KR101854829B1 - 레스베라트롤 유사 화합물을 포함하는 항산화제 및 항염증제 - Google Patents

레스베라트롤 유사 화합물을 포함하는 항산화제 및 항염증제 Download PDF

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전성호
김상철
남기윤
박재필
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 유효성분으로 포함하여 이루어진 항산화제 및 항염증제를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112016121138489-pat00011

(여기서, X는 CH 또는 N 이며, R은 수소 또는 할로겐이다)

Description

레스베라트롤 유사 화합물을 포함하는 항산화제 및 항염증제{anti-oxidant and anti-inflammatory agents comprising resveratrol analogues}
본 발명은 레스베라트롤 유사 화합물을 포함하는 항산화제 및 항염증제에 관한 것이다.
레스베라트롤(trans-3,5,4'-trihydroxystilbene)은 왕호장근(giant knotweed), 포도 및 적색 와인 등 몇몇 식물체에서 발견된 것으로서, 박테리아나 균류와 같은 병원균의 공격에 대항하기 위하여 자연적으로 생합성되는 화합물이다. 레스베라트롤의 생리활성으로는 항산화, 항암, 심혈관보호효과 등이 알려져 있으며 항비만 효과 역시 탁월한 것으로 보고된 바 있다(한국등록특허 제 10-0681439호, 한국공개특허 제 10-2012-0003693호 등 참고). 또한, 신호 전달을 통한 유전적 발현의 조절자, 염증 매개자의 억제제이며, 멜라닌 합성을 감소시킨다고 보고되어 있다.
기존의 연구들은 레스베라트롤의 히드록시 작용기를 변화시켜 특정 활성을 나타내거나 향상시키는 것에 초점을 맞추어와서 연구에 한계가 있었다.
본 발명자는 레스베라트롤을 새로운 접근으로 유사체화하여 항산화 활성이 우수한 항산화제 및 독성이 낮으면서도 항염증 활성이 우수한 항염증제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 과제를 해결하기 위한 수단으로서,
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 유효성분으로 포함하여 이루어진 항산화제를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112016121138489-pat00001
(여기서, X는 CH 또는 N 이며, R은 수소 또는 할로겐이다)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 화합물을 유효성분으로 포함하여 이루어진 항염증제를 제공한다.
본 발명에 따른 레스베라트롤 유사 화합물은 우수한 항산화 활성 및 항염증 효과를 나타내면서 세포 독성이 낮아 항산화제 및 항염증제로 유용하다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물들의 항산화 활성 실험 결과이며,
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물들의 세포 독성 실험 결과이며,
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물들의 항염증 활성 실험 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일실시예에 따른 항산화제는 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 항산화 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 일실시에에 따른 항염증제는 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 후술하는 실시예 및 그 실험예에서 볼 수 있듯이 항산화 효능이 매우 우수한 것을 확인할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112016121138489-pat00002
여기서, X는 CH 또는 N 이며, R은 수소 또는 할로겐이다. 할로겐은 염소일 수 있다.
본 발명의 일실시 예에 따른 구체적 화합물로는 하기의 화합물 1 내지 3을 예시할 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112016121138489-pat00003
한편, 본 발명에 따른 유효성분을 포함하는 항산화제나 항염증제는 유효성분만으로 이루어질 수도 있으며, 조성물 형태로 제형화될 수 있다. 일례로, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 멸균 주사용액, 사전 충전식 주사(pre-filled syringe)용액제의 형태 또는 동결건조(lyophilized)된 형태로 제형화할 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 항산화제 또는 항염증제를 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합체, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 항산화제 또는 항염증제는 화장품 조성물에 포함되어 사용될 수 있다.
이하, 제조예 및 실험예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 제조예 및 실험예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기의 실시예는 본 발명의 일부에 대하여 제공되나 본 발명의 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 제공된 내용으로부터 제시되지 않은 부분까지 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
<화합물과 기기 >
사용된 모든 시약은 Aldrich 사와 TCI 사, Alfa aesar사의 제품을 사용하였으며, 용매는 Junsei, Samchun, Burdick&Jackson사의 제품을 정제없이 사용하였다.
항산화 효과는 ABTS와 DPPH assay에 의하여 암실에서 실험을 진행하였고 흡광도를 측정하기 위하여 UV spectrophotometer은 Shimadzu사의 UV-1800을 사용하였다. UV cell은 Hellma사의 104.600-QC Quartz cell을 사용하였다. Excitation 과 emission을 측정하기 위하여 형광분광기는 Perkin Elmer사의 LS-55B 형광분광기를 사용하였다. 형광cell은 Hellma사의 101.650-QG Quartz cell을 사용하였다. 특히 양자수득율을 측정하기 위하여 Fluorescine을 표준물질로 사용하였다. 측정값으로부터 OriginPro 8.0을 이용하여 각각의 Spectrum 값을 구하였다. 이 측정값으로부터 OriginPro 8.0을 이용하여 IC50값을 구하였다. 화합물의 구조분석을 위하여 1H NMR spectrum, 13C NMR spectrum은 Varian Gemini 300 (300MHz)과 Bruker DPX 400 (400MHz)을 사용하였으며, NMR 용매는 Aldrich 사의 CDCl3, DMSO-d 6, CD3OD, D2O를 사용하였다. 모든 용매에는 TMS가 포함되어 있어서 표준물질로부터 chemical shift δ로 나타내었다. 질량분석은 강원대학교 공동실험실습관 질량분석실에 의뢰하여 분석하였으며, mass spectrometer는 JEOL사의 JMS-700을 사용하였다.
< 실시예 1> 화합물 1의 합성
화합물 1을 하기의 반응식으로 합성하였다.
Figure 112016121138489-pat00004
3,5- Dibenzloxybenzoate의 합성
250 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 3,5-dihydroxybenzoic acid (2 g, 13 mmol, 1 eq.) 를 질소 존재 하에서 acetone (80 mL) 에 녹인다. 반응 혼합물에 potassium carbonate (K2CO3, 11 g, 132.31 mmol, 6 eq.)를 넣어 주고 30분간 교반 시킨다. Benzyl bromide (4.8 mL, 41.6 mmol, 3.2 eq.) 를 첨가한 후 24시간 65-70 ℃에서 환류 시켜준다. 반응이 완결되면 냉각시켜준 후 물 (20 mL) 를 첨가 하여 ethyl acetate 로 추출한 뒤 유기용매 층을 brine (50 mL) 으로 1회 씻어준다. 그 후 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (EtOAc:Hexanes = 1:5) 로 분리하여 흰 고체인 3,5-dibenzyloxybenzoate (1.66 g, 33 %) 를 얻었다.
Rf = 0.5 (EtOAc:Hexanes = 1:3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (15H, m), 7.36 (2H, m), 6.78 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.32 (2H, s), 5.05 (4H, s)
3,5- Dibenzyloxybenzyl alcohol의 합성
100 mL 둥근바닥 플라스크 안에 3,5-dibenzyloxybenzoate (1.5 g, 3.53 mmol, 1 eq.) 를 질소 존재 하에 anhydrous THF (tetrahydrofuran, 20 mL) 에 녹인다. 그 후 0℃로 온도를 낮추어 lithium aluminum hydridesolution in THF (2.63 mL, 1.5 eq.)를 넣어주고 2시간 동안 실온에서 교반시켜 준다. 반응이 완결되면 물 (10 mL) 을 0 ℃로 낮추어 천천히 넣어준 후 celite-®545로 여과 후 diethyl ether 로 추출한다. 그 후 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (EtOAc:Hexanes = 1:4) 로 분리하여 흰 고체인 3,5-dibenzyloxybenzyl alcohol (0.9 g, 80 %) 를 얻었다.
Rf = 0.19 (EtOAc:Hexanes = 1:4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.39 (10H, m), 6.61 (2H, d, J =2.1 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 5.03 (4H, s), 4.64 (2H, d, J = 4.5 Hz), 1.57 (1H, t, OH, J = 6.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ159.97, 143.24, 136.64, 124.48, 127.90, 127.42, 105.61, 101.18
3,5- Dibenzyloxybenzyl bromide의 합성
500 mL 둥근바닥 플라스크 안에 3,5-dibenzyloxybenzyl alcohol (2.5 g, 7.80 mmol) 을 질소 존재 하에서 acetonitrile (200 mL) 에 녹인 후 0℃에서 phosphorous tribromide (PBr3 , 7.2 mL, 9.3 mmol)를 첨가한다. 그 뒤 2시간 동안 ice-bath 하에서 교반시킨 후 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완결되면 물 (8 mL) 을 넣어준 후 diethyl ether 로 추출을 한다. 그 후 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (EtOAc:Hexanes = 1:4) 로 분리하여 흰 고체인 3,5-dibenzyloxybenzyl bromide (2.92 g, 98 %) 를 얻었다.
Rf = 0.79 (EtOAc:Hexanes= 1:3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.39 (10H, m), 6.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.00 (4H, s), 4.40 (2H, s)
3,5-Dibenzyloxybenzyldiethylphosphonate의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크에 안에 3,5-dibenzyloxybenzyl bromide (1 g, 2.6 mmol) 를 질소 존재 하에서 xylene (15 mL) 에 녹인 후 triethyl phosphite (P(OEt)3, 0.88 mL, 5.2 mmol)를 첨가한 뒤 10시간 동안 140 ℃에서 환류시켜 준다. 반응이 완결되면 감압 농축 하여 용매를 제거한 후 column chromatography (EtOAc:Hexanes = 2:1) 로 분리하여 무색 액체인 3,5-dibenzyloxybenzyldiethyl phosphonate (1.13 g, 98.8 %) 를 얻었다.
Rf = 0.5 (EtOAc:Hexanes = 5:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.41-7.30 (10H, m), 6.56 (2H, d, J = 1.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (4H, s), 4.00 (4H, q, J = 7.4 Hz), 3.10 (2H, d, J = 21.9 Hz), 1.25 (6H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.0, 159.7, 136.7, 133.5, 128.5, 127.9, 127.4, 108.8, 102.2, 70.1, 62.2, 60.4, 21.2, 16.5, 14.3
6-( hydroxymethyl ) naphthalen -2- ol의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 6-hydroxy-2-naphthoic acid (0.5 g, 2.66 mmol, 1 eq.) 와 trimethyl borate (B(OCH3)3, 1.16 mL, 10.3 mmol, 3.87 eq.)를 넣은 후 질소 존재 하에 anhydrous THF (3 mL) 에 녹인다. 그리고 borane/tetrahydrofuran complex solution (BH3/THF, 1.0 M solution in THF, 10 mL, 3.77 eq.)을 반응 혼합물에 20분 동안 dropwise 한 후 2시간 실온에서 교반시킨다. 반응이 완결되면 차가운 물을 천천히 넣어주고 30분 실온에서 교반시킨다. 감압 농축하여 THF 를 제거해주면 하얀색 고체가 얻어진다. 하얀색 고체를 차가운 물로 씻어주면서 여과하고 건조하여 순수한 6-(hydroxymethyl) naphthalen-2-ol (0.44 g, 95.6%)를 얻었다.
Rf = 0.2 (hexanes:ethyl acetate = 2:1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 9.61(1H, br s, OH), 7.70-7.59 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 1.2 and 9.0 Hz), 7.06-7.02 (2H, m), 5.18 (1H, br s, OH), 4.56 (2H, s, CH 2OH); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6):δ 154.7, 136.5, 133.5, 128.9, 127.3, 125.6, 125.5, 124.3, 118.4, 108.4, 63.0
6- hydroxy -2- naphthaldehyde의 합성
질소 존재 하에서 50 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 6-(hydroxymethyl)naphthalen-2-ol (0.6 g, 3.4 mmol) 를 anhydrous DMF (3 mL) 에 녹인다. 반응 혼합물에 하루 전 150 ℃의 oven 에 구워 activation 시킨 manganese dioxide (MnO2, Aldrich purity: 85%, 5.1 g, 58.6 mmol, 17 eq.)를 넣고 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응이 완결되면 manganese dioxide를 제거하기 위해 Celite®545를 이용해 ethyl acetate로 여과한다. 이 용액을 감압 농축한 후 0.1N NaOH 를 넣고 DCM 으로 추출한다. 분리된 수용액 층에 1N HCl 을 넣어 주면서 중화시키면 노란색 고체 6-hydroxy-2-naphthaldehyde (0.35 g, 58.3 %) 가 얻어진다.
Rf = 0.3 (hexanes:ethyl acetate = 2:1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 10.0 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz) 7.20 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.56 (1H, br s, OH); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6):δ 192.2, 158.3, 137.9, 134.6, 131.5, 131.2, 126.9, 126.5, 122.5, 119.7, 109.0
6-( benzyloxy )-2- naphthaldehyde의 합성
질소 존재 하에서 50 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 6-hydroxy-2-naphthaldehyde 11 (0.1 g, 0.58 mmol, 1 eq.) 를 anhydrous DMF (1 mL) 에 녹인다. 반응 혼합물에 potassium carbonate (0.24 g, 1.74 mmol, 3 eq.) 를 넣고 30분 정도 교반시킨다. Benzyl bromide (0.11 mL, 0.64 mmol, 1.1 eq.) 를 첨가한 후 24시간 65-70 ℃에서 환류시킨다. 반응이 완결되면 diethyl ether 로 추출하고 brine (20 mL X 3) 으로 씻어준다. 유기용매층을 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (hexanes:ethyl acetate = 7:1) 로 분리하여 흰색 고체인 6-(benzyloxy)-2-naphthaldehyde (0.12 g, 80.0 %) 를 얻었다.
Rf = 0.4 (hexanes:ethyl acetate = 7:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ10.07 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.46-7.24 (6H, m), 5.21 (2H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 191.8, 159.2, 138.1, 136.1, 134.2, 132.3, 131.1, 128.6, 128.2, 127.9, 127.7, 127.5, 123.5, 120.2, 107.3, 70.2
( E )-2-( benzyloxy )-6-(3,5- bis(benzyloxy)styryl )naphthalene의 합성
질소 존재 하에서 50 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 3,5-dibenzyloxybenzyldiethyl- phosphonate (0.20 g, 0.46 mmol, 1.2 eq.) 를 anhydrous THF (3 mL) 에 녹인다. 반응 혼합물에 sodium hydride (60 % NaH in mineral oil, 0.06 g, 2.39 mmol, 6.3 eq.) 를 넣어주고 30분 정도 교반시킨다. 6-(benzyloxy)-2-naphthaldehyde (0.1 g, 0.38 mmol, 1 eq.) 를 천천히 넣고 2시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결되면 0 에서 1N HCl 을 넣어주어 중화시킨 후 sodium hydride 를 제거하기 위해 Celite®545로 여과 후에 DCM 로 추출한다. 용매를 제거한 후 hexanes 으로 solidification 을 진행하여 하얀색 고체 (E)-2-(benzyloxy)- 6-(3,5-bis(benzyloxy)styryl)naphthalene (0.17 g, 82.5 %) 를 얻었다.
Rf = 0.5 (hexanes:ethyl acetate = 6:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.66-7.75 (4H, m), 7.48-7.30 (15H, m), 7.16-7.22 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.54 (1H, t, J = 1.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.06 (4H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 160.1, 156.9, 139.6, 136.9, 136.8, 134.2, 132.6, 129.5, 129.4, 129.2, 128.5, 127.9, 127.4, 127.2, 126.5, 124.1, 119.3, 107.4, 105.9, 101.6, 70.2
( E )-5-(2-(6- hydroxynaphthalen -2- yl )vinyl)benzene-1,3- diol 1의 합성
아르곤 존재 하에서 50 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 (E)-2-(benzyloxy)-6-(3,5-bis (benzyloxy)styryl)naphthalene (0.02 g, 0.036 mmol, 1 eq.) 를 anhydrous DCM (5 mL) 에 녹인 후, ascorbic acid (1 mg, 0.0036 mmol, 0.1 eq.) 을 넣어준다. 이 반응 혼합물을 -20 ℃로 유지시켜 주고 boron tribromide(1.0M solution in DCM, 0.29 mL, 8 eq.) 를 천천히 넣은 뒤, 1시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결되면 0 ℃에서 sat. sodium bicarbonate solution 을 천천히 넣어주며 1시간 동안 교반시키고 1N HCl 을 넣어주어 중화시킨다. Ethyl acetate 로 추출하고 유기용매 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (dichloromethane:methanol = 95:5) 로 분리하여 흰색 고체인 (E)-5-(2-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)vinyl)benzene-1,3-diol 1 (99 mg, 99.1 %) 를 얻었다.
Rf = 0.2 (dichloromethane:methanol = 95:5)
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 7.72-7.56 (4H, m), 7.16-6.98 (5H, m), 6.50 (2H, s), 6.17 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, CD3OD):δ 159.5, 156.5, 141.0, 135.9, 133.4, 130.5, 129.9, 129.7, 128.8, 127.5, 127.3, 124.7, 119.5, 110.0, 106.0, 103.0; m.p. 252oC
< 실시예 2> 화합물 2의 합성
화합물 2를 하기의 반응식으로 합성하였다.
Figure 112016121138489-pat00005
N -(3- benzyloxyphenyl ) acetamide의 합성
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 안에 3-acetamidophenol (5 g, 33.08 mmol)를 질소 존재 하에 acetone에 녹인다. 반응 혼합물에 potassium carbonate (18.23 g, 132.31 mmol)를 넣어주고 30분 동안 교반시킨 뒤, benzyl bromide (3.93 mL, 33.08 mmol)를 천천히 넣고 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결되면 ethyl acetate로 추출하고 brine으로 씻어준다. 유기용매층을 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (DCM:MeOH = 95:5)로 분리하면 흰색 고체인 N-(3-benzyloxyphenyl)acetamide (7.2 g, 32.7 mmol, 91.5 %)가 얻어진다.
Rf = 0.30 (DCM:MeOH = 95 : 5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, s), 7.39-7.23 (6H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.2 Hz and 8.1 Hz), 5.00 (2H, s), 2.12 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 168.4, 159.1, 139.0, 136.7, 129.5, 128.4, 127.8, 127.4, 112.2, 110.8, 106.4, 69.9, 24.7
7- Benzyloxy -2- chloroquinoline -3- carbaldehyde의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크 안에 N-(3-benzyloxyphenyl)acetamide (3 g, 12.43 mmol) 을 질소 존재 하에서 anhydrous DMF (dimethylformamide, 5 mL) 에 녹인다. 이 혼합물에 phosphoryl chloride (POCl3 , 13.9 mL, 149 mmol)를 0 - 5 ℃에서 천천히 넣어준 후 2시간 동안 80-90℃에서 반응시킨다. 반응이 완결되면 phosphoryl chloride의 반응성을 없애주기 위해 차가운 물을 천천히 넣어준 후 5분 동안 교반시킨다. 노란색 고체가 생기면 고체를 여과하고 건조시켜 7-benzyloxy-2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (1.89 g, 54.6 %) 를 얻었다.
Rf = 0.2 (dichloromethane:hexanes = 1:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 10.4(1H, s), 8.65(1H, s), 7.85(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 - 7.24 (7H, m), 5.22 (2H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 188.8, 163.1, 151.8, 139.3, 135.5, 130.8, 128.7, 128.4, 127.5, 124.5, 121.9, 121.7, 108.1, 70.7
(E) -7- benzyloxy -3-[3,5- bis(benzyloxy)styryl ]-2- chloroquinoline의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크 안에 3,5-dibenzyloxybenzyldiethyl-phosphonate (0.37 g, 0.84 mmol)를 질소 존재 하에 anhydrous THF (1 mL)에 녹인다. 반응 혼합물에 sodium hydride (60% NaH in mineral oil, 0.12 g, 3.0 mmol)를 넣어주고 30분 정도 교반시킨다. 7-benzyloxy-2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (0.3 g, 1.01 mmol)를 천천히 넣고 2시간 동안 환류시켜 준다. 반응이 완결되면 0℃에서 1N HCl을 넣어주어 중화시키고 (pH = 3-4) celite 여과 후에 DCM (10 mL × 3)으로 추출한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (n-Hex:EtOAc = 30:1)로 분리하면 노란색 고체인 (E)-7-benzyloxy-3-[3,5-bis(benzyloxy)styryl]-2-chloroquinoline (0.3 g, 61%)가 얻어진다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.08 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.38-7.28 (17H, m), 7.19 (1H, t, J = 6.9Hz), 6.93 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.74 (2H, s), 6.53 (1H, s), 5.04 (2H, s), 5.0 (4H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ 160.99, 160.65, 160.35, 150.92, 148.96, 139.18, 137.19, 137.06, 136.49, 134.00, 132.43, 129.13, 129.08, 129.01, 128.97, 128.93, 128.70, 128.51, 128.09, 128.00, 127.71, 108.10, 106.65, 102.66, 70.73, 70.64; MS (EI+) m/z(%): 584 ([M]+,100%).
(E) -5-[2-(2- chloro -7- hydroxyquinolin -3- yl )vinyl] benzene-1,3- diol 2의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크 안에 (E)-7-benzyloxy-3-[3,5-bis(benzyloxy)styryl]-2-chloroquinoline (35 mg, 0.06 mmol)를 질소 존재 하에 anhydrous DCM (1 mL)에 녹인 후, ascorbic aicd (1 mg, 0.006 mmol)을 넣어준다. 이 반응 혼합물을 -20℃로 유지시키고 BBr3 (1.0M solution in DCM, 0.51 mL)를 천천히 넣은 뒤, 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결되면 0℃에서 sat. sodium bicarbonate solution 천천히 넣어주며 1시간 동안 교반시키고 1N HCl을 넣어주어 중화시킨다 (pH = 5). Ethyl acetate (10 mL × 3)로 추출하고 유기용매층을 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (CH2Cl2:MeOH = 95:5)로 분리하면 흰색 고체인 (E)-5-[2-(2-chloro-7-hydroxyquinolin-3-yl)vinyl] benzene-1,3-diol 2 (12 mg, 60%)가 얻어진다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.51 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 12 Hz), 7.39 (1H, d, J = 16 Hz), 7.21-7.1 (4H, m), 6.56 (2H, d, J = 2 Hz), 6.26 (1H, t, J = 2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ 162.00, 160.33, 160.07, 151.71, 150.07, 140.63, 136.03, 134.07, 131.02, 128.60, 124.25, 124.08, 121.76, 109.90, 108.70, 106.81, 104.31; MS (EI+)m/z(%): 313 ([M]+,100%); HRMS (EI+) calcd. for C17H13NO3 314.0578, found 314.0459.
< 실시예 3> 화합물 3의 합성
화합물 3을 하기의 반응식으로 합성하였다.
Figure 112016121138489-pat00006
7-( Benzyloxy ) quinoline -3- carbaldehyde의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크 안에 7-benzyloxy-2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (1 g, 3.36 mmol, 1 eq.) 을 질소 존재 하에서 anhydrous DMF (34 mL) 에 녹인다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4 (Tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 0.39 g, 0.34 mmol, 0.1 eq.)와 Et3N (triethylamine, 7.49 mL, 53.7 mmol, 16 eq.)를 넣은 후 formic acid (HCOOH, 0.68 mL, 18.1 mmol, 5.4 eq.) 를 5분 동안 dropwise 하면서 교반시킨다. 그 후 110℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 차가운 물 (40 mL) 을 천천히 넣어준 후 Pd(PPh3)4제거하기 위해 Celite®545로 여과한 후 DCM (dichloromethane) 로 추출한 뒤 유기 용매층을 brine (50 mL) 으로 2회 씻어준다. 그 후 유기층을 Na2SO4로 수분을 제거하고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (hexanes:ethyl acetate = 2:1) 로 분리하여 노란색 고체인 7-(benzyloxy) quinoline-3-carbaldehyde (0.48 g, 67.1 %) 를 얻었다.
Rf = 0.4 (hexanes:ethylacetate = 2:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 10.17 (1H, s), 9.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.53 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.38 (7H, m), 5.24 (2H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 190.2, 162.3, 152.7, 150.0, 138.8, 135.8, 130.5, 128.7, 128.3, 127.6, 127.2, 122.3, 121.5, 109.1, 70.6
( E )-7-( benzyloxy )-3-(3,5- bis(benzyloxy)styryl ) quinoline의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 3,5-dibenzyloxybenzyldiethylphosphonate (0.21 g, 0.46 mmol, 1.2 eq.)를 질소 존재 하에서 anhydrous THF (3 mL) 에 녹인다. 반응 혼합물에 sodium hydride (60 % NaH in mineral oil, 0.06 g, 2.4 mmol, 6.3 eq.) 를 넣어 주고 30분 정도 교반시킨다. 7-(Benzyloxy) quinoline-3-carbaldehyde (0.1 g, 0.38 mmol, 1 eq.) 를 천천히 넣고 2시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결되면 0 ℃에서 1N HCl 을 넣어주어 중화시킨 후 sodium hydride 를 제거하기 위해 Celite®545를 사용하여 여과 후에 DCM 로 추출한다. 용매를 제거한 후 hexanes 으로 solidification 을 진행하여 노란색 고체 (E)-7- (benzyloxy)-3-(3,5-bis(benzyloxy)styryl)quinoline (0.19 g, 91.0 %) 를 얻었다.
Rf = 0.4 (hexanes:ethylacetate = 2:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.98 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49-7.24 (17H, m), 7.16 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 2 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2 Hz), 5.20 (2H, s), 5.08 (4H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 160.2, 159.7, 149.7, 149.1, 139.0, 136.9, 136.4, 132.0, 129.7, 128.9, 128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9, 127.6, 127.4, 126.0, 123.4, 120.5, 108.9, 106.1, 102.2, 70.4
( E )-5-(2-(7- hydroxyquinolin -3- yl )vinyl)benzene-1,3- diol 3의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크 안에 (E)-7-(benzyloxy)-3-(3,5-bis(benzyloxy)styryl) quinoline (0.26 g, 0.47 mmol) 를 질소 존재 하에 anhydrous DCM (5 mL) 에 녹인 후, ascorbic acid (7 mg, 0.047 mmol) 을 넣어준다. 이 반응 혼합물을 -20℃로 유지시키면서 BBr3 (1.0 M solution in DCM, 3.7 mL, 3.7 mmol)를 천천히 넣은 뒤, 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결되면 0℃에서 sat. sodium bicarbonate solution을 천천히 넣어주며 1시간 동안 교반시키고 1N HCl (pH = 5) 를 넣어주어 중화시킨다. Ethyl acetate (10 mL X 3) 로 추출하고 유기용매층을 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 제거한 후 column chromatography (DCM:MeOH = 95:5) 로 분리하여 주황색 고체인 (E)-5-(2-(7-hydroxyquinolin-3-yl)vinyl) benzene-1,3-diol 3 (0.051 g, 0.18 mmol, 39.2 %)를 얻었다.
Rf = 0.3 (dichloromethane:methanol = 9:1)
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 9.09 (1H, s), 8.97 (1H, s), 0.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42-7.14 (4H, m), 5.50 (2H, d, J = 1.9 Hz), 6.17 (1H, t, J = 2.0 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD3OD):δ 159.2, 158.6, 148.9, 148.3, 139.2, 132.9, 130.2, 129.4, 128.4, 124.7, 123.1, 119.9, 109.0, 105.2, 102.5; mp 262oC; MS (EI+)m/z 278 ([M-H]+,100%);
< 실험예 1> ABTS를 이용한 항산화 평가
레즈베라트롤과 실시예 1 내지 3의 화합물을 ABTS(2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid)를 이용하여 항산화 활성을 평가하였다.
7 mM ABTS와 2.45 mM potassium persulfate를 물에 각각 녹여준다. ABTS는 라디칼을 형성시키기 위해서 각각의 용액을 1:1 비율로 섞어주고 빛에 의한 라디칼 소모를 최소화하기 위하여 어두운 곳에서 7-12시간동안 보관한다. DPPH 테스트 화합물 준비법과 같은 방법으로 1 mM 테스트 화합물은 1000μM, 500μM, 250μM, 125μM, 62.5μM 31.25μM, 15.63μM, 7.81μM의 농도로 각각 메탄올에 희석해준다. 준비된 ABTS 용액과 메탄올을 적절하게 희석하여 UV흡광도가 1.000이 되도록 조정한다. 시험관에 0.9 mL의 ABTS 용액과 0.1 mL 테스트 화합물을 섞어준다. 이때 시험관에 담겨있는 용액의 색깔이 초록색에서 투명하게 변환되면 항산화 효과가 있는 것이다. 8개의 테스트 화합물 시험관을 제외한 0.9 mL의 ABTS 용액과 0.1 mL 메탄올을 섞은 시험관은 control 값으로서 사용한다. 10-15분 후에, 734 nm에서 낮은 농도부터 최소 3번 반복하여 측정하고 UV흡광도를 이용하여 inhibition % 값을 구한다.
Inhibition % = [1-(As/Ac)]× 100(%)
As= UV absorbance of test sample
Ac= UV absorbance of control
그 결과를 도 1에 나타내었다. ABTS 시험에 따른 유효성분의 IC50 값이 레즈베라트롤(Resveratrol)의 IC50값보다 작거나 동등 수준으로 항산화 활성이 우수한 것을 확인할 수 있다.
< 실험예 2> 세포 독성 평가
Resveratrol과 실시예 1 내지 3의 화합물 처리에 의한 세포증식능(세포독성)을 마우스 복강 대식세포주 Raw 264.7에 대해 평가하였다. 이를 위해 세포 내 미토콘드리아 환원효소의 활성을 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) 분석을 통해 평가하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. Raw 264.7 세포주에서 각 시료의 LD50은 각각 resveratrol: 112.8, 1: 45.6, 2: 69.5, 3: 323.9 uM 이었다(실시예 3의 경우, 도 2에는 나와 있지 않지만 LD50 측정을 위해서 500 uM까지 측정하였고 그 결과 323.9 uM라는 값을 얻음).
< 실험예 3> 항염증 활성 평가
Resveratrol과 실시예 1 내지 3의 화합물의 항염증 활성 평가를 다음과 같이 실시하였다.
리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS)는 세균의 표면에 존재하는 보편적인 항원 중 하나로 TLR4를 매개로 하는 선천면역반응을 일으키는 물질이며, 대식세포의 면역반응 신호전달경로에 영향을 주어 일산화질소(nitric oxide, NO)의 생성을 유도하는 물질이다. LPS 처리에 의해 생성된 NO는 혈관확장과 혈류의 속도를 증가시키고, 혈관의 투과성을 높여 식균작용을 담당하는 호중구의 조직 침투를 유도하게 되어 염증반응을 촉진하므로, 가장 대표적인 염증반응의 바이오마커로 사용된다.
Resveratrol과 실시에 1 내지 3의 대식세포에서의 NO의 생성 억제 효과를 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 일정 농도 이상의 시료 처리에 의한 NO 생성량 감소는 세포 독성에 기인할 수 있으므로, 같은 양의 시료 처리에 따른 MTT 값 (도 2)으로 NO 생성량을 보정하였다.
LPS 처리에 의해 유도되는 NO 생성은 네 종류의 화합물 모두 농도 의존적으로 억제되었다. 레즈베라트롤과 실시예 1, 2의 경우엔 50 uM 농도의 처리 조건에서도 세포독성이 나타나기 시작했으므로(도 2), 100 uM 이상의 조건에서의 NO 생성량 억제현상은 세포독성에 의해서도 영향을 받는 것으로 여겨진다. 하지만, 실시예 3에서는 고농도 처리에 의해서도 세포독성 없이 NO 생성을 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 실시예 1의 경우 100 uM 에서는 세포독성이 너무 강해 NO 생성량 측정이 불가능하여 n.d로 표시하였다.
상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 유효성분으로 포함하여 이루어진 항염증제.

    <화학식 1>
    Figure 112016121138489-pat00009

    (여기서, X는 CH 또는 N 이며, R은 수소 또는 할로겐이다)
  5. 제4항에 있어서,
    하기 화합물 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하여 이루어진 항염증제.
    Figure 112016121138489-pat00010

  6. 제4항에 있어서,
    마우스 복강 대식세포주 Raw 264.7에 대한 LD50이 레즈베라트롤(Resveratrol)의 값보다 큰 항염증제.
  7. 제4항에 있어서,
    리포폴리사카라이드 처리된 마우스 복강 대식세포주 Raw 264.7에서의 일산화질소 생성량을 감소시키는 항염증제.
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