KR101684671B1 - 신규한 자외선 흡수제용 퀴녹살린계 화합물 - Google Patents

신규한 자외선 흡수제용 퀴녹살린계 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 상기 퀴녹살린계 화합물은 UVA 및 UVC 영역의 자외선을 흡수할 수 있어서, 자외선 흡수제나, 노화방지용 약학조성물 또는 노화방지용 화장료 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규한 자외선 흡수제용 퀴녹살린계 화합물{A NOVEL QUINOXALINE COMPOUND FOR ULTRAVIOLET ABSORBERS}
본 발명은 신규한 자외선 흡수제용 퀴녹살린계 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 약품이나 화장품 원료 등에 유용한 자외선 흡수제로 사용할 수 있는 신규한 퀴녹살린계 화합물에 관한 것이다.
자외선은 사람의 피부에 다양한 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 사람의 피부에 도달하는 자외선은 그 대부분이 태양광선으로, 이 태양광선 속에 포함되어 있는 자외선은 그 파장에 따라 구분된다. 일반적으로 장파장 자외선(400∼320nm)을 UVA, 중파장 자외선(320∼280nm)을 UVB, 단파장 자외선(280nm 이하)을 UVC라고 일컫는다. UVA는 피부 표면의 환원 멜라닌을 산화시켜 일광욕시에 피부를 구리빛으로 태우는 선탠 현상을 일으키고, UVB는 사람의 피부에 홍반과 같은 급성염증이나 화상을 일으킨다. 따라서 기존의 화장품용 자외선 흡수제는 주로 피부 염증 및 화상의 원인이 되는 UVB(290∼320nm) 영역으로부터 피부를 보호하는데 관심을 가져왔다. 그러나 전자현미경 및 조직화학적 기술의 발달에 따라 UVA 파장의 자외선도 피부에 나쁜 영향을 주는 것이 밝혀졌다. 특히 UVA는 UVB와는 달리 그 에너지가 피부 내부의 진피에까지 도달해 혈관벽, 결합조직 중의 탄성섬유에 영향을 주고 이 영향은 피부노화를 촉진할 뿐만 아니라 UVB에 의한 피부변성을 증진시키는 한 요인임이 밝혀졌다. 따라서 피부의 노화촉진을 예방하기 위해서는 UVB 뿐만 아니라 UVA로부터도 피부를 보호하는 것이 중요하게 되었다. 또한, UV C는 그 대부분이 대기중의 오존에 흡수되어 지표에 도달하는 양은 극히 미미한 것으로 알려져 있지만 최근 산업사회의 가속화와 더불어 자동차 대수의 증가, 난방, 에어컨 등에 의한 실내외 대기 오염의 심각성이 더해지면서, 질소 화합물에 의한 오존층의 파괴와 환경 오염 등 복합적인 요인에 의한 대기 오염이 증가되었다. 이러한 현상으로 인해 오존 주의보가 발령되는 일이 종종 발생하기도 하고, 또한, 극지방에서는 이미 오존층이 상당 부분 없어져 UV C 차단의 필요성이 커지고 있다. 그러나, UV A 파장영역의 자외선 흡수제는 UV B, UV C 흡수제에 비해 만들기가 어렵고 그 수가 극히 적어 사용에 제약이 많이 있었다.
이에 본 발명자들은 UVA 및 UVC 영역의 자외선을 흡수할수 있는 효과적인 자외선 흡수제에 대해 연구하게 되었으며, 퀴녹살린계 화합물이 UVA 및 UVC 영역의 자외선을 흡수할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 UVA 및 UVC 영역의 자외선에 대한 흡수력이 우수한 자외선 흡수제, 특히 화장품 등에 유효한 UVA 및 UVC 영역의 자외선 흡수제를 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 신규한 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 자외선 흡수제를 제공한다.
또한, 본 발명은 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 노화방지용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 노화방지용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 퀴녹살린계 화합물은 UVA 및 UVC 영역의 자외선을 흡수할 수 있어서, 자외선 흡수제나, 노화방지용 약학조성물 또는 노화방지용 화장료 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 신규한 퀴녹살린계 화합물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112010058488211-pat00001
상기 식 중,
R1 은 H 또는 OR1'이고, R1'은 H 또는 C1~C10 알킬이며,
R2 은 H 또는 OR2'이고, R2'은 H 또는 C1~C4 알킬이며,
R3 은 H 또는 OR3'이고, R3'은 H 또는 C1~C4 알킬이다.
<화학식 2>
Figure 112010058488211-pat00002
상기 식 중,
R4 은 -NHR4' 또는 -OR4'이고, R4'은 C1~C16 알킬이며,
R5 은 H 또는 OR5'이고, R5'은 H 또는 C1~C4 알킬이며,
R6 은 H 또는 OR6'이고, R6'은 H 또는 C1~C4 알킬이다.
본 발명에서 상기 "알킬"은 단지 탄소원자와 수소원자만을 갖되, 1내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지되거나 비분지된 일가 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 3-메틸부틸, 펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-헥실, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되며 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 상기 퀴녹살린계 화합물의 "이성질체"를 제공한다.
상기 "이성질체"는 특히 광학 이성질체, 형태 이성질체, 위치 이성질체(특히, 호변이성체) 또는 기하 이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 퀴녹살린계 화합물의 "전구약물"을 제공한다.
상기 "전구약물"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리ㆍ화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 퀴녹살린계 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"을 제공한다.
상기 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는 데 유용하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간에 대한 약학 용도에도 유용함을 의미한다.
상기 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 유기산 및 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등과 함께 형성된 산 부가염이 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 퀴녹살린계 화합물의 "약학적으로 허용가능한 수화물"을 제공한다.
상기 "수화물"은 본 발명의 화합물이 물을 함유할 때 존재한다. 수화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 모노수화물, 디수화물, 트리수화물 및 테트라수화물을 포함한다. 수화물은 물 분자 1개에 대하여 1개 이상의 본 발명의 화합물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 반(semi)수화물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 물은 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 수화물은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다.
또한, 본 발명은 상기 퀴녹살린계 화합물의 "약학적으로 허용가능한 용매화물"을 제공한다.
상기 "용매화물"은, 본 발명의 화합물이 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 용매를 함유한다는 것을 의미한다. 용매화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 용매 분자를 함유할 수 있고, 또는 용매 1분자에 대하여 본 발명의 화합물의 분자 1개를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 용매는 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 용매화물(들)은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다.
또한, 본 발명은 (A) 벤젠에 질산을 반응시켜 디니트로 화합물을 제조한 후, 10% 팔라듐/차콜(Pd/C)을 반응시켜 화학식(3)의 디니트로벤젠 화합물을 제조하는 단계: (B) 화학식(4)의 치환된 벤질 화합물을 제조하는 단계: 및 (C) 상기 (A) 단계 및 (B) 단계에서 제조된 화합물을 요오드를 이용하여 화학식(1)의 퀴녹살린계 화합물을 제조하는 단계: 를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 도식화되는 퀴녹살린계 화합물의 제조방법을 제공한다.
<반응식 1>
Figure 112010058488211-pat00003
(상기 반응식 1에서 R1, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명의 퀴녹살린계 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2로 도식화되는, (D) 상기 (B) 단계에서 얻은 화학식(4)의 화합물을 디아미노벤조산과 반응시켜 화학식(5)의 퀴녹살린계 산을 제조하는 단계;및 (E) 상기 (D) 단계에서 얻은 화학식(5)의 퀴녹살린계 산을 에틸클로로포메이트와, 염기 또는 알콜을 이용하여 화학식(2)의 퀴녹살린계 카복사마이드 또는 에스테르를 제조하는 단계; 를 더 포함할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112010058488211-pat00004
(상기 반응식 2에서 R1, R2 및 R4은 상기에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 따른 퀴녹살린계 화합물의 제조방법은 상기한 반응식 1,2에서 알 수 있는 바와 같이, 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법 중 (A)단계에서 유기용매로는 에칠초산, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 벤젠 등을 사용할 수 있다.
상기의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식(3) 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다.
1,2,- 디아미노 -4,5- 디부톡시 벤젠
1,2-디부톡시 벤젠(38g, 0.171 mol)에 70%질산(300ml)를 첨가한 후 0℃에서 30분간 교반한다. 그런 후 천천히 실온까지 올리면서 60분간 교반한다. 반응 종결되면 물(800ml)을 천천히 적가하여 고체가 생성되면 여과하여1,2,-디니트로-4,5-디부톡시 벤젠을 황색고체로 수득한 후, 에칠아세테이트(100ml)에 1,2,-디니트로-4,5-디부톡시 벤젠을 녹인 용액에 10% Pd/C (2g, 10% of weight)를 첨가한다. 그런 후 혼합물을 수소가스(5atm)압력으로 12시간 동안 수소화 반응을 한다. 반응이 종결되면 셀라이트를 통과시켜 여과한 여액을 감압농축하여 1,2,-디아민-4,5-디부톡시 벤젠 40g을 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) δ 6.37 (s, 2H), 3.89 (t, 4H), 3.18 (s, 4H), 1.78 ~ 1.69 (m, 4H), 1.53 ~ 1.41 (m, 4H), 0.95 (t, 6H)
본 발명의 제조 방법 중 (B)단계에서 화학식(4)의 벤질 화합물의 제조는 티타늄클로라이드(TiCl4), 알루미늄클로라이드(AlCl3) 또는 옥살릴클로라이드를 이합체화하여 제조하는 방법이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 유기용매로는 에칠초산, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 벤젠 등을 사용할 수 있다. 한편 반응온도는 -30 내지 30℃이나, -20-0℃ 정도의 온도가 바람직하다. 반응온도가 -30℃ 미만이면 반응이 완결되지 않고, 30 ℃ 초과면 부반응이 일어나 수율이 낮아진다.
상기의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식(4) 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다.
4,4'- 디메톡시 벤질
4-메톡시벤젠(8.3g, 0.077mol)을 디클로로메탄(100ml)에 녹이고 -20℃까지 온도를 내린 후 온도를 유지하면서 티타늄클로라이드(8.47ml, 0.077mol)을 천천히 적가한다. 그 용액의 온도를 유지하면서 옥살릴클로라이드(3.44ml, 0.039ml)를 천천히 적가한 후 1시간 동안 0℃까지 올리면서 교반한다. 반응이 종결되면 3N 염산용액(100ml), 물(100ml), 포화된 소금물(50ml)로 씻어 준 후 무수망초로 여분의 물을 제거하고 감압증류한다. 농축된 고체를 이소프로필알콜로 재결정하여 목적물인 44,4'-디메톡시 벤질 4.6g (수율=44%)을 황색고체로 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) 7.40 (d, 4H), 6.43 (d, 4H), 3.87 (s, 6H)
4,4'- 디부톡시 벤질
4-메톡시벤젠 대신에 4-부톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 4,4'-디부톡시 벤질 생산 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (7g, 수율=51%)을 미황색 고체로 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) 7.40 (d, 4H), 6.43 (d, 4H), 3.90 (t, 4H), 1.77 ~ 1.70 (m, 4H), 1.53 ~ 1.41 (m, 4H), 0.95 (t, 6H)
2,2'- 디메톡시 벤질
4-메톡시벤젠 대신에 2-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 4,4'-디메톡시 벤질 생산 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (4.6g, 44%수율)을 미황색 고체로 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) 7.37 (d, 2H), 7.11(t, 2H), 6.88 ~ 6.80 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
2,2',4,4'- 테트라메톡시 벤질
4-메톡시벤젠 대신에 2,4-디메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 2,2',4,4'-테트라메톡시 벤질 생산 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (6.2g, 수율49%)을 미황색 고체로 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) 7.26 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 6.34(s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.68 (s, 6H)
4,4'-(2- 디에틸헥실옥시 )벤질
4-메톡시벤젠 대신에 4-(2-에틸)헥실옥시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 4,4'-(2-디에틸헥실옥시)벤질 생산 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (9.3g, 52%수율)을 미황색 고체로 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) 7.37 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 3.90 (d, 4H), 2.05 ~ 1.95 (m, 2H), 1.33 ~ 1.25 (m, 16H), 1.04 ~ 0.90 (m, 12H)
본 발명의 제조방법 중 (C)단계에서 화학식(1)의 퀴녹살린계 화합물의 제조는 요오드를 이용하여 고리화반응을 하는 방법이 가장 바람직하며, 화학식 (4)의 화합물과 반응하는 아민의 당량비는 1:1.1 내지 1.3 이 바람직하다. 당량비가 1 : 1 미만이면 목적하는 생성물의 양이 적고 1: 1.3 초과면 일부가 고리화 반응이 일어나지 않은 상태로 존재하게 되어 부반응물이 생성 된다.
본 발명의 제조방법 중 (C)단계에서 반응용매로는 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등이 사용될 수 있다. 한편 반응온도는 10 내지 60℃이나, 30℃ 정도의 온도가 바람직하다. 반응온도가 10 ℃ 미만이면 반응속도가 느려져서 많은 시간이 소요되고 60 ℃초과면 부반응물이 생성된다.
상기 (C) 단계에서 제조된 퀴녹살린계 화합물은, 2,3-비스(4-부톡시페닐)퀴녹살린; 2,3-비스(2-부톡시페닐)퀴녹살린; 2,3-비스(4-((2-에틸헥실)옥시)페닐)퀴녹살린; 6,7-디부톡시-2,3-디페닐퀴녹살린; 6,7-디부톡시-2,3-비스(4-부톡시페닐)퀴녹살린; 및 6,7-디부톡시-2,3-비스(2,4-디메톡시페닐)퀴녹살린으로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 (D)단계에서 화학식(5)의 퀴녹살린계 산화합물의 제조는 요오드를 이용하여 고리화반응을 하는 방법이 가장 바람직하며, 화학식 (4)의 화합물과 반응하는 아민의 당량비는 1:1.1 - 1.3 이 바람직하다. 당량비가 1 : 1 미만이면 목적하는 생성물의 양이 적고 1: 1.3 초과면 일부가 고리화 반응이 일어나지 않은 상태로 존재하게 되어 부반응물이 생성 된다.
본 발명의 제조방법 중 (D)단계에서 반응용매로는 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등이 사용될 수 있다. 한편 반응온도는 10- 60℃이나, 30℃ 정도의 온도가 바람직하다. 반응온도가 10 ℃미만이면 반응속도가 느려져서 많은 시간이 소요되고 60 ℃초과면 부반응물이 생성된다.
본 발명의 제조방법 중 (E)단계에서 염기로는, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기가 사용될 수 있으나, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. (E)단계에서 반응용매로는 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있으나, N,N-디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다. 한편 반응온도는 10- 60℃이나, 30℃ 정도의 온도가 바람직하다. 10 ℃미만이면 반응속도가 느려져서 많은 시간이 소요되고 60 ℃초과면 부반응물이 생성된다.
상기 (E) 단계에서 제조된 퀴녹살린계 화합물은,
N-(2-에틸헥실)-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복사미드; 2-에틸헥실-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복실에이트; N-(2-에틸헥실)-2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복사미드; 2-에틸헥실 2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복실에이트; N-(2-에틸헥실)-2,3-비스(2-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복사미드; 2,3-비스(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-에틸헥실)퀴녹살린-6- 카르복사미드; 2,3-비스(4-부톡시페닐)-N-(2-에틸헥실)퀴녹살린-6-카르복사미드; N-도데실-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복사미드; 및 N-도데실-2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드으로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명은 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 자외선 흡수제를 제공한다.
또한, 본 발명은 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 노화방지용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 자외선 흡수제를 포함할 수도 있다.
자외선은 피부 노화를 촉진하는 원인이다. 자외선 B는 피부 염증과 화상을 일으킨다. 그리고, 자외선 A 는 피부 내부의 진피에까지 도달해 혈관벽, 결합조직 중의 탄성섬유에 영향을 주므로, 이 영향이 피부노화를 촉진하고 자외선 B에 의한 피부변성을 증진시키는 요인이 된다. 상기 퀴녹살린계 화합물은 자외선 A 또는 C를 흡수하는 성질이 있으므로 퀴녹살린계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물은 자외선에 의한 노화를 방지하는 효능이 있다.
상기 약학조성물은 약학적으로 허용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 주사제를 제외한 제재에 대해서는 노화가 발생되는 부위에 외용 도포하는 식으로 당업자의 수준에서 적용할 수 있고, 주사제의 경우에는 노화가 진행된 피부에 국소적으로 주사할 수 있다.
또한, 본 발명은 퀴녹살린계 화합물, 그의 이성질체, 그의 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 노화방지용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 퀴녹살린계 화합물은 자외선 A 및 C를 흡수하는 성질이 있으므로 퀴녹살린계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 화장료 조성물은 자외선에 의한 노화를 방지하는 효능이 있다.
상기 화장료 조성물은 화장품학적으로 허용가능한 매질 또는 기제를 함유한다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀) 및/또는 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적 방법에 따라 제조될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명에 따른 표시되는 퀴녹살린계 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 2,3-비스(4-부톡시페닐)퀴녹살린
4,4-디부톡시 벤질(23g, 0.064mol)과 1,2-디아미노벤젠(6.9g, 0.064mol), 요오드(1.6g, 0.0064mol)을 테트라하이드로퓨란(300ml)에 녹인 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 10% Na2S2O3(150ml) 첨가하고 에칠아세테이트(500ml)로 추출한다. 그 용액에 물(500ml)과 포화된 소금물(500ml)로 씻어 준 후 무수망간으로 여분의 물을 제거한 후에 감압증류한다. 생성된 고체를 이소프로필알콜로 재결정하여 목적물 (26g, 수율=95%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 3) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.10 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.36 (d, 4H), 6.84 (d, 4H), 3.94 (t, 4H), 1.71 ~ 1.65(m, 4H), 1.33 ~ 1.24 (m, 4H), 0.96 (t, 6H)
[실시예 2] 2,3-비스(2-부톡시페닐)퀴녹살린
4,4-디부톡시 벤질(23g, 0.064mol) 대신에 2,2'-디메톡시 벤질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (26.5g, 수율 =97%)을 미황색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 3) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.14 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.11 ~ 7.05 (m, 2H), 3.82 (t, 4H), 1.73 ~ 1.68(m, 4H), 1.37 ~ 1.28 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)
[실시예 3] 2,3-비스(4-((2-에틸헥실)옥시)페닐)퀴녹살린
4,4'-디부톡시 벤질(23g, 0.064mol) 대신에 4,4'-(2-디에틸헥실록시) 벤질 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (33.4g, 수율=97%)을 미황색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 6) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.10 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.37 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 3.90 (d, 4H), 2.05 ~ 1.95 (m, 2H), 1.33 ~ 1.25 (m, 16H), 1.04 ~ 0.90 (m, 12H)
[실시예 4] 6,7-디부톡시-2,3-디페닐퀴녹살린
4,4-디부톡시 벤질(23g, 0.064mol)과 1,2-디아미노벤젠(6.9g, 0.064mol),대신에 벤질과 1,2,-디아미노-4,5-디부톡시 벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (26g, 수율=95%)을 엷은 노란색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 2) Rf = 0.5
(1H NMR, CDCl3) 7.8 (s, 2H), 7.48 (d, 4H), 7.32 ~ 7.23 (m, 4H), 7.01 (t, 2H), 3.85 (t, 4H), 1.75 ~ 1.68(m, 4H), 1.37 ~ 1.27 (m, 4H), 0.95 (t, 6H)
[실시예 5] 6,7-디부톡시-2,3-비스(4-부톡시페닐)퀴녹살린
1,2-디아미노벤젠(6.9g, 0.064mol) 대신에 1,2-디아미노-4,5-디부톡시 벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (36.8g, 수율=96%)을 엷은 노란색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 3) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 7.5 (s, 2H), 7.37 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 3.95 ~ 3.86 (m, 8H), 1.77 ~ 1.67(m, 8H), 1.33 ~ 1.27 (m, 8H), 1.05 ~ 0.96 (m, 12H)
[실시예 6] 6,7-디부톡시-2,3-비스(2,4-디메톡시페닐)퀴녹살린
4,4-디부톡시 벤질(23g, 0.064mol)과 1,2-디아미노벤젠(6.9g, 0.064mol)대신에 2,2', 4,4'-테트라메톡시 벤질과 1,2-디아미노-4,5-디부톡시 벤젠을 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물 (33.6g, 수율=96%)을 엷은 노란색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 3) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 7.65(s, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 6.34 (s, 2H), 3.94 (t, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.69(s, 6H), 1.75 ~1.68 (m, 4H), 1.33 ~ 1.25 (m, 4H), 0.95 (t, 6H)
[실시예 7] N-(2-에틸헥실)-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복사미드
벤질(23g, 0.064mol)과 3,4-디아미노벤조산(6.9g, 0.064mol), 요오드(1.6g, 0.0064mol)을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복시산을 미황색 고체로 얻었다.
이 화합물(30g, 0.09mol)을 테트라하이드로퓨란(400㎖) 에 녹이고 트리에틸아민(16.7ml, 0.12mol)을 적가 한 후 여기에 1.3 당량의 에틸클로로포메이트(10.7ml, 0.12mol)을 천천히 적가시킨 후 30분간 교반하고 여기에 2-에틸헥실아민(11.2g, 0.09mol)과 트리에틸아민(12.5ml, 0.09mol)을 가하여 3시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완결된 후 여과하고 반응액을 농축시킨 다음 디클로로메탄 500ml에 다시 녹인 후 증류수(500ml)로 씻어준 후 포화된 탄산수소나트륨 300ml로 씻어준 다음 무수 망간(20g)으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 헥산으로 결정화한 후 여과하여 N-(2-에틸헥실)-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복사미드 34.6g(수율 = 88%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 3) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.65 (s,1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 ~ 7.23 (m, 4H), 7.01 (t, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.05 ~ 1.95 (m, 1H), 1.35 ~ 1.25 (m, 8H), 1.02 ~ 0.90 (m, 6H)
[실시예 8] 2-에틸헥실-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복실에이트
2-에틸헥실아민(11.2g, 0.09mol)대신에 2-에틸헥산올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 35.9g(수율 = 91%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 3) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.35 ~ 7.24 (m, 4H), 7.01 (t, 2H), 4.21 (d, 2H), 2.10 ~ 1.95 (m, 1H), 1.33 ~ 1.25 (m, 8H), 1.10 ~ 0.98 (m, 6H)
[실시예 9] N-(2-에틸헥실)-2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복사미드
벤질(23g, 0.064mol) 대신에 4,4'-디메톡시 벤질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 42.5g(수율 = 95%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.66 (s,1H), 7.37 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 2.05 ~ 1.95 (m, 1H), 1.35 ~ 1.25 (m, 8H), 1.02 ~ 0.90 (m, 6H)
[실시예 10] 2-에틸헥실 2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복실에이트
벤질(23g, 0.064mol)과 2-에틸헥실아민(11.2g, 0.09mol) 대신에 4,4'-디메톡시 벤질과 2-에틸헥산올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 41.7g(수율 = 93%)을 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.37 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 4.21 (d, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.10 ~ 1.95 (m, 1H), 1.33 ~ 1.25 (m, 8H), 1.10 ~ 0.98 (m, 6H)
[실시예 11] N-(2-에틸헥실)-2,3-비스(2-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복사미드
벤질(23g, 0.064mol) 대신에 2,2'-디메톡시 벤질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 42g(수율 = 94%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.11(t, 2H), 6.88 ~ 6.80 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 2.05 ~ 1.95 (m, 1H), 1.35 ~ 1.25 (m, 8H), 1.02 ~ 0.90 (m, 6H)
[실시예 12] 2,3-비스(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-에틸헥실)퀴녹살린-6- 카르복사미드
벤질(23g, 0.064mol) 대신에 2,2',4,4'-테트라메톡시 벤질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 46.1g(수율 = 91%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 6.34(s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.68 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 2.05 ~ 1.95 (m, 1H), 1.35 ~ 1.25 (m, 8H), 1.02 ~ 0.90 (m, 6H)
[실시예 13] 2,3-비스(4-부톡시페닐)-N-(2-에틸헥실)퀴녹살린-6-카르복사미드
벤질(23g, 0.064mol) 대신에 4,4'-디부톡시 벤질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 47.6g(수율 = 91%)을 얻었다.
(1H NMR, CDCl3) 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.37 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 3.94 (t, 4H), 3.18 (d, 2H), 2.05 ~ 1.95 (m, 1H), 1.75 ~ 1.68 (m, 4H), 1.35 ~ 1.25 (m, 12H), 1.02 ~ 0.90 (m, 12H)
[실시예 14] N-도데실-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복사미드
2-에틸헥실아민(11.2g, 0.09mol)대신에 도데실아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 40.8g(수율 = 92%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.65 (s,1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 ~ 7.23 (m, 4H), 7.01 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.95 ~ 1.88 (m, 2H), 1.29 ~ 0.90 (m, 21H)
[실시예 15] N-도데실-2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드
벤질(23g, 0.064mol)과 2-에틸헥실아민(11.2g, 0.09mol) 대신에 4,4'-디메톡시 벤질과 도데실아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 목적물 47.3g(수율 = 95%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.70
(1H NMR, CDCl3) 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.66 (s,1H), 7.37 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 3.23 (t, 2H), 2.01 ~ 1.90 (m, 2H), 1.29 ~ 0.90 (m, 21H)
[시험예 1] UV 흡수 스펙트럼 및 몰흡광계수 측정
메탄올 또는 에탄올을 바탕값(blank)으로 하여, 상기 실시예에서 제조한 화합물들을 메탄올 또는 에탄올로 용해시킨 시료들의 UV 흡수 스펙트럼 및 몰흡광계수를 베리안 사의 CARY 3E 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
UV 흡수 스펙트럼 및 몰흡광계수
화합물 UV A (400 -320nm) UV C (280nm 이하)
흡수파장(nm) 몰흡광계수(x104) 흡수파장(nm) 몰흡광계수(x104)
실시예1 368.5 3.26 264.2 1.56
실시예2 363.7 3.15 261.8 1.43
실시예3 358.4 3.05 254.5 1.59
실시예4 366.4 3.14 269.8 1.46
실시예5 375.8 3.33 260.4 1.35
실시예6 370.5 3.14 250.4 1.43
실시예7 364.1 3.21 251.7 1.72
실시예8 357.1 3.41 257.2 1.45
실시예9 370.5 3.25 251.8 1.33
실시예10 366.5 3.11 254.5 1.10
실시예11 360.6 3.19 249.8 1.35
실시예12 367.9 3.27 250.4 1.47
실시예13 367.8 3.41 256.4 1.2
실시예14 362.4 3.31 246.2 0.95
실시예15 372.1 3.27 252.8 1.38
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 실시예의 각 화합물은 UV A (320-400nm) 및 UV C 영역대 (280nm 이하)의 자외선을 흡수할 수 있음을 확인하였다.
[시험예 2] UV A 차단 지수 측정
상기 실시 예에서 제조한 화합물을 하기 표 2의 조성에 따라 제조한 다음 자외선 차단 지수(Sun Protection Factor; SPF)를 문헌에 보고된 일반적인 방법(J. Soc. Cosmet. Chem., 40, 127-133, 1989)에 따라 SPF 분석기(SPF Analyzer) (Optometrics USA, SPF290S)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었으며, 하기 표 3에서 알 수 있는 것처럼, 본 발명에 의한 퀴녹살린계 화합물은, 종래 화장품용 UV A 차단제로 이용되는 Tinosorb-S(비교예)에 비해 우수한 결과를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 의한 퀴녹살린계 화합물을 이용하는 경우, 종래 UV A 차단제에 비해 우수한 UV A 차단 효과를 얻을 수 있음을 확인하였다.
성분 시료 1 시료2 시료3 시료4 시료5 시료6 시료7
이온수 40g 40g 40g 40g 40g 40g 40g
1,3-BG 50g 50g 50g 50g 50g 50g 50g
Tween 60 7g 7g 7g 7g 7g 7g 7g
실시예 3 3g - - - - - -
실시예 4 - 3g - - - - -
실시예 5 - - 3g - - - -
실시예 7 - - - 3g - - -
실시예 14 - - - - 3g - -
실시예 15 - - - - - 3g
비교예 - - - - - - 3g
UV A 차단 지수
실시예3 실시예4 실시예5 실시예7 실시예14 실시예15 비교예
UV A PF 6.42 6.23 7.04 7.42 6.84 6.75 5.21

Claims (6)

  1. 2,3-비스(2-부톡시페닐)퀴녹살린; 2,3-비스(4-((2-에틸헥실)옥시)페닐)퀴녹살린; 6,7-디부톡시-2,3-디페닐퀴녹살린; 6,7-디부톡시-2,3-비스(4-부톡시페닐)퀴녹살린; 6,7-디부톡시-2,3-비스(2,4-디메톡시페닐)퀴녹살린; 2-에틸헥실-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복실에이트; N-(2-에틸헥실)-2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복사미드; 2-에틸헥실 2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복실에이트; N-(2-에틸헥실)-2,3-비스(2-메톡시페닐)퀴녹살린-6- 카르복사미드; 2,3-비스(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-에틸헥실)퀴녹살린-6- 카르복사미드; 2,3-비스(4-부톡시페닐)-N-(2-에틸헥실)퀴녹살린-6-카르복사미드; N-도데실-2,3-디페닐퀴녹살린-6-카르복사미드; N-도데실-2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 퀴녹살린계 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 퀴녹살린계 화합물은,
    2,3-비스(4-((2-에틸헥실)옥시)페닐)퀴녹살린인 퀴녹살린계 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항의 퀴녹살린계 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 자외선 흡수제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 자외선 흡수제는 자외선 A 또는 C를 흡수하는 것을 특징으로 하는 자외선 흡수제.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항의 퀴녹살린계 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 피부 노화방지용 화장료 조성물.
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