PL229914B1 - Nowy ester 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowy kwasu waniliowego, sposób wytwarzania estru 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowego kwasu waniliowego oraz zastosowanie estru 1-metoksy-1-oksoalkan- 2-ylowego kwasu waniliowego - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są estry 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowe kwasu waniliowego, sposób wytwarzania estru 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowego kwasu waniliowego oraz zastosowanie estru 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowego kwasu waniliowego.

Estry kwasu waniliowego wykazują szereg interesujących właściwości. Związki te są znane przede wszystkim z przyjemnego zapachu i w związku z tym mogą być stosowane jako składniki kompozycji zapachowych do produkcji kosmetyków, środków czyszczących oraz modyfikacji zapachu artykułów przemysłowych. Estry kwasu waniliowego wykazują również właściwości przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne i przeciwutleniające. Przykładem estru o działaniu przeciwwirusowym jest ester 2-(3’,4’-dichlorofenylo)flawon-3-ylowy kwasu waniliowego, który hamuje wzrost wirusa HRV-1B (C. Conti, P. Mastromarino, R. Sgro i N. Desideri, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 1998, 9, 511-515). Właściwości przeciwbakteryjne i przeciwutleniające wykazują estry alkilowe kwasu waniliowego (A. Tai, T. Sawano i H. Ito, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 2012, 76, 314-318). Udowodniono również działanie przeciwzakrzepowe wanilianu izopropylu oraz wanilianu cykloheksylu (H. S. YunChoi, M. H. Kim i K. H. Jung, Archives of Pharmacal Research 1996, 19, 66-70). Ponadto estry kwasu waniliowego - diwaniliany i triwaniliany, według opisu patentowego WO 2010/043631, mogą być stosowane w terapii przeciwnowotworowej oraz leczeniu chorób takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Pieką. Substancje te łagodzą również objawy zespołu Downa.

Znanych jest kilka sposobów otrzymywania estrów kwasu waniliowego. Według metody opatentowanej przez M. Crochemore'a i I. Storet, U.S. Patent 5,686,406, 1997, estry kwasu waniliowego otrzymuje się w reakcji kwasu waniliowego z alkoholami alkilowymi lub alicyklicznymi w obecności kwasu siarkowego(VI), gazowego chlorowodoru lub kwasu p-toluenosulfonowego.

Znane są również sposoby otrzymywania estrów kwasu waniliowego, które opierają się na wieloetapowych syntezach obejmujących zabezpieczenie grupy hydroksylowej, estryfikację i usunięcie grupy zabezpieczającej. Przykładem może być sposób opisany przez Y. Catela, F. Aladedunye'a i R. Przybylskiego w Journal of Agricultural and Food Chemistry 2010, 58, 11081-11089. W pierwszym etapie następuje zablokowanie grupy hydroksylowej w wyniku reakcji kwasu waniliowego z bromkiem benzylu w obecności węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie (DMF) w atmosferze argonu. Produkt reakcji poddawany jest hydrolizie roztworem wodorotlenku potasu w metanolu i wodzie do kwasu 4-benzyloksy-3-metoksybenzoesowego. W następnym etapie otrzymaną pochodną poddaje się reakcji estryfikacji Steglicha, którą prowadzi się w obecności W,W-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (DMAP) w chlorku metylenu. Ostatnim etapem syntezy jest proces usunięcia grupy benzylowej poprzez reakcję hydrogenolizy w obecności katalizatora palladowego. Podobnie w metodzie opisanej przez R. B. Herberta, F. B. Jacksona i I. T. Nicolsona w Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1984, 825-831, stosuje się zabezpieczenie grupy hydroksylowej grupą benzylową, po czym kwas przeprowadza się w chlorek kwasowy i poddaje estryfikacji, a pożądany ester otrzymuje się po procesie hydrogenolizy.

W opisie patentu WO 2010/043631 przedstawiono sposób syntezy estrów kwasu waniliowego, w którym w celu zabezpieczenia grupy hydroksylowej, kwas waniliowy poddaje się reakcji z chloromrówczanem metylu. Produkt reakcji przeprowadza się w chlorek kwasowy i poddaje się procesowi estryfikacji w chlorku metylenu w obecności pirydyny. Usuwanie grupy zabezpieczającej przeprowadza się poprzez hydrolizę w środowisku zasadowym (NH4OH) w tetrahydrofuranie (THF).

Większość opisanych w literaturze sposobów otrzymywania estrów kwasu waniliowego zakłada wykorzystanie drogich (DCC, DMAP, katalizator palladowy), często agresywnych reagentów i reaktantów (kwasy nieorganiczne, chlorki kwasowe) oraz zastosowanie specjalnych warunków reakcji takich jak atmosfera gazu obojętnego (argon). Ponadto są to sposoby wieloetapowe, które utrudniają przeniesienie ich na większą skalę i praktyczne zastosowanie w przemyśle.

Nowy ester 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowe kwasu waniliowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o 2-4 atomach węgla.

Sposób wytwarzania estru 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowego kwasu waniliowego według wynalazku, charakteryzuje się tym, że poddaje się reakcji kwas waniliowy z 2-bromoalkanianem metylu w rozpuszczalniku w obecności węglanu potasu jako czynnika odwadniającego. Produkt wydziela się poprzez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody z lodem, a następnie oddzielenie surowego produktu poprzez odsączenie lub ekstrakcję, otrzymując ester 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowy kwasu waniliowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o 2-4 atomach węgla.

PL 229 914 B1

Jako 2-bromoalkanian metylu stosuje się 2-bromobutanian metylu lub 2-bromopentanian metylu lub 2-bromoheksanian metylu. Jako rozpuszczalnik stosuje się W,W-dimetyloformamid. Stosunek molowy kwasu waniliowego do 2-bromoalkanianu metylu wynosi 1:1, zaś stosunek molowy kwasu waniliowego do węglanu potasu wynosi od 1:0,55 do 1:1,5 korzystnie 1:0,55. Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-120°C. Reakcję prowadzi się w czasie od 1 godziny do 48 godzin.

W przypadku kiedy surowy produkt wydziela się poprzez ekstrakcję, prowadzi się ją chlorkiem metylenu, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Po odsączeniu lub ekstrakcji surowy ester 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowy kwasu waniliowego oczyszcza się przez krystalizację stosując rozpuszczalniki mieszane, aceton i wodę lub metanol i wodę.

Zastosowanie estru 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowego kwasu waniliowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o 2-4 atomach węgla jako substancji aktywnych w preparatach o działaniu fungicydowym.

Zastosowanie estru 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowego kwasu waniliowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o 2-4 atomach węgla jako substancji o właściwościach promieniochronnych lub zapachowych w kosmetykach.

Zaletą sposobu według wynalazku są łagodne warunki prowadzenia procesu oraz prosty sposób wydzielania produktu. Sposób pozwala uzyskać estry 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowe kwasu waniliowego z wysoką wydajnością, w wyniku jednoetapowej syntezy. Otrzymane sposobem według wynalazku estry kwasu waniliowego charakteryzują się wysoką czystością. Sposób jest łatwy do przeniesienia na większą skalę.

Otrzymane sposobem według wynalazku nowe estry 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowe kwasu waniliowego wykazały w testach in vitro działanie fungistatyczne. Badania prowadzono na najczęściej spotykanych grzybach - patogenach roślin uprawnych: Alternaria alternata, Botrytis cinerea, Fusarium culmorum, Fusarium graminarum, Phythophtora infestans, Phythophtora cactorum i Rhizoctonia solani. W testach in vitro obserwowano ograniczenie wzrostu grzybni na zestalonej pożywce PDA potraktowanej roztworem badanej substancji o stężeniu 200 ppm. Wszystkie związki wykazały średnią aktywność wobec gatunków Altemaria alternata oraz Rhizoctonia solani. Ograniczały wzrost liniowy grzybni tych gatunków od 54 do 80%. Ponadto dwa z badanych związków wykazały również średnią aktywność wobec gatunków Phythophtora infestans i Phythophtora cactorum, hamując ich wzrost od 55 do 84%.

Wszystkie związki otrzymane sposobem według wynalazku charakteryzowały się przyjemnym, korzenno-waniliowym zapachem i wykazały działanie fotoprotekcyjne w zakresie promieniowania UVB. W badaniach in vitro przeprowadzonych metodą spektrofotometryczną w zakresie długości fali od 290 do 320 nm wykazały wskaźnik ochrony przeciwsłonecznej SPF 4. Wykonane badania potwierdziły możliwość wykorzystania otrzymanych związków jako substancji aktywnych w preparatach o działaniu fungicydowym oraz substancji o właściwościach promieniochronnych w kosmetykach.

Rozwiązanie według wynalazku jest zilustrowane wzorem i objaśnione w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d I

Przykład ilustruje otrzymanie estru 1-metoksy-1-oksobut-2-ylowego kwasu waniliowego.

Kwas waniliowy (2,5 g, 0,0149 mol) i 2-bromobutanian metylu (2,7 g, 0,0149 mol) ogrzewano w W,W-dimetyloformamidzie (50 ml) w obecności bezwodnego węglanu potasu (1,10 g, 0,0082 mol) przez 1 godzinę na wrzącej łaźni wodnej intensywnie mieszając. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Surowy produkt w postaci beżowego osadu odsączono krystalizowano z metanolu i wody. Otrzymano czysty ester 1-metoksy-1-oksobut-2-ylowy kwasu waniliowego (3,9 g, wydajność 98%) w postaci białego osadu o korzenno-waniliowym zapachu i temperaturze topnienia 99-100°C. Analiza MS (m/z [%]) = 268 (M+, 45), 168 (26), 153 (6), 152 (16), 151 (100), 123 (13), 108 (6).

P r z y k ł a d II

Przykład ilustruje otrzymanie estru 1-metoksy-1-oksopent-2-ylowego kwasu waniliowego.

Kwas waniliowy (1,25 g, 0,0075 mol) i 2-bromopentanian metylu (1,45 g, 0,0075 mol) rozpuszczono w W,W-dimetyloformamidzie (25 ml), dodano bezwodnego węglanu potasu (1,10 g, 0,0082 mol) i mieszano przez 48 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Produkt ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Ekstrakty suszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowywano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy produkt, który krystalizowano z metanolu i wody, otrzymując czysty ester 1-metoksy-1-oksopent-2-ylowy kwasu waniliowego (1,14 g, wydajność 54%)

PL229 914B1 w postaci białego osadu o korzenno-waniliowym zapachu i temperaturze topnienia 48-49°C. Analiza MS (m/z [%]) = 282 (M⁺, 17), 168 (24), 152 (9), 151 (100), 123 (8).

Przykład III

Przykład ilustruje otrzymanie estru 1-metoksy-1-oksopent-2-ylowego kwasu waniliowego.

Kwas waniliowy (2,5 g, 0,0149 mol) i 2-bromopentanian metylu (2,9 g, 0,0149 mol) ogrzewano w /V,/V-dimetyloformamidzie (50 ml) w obecności bezwodnego węglanu potasu (3,0 g, 0,0223 mol) przez 1,5 godziny w temperaturze 120°C intensywnie mieszając. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Produkt ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Ekstrakty suszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowywano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy produkt, który krystalizowano z acetonu i wody, otrzymując czysty ester 1-metoksy-1-oksopent-2-ylowy kwasu waniliowego (2,61 g, wydajność 62%) w postaci białego osadu o korzenno-waniliowym zapachu i temperaturze topnienia 48-49°C. Analiza MS (m/z [%]) = 282 (M⁺, 18), 168 (23), 152 (8), 151 (100), 123 (6).

Przykład IV

Przykład ilustruje otrzymanie estru 1-metoksy-1-oksoheks-2-ylowego kwasu waniliowego.

Kwas waniliowy (5,04 g, 0,030 mol) i 2-bromoheksanian metylu (6,27 g, 0,030 mol) ogrzewano w /V,/V-dimetyloformamidzie (50 ml) w obecności bezwodnego węglanu potasu (4,56 g, 0,033 mol) przez 1,5 godziny w temperaturze 100°C intensywnie mieszając. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Produkt ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Ekstrakty suszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowywano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano ester 1-metoksy-1-oksoheks-2-ylowy kwasu waniliowego (6,59 g, wydajność 74,2%) w postaci lepkiego osadu o korzenno-waniliowym zapachu. Analiza MS (m/z [%]) = 296 (M⁺, 17), 168 (31), 152 (9), 151 (100), 123 (7).

Przykład V

Przykład ilustruje właściwości fungicydowe estrów 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowych kwasu waniliowego.

Test in vitro obejmował ocenę hamowania wzrostu grzybni na pożywce PDA pod wpływem badanego związku. Jako bioindykatory stosowano następujące grzyby - patogeny roślin uprawnych: Alternaria altemata, Botrytis cinerea, Fusarium culmorum, Fusarium graminarum, Phythophtora infestans, Phythophtora cactorum, Rhizoctonia solani.

Na szalki Petriego zawierające zestaloną pożywkę PDA zatrutą badaną substancją w stężeniu 200 mg/l nanoszono materiał infekcyjny grzyba testowego z hodowli ok. 6-8 dniowej. Po kilku dniach oceniano wzrost liniowy kolonii w porównaniu do rozrostu grzybni w próbie kontrolnej. Ocenę działania fungicydowego estrów 1-metoksy-l- oksoalkan-2-ylowych kwasu waniliowego (doświadczenie in vitró) przedstawiono w tabeli 1. Działanie grzybobójcze wyrażono w procentach.

Tabela 1

Nazwa związku	Skuteczność hamowania wzrostu grzybni [%]
Ałtemaria altemata	Botrylis cinerea	Fusarium culmorum	Fusarium graminarum	Phytophtora cactorum	Phytophtora infestans	Rhizoctonia solani
Ester 1-metoksy-lokso-but-2-ylowy kwasu waniliowego	54,1	20,0	0	25,0	36,8	48	56
Ester 1-meloksy-lokso-pent-2-ylowy kwasu waniliowego	58,3	37,8	12	31,8	55,3	62	70
Ester 1-meloksy-lokso-heks-2-ylowy kwasu waniliowego	54,2	31,1	24	47,7	84,2	64	80

Przykład ilustruje możliwość zastosowania estrów 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowych kwasu waniliowego jako substancji o właściwościach promieniochronnych i/lub zapachowych w kosmetykach.

W celu określenia właściwości estrów 1 -metoksy-1 -oksoalkan-2-ylowych kwasu waniliowego jako substancji do produkcji kosmetyków sporządzono preparaty kosmetyczne zawierające 92% wag. bazy balsamowej oraz 8% wag. badanej substancji. Zastosowano bazę balsamową dostępną na polskim

PL229 914B1 rynku, która według producenta zawierała: wodę, olej słonecznikowy, masło karite, masło kakaowe, stearynian glicerolu, alkohol cetylowy, glicerynę, oliwę z oliwek, olej z nasion lnu, stearynian sacharozy, stearynian glicerolu, sproszkowany sok z liści aloesu, glukozyd kokosowy, alkohol kokosowy, tokoferol, gumę ksantanową, kwas mlekowy, kwas dehydrooctowy oraz alkohol benzylowy jako konserwant. Baza ta charakteryzowała się neutralnym zapachem. Dodatek estrów 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowych kwasu waniliowego w ilości 8% wag. nadawał jej przyjemny, lekki, korzenno-waniliowy zapach.

Właściwości promieniochronne estrów 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowych kwasu waniliowego poddano ocenie na podstawie testu in vitro. Substancje promieniochronne ekstrahowano z preparatów kosmetycznych etanolem. Wtym celu 1 g preparatu umieszczano w kolbce stożkowej o pojemności 150 ml, dodawano 80 ml etanolu i umieszczano w łaźni ultradźwiękowej. Proces ekstrakcji prowadzono przez 5 minut, po czym zawartość kolby chłodzono, sączono przez sączek papierowy i rozcieńczano etanolem w kolbie miarowej o pojemności 100 ml. Ekstrakty rozcieńczano 40-krotnie i poddawano analizie spektrofotometrycznej. W kuwetach kwarcowych o długości drogi optycznej 10 mm umieszczano rozcieńczone ekstrakty i rejestrowano widma absorpcyjne w zakresie promieniowania UV-B (długość fali A od 290 do 320 nm). Wyznaczono wartość wskaźnika ochrony przeciwsłonecznej SPF:

320/wn

SPF = CFx ^EEW X /(X) X Α(Λ)

Λ=290 gdzie:

CF - współczynnik korekcyjny wyznaczony doświadczalnie

ΕΕ(λ) χ Ι(λ) - najmniejsza dawka promieniowania wywołująca rumień

Α(λ) - wartość absorbancji rozcieńczonego ekstraktu

Wartość współczynnika korekcyjnego wyznaczono doświadczalnie, poddając analizie preparat zawierający 92% wag. bazy balsamowej i 8% wag. salicylanu homomentylu (Homosalate). Przyjmuje się, że wskaźnik ochrony przeciwsłonecznej SPF dla preparatu zawierającego 8% wag. salicylanu homomentylu (Homosalate) wynosi 4. Ocenę właściwości promieniochronnych estrów 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowych kwasu waniliowego oraz substancji odniesienia (doświadczenie in vitro) ilustruje Tabela 2, w której zestawiono wyznaczone wartości SPF.

Tabela 2

Nazwa związku	SPE
Ester l-metoksy-l-oksobut-2-ylowy kwasu waniliowego	3,96
Ester l-metoksy-l-oksopent-2-ylowy kwasu waniliowego	4,16
Ester l-metoksy-l-oksoheks-2-ylowy kwasu waniliowego	3,93
Salicylan homomentylu {Homosalate)	4,00

Zastrzeżenia patentowe

Claims (12)

1. Nowy ester 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowe kwasu waniliowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o 2-4 atomach węgla.

2. Sposób wytwarzania estru 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowego kwasu waniliowego, znamienny tym, że poddaje się reakcji kwas waniliowy z 2-bromoalkanianem metylu w rozpuszczalniku w obecności węglanu potasu, po czym produkt wydziela się poprzez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody z lodem, a następnie oddzielenie surowego produktu poprzez sączenie lub ekstrakcję, otrzymując ester 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowy kwasu waniliowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o 2-4 atomach węgla.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako 2-bromoalkanian metylu stosuje się

2-bromobutanian metylu lub 2-bromopentanian metylu lub 2-bromoheksanian metylu.

PL229 914B1

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się /V,/V-dimetyloformamid.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy kwasu waniliowego do 2-bromoalkanianu metylu wynosi 1:1.

6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy kwasu waniliowego do węglanu potasu wynosi od 1:0,55 do 1:1,5.

7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 20-120°C.

8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w czasie od 1 godziny do 48 godzin.

9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że ekstrakcję prowadzi się chlorkiem metylenu, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik.

10. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że surowy ester 1-metoksy-1-oksoalkan-2-ylowy kwasu waniliowego oczyszcza się przez krystalizację z acetonu i wody lub metanolu i wody.

11. Zastosowanie związków według zastrz. 1, jako substancji aktywnych w preparatach o działaniu fungicydowym.

12. Zastosowanie związków według zastrz. 1, jako substancji o właściwościach promieniochronnych lub zapachowych w kosmetykach.