KR20230092870A - 화합물 - Google Patents

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KR20230092870A
KR20230092870A KR1020237006125A KR20237006125A KR20230092870A KR 20230092870 A KR20230092870 A KR 20230092870A KR 1020237006125 A KR1020237006125 A KR 1020237006125A KR 20237006125 A KR20237006125 A KR 20237006125A KR 20230092870 A KR20230092870 A KR 20230092870A
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KR1020237006125A
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존 토마스 퓨트릴
장-마르크 가르니에
앨버트 조지 프라우만
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에스팜 바이오테크 피티와이 엘티디
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Abstract

본 발명은 CD151을 억제하는 능력을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00198

Description

화합물
본 발명은 출원인이 CD151의 억제제인 것으로 밝혀낸 화합물에 관한 것이다. 이 활성의 결과로서, 이들 화합물은 이 막관통 도메인 세포 표면 단백질과 관련된 의학적 징후의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 예로서 천식, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환뿐만 아니라 암의 치료에 적용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 CD151과 관련된 특정 동물 질환의 치료에 적용될 수 있다.
지난 200년 동안 상당한 수의 질환/병태에 대한 효과적인 의학적 치료법이 개발됨에 따라 평균 수명이 극적으로 증가할 정도로 의학 연구에서 상당한 진전이 있었다.
그럼에도 불구하고, 효과적인 치료법이 없는 질환 및 병태에 대한 치료법을 제공하기 위한 노력이 여전히 진행 중이다. 따라서, 관심 있는 많은 의학적 병태에 연루될 수 있는 생물학적 표적에 대해 수행된 중요한 연구가 있다.
하나의 관심 있는 분야는 테트라스파닌이다. 테트라스파닌은 4개의 막관통 도메인 세포 표면 단백질의 슈퍼패밀리이며, 종양 억제인자 KAI1/CD82 및 종양 프로모터 CD151을 포함한다. 테트라스파닌은 다양한 세포 유형에서 발현되며, 암 진행과 관련이 있다. 특히, 테트라스파닌은 세포 부착, 세포 운동성 및 종양 억제 또는 활성화에 관여할 수 있다. 테트라스파닌은 인테그린, 면역수용체 및 신호전달 분자와 같은 다양한 다른 단백질과의 상호작용을 용이하게 하는 세포 표면 막 마이크로도메인의 구성을 통해 그들의 활성을 조절하는 것으로 여겨진다.
CD151은 인테그린, 막 수용체, 세포내 신호전달 분자 (예컨대 PI4K 및 PKC), 면역글로불린 및 기타 테트라스파닌과 결합하는 테트라스파닌 슈퍼 패밀리의 구성원이며; 이러한 테트라스파닌-풍부 마이크로도메인 (TEM)은 분자 촉진제로서 작용한다 (문헌 [Kumari S et al, Biomarkers in Cancer 2015; 7: 7-11]).
CD151은 상처 치유, 혈소판 응집, 상피 세포 온전성, 세포 이동, 혈관신생 및 종양 전이를 유지하는 역할을 한다. 그의 발현은 어디에나 있지만, 암 진행 및 전이와 관련된 암 세포에서 자주 과발현된다.
CD151의 과발현은 전립선 (문헌 [Ang J et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13(11 Pt 1): 1717-1721]), 유방 (문헌 [Yang XH et al, Cancer Res 2008; 68: 3204-3213), 췌장 (Zhu GH et al, Dig Dis Sci 2011; 56: 1090-1098)), 결장암 (문헌 [Hashida H et al, Br J Cancer 2003; 89: 158-167]) 및 비-소세포 폐암 (문헌 [Tokuhara T et al, Clin Cancer Res 2001; 7: 4109-4114])을 비롯한 광범위한 일반적인 인간 암과 관련이 있다. CD151이 과발현되는 다른 암은 간세포 (문헌 [Ke AW et al, Hepatology 2009; 49: 491-503]), 간내 담관암종 (문헌 [Huang XY et al, Cancer 2010; 116: 5440-5451]), 신장 세포 암종 (문헌 [Yoo SH et al, Histopathology 2011; 58: 191-197]), 자궁내막 암종 (문헌 [Voss MA et al, Br J Cancer 2011; 104: 1611-1618]), 식도 암종 (문헌 [Suzuki S et al, Ann Surg Oncol 2011; 18: 888-893]), 편평 세포 암종 (문헌 [Li Q et al, Oncogene 2013; 32: 1772-1783]), 다형성 교모세포종 (문헌 [Lee D et al, J Surg Oncol 2013; 107: 646-652]), 흑색종 (문헌 [Saito N et al, Pigment Cell Melanoma Res 2009; 22: 601-610]) 및 난소 암종 (문헌 [Medrano M et al, Cell Rep 2017; 18: 2343-2358])이다.
다수의 비-암성 의학적 병태는 또한 CD151의 과발현, 예를 들어 천식 (문헌 [Qiao Y et al, J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 82-92]), 염증성 장 질환 (문헌 [Zelman-Toister E et al, Inflamm Bowel Dis 2016; 22: 257-267]), 다발성 경화증 (문헌 [Lombardo , S.D .; Mazzon , E.; Basile , M.S .; Campo , G.; Corsico , F.; Presti, M.; Bramanti , P.; Mangano , K.; Petralia , M.C .; Nicoletti , F.; Fagone , P. Modulation of Tetraspanin 32 ( TSPAN32 ) Expression in T Cell-Mediated Immune Responses and in Multiple Sclerosis.　 Int . J. Mol . Sci . 　 2019 ,　 20 , 4323]) 및 사이토메갈로바이러스 감염 (문헌 [Hochdorfer D et al, Journal of Virology 2016; 90: 6430-6442]) 뿐만 아니라 인간 유두종바이러스 16형 감염 (여성 생식기 암종과 관련됨) (문헌 [Spoden G et al, PLoS One 2008; 3: 1-15])과 관련이 있다. CD151과 관련된 다른 감염성 인자는 수막구균성 수막염을 일으키는 인자인 수막염균 (Neisseria meningitidis) (문헌 [Hauck CR et al, Curr Opin Microbiol 2003; 6: 43-49 and Green LR et al, Infect Immun 2001; 79: 2241-2249]) 및 인플루엔자 바이러스 (문헌 [Qiao Y et al, J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 1799-1817])를 포함한다.
이와 같이, 이러한 능력을 가진 화합물이 이들 장애의 치료에 유용할 것으로 예상되기 때문에 CD151의 억제제를 개발하는 데 상당한 관심이 있다.
따라서, 본 출원인은 과발현이 연루된 병태의 치료에 적용할 수 있는 기능의 억제제를 확인할 목적으로 CD151의 발현을 연구하였다.
이들 연구의 결과로 본 출원인은 CD151을 억제하는 화합물을 확인하였다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물,
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-, 및 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴C1-C12알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, C1-C12알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C5 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, C1-C12알킬, 임의로 치환된 C6-C18아릴 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-, 및 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴C1-C12알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C2-C12헤테로사이클릭 기를 형성한다.
본 발명의 화합물은 인간에서 CD151을 억제하는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 이 유전자의 발현과 관련된 병태의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 CIM 플레이트 레이아웃(plate layout)을 도시한 도면이다.
본 명세서에서, 숙련된 기술자에게 잘 알려진 다수의 용어가 사용된다. 그럼에도 불구하고, 명확성을 위해 다수의 용어가 정의될 것이다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 단어 "포함하다 (comprise)", 및 "포함하는 (comprising)" 및 "포함하다 (comprises)"와 같은 단어의 변형은 다른 첨가제, 구성성분, 정수 또는 단계를 배제하려는 것이 아니다.
용어 "억제하다", 및 "억제하는"과 같은 그의 변형은 억제되는 것의 기능을 방지, 차단 또는 감소시키는 것을 의미한다. 상기 용어는 억제로 간주되는 적어도 50%의 활성 감소에서 완전한 억제를 요구하지 않는다.
하기 다수의 치환기의 정의에서 "기는 말단기 또는 가교기일 수 있다"라고 언급되어 있다. 이는 용어의 사용이 기가 말단 모이어티일 뿐만 아니라 분자의 2개의 다른 부분 사이의 링커인 상황을 포함하도록 의도됨을 의미하기 위한 것이다. 용어 알킬을 예로 사용하면, 일부 간행물에서는 가교기에 대해 용어 "알킬렌"을 사용하므로 이러한 다른 간행물에서는 용어 "알킬" (말단기)과 "알킬렌" (가교기) 사이를 구분한다. 본 출원에서는 그러한 구분이 이루어지지 않으며, 대부분의 기는 가교기 또는 말단기일 수 있다.
본 명세서에서는 숙련된 기술자에게 잘 알려진 용어가 사용된다. 그럼에도 불구하고, 명확성을 위해 이러한 다수의 용어가 정의될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화된"은 치환기가 없거나 유일한 치환기가 수소임을 의미한다.
명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "임의로 치환된"은 기가 (축합된 폴리사이클릭 시스템을 형성하도록) 하나 이상의 비-수소 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않거나 융합되거나 융합되지 않을 수 있음을 나타낸다. 임의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg, NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NRfRg, NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -ORe , OC(=O)NReRf, OC(=O)Re 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
여기서, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C1-C10헤테로알킬, C3-C12사이클로알킬, C3-C12사이클로알케닐, C1-C12헤테로사이클로알킬, C1-C12헤테로사이클로알케닐, C6-C18아릴, C1-C18헤테로아릴, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 임의의 2개 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로고리 고리 시스템을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 임의 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, -COOH, -SH, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특히 적합한 임의 치환기의 예는 F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2, 및 CN을 포함한다.
"아실"은 R-C(=O)- 기를 의미하며, 여기서 R 기는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 아실의 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 카르보닐 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아실아미노"는 R-C(=O)-NH- 기를 의미하며, 여기서 R 기는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서의 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 정상 사슬에 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. 상기 기는 정상 사슬에 복수의 이중 결합을 함유할 수 있고 각각에 대한 방향은 독립적으로 E 또는 Z이다. 알케닐 기는 바람직하게는 1-알케닐 기이다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 노네닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"알케닐옥시"는 알케닐-O- 기를 지칭하며, 여기서 알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 알케닐옥시 기는C1-C6 알케닐옥시 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서의 "알킬"은 달리 명시하지 않는한 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 C1-C12 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C10 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6을 지칭한다. 적합한 직쇄 및 분지형 C1-C6 알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"알킬아미노"는 명시하지 않는 한 모노-알킬아미노 및 디알킬아미노 모두를 포함한다. "모노-알킬아미노"는 알킬-NH- 기를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. "디알킬아미노"는 (알킬)2N- 기를 의미하며, 여기서 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬에 대해 본원에 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게는 C1-C6알킬 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬아미노카르보닐"은 화학식 (알킬)x(H)yNC(=O)-의 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, x는 1 또는 2이고, X+Y의 합은 2이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 카르보닐 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시"는 알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 알킬옥시는 C1-C6알킬옥시이다. 예는 메톡시 및 에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"알킬옥시알킬"은 알킬옥시-알킬- 기를 지칭하며, 여기서 알킬옥시 및 알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시아릴"은 알킬옥시-아릴- 기를 지칭하며, 여기서 알킬옥시 및 아릴 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 아릴 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시카르보닐"은 알킬-O-C(=O)- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게는 C1-C6 알킬 기이다. 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함하지만 이제 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 카르보닐 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시사이클로알킬"은 알킬옥시-사이클로알킬- 기를 지칭하며, 여기서 알킬옥시 및 사이클로알킬 모이어티 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 사이클로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시헤테로아릴"은 알킬옥시-헤테로아릴- 기를 지칭하며, 여기서 알킬옥시 및 헤테로아릴 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 헤테로아릴 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시헤테로사이클로알킬"은 알킬옥시-헤테로사이클로알킬- 기를 지칭하며, 여기서 알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 헤테로사이클로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬설피닐"은 알킬-S-(=O)- 기를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게는 C1-C6 알킬 기이다. 예시적인 알킬설피닐 기는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(=O)2- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게는 C1-C6알킬 기이다. 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서의 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 정상 사슬에 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 예시적인 구조는 에티닐 및 프로피닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"알키닐옥시"는 알키닐-O- 기를 지칭하며, 여기서 알키닐은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 알키닐옥시 기는 C1-C6알키닐옥시 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아미노알킬"은 NH2-알킬- 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아미노설포닐"은 NH2-S(=O)2- 기를 의미한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서의 "아릴"은 (i) 바람직하게는 고리 당 5 내지 12개의 원자를 갖는 임의로 치환된 모노사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리형 구조)을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함하고; 상기 "아릴"은 (ii) 임의로 치환된 부분 포화 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 모이어티를 나타내며, 여기서 페닐 및 C5- 7사이클로알킬 또는 C5- 7사이클로알케닐 기는 함께 융합되어 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐과 같은 사이클릭 구조를 형성한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 전형적으로, 아릴 기는 C6-C18 아릴 기이다.
"아릴알케닐"은 아릴-알케닐- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴알케닐 기는 페닐알릴을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬 기는 C1- 5알킬 모이어티를 함유한다. 예시적인 아릴알킬 기는 벤질, 페네틸, 1-나프탈렌메틸 및 2-나프탈렌메틸을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴알킬옥시"는 아릴-알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴아미노"는 명시하지 않는 한 모노-아릴아미노 및 디-아릴아미노 모두를 포함한다. 모노-아릴아미노는 화학식 아릴NH-의 기를 의미하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 디-아릴아미노는 화학식 (아릴)2N-의 기를 의미하며, 여기서 각각의 아릴은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 아릴에 대해 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴헤테로알킬"은 아릴-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 헤테로알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 아릴옥시는 C6-C18아릴옥시, 보다 바람직하게는 C6-C10아릴옥시이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(=O)2- 기를 의미하며, 여기서 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"결합"은 화합물 또는 분자 내의 원자 사이의 연결이다. 결합은 단일 결합, 이중 결합, 또는 삼중 결합일 수 있다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 바람직하게는 고리 당 5-10개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다. 사이클로알케닐 기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 전형적으로 C3-C12 알케닐 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같이 바람직하게는 고리 당 3 내지 9개의 탄소를 함유하는 포화 모노사이클릭 또는 융합 또는 스피로 폴리사이클릭 카보사이클을 지칭한다. 여기에는 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 모노사이클릭 시스템, 데칼린과 같은 비사이클릭 시스템, 및 아다만탄과 같은 폴리사이클릭 시스템이 포함된다. 사이클로알킬 기는 전형적으로 C3-C12 알킬 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬- 기를 의미하며, 여기서 사이클로알킬 및 알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 모노사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알킬알케닐"은 사이클로알킬-알케닐- 기를 의미하며, 여기서 사이클로알킬 및 알케닐 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알킬헤테로알킬"은 사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 사이클로알킬옥시는 C1-C6사이클로알킬옥시이다. 예는 사이클로프로판옥시 및 사이클로부탄옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알케닐옥시"는 사이클로알케닐-O- 기를 지칭하며, 여기서 사이클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 사이클로알케닐옥시는 C1-C6사이클로알케닐옥시이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 여기서 할로겐 원자 중 하나 이상은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자로 대체되었다. 할로알킬 기는 전형적으로 화학식 CnH(2n+1-m)Xm를 가지며, 여기서 각각의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 유형의 기에서, n은 전형적으로 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 3이다. m은 전형적으로 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3이다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로알케닐"은 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭하며, 여기서 수소 원자 중 하나 이상은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체되었다.
"할로알키닐"은 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭하며, 여기서 수소 원자 중 하나 이상은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체되었다.
"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"헤테로알킬"은 사슬에 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하며, 여기서 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자) 중 하나 이상은 각각 독립적으로 S, O, P 및 NR'로부터 선택된 헤테로원자 기로 대체되고, 여기서 R'은 H, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 및 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 헤테로알킬의 예는 또한 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로알킬옥시"는 헤테로알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 헤테로알킬옥시는 C2-C6헤테로알킬옥시이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
단독으로 또는 기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 방향족 고리에 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 고리 (바람직하게는 5 또는 6원 방향족 고리)를 함유하는 기를 지칭하며, 상기 고리 원자의 나머지 부분은 탄소 원자이다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 상기 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 기일 수 있다. 헤테로아릴의 예는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 크산톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카르바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 2-, 3- 또는 4- 피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 8- 퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5- 이소퀴놀리닐 1-, 2-, 또는 3- 인돌릴, 및 2-, 또는 3-티에닐을 포함한다. 헤테로아릴 기는 전형적으로 C1-C18헤테로아릴 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬 기는 저급 알킬 모이어티를 함유한다. 예시적인 헤테로아릴알킬 기는 피리딜메틸을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로아릴알케닐"은 헤테로아릴-알케닐- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알케닐 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로아릴헤테로알킬"은 헤테로아릴-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 헤테로아릴옥시는 C1-C18헤테로아릴옥시이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클릭"은 고리 원자로서 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릭 모이어티의 예는 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴을 포함한다.
"헤테로사이클로알케닐"은 본원에 정의된 바와 같지만 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알케닐 기는 전형적으로 C2-C12헤테로사이클로알케닐 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 고리에 질소, 황, 산소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 10원, 보다 바람직하게는 4 내지 7원이다. 적합한 헤테로사이클로알킬 치환기의 예는 피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 모르필리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사티아판, 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 전형적으로 C2-C12헤테로사이클로알킬 기이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로사이클로알킬알킬 기는 (2-테트라하이드로푸릴)메틸, (2-테트라하이드로티오푸라닐) 메틸을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬알케닐"은 헤테로사이클로알킬-알케닐- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 알케닐 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬헤테로알킬"은 헤테로사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로알킬 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는 헤테로사이클로알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 헤테로사이클로알킬옥시는 C1-C6헤테로사이클로알킬옥시이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알케닐옥시"는 헤테로사이클로알케닐-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 헤테로사이클로알케닐옥시는 C1-C6 헤테로사이클로알케닐옥시이다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"하이드록시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 여기서 수소 원자 중 하나 이상은 OH 기로 대체되었다. 하이드록시알킬 기는 전형적으로 화학식 CnH(2n+1-x)(OH)x를 갖는다. 이러한 유형의 기에서, n은 전형적으로 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 3이다. x는 전형적으로 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3이다.
"설피닐"은 R-S(=O)- 기를 의미하며, 여기서 R 기는 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"설피닐아미노"는 R-S(=O)-NH- 기를 의미하며, 여기서 R 기는 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"설포닐"은 R-S(=O)2- 기를 의미하며, 여기서 R 기는 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"설포닐아미노"는 R-S(=O)2-NH- 기를 의미한다. 상기 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 상기 기가 말단기인 경우, 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
화학식 I의 화합물의 패밀리에 포함되는 것은 "E" 또는 "Z" 배위 이성질체 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물에서 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 및 기하 이성질체를 포함하는 이성질체 형태인 것으로 이해된다. 또한, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 기하 이성질체와 같은 일부 이성질체 형태는 물리적 및/또는 화학적 방법 및 당업자에 의해 분리될 수 있음이 이해된다. 기하 이성질체의 가능성이 있는 화합물의 경우, 출원인은 화합물이 생각되는 이성질체를 묘사했지만 다른 이성질체가 올바른 구조적 할당일 수 있음을 알 수 있다.
개시된 구현예의 화합물 중 일부는 단일 입체이성질체, 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 설명되고 청구된 주제의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
추가적으로, 화학식 I는 적용가능한 경우 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 각각의 화학식은 수화된 형태뿐만 아니라 비수화된 형태를 포함하는 표시된 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하는 염을 지칭하며, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로사이클릭 카르복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로판산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬 설폰산, 아릴 설폰산이다. 유사한 맥락에서, 염기 부가 염은 유기 또는 무기 염기를 사용하여 당업계에 잘 알려진 방식에 의해 제조될 수 있다. 적합한 유기 염기의 예는 메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 단순 아민을 포함한다. 적합한 무기 염기의 예는 NaOH, KOH 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서 찾을 수 있다. 고체인 작용제의 경우, 당업자는 본 발명의 화합물, 작용제 및 염이 상이한 결정형 형태 또는 다형체 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두가 본 발명 및 특정 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도됨을 이해한다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량은 전형적으로 질환 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 반전, 둔화 또는 지연시키기에 충분하다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00002
특정 유용성을 보유하는 구조적으로 관련된 화합물의 임의의 그룹과 마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 변수의 특정 구현예는 이들의 최종 용도 적용분야에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C12알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C12알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 H이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C12알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 H이고, 이는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 H이고, 이는 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 H이고, 이는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이며, 이는 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 기술된 바와 같다.
R4는 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, R4는 C1-C12알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는H이며, 이는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서, R5, R6, R7 및 R8은 상기 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물에서, R5는 H, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-, 및 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴C1-C12알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C6-C18아릴이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴C1-C12알킬-이다.
일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C6-C18아릴이다. 이 그룹의 예는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 나프틸을 포함한다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R5는 하기 화학식 A의 임의로 치환된 페닐 모이어티이다:
Figure pct00008
상기 식에서, 각각의 Ra 는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C1-C12할로알킬 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C12알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 임의로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C6-C18아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 페닐 모이어티이다:
Figure pct00009
상기 식에서, 각각의 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, NHCOCH3, CF3, OCHF2 , OCF3, C1-C12알킬 및 C1-C12알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 Ra는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHSO2CH3 , NHSO2CH2CH2CH3 , CN, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3 , OC6H5, OCH2C(CH3)3, OCH2사이클로프로필, O-테트라하이드로피란, 피페라진, 4-메틸 피페라진, 4-아실-피페라진, 모르폴린, CF3, OCHF2, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5는 화학식 A의 모이어티이며, 이는 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서, Ra, R6, R7 및 R8은 상기 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, R5 기는 임의로 치환된 C1-C18 헤테로아릴 기이다. 적합한 헤테로아릴 기는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 크산톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카르바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 및 티에닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리에 대한 다중 치환 부위의 가능성이 있는 각각의 경우에 모든 가능한 부착 지점이 고려된다. 단지 예로서 헤테로아릴이 피리딜 모이어티인 경우, 이는 2-피리딜, 3- 피리딜 또는 4-피리딜일 수 있다.
일부 구현예에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
상기 식에서, 각각의 V1, V2, V3 및 V4는 N 및 CRB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RB는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C1-C12할로알킬 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C12알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 임의로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C6-C18아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Y는 S, O, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
상기 식에서, RB는 상기 기술된 바와 같다.
일 구현예에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
여기서 각각의 RB는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, NHCOCH3, CF3, OCHF2 , OCF3, C1-C12알킬 및 C1-C12알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3 , Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, NHSO2CH2CH2CH3 , CN, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2 , OC6H5, OCH2CCH, OCH2사이클로프로필, CF3, OCHF2 , 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-이다. 이들 구현예에서, 임의로 치환된 C6-C18아릴은 R5에 대해 상기 기술된 바와 같다. 알킬은 전형적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, R5는 치환된 C1-C18헤테로아릴 C1-C12알킬-이다. 이들 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴은 R5에 대해 상기 기술된 바와 같다. 알킬은 전형적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에서, R6은 H, C1-C12알킬, C3-C6 사이클로알킬; C1-C5 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R6은H이다. 일 구현예에서, R6은 C1-C12알킬이다. 일 구현예에서, R6은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R6은 C1-C5 헤테로사이클로알킬이다.
하나의 특정 구현예에서, R6은 C1-C12알킬이다. R6의 적합한 값의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. R6의 특히 바람직한 값은 이소프로필이다.
하나의 특정 구현예에서, R6은 C3-C6 사이클로알킬이다. R6의 적합한 값의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
하나의 특정 구현예에서, R6은 C1-C5 헤테로사이클로알킬이다. R6의 적합한 값의 예는 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 피페리딘, 옥산 및 티안을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, R7은 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭 C2-C12헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
일 구현예에서, R7은 H이다.
일 구현예에서, R7은 C1-C12알킬이다. R7의 적합한 값의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. 한 바람직한 구현예에서, R7은 메틸이다.
본 발명의 화합물에서, R8은 H, C1-C12알킬, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-, 및 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴C1-C12알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8은 H이다.
일 구현예에서, R8은 C1-C12알킬이다. R8의 적합한 값의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. 한 바람직한 구현예에서, R8은 메틸이다.
일 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C6-C18아릴이다. 이 그룹의 예는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 나프틸을 포함한다. 일부 구현예에서, R8은 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R8은 하기 화학식 B의 임의로 치환된 페닐 모이어티이다:
Figure pct00014
상기 식에서, 각각의 Rc는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C1-C12할로알킬 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C12알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 임의로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C6-C18아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 페닐 모이어티이다:
Figure pct00015
상기 식에서, 각각의 Rc는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 각각의 Rc는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, NHCOCH3, CF3, OCHF2 , OCF3, C1-C12알킬 및 C1-C12알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 Rc는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3 , Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, NHSO2CH2CH2CH3 , CN, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OC6H5, OCH2CCH, OCH2사이클로프로필, CF3, OCHF2 , 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴이다. 적합한 헤테로아릴 기는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 크산톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카르바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 및 티에닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리에 대한 다중 치환 부위의 가능성이 있는 각각의 경우에 모든 가능한 부착 지점이 고려된다. 단지 예로서, 헤테로아릴이 피리딜 모이어티인 경우 이는 2-피리딜, 3- 피리딜 또는 4-피리딜일 수 있다.
일부 구현예에서, R8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00016
상기 식에서, 각각의 V1, V2, V3 및 V4는 N 및 CRD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 RD는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C1-C12할로알킬 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C12알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 임의로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C6-C18아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Y는 S, O, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
상기 식에서, RD는 상기 기술된 바와 같다.
일 구현예에서, R8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00018
상기 식에서, 각각의 RD는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 각각의 RD는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, NHCOCH3, CF3, OCHF2 , OCF3, C1-C12알킬 및 C1-C12알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RD는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3 , Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, NHSO2CH2CH2CH3 , CN, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2 , OC6H5, OCH2CCH, OCH2사이클로프로필, CF3, OCHF2 , 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-이다. 이들 구현예에서, 임의로 치환된 C6-C18아릴은 R8에 대해 상기 기술된 바와 같다. 알킬은 전형적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 특정 구현예에서, 알킬은 메틸이고, 상기 알킬은 아릴 기를 질소에 결합시키는 메틸렌 기이다.
본 발명의 일부 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴 C1-C12알킬-이다. 이들 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴은 R8에 대해 상기 기술된 바와 같다. 알킬은 전형적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C2-C12헤테로사이클릭 기를 형성한다. C2-C12헤테로사이클릭 기는 임의의 적합한 C2-C12헤테로사이클릭 기일 수 있고, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 기일 수 있다. 일 구현예에서, C2-C12헤테로사이클릭 기는 모노사이클릭이다. 일 구현예에서, C2-C12헤테로사이클릭 기는 비사이클릭이다.
C2-C12 헤테로사이클릭 기는 완전 포화 고리, 완전 불포화 고리 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 예를 들어, C2-C12 헤테로사이클릭 기는 하나의 포화 고리와 하나의 불포화 고리를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, C2-C12 헤테로사이클릭 기는 하기 화학식 C의 기이다:
Figure pct00019
상기 식에서, 각각의 RD는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C1-C12할로알킬 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C12알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 임의로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C6-C18아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 R9 및 R10은 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
일 구현예에서, C2-C12 헤테로사이클릭 기는 하기 화학식 D의 기이다:
Figure pct00020
일 구현예에서, C2-C12 헤테로사이클릭 기는 하기 화학식 E의 기이다:
Figure pct00021
화학식 D 및 E의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RD는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3 , Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, NHSO2CH2CH2CH3 , CN, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2 , OC6H5, OCH2C(CH3)3, OCH2사이클로프로필, CF3, OCHF2 , 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R9 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R9 기는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R9는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R9는 H이다. 일부 구현예에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예에서, R9는 에틸이다.
R10 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R10 기는 H, 메틸, 사이클로프로필메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 사이클로프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 및 피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R10은 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R10은 메틸이다. 일부 구현예에서, R10은 에틸이다.
상기 논의된 변수의 전부는 아니더라도 많은 변수가 임의로 치환될 수 있다. 변수가 임의로 치환되는 경우, 각각의 임의 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg, NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NRfRg, NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -ORe , OC(=O)NReRf, OC(=O)Re 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C1-C10헤테로알킬, C3-C12사이클로알킬, C3-C12사이클로알케닐, C1-C12헤테로사이클로알킬, C1-C12헤테로사이클로알케닐, C6-C18아릴, C1-C18헤테로아릴, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 임의의 2개 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 임의 치환기는 F, Cl, Br, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 페녹시, 알콕시알킬, 벤질옥시, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, -C(O)ORa, COOH, SH, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 임의 치환기는 F, Br, Cl, =O, =S, -CN 메틸, 트리플루오로-메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸-펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, NH2, -NO2, 페녹시, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로-메톡시, 에톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 임의 치환기는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
대안적으로, 동일한 모이어티 상의 2개의 임의 치환기는 함께 결합되어 임의로 치환된 모이어티에 부착된 융합된 고리형 치환기를 형성할 수 있다. 따라서, 용어 임의로 치환된은 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리와 같은 융합된 고리를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물의 예는
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
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Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
상기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화합물은 CD151을 억제하는 능력을 갖는다. CD151을 억제하는 능력은 생물학적 활성을 조절/강화하기 위해 CD151에만 직접적으로 작용하는 화합물의 결과일 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 또한 CD151 활성과 관련된 다른 인자에 적어도 부분적으로 작용할 수 있는 것으로 이해된다.
CD151의 억제는 당업계에 공지된 임의의 다수의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 시험관내에서 CD151의 억제가 필요한 경우, CD151을 함유하는 용액에 적절한 양의 화합물을 첨가할 수 있다. 인간에서 CD151을 억제하는 것이 바람직한 상황에서, CD151의 억제는 전형적으로 CD151을 함유하는 인간에게 화합물을 투여하는 것을 수반한다.
따라서, 상기 화합물은 상기 언급된 CD151을 억제하는 이들의 능력이 이용될 수 있는 다수의 적용분야를 찾을 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 특히 암과 같은 병태와 관련하여 유용한 치료 특성을 가질 것으로 예상된다. CD151 활성과 관련된 암의 예는 전립선 암, 유방암, 췌장암, 결장암, 비-소세포 폐암, 간세포 암종, 간내 담관암종, 신장 세포 암종, 자궁내막 암종, 식도 암종, 식도/위-식도 접합부의 암종, 골육종, 윌름스 종양, 중피종, 편평 세포 암종, 다형성 교모세포종, 흑색종 및 난소 암종을 포함한다.
CD151 활성은 또한 천식, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환과 같은 병태와 관련이 있다.
CD151의 발현은 또한 감염원에 의한 감염과 관련이 있다. 이와 같이 CD151의 억제는 감염원에 의해 매개되는 병태의 치료에 도움이될 수 있다. 이러한 유형의 감염원의 예는 인유두종 바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 박테리아 수막염균을 포함한다.
인간에 대한 화학식 I 내의 화합물의 투여는 경구 또는 직장과 같은 경장 투여에 허용되는 임의의 방식에 의하거나 피하, 근육내, 정맥내 및 피내 경로와 같은 비경구 투여에 의할 수 있다. 주입은 일시 주입 또는 일정하거나 간헐적인 투입을 통해 이루어질 수 있다. 활성 화합물은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 포함되며 환자에게 치료학적 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 포함된다. 다양한 구현예에서, 활성화제 화합물은 정상 세포보다 빠르게 증식하는 세포, 예를 들어 암성 종양에 대해 선택적으로 독성이거나 더 독성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물을 생체 이용 가능하게 만드는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 제제를 제조하는 분야의 당업자는 선택된 화합물의 특정 특성, 치료할 병태, 치료할 병태의 단계 및 기타 관련 상황에 따라 적절한 투여 형태 및 방식을 쉽게 선택할 수 있다. 자세한 정보에 대해서는 문헌 [Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)]을 참고한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 효과적이기는 하지만, 전형적으로 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제제화되고 투여되는데, 이러한 형태는 전형적으로 더 안정하고 더 쉽게 결정화되며 증가된 용해도를 갖기 때문이다.
그러나, 화합물은 전형적으로 원하는 투여 방식에 따라 제제화되는 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 이와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 당업계에 잘 알려진 방식으로 제조된다.
다른 구현예에서 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 이러한 팩 또는 키트에서, 작용제(들)의 단위 투여량을 갖는 용기를 찾을 수 있다. 키트는 사용 전에 추가로 희석될 수 있거나 바이알이 하나 이상의 투여량을 포함할 수 있는 사용 농도로 제공될 수 있는 농축물 (동결건조된 조성물 포함)로서 유효 작용제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 편리하게도, 키트에서 단일 투여량은 의사가 바이알을 직접 사용할 수 있도록 멸균 바이알에 제공될 수 있으며, 여기서 바이알은 원하는 양과 농도의 작용제(들)를 가질 것이다. 이러한 용기(들)와 관련하여 사용 지침 또는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 통지와 같은 다양한 서면 자료가 있을 수 있으며, 상기 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다.
본 발명의 화합물은 언급한 장애/질환의 치료를 위해 하나 이상의 추가 약물(들)과 조합하여 사용되거나 투여될 수 있다. 구성성분은 동일한 제제로 또는 별도의 제제로 투여될 수 있다. 별도의 제제로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 다른 약물(들)과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가 약물과 조합하여 투여될 수 있는 것 외에도, 본 발명의 화합물은 병용 요법으로 사용될 수 있다. 이것이 완료되면, 화합물은 전형적으로 서로 조합하여 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상은 원하는 효과를 달성하기 위해 동시에 (병용 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 각 화합물의 치료 프로파일이 다른 경우에 특히 바람직하여, 두 약물의 병용 효과가 개선된 치료 결과를 제공한다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브유), 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 작용제를 포함함으로써 야기될 수 있다.
원하는 경우, 그리고 보다 효과적인 분포를 위해, 화합물은 폴리머 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 서방성 또는 표적 전달 시스템에 혼입될 수 있다.
주사 가능한 제제는 예를 들어 박테리어-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 구연산나트륨 또는 디칼슘 포스페이트과 같은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 바인더, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 제제는 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제제 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적절한 경우 상기 언급된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 예를 들어 물과 같이 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 또는 기타 용매, 가용화제, 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩 기름, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 습윱제, 유화제, 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체인 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있고 따라서 직장 및 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 제형은 분말, 패치, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제, 또는 필요할 수 있는 추진제와 멸균 조건 하에 혼합된다.
투여되는 화합물의 양은 바람직하게는 병태를 치료하고 감소시키거나 완화시킬 것이다. 치료학적 유효량은 주치의가 통상적인 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻은 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 치료학적 유효량을 결정할 때, 동물의 종, 그의 크기, 연령 및 전반적인 건강 상태, 수반된 특정 병태, 병태의 중증도, 치료에 대한 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생체이용률, 선택된 용량 요법, 다른 약물의 사용 및 기타 관련 상황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 요인을 고려해야 한다.
바람직한 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 300 mg의 범위일 것이다. 보다 바람직한 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg의 범위, 보다 바람직하게는 하루에 체중 1 kg 당 0.2 내지 80 mg의 범위, 보다 더 바람직하게는 하루에 체중 1 kg 당 0.2 내지 50 mg의 범위일 것이다. 하루에 여러 번 하위 용량으로 적합한 용량이 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 쉽게 이용 가능한 출발 물질을 사용하여 당업계에서 이용 가능한 기술을 사용하여 하기에 기술된 바와 같은 반응 경로 및 합성 반응식을 포함하는 임의의 많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다. 구현예의 화합물의 제조는 하기 실시예에서 상세히 기술되지만, 당업자는 기술된 화학 반응이 다양한 구체예의 다른 작용제를 제조하기 위해 용이하게 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도에서 용매의 비등 온도까지 이르는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 성질은 예를 들어 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시광선) 또는 질량 분광법과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "주변 온도", "실온" 및 "r.t."는 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어 반응 온도, 즉 반응이 수행되는 실내의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.
본 발명은 이제 실시예에 의해 예시될 것이다; 그러나, 실시예들은 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 하기 기술된 것 이외의 추가 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 방법 및 합성 프로토콜 또는 그의 적절한 변형 또는 수정을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
정의:
AcOH (아세트산);
atm (대기압);
Boc2O (디-tert-부틸 디카보네이트);
c-Hex (사이클로헥산);
CDCl3 (중수소화 클로로포름);
CD3OD (중수소화 메탄올);
CHCl3 (클로로포름);
conc. (농축물);
DCM (디클로로메탄);
DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘);
DMSO (디메틸 설폭사이드);
DMSO-d 6 (중수소화 디메틸 설폭사이드);
eq (당량);
ES-API (전자 분무 대기압 이온화);
Et3N (트리에틸아민);
Et2O (디에틸 에테르);
EtOAc (에틸 아세테이트);
EtOH (에탄올);
g (그램);
h (시간);
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트);
HCl (염산/염화 수소);
1H NMR (양성자 핵 자기 공명);
Hz (헤르츠);
L (리터);
LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분석법);
LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드);
M (몰);
MeOH (메탄올);
mg (밀리그램);
MHz (메가헤르츠);
min (분);
mL (밀리리터);
mmol (밀리몰);
MsCl (메탄설포닐 클로라이드);
n-BuLi (n-부틸리튬);
NaH (수소화나트륨);
NaHCO3 (중탄산나트륨);
NaOH (수산화나트륨);
Na2SO4 (황산나트륨);
Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM 착물);
PE (석유 에테르);
ppm (백만분율);
RT (실온);
TFA (트리플루오로아세트산);
THF (테트라하이드로푸란).
대부분의 재료는 시약 등급으로 상업적으로 구입하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance-400 분광계 (400.13 MHz에서 1H 및100.62 MHz에서 13C)에서 얻었다. 양성자 화학적 이동은 잔류 클로로포름 (7.26 ppm), 디메틸설폭사이드 (2.50 ppm) 또는 메탄올 (3.31 ppm)의 내부 표준에서 ppm으로 보고된다. 각 공명은 다음의 규칙에 따라 할당되었다; 화학적 이동 (δ) (다중성, Hz의 결합 상수(들), 적분). 탄소 화학적 이동은 잔류 클로로포름 (77.16 ppm), 디메틸설폭사이드 (39.52 ppm) 또는 메탄올 (49.00 ppm)의 내부 표준을 사용하여 백만분율 (ppm)으로 보고된다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)의 δ값으로 보고되었다. 스펙트럼 데이터 보고 시, 다음 약어가 사용되었다: s, 싱글릿; d, 더블릿; t, 트리플릿; q, 콰르텟; quin, 퀸텟; sext, 섹스텟; m, 멀티플렛; app, 겉보기; 및 br, 광대역.
전자분무 질량 분광법 (MS)은 다음의 방법을 사용하여 수행되었다;
방법 A: 1. 장비 정보, LC 모델: Agilent 1200 (펌프 유형: 바이너리 펌프, 검출기 유형: DAD) MS 모델: Agilent G6110A 사중극.
LCMS - LC의 매개변수: 컬럼: Xbridge-C18, 3.5 μm, 2.1×50 mm, 컬럼 온도: 30℃, 파장 획득: 214 nm, 254 nm, 이동상: A: 0.05% HCOOH 수용액, B: CAN, 실행 시간: 5분, MS: 이온 소스: ES+ (또는 ES-) MS 범위: 70~900 m/z, 프래그멘터 (Fragmentor): 60, 건조 가스 유동: 12~13 L/분, 네블라이저 압력: 35 psi, 건조 가스 온도: 350℃, Vcap: 3.5 kV.
구배 표
Figure pct00037
방법 B: 1）LC: Agilent Technologies 1290 시리즈, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 컬럼: Agilent EclipsePlus RRHD C18, 1.8μm, 3.0×50 mm. 이동상: A: 물 중 0.05% 포름산염 (v/v), B: MeCN 중 0.05% 포름산염 (v/v). 유속: 40℃에서 1.0 mL/분. 검출기: 214 nm, 254 nm.
구배 정지 시간, 3.0 분. 타임테이블:
Figure pct00038
MS: G6120A, 사중극 LC/MS; 이온 소스: ESI, 신호: 포지티브, TIC: 70~1000 m/z, 프래그멘터: 60, 임계값: 5, 수득: 1, 건조 가스 유동: 10 L/분, 네블라이저 압력: 35 psi,
LCMS-P2-3min - 1）LC: Agilent Technologies 1290 시리즈, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 컬럼: Agilent EclipsePlus RRHD C18, 1.8μm, 3.0×50 mm. 이동상: A: 물 중 0.05% 포름산염 (v/v), B: MeCN 중 0.05% 포름산염 (v/v). 유속: 40℃에서 1.0 mL/분. 검출기: 214 nm, 254 nm.
구배 정지 시간, 3.0 분. 타임테이블:
Figure pct00039
MS: G6120A, 사중극 LC/MS, 이온 소스: ESI, 신호: 포지티브, TIC: 70~1000 m/z, 프래그멘터: 60, 임계값: 5, 수득: 1, 건조 가스 유동: 10 L/분, 네블라이저 압력: 35 psi
방법 C -LC 모델: Waters 2695 alliance, (펌프: 쿼터너리 펌프, 검출기: 2996 포토다이오드 어레이 검출기), MS 모델: Micromass ZQ . LCMS -LC의 매개변수: 컬럼: Xbridge-C18, 2.5μm, 2.1×30 mm, 컬럼 온도: 30℃. 파장 획득: 214 nm, 254 nm. 이동상: A: 0.05% HCOOH 수용액, B: CAN. 실행 시간: 5분. MS: 이온 소스: ES+ (또는 ES-) MS 범위: 50~900 m/z. 캐필러리 (capillary): 3.5 kV 콘 (Cone): 35 V 추출기: 3 V. 건조 가스 유동: 350 L/시간 콘: 50 L/시간. 탈용매화 온도: 300℃. 소스 온도: 120℃. 실행 시간: 5분
Figure pct00040
샘플 제조 - 샘플을 약 1~10 mg/mL 농도의 메탄올에 용해한 다음 0.22 μm의 주사기 필터를 통해 여과시켰다. (주입량: 1~10μL).
방법 D LC 모델: Waters 2695 alliance, (펌프: 쿼터너리 펌프, 검출기: 2996 포토다이오드 어레이 검출기), MS 모델: Micromass ZQ , LCMS -LC의 매개변수: 컬럼: Xbridge-C18, 3.5μm, 2.1×50 mm. 컬럼 온도: 20℃. 파장 획득: 214 nm, 254 nm. 이동상: A: 0.05% HCOOH 수용액, B: CAN. 실행 시간: 8 분. MS: 이온 소스: ES+ (또는 ES-) MS 범위: 100~1000 m/z. 캐필러리: 3 kV 콘 (cone): 40 V 추출기: 3 V.건조 가스 유동: 800 L/시간 콘: 50 L/시간. 탈용매화 온도: 500℃. 소스 온도: 120℃. 실행 시간: 8분
Figure pct00041
샘플 제조 - 샘플을 약 1~10 mg/mL의 농도의 메탄올에 용해한 다음 0.22 μm의 주사기 필터를 통해 여과시켰다. (주입량: 1~10μL).
박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 Merck Kieselgel 60 F254 알루미늄 백 플레이트에서 반응 및 크로마토그래피 분획을 모니터링하였다. 실리카겔 60 F254를 고정상으로 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및 헥산을 사용한 구배 용리, 분석 등급을 사용하였다.
무수 조건을 필요로 하는 반응에 사용되는 모든 유리제품은 오븐에서 건조 (120℃) 된 다음 사용 전에 질소 하에서 냉각되었다.
본 발명의 다수의 화합물의 형성을 위한 일반적인 반응식은 본 발명의 다수의 화합물을 생성하기 위해 적절하게 변형될 수 있는 하기 반응식 1 및 2에 도시되어 있다. 반응식 1에 도시한 바와 같이 전형적인 첫 번째 단계는 헤테로방향족 코어 분자를 (이것이 쉽게 이용 가능하지 않은 상황에서) 합성하는 것이다.
일반적으로, 적절하게 보호된 이산 모이어티 (I)는 강염기의 존재 하에 적절하게 관능화된 아세틸렌과 반응하여 II를 형성한다. 그런 다음 화합물 II는 히드라진과 반응하여 5원 헤테로사이클릭 고리 화합물 (III)을 형성한다. 그런 다음 화합물 III은 적절하게 치환된 이산과 반응하여 아미드 IV를 형성한 다음 고리화되어 비사이클릭 헤테로방향족 화합물 V를 형성한다. 마지막으로, 화합물 V은 이어서 POCl3과 반응하여 고리의 치환기를 추가로 정교화하기 위해 클로로 기를 삽입한다 (화합물 VI). 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 이 반응식은 본 발명의 화합물의 합성을 위한 진보적 중간체의 형성의 한 방식을 묘사한다. 아세틸렌의 R 기와 출발 이산의 에스테르 기의 변형은 이 기술을 사용하여 다수의 진보적 중간체를 제조할 수 있게 한다.
Figure pct00042
진보적 중간체 VI가 반응식 1에 도시한 절차를 사용하여 생성되면, 하기에 도시한 바와 같은 반응식 2의 절차를 사용하여 본 발명의 화합물로 정교화될 수 있다. 전형적으로, 화학식 VI의 화합물은 적합한 헤테로방향족 보론산과 스즈키 결합을 이루어 헤테로방향족 기를 도입하고 화학식 VII의 화합물을 형성한다. 화학식 VIII와 적절하게 치환된 디아민의 반응은 화학식 VII의 화합물을 유도한 다음 비누화되어 산 보호기를 제거하여 유리산 IX를 생성한다. 그런 다음, 이는 적절한 방향족 아민과 아미드 결합을 이루어 화학식 X의 화합물을 형성한다.
Figure pct00043
해당 분야의 당업자가 인식하는 바와 같이, 반응식 1 및 2에 요약된 절차는 본 발명의 상당한 수의 화합물에 도달하기 위해 당업계에 잘 알려진 방법론을 사용하여 수정될 수 있다. 또한, 하기 실시예에서 이들 반응식에 묘사된 반응의 수정이 이것이 어떻게 수행될 수 있는 지에 대한 예시로서 제공된다.
화합물의 합성
실시예 1 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 하이드록시페닐 )-7- (1H-피라졸-4- 일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (1)
Figure pct00044
화합물 1은 반응식 3에 나타낸 절차를 사용하여 합성되었다.
Figure pct00045
단계 1: 에틸 5-(3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 (XII).
DCM (100 mL) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (10 g, 64.40 mmol), 3-에톡시-3-옥소프로판산 (8.9 g, 67.74 mmol), DCC (17.3 g, 83.85 mmol), 피리딘 (15.3 g, 0.02 mmol) 및 DMAP (800 mg, 6.42 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20/1)로 정제하여 표제 생성물 (10.5 g, 60.7%)을 황색 백색으로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 0.51분; [M+H]+ = 270.1
단계 2: 에틸 5,7- 디하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레이트 (XIII)
에탄올 (110 mL) 및 H2O (110 mL) 중 에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (10.5 g, 39.02 mmol) 및 DMAP (14.3 g, 117.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 H2O (200mL, 1/1) 사이에 분배하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (11.3 g, 70%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 0.69분; [M+H]+ = 224.2
단계 3: 에틸 5,7- 디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레이트 ( XIV )
옥시염화인 (113 mL) 중 에틸 5,7-디하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (11.3 g, 50.72 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 얼음물을 붓고 Et2O (3 x 300 mL)로 추출한 잔류물을 얻었다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1)로 정제하여 표제 생성물 (4.6 g, 35%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 1.41분; [M+H]+ = 261.0.
단계 4: 에틸 5- 클로로 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2- 카르복실레이트 ( XV )
탈기된 1,4-디옥산 (35 mL) 및 H2O (7 mL) 중 에틸 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (500mg, 1.92 mmol), 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (408 mg, 1.92 mmol), Na2CO3 (0.384 g, 3.85 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (140.6 mg, 3.85 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 80:1)로 정제하여 표제 생성물 (137 mg, 25%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.34분; [M+H]+ = 292.0
단계 5: 에틸 5-( 벤질(메틸)아미노 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 ( XVI )
DMF (15 mL) 중 에틸 5-클로로-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (380 mg, 1.31 mmol), N-메틸-1-페닐메탄아민 (316 mg, 2.61 mmol) 및 TEA (264 mg, 2.61 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 침전물을 감압 여과하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 80:1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 81%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 2.45분, [M+H]+ = 377.1.
단계 6: 5 -( 벤질(메틸)아미노 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실산 ( XVII )
0℃에서 THF (8 mL) 및 MeOH (8 mL) 중 에틸 5-(벤질(메틸)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 수성 KOH 용액 (1M, 4 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 물 (10mL)과 Et2O (10mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 버리고 수성물을 수성 HCl 용액 (1M)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수성상을 HCl3 (100 mL x 3)로 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 (340 mg, 89%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 2.22분, [M+H]+ = 349.1.
단계 7: 5 -( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 하이드록시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 ( XVIII )
DMF (4 mL) 중 5-(벤질(메틸)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol), 3-아미노페놀 (34.5 mg, 0.32 mmol), HATU (142 mg, 0.37 mmol) 및 DIEA (931 mg, 9.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 고체를 감압하에 여과하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH/, 30:1)로 정제하여 원하는 생성물 (8 mg, 6.3%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 2.28분, [M+H]+ = 440.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37-7.14 (m, 8H), 6.53 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.19 (s, 3H).
하기 화합물들은 화합물 1의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 단계 7에서 적절한 출발 물질 1 (SM1)로부터 유사하게 제조되었다.
실시예 2 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (2)
Figure pct00046
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1- 암모니아, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 9.36-9.22 (m, 1H), 8.81-8.58 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.17 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 1.91분; [M+H]+ = 348.0.
실시예 3 - N- 벤질 -5-( 벤질(메틸)아미노 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (3)
Figure pct00047
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1- 벤질아민, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 10H), 7.15 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 2.34분; [M+H]+ = 438.2;
실시예 4 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (4)
Figure pct00048
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1-4-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 A):Rt = 2.54분; [M+H]+ = 440.0.
실시예 5 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (5)
Figure pct00049
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 A):Rt = 2.45분; [M+H]+ = 454.1.
실시예 6 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2-카르복사마이드 (6)
Figure pct00050
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 피리딘-3-아민; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.20 (s, 3H).LCMS (방법 A):Rt = 2.41분; [M+H]+ = 425.0.
실시예 7 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2-카르복사마이드 (7)
Figure pct00051
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 피리딘-4-아민; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.62-13.44 (m, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A):Rt = 2.31분; [M+H]+ = 425.2;
실시예 8 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (8)
Figure pct00052
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 2-메톡시피리딘-4-아민; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.16 (m, 8H), 6.58 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 2.90분; [M+H]+ = 455.1.
실시예 9 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3,5- 디메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4- 일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (9)
Figure pct00053
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3,5-디메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 C): Rt = 3.09분; [M+H]+ = 484.2.
실시예 10 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-7- (1H-피 라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (10)
Figure pct00054
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3,5-디메틸이속사졸-4-아민; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS (방법 C): Rt = 3.68분; [M+H]+ = 442.9.
실시예 11 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )- N,7 - 디(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (11)
Figure pct00055
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 1H-피라졸-4-아민; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 C): Rt = 1.35분; [M+H]+ = 414.2
실시예 12 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(4- 시아노페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (12)
Figure pct00056
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 4-아미노벤조니트릴; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 2.46분; [M+H]+ = 449.0.
실시예 13 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 시아노페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (13)
Figure pct00057
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-아미노벤조니트릴; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.43- 7.31 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.26 (s, 3H). LCMS (방법 C): Rt = 3.01분; [M+H]+ = 449.1
실시예 14 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 이소프로폭시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (18)
Figure pct00058
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-이소프로폭시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 3.25분; [M+H]+ = 482.2
실시예 15 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3-( 디플루오로메톡시 )페닐)-7- (1H- 피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (19)
Figure pct00059
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-(디플루오로메톡시)아닐린; A1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.79 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.24-7.04 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.15분; [M+H]+ = 489.9
실시예 16 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3-(디메틸아미노)페닐)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (20)
Figure pct00060
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - N1,N1-디메틸벤젠-1,3-디아민; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.94 (s, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 3.84분; [M+H]+ = 467.2
실시예 17- 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-( 메틸설포닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (21)
Figure pct00061
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 메탄설폰아미드; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (s, 4H). LCMS (방법 A): Rt = 3.58분; [M+H]+ = 425.1.
실시예 18 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (22)
Figure pct00062
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.14 (m, 8H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.33 (s, 4H) 3.19 (s, 7H), 2.26 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 2.97분; [M+H]+ = 522.0.
실시예 19 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(4- 클로로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (29)
Figure pct00063
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.27분; [M+H]+ = 458.0.
실시예 20 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 클로로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (30)
Figure pct00064
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.20 (m, 8H), 6.56 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.29분; [M+H]+ = 458.1.
실시예 21 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(2- 클로로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (31)
Figure pct00065
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 2-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.56 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.22 (m, 8H), 6.56 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.39분; [M+H]+ = 458.1
실시예 22 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (4- ( 트리플루오로메틸 )페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (32)
Figure pct00066
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 4-(트리플루오로메틸)아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.35분; [M+H]+ = 492.1
실시예 23 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (3- ( 트리플루오로메틸 )페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (33)
Figure pct00067
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-(트리플루오로메틸)아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.34분; [M+H]+ = 492.13.
실시예 24 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (2- ( 트리플루오로메틸 )페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (34)
Figure pct00068
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 2-(트리플루오로메틸)아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.57 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.44분; [M+H]+ = 492.2;
실시예 25 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(4- 플루오로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (35)
Figure pct00069
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 4-플루오로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.37-7.18 (m, 8H), 6.57 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 C): Rt = 3.05분; [M+H]+ = 488.1
실시예 26 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 플루오로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (36)
Figure pct00070
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 3-플루오로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (td, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.12분; [M+H]+ = 442.03.
실시예 27 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(2- 플루오로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (37)
Figure pct00071
합성의 단계 7에서 사용된 출발 물질 1 - 2-플루오로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (td, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.10분; [M+H]+ = 442.09.
하기 화합물들은 상기 반응식 3에서 화합물 1의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 단계 5의 적절한 출발 물질 및 단계 7의 적절한 출발 물질 2로부터 유사하게 제조되었다.
실시예 28 -(S)-N-(3- 메톡시페닐 )-5-( 메틸 (1- 페닐에틸 ) 아미노)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (14)
Figure pct00072
단계 5에서 사용된 출발 물질 (S)-N-메틸-1-페닐에탄-1-아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 3-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 7H), 7.19 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.27-6.11 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 2.53분; [M+H]+ = 468.0
실시예 29 (S)-N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 메틸 (1- 페닐에틸 ) 아미노)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (15)
Figure pct00073
단계 5에서 사용된 출발 물질 S)-N-메틸-1-페닐에탄-1-아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 3-아미노페놀; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.40 (d, J = 16 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.40-7.14 (m, 9H), 6.54 (s, 2H), 6.18 (dd, J = 2.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 2.34분; [M+H]+ = 454.0.
실시예 30 - (S)-5-( 메틸 (1- 페닐에틸 ) 아미노)-N-페닐-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (16)
Figure pct00074
단계 5에서 사용된 출발 물질 S)-N-메틸-1-페닐에탄-1-아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.07 (m, 9H), 6.55 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.15분; [M+H]+ = 438.0.
실시예 31 - (S)-5-( 메틸 (1- 페닐에틸 ) 아미노)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (17)
Figure pct00075
단계 5에서 사용된 출발 물질 (S)-N-메틸-1-페닐에탄-1-아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 암모니아; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51-7.14 (m, 7H), 6.39 (s, 1H), 6.30-6.06 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 2.09분; [M+H]+ = 362.0.
실시예 32 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-페닐-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5- a]피리미딘-2-카르복사마이드 (23)
Figure pct00076
단계 5에서 사용된 출발 물질 이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (s, 4H). LCMS (방법 C): Rt = 3.01분; [M+H]+ = 422.1.
실시예 33 - N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4- 일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (24)
Figure pct00077
단계 5에서 사용된 출발 물질 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 3-아미노페놀; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.38 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.97 (s, 4H). LCMS (방법 A): Rt = 3.66분; [M+H]+ = 438.1.
실시예 34 -5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (25)
Figure pct00078
단계 5에서 사용된 출발 물질 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 3-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 6H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.97 (s, 3H). LCMS (방법 C): Rt = 3.01분; [M+H]+ = 452.1
실시예 35 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (3- ( 트리플루오로메톡시 )페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (26)
Figure pct00079
단계 5에서 사용된 출발 물질 이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 3-트리플루오로메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.55 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 5H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.97 (s, 4H). LCMS (방법 A): Rt = 3.37분; [M+H]+ = 506.0.
실시예 36 - N-(3- 에톡시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (27)
Figure pct00080
단계 5에서 사용된 출발 물질 이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 3-에톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.56 - 7.23 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.98 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 4.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.17분; [M+H]+ = 466.11.
실시예 37- 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 이소프로폭시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (28)
Figure pct00081
단계 5에서 사용된 출발 물질 이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 3-이소프로폭시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 7.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.98 (s, 4H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 3.25분; [M+H]+ = 480.11.
실시예 38 - N-(4- 클로로페닐 )-5-((4-메톡시벤질)( 메틸 )아미노)-7- (1H-피 라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (38)
Figure pct00082
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.22분; [M+H]+ = 488.1.
실시예 39 - N-(4- 클로로페닐 )-5-((3-메톡시벤질)( 메틸 )아미노)-7- (1H-피 라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (39)
Figure pct00083
단계 5에서 사용된 출발 물질 1-(3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.47분; [M+H]+ = 488.2.
실시예 40 N-(4- 클로로페닐 )-5-((2-메톡시벤질)( 메틸 )아미노)-7- (1H-피라 졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (40)
Figure pct00084
단계 5에서 사용된 출발 물질 1-(2-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.26분; [M+H]+ = 488.2.
실시예 41 - N-(4-클로로페닐)-5-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (41)
Figure pct00085
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS (방법 C): Rt = 3.46분; [M+H]+ = 525.9.
실시예 42 - N-(4- 클로로페닐 )-5-( 메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (42)
Figure pct00086
단계 5에서 사용된 출발 물질 1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.80 Hz, 2.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.45분; [M+H]+ = 526.1.
실시예 43 N-(4- 클로로페닐 )-5-( 메틸(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (43)
Figure pct00087
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.91-7.77 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 3H), 7.33-7.17 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.62분; [M+H]+ = 526.1.
실시예 44- 5-((4- 클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-N-(4- 클로로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (44)
Figure pct00088
단계 5에서 사용된 출발 물질 -1-(4-클로로페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.39분; [M+H]+ = 492.1.
실시예 45 -5-((3- 클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-N-(4- 클로로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (45)
Figure pct00089
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 1-(3-클로로페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 -4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.21 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.36분; [M+H]+ = 492.02.
실시예 46 - 5-((2- 클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-N-(4- 클로로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (46)
Figure pct00090
단계 5에서 사용된 출발 물질 -1-(2-클로로페닐)-N-메틸메탄아민; 단계 7에서 사용된 출발 물질 -4-클로로아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.24 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.54분; [M+H]+ = 429.1.
실시예 47 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 모르폴리노페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (47)
Figure pct00091
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 -3-모르폴리노아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H). LCMS (방법 A): Rt = 3.91분; [M+H]+ = 507.2.
실시예 48- 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (48)
Figure pct00092
단계 5에서 사용된 출발 물질 -이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.20 (m, 7H), 7.09 (s, 1H), 6.83-6.72 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.26 (s, 8H), 2.82 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.09분; [M+H]+ = 520.16
실시예 49 - N-(3-(4- 아세틸피페라진 -1-일)페닐)-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (49)
Figure pct00093
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.06 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.69분; [M+H]+ = 548.2;
실시예 50 - N-(3- 사이클로부톡시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (50)
Figure pct00094
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 -3-사이클로부톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.57-7.21 (m, 8H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 4.80-4.56 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.86-1.61 (m, 2H). LCMS (방법 A): Rt = 4.47분; [M+H]+ = 492.2;
실시예 51 - N-(3,5- 디메톡시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (51)
Figure pct00095
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 3,5-디메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.77 (s, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.10분; [M+H]+ = 482.2.
실시예 52 - N-(3- 클로로 -5- 메톡시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (52)
Figure pct00096
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, S단계 7에서 사용된 출발 물질 - 3-클로로-5-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.81 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.49분; [M+H]+ = 486.1.
실시예 53 - N-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (53)
Figure pct00097
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-클로로-3-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.56 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00-8.59 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.32 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.27분; [M+H]+ = 486.1
실시예 54 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(4- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (54)
Figure pct00098
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린; 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.71 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.93분; [M+H]+ = 452.2.
실시예 55 - N-(4- 에톡시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피 라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (55)
Figure pct00099
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-에톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.32 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 4.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.18분; [M+H]+ = 466.04.
실시예 56 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(4- 이소프로폭시페닐 )-7- (1H-피라졸-4- 일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (56)
Figure pct00100
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-이소프로폭시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.55 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 4.62-4.55 (m, 1H), 1.27 (t, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 42.2분; [M+H]+ = 480.2.
실시예 57 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸- 4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (61)
Figure pct00101
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.55 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.79 (s, 3 H). LCMS (방법 A): Rt = 4.37분; [M+H]+ = 466.1;
실시예 58 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 하이드록시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (62)
Figure pct00102
단계 5에서 사용된 출발 물질 -5-클로로이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H). LCMS (방법 A): Rt = 3.90분; [M+H]+ = 472.1.
실시예 59 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (63)
Figure pct00103
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.65-7.00 (m, 7H), 6.83-6.47 (m, 2H), 5.20-4.73 (m, 4H), 3.79 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.10분; [M+H]+ = 470.1.
실시예 60 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 하이드록시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (64)
Figure pct00104
단계 5에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.53-9.29 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.65-6.50 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 2.0Hz, 1.2 Hz, 4H). LCMS (방법 A): Rt = 3.93분; [M+H]+ = 456.1.
하기 화합물들은 화합물 1의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 단계 4의 적절한 출발 물질, 단계 5의 적절한 출발 물질 및 단계 7의 적절한 출발 물질로부터 유사하게 제조되었다.
실시예 61 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (57)
Figure pct00105
단계 4에서 사용된 출발 물질 - 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린. 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 4.23분; [M+H]+ = 466.2.
실시예 62 - N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (58)
Figure pct00106
단계 4에서 사용된 출발 물질 - 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-아미노페놀; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 4H), 4.03 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.81분; [M+H]+ = 452.1.
실시예 63 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (59)
Figure pct00107
단계 4에서 사용된 출발 물질 - 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-메톡시아닐린; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 7.62-7.18 (m, 7H), 6.78-6.46 (m, 3H), 4.94 (s, 4H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.20분; [M+H]+ = 494.2.
실시예 64 - N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (60)
Figure pct00108
단계 4에서 사용된 출발 물질 - 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 단계 5에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 4.93 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (방법 A): Rt = 3.81분; [M+H]+ = 480.2.
실시예 65 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드
Figure pct00109
화합물 65는 반응식 4에 요약된 절차를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00110
단계 1: 에틸 3-시아노-2-옥소부타노에이트 (IXX)
-78℃로 냉각된 N2 하에THF (15 mL) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 13.7 mL, 13.71 mmol)의 용액에 프로피오노니트릴 (0.90 g, 16.42 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트 (2.01 g, 13.72 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O (100 mL)를 첨가하고 유기상을 Et2O (100 mL)로 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6M)을 사용하여 pH 5로 조정하고 Et2O (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 (7.5 g, 89%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.36분; [M+H]+ = 157.1
단계 2: 에틸 5-아미노-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (XX)
AcOH (10 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 중 에틸 3-시아노-2-옥소부타노에이트 (8.8 g, 44.00 mmol) 및 히드라진 수화물 (4.47 g, 89.20 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100/1)로 정제하여 표제 생성물 (3.6 g, 38%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.54분; [M+H]+ = 170.2
단계 3: 에틸 5-(3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 ( XXI )
DCM (15 mL) 중 에틸 5-아미노-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.0 g, 5.92 mmol), 3-에톡시-3-옥소프로판산 (0.82 g, 6.22 mmol), DCC (1.59 g, 7.71 mmol), 피리딘 (1.40 g, 17.76 mmol) 및 DMAP (72 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM (2 x 10mL)으로 헹구고, 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (1.46 g, 87%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.91분; [M+H]+ = 284.1
단계 4: 에틸 5,7- 디하이드록시 -3- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레이트 ( XXII )
에탄올 (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.46 g, 5.16 mmol) 및 DMAP (1.89 g, 15.48 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc (50mL)와 H2O (50mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (1.6 g, 100%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 4.00분; [M+H]+ = 238.1
단계 5: 에틸 5,7- 디클로로 -3- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레 이트 (XXIII)
옥시염화인 (25 mL) 중 에틸 5,7-디하이드록시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (2.3 g, 9.71 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 얼음물에 붓고 Et2O (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1)로 정제하여 표제 생성물 (1.6 g, 60.4%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.93분; [M+H]+ = 274.0.
단계 6: 에틸 5- 클로로 -3- 메틸 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 ( XXIV )
탈기된 1,4-디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중 에틸 5,7-디클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (3 g, 11.15 mmol), 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (2.3 g, 11.15 mmol), Na2CO3 (2.3 g, 22.30 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (0.80 g, 1.11 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (1.5 g, 45%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 3.75분; [M+H]+ = 306.1
단계 7: 에틸 5-( 이소인돌린 -2-일)-3- 메틸 -7-(1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 카르복실레이트 ( XXV )
DMF (20 mL) 중 에틸 5-클로로-3-메틸-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘- 2-카르복실레이트 (1.5 g, 4.91 mmol), 이소인돌린 (1.5 g, 9.86 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 g, 19.61 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 감압 하에 여과하였다. 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 90:10)로 정제하여 원하는 생성물 (1 g, 53%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 4.97분, [M+H]+ = 389.2
단계 8: 5 -( 이소인돌린 -2-일)-3- 메틸 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실산 ( XXVI )
0℃에서 THF (12 mL) 및 MeOH (12 mL) 중 에틸 5-(이소인돌린-2-일)-3-메틸-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (1 g, 2.62 mmol)의 용액에 KOH (1M, 6 mL) 수용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O와 Et2O (50mL, 1/1) 사이에 분배하였다. 유기물을 버리고 수성물을 수성 HCL 용액 (2M)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수성상을 CHCl3 (100 mL x 3)로 추출하고 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 (860 mg, 93%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 4.22분, [M+H]+ = 361.1
단계 9: 5 -( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 ( XXVII ) (화합물 65
DMF (2 mL) 중 5-(이소인돌린-2-일)-3-메틸-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.56 mmol), 3-아미노페놀 (68 mg, 0.62 mmol), HATU (319 mg, 0.84 mmol) 및 DIEA (142 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 고체를 감압 하에 여과하였다. 여과된 케이크를 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 90:10)로 정제하여 표제 생성물 (58 mg, 23%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 4.10분, [M+H]+ = 452.1. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 2.42 (s, 3H).
실시예 66 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -7- (1H-피라졸-4- 일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (66)
Figure pct00111
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.61분, [M+H]+ = 465.2.
실시예 67 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-3- 메틸 -7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (3- ( 트리 플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (67)
Figure pct00112
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-(트리플루오로메톡시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 4H), 2.42 (s, 3H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.54분, [M+H]+ = 520.1.
실시예 68 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 하이드록시페닐 )-3- 메틸 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (68)
Figure pct00113
단계 7에서 사용된 출발 물질 - N-메틸-1-페닐메탄아민, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.13분, [M+H]+ = 454.2.
실시예 69 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (69)
Figure pct00114
단계 7에서 사용된 출발 물질 - N-메틸-1-페닐메탄아민, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.62분, [M+H]+ = 468.2.
실시예 70 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-3- 메틸 -7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (3- ( 트리플루오로메톡시 )페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (70)
Figure pct00115
단계 7에서 사용된 출발 물질 - N-메틸-1-페닐메탄아민, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-(트리플루오로메톡시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.2분, [M+H]+ = 521.2.
실시예 71 - N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (71)
Figure pct00116
화합물 71은 반응식 5에 요약된 절차를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00117
단계 1: 에틸 3-시아노-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (XXVIII)
-78℃에서 N2 하에 건조 THF (450 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 342 mL, 0.34 mol) 용액에 3-메틸부탄니트릴 (43 mL, 0.41 mol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트 (46 mL, 0.34 mol)을 5분에 걸쳐 적가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 유기물을 Et2O (200mL)로 추출하였다. 수성상을 수성 HCl (1M)을 사용하여 pH 5로 조정한 다음 유기물을 Et2O (2 x 200mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (44.2 g, 71%)을 황색 오일로 얻었다.
단계 2: 에틸 5-아미노-4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (IXXX)
AcOH (40 mL) 및 톨루엔 (400 mL) 중 에틸 5-아미노-4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (44.2 g, 0.24 mol) 및 N2H4H2O (23 mL, 0.31 mol)의 혼합물을 Dean Stark 트랩을 사용하여 밤새 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 (100mL, 1/1) 사이에 분배하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 원하는 생성물 (23 g, 51%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 에틸 5-(3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-4-이소프로필-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 (XXX)
무수 DCM (220 mL) 중 에틸4-사이클로프로필-5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (20 g, 0.16 mol), DCC (30.7 g, 0.15 mol), 피리딘 (27.2 g, 0.34 mol) 및 DMAP (1.4 g, 0.01 mol)의 혼합물에 3-에톡시-3-옥소프로판산 (15.8 g, 0.12 mol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과를 통해 제거하고 DCM으로 세척하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 원하는 생성물 (35.6 g, 99.7%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: (Agilent 5분), Rt = 1.83분, [M+H]+ = 311.8.
단계 4: 에틸 5,7- 디하이드록시 -3- 이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레이트 (XXXI)
에탄올 (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 에틸 4-사이클로프로필-5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.5 g, 4.79 mmol) 및 DMAP (1.8 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc (200mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (1.0g, 78%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: (Agilent 5분), Rt = 0.91분, [M+H]+ = 266.0
단계 5: 에틸 5, 7- 디클로로 -3- 이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레이트 (XXXII)
옥시염화인 (15 mL) 중 에틸 5, 7-디하이드록시-3-이소프로필피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.76 mol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 얼음물에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (700 mg, 62%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: (Agilent 5분), Rt = 4.54분, [M+H]+ = 302.0
단계 6: 에틸 5- 클로로 -3-이소프로필-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 (XXXIII)
탈기된 1,4-디옥산 (40 mL) 및 H2O (8 mL) 중 에틸 5, 7-디클로로-3-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘- 2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.32 mmol), (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-4-일)보론산 (704 mg, 3.32 mmol), Na2CO3 (704 mg, 6.64 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (243 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 원하는 생성물 (525 mg, 61%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A), Rt = 4.20분; [M+H]+ = 334.1.
단계 7: 에틸 5-( 이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 (XXXIV)
DMF (10 mL) 중 에틸 5-클로로-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.40 mmol), 이소인돌린 하이드로클로라이드 (747 mg, 4.80 mmol) 및 트리에틸아민 (968 mg, 9.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 여과하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (DCM/MeOH = 75/1)으로 정제하여 원하는 생성물 (862 mg, 86%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 3.70분, [M+H]+ = 417.1.
단계 8: 5 -( 이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실산 (XXXV)
THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 에틸 5-클로로-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (862 mg, 2.1 mmol) 및 KOH (2N, 10 mL, 20.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음 H2O에 붓고, 수성상을 HCl을 사용하여 pH 3~4로 조정하고, 여과하고 건조시켜 원하는 생성물 (750 mg, 93%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 3.20분, [M+H]+ = 389.1
단계 9: N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (XXXVI)
DMF (5 mL) 중 에틸 5-클로로-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (200 mg,0.52 mmol), 3-아미노페놀 (62 mg, 0.57 mmol), HATU (294 mg, 0.77 mmol) 및 DIEA (134 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 잔류물을 여과한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:0 내지 98:2)로 정제하여 표제 생성물 (142 mg, 58%)을 황색 고체로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.6Hz, 1H), 4.97 (s, 4H), 3.83-3.76 (m, 1H),1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.61분, [M+H]+ = 480.2.
하기 화합물들은 화합물 71의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 반응식 5의 단계 7 및 단계 9의 적절한 출발 물질을 사용하여 유사하게 제조되었다.
실시예 72 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (72)
Figure pct00118
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.48-9.11 (m, 1H), 8.94-8.53 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 5.6 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.98 (s, 4H), 3.88-3.74 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.16분, [M+H]+ = 548.1
실시예 73 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (3- (트리플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (73)
Figure pct00119
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-(트리플루오로메톡시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.48-9.11 (m, 1H), 8.94-8.53 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 5.6 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.98 (s, 4H), 3.88-3.74 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.16분, [M+H]+ = 548.1
실시예 74 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 하이드록시페닐 )-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (74)
Figure pct00120
단계 7에서 사용된 출발 물질 - N-메틸-1-페닐메탄아민, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.42-7.10 (m, 9H), 6.53 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.45분, [M+H]+ =482.2.
실시예 75 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-3-이소프로필-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (75)
Figure pct00121
단계 7에서 사용된 출발 물질 - N-메틸-1-페닐메탄아민, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 3.26분, [M+H]+ = 496.2
실시예 76 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-3-이소프로필-7-(1H- 피라졸 -4-일)-N- (3- (트리플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (76)
Figure pct00122
단계 7에서 사용된 출발 물질 - N-메틸-1-페닐메탄아민, 단계 9에서 사용된 출발 물질 -3-(트리플루오로메톡시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.78 (s, 1H)， 3.21 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 3.96분, [M+H]+ = 550.1
실시예 77- 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (77)
Figure pct00123
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H),7.44-7.31 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 4H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 3.53분, [M+H]+ = 512.2.
실시예 78 - N-(3- 아세트아미도페닐 )-5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (78)
Figure pct00124
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - N-(3-아미노페닐) 아세트아미드, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.67-6.98 (m, 7H), 4.93 (s, 4H), 3.80 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.46 (s, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.42분, [M+H]+ = 539.2.
실시예 79 - N-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (79)
Figure pct00125
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.58-7.16 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H),4.93 (s, 4H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.18-3.11 (m,4H)， 2.06 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.54분, [M+H]+ = 608.3
실시예 80 - N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (80)
Figure pct00126
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H),7.35 (s, 1H), 7.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.94 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.44분, [M+H]+ = 608.3
실시예 81 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (81)
Figure pct00127
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.54 (s, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 4H), 3.78 (s, 4H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H), LCMS (방법 A): Rt = 3.86분, [M+H]+ = 528.2.
실시예 82 - N-(3- 아세트아미도페닐 )-5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (82)
Figure pct00128
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - N-(3-아미노페닐) 아세트아미드, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66-7.36 (m, 5H), 7.27 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.94 (s, 4H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.72분, [M+H]+ = 555.2
실시예 83 - N-(3-(4- 아세틸피페라진 -1-일)페닐)-5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (83)
Figure pct00129
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.55-7.16 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.18 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 2.06 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.81분, [M+H]+ = 623.2.
실시예 84 - N-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)페닐)-5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (84)
Figure pct00130
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 5H), 7.0 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.95 (s, 4H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.0 Hz, 4H) 3.14 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.06 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.62분, [M+H]+ = 624.2.
실시예 85 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 하이드록시페닐 )-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (99)
Figure pct00131
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.66분, [M+H]+= 498.2
실시예 86 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 하이드록시페닐 )-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (100)
Figure pct00132
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀. 1HNMR (400 M Hz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (방법 A): Rt = 4.69분; [MH]+ = 514.2.
실시예 87 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3- 모르폴리노페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (101)
Figure pct00133
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-모르폴리노아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.55-7.29 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.85-3.76 (m, 5H), 3.1-3.11 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.42분, [M+H]+ = 567.2.
실시예 88 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (102)
Figure pct00134
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 4-(2-메톡시에톡시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.16 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.67 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.81분, [M+H]+ = 556.2.
실시예 89 - 5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-3-이소프로필-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (103)
Figure pct00135
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 7-아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.14 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 9.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.57-7.35 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.95 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.71분, [M+H]+ = 551.2
실시예 90 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-N-(1H- 인다졸 -6-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (104)
Figure pct00136
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 1H-인다졸-6-아민, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 12.98 ( s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.32 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.96 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.86-3.79 (s, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.66분, [M+H]+ = 522.2
실시예 91 -5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3 ( 메틸설폰 아미도) 페닐)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2- 카르복사마이드 (105)
Figure pct00137
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - N-(3-아미노페닐) 메탄설폰아미드, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 4.95 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.64분, [M+H]+ = 575.2
실시예 92 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(4- 모르폴리노페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (106)
Figure pct00138
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 4-모르폴리노아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.69-7.40 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 4H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 5H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.11분, [M+H+ = 567.2.
실시예 93 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(4- 모르폴리노페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (107)
Figure pct00139
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 4-모르폴리노아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.69-7.40 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 4H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 5H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.67분, [M+H]+ = 583.1
실시예 94 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3- 모르폴리노페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (108)
Figure pct00140
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-모르폴리노아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.53-7.03 (m, 8H), 6.74 (s, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 3.12 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.96분, [M+H]+ = 583.2.
실시예 95 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (109)
Figure pct00141
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 4-(2-메톡시에톡시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 3H), 4.95 (s, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.59분, [M+H]+ = 572.2.
실시예 96 - 5-(5-클로로이소인돌린-2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)-N-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (117)
Figure pct00142
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.70분, [M+H]+ = 598.4
실시예 97 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-N-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (118)
Figure pct00143
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 2-플루오로-3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.57-7.39 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.94 (s, 4H), 3.92-3.85 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.94분, [M+H]+=546.4
실시예 98 - 5-(5-클로로이소인돌린-2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (119)
Figure pct00144
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.73 -7.40 (m, 5H), 7.02 -6.98 (m, 3H), 4.95 (s, 4H), 4.55-4.58 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 3H), 3.52 -3.46 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.74분, [M+H]+ = 598.2
실시예 99 - 5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-N-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (120)
Figure pct00145
단계 7에서 사용된 출발 물질 -5-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 2-플루오로-5-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.59-7.39 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.14분, [M+H]+ = 545.2
실시예 100 - 5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)-N-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (121)
Figure pct00146
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.53-7.16 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), R t= 2.43분, [M+H]+ = 582.2.
실시예 101 - N-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (122)
Figure pct00147
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 2-플루오로-3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 7H), 4.95 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 2.69 (s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.88분, [M+H]+ = 530.1
실시예 102 - 5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (123)
Figure pct00148
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H),7.01 (t, J = 13.2 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 4.55 (s, 1H), 3.94-3.76 (m, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.23분, [M+H]+ = 582.2
실시예 103 - N-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (124)
Figure pct00149
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 2-플루오로-5-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.56 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.68 -6.98 (m, 7H), 6.78 (s, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.78 (s, 5H), 1.46 (s, 6H). LCMS: (방법 A), Rt=2.83분, [M+H]+ =530.2
실시예 104 - 5-(4- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (125)
Figure pct00150
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 4H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 4H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt=2.46분, [M+H]+ =512.2.
실시예 105 - 5-(4- 클로로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (126)
Figure pct00151
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-클로로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.55 -7.38 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 3.78 (s, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), Rt=2.94분, [M+H]+ =528.0.
실시예 106 - 5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-3-이소프로필-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (127)
Figure pct00152
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 4-플루오로이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 2-메톡시피리딘-4-아민, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.95 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS: (방법 A), R t=3.28분, [M+H]+=513.2.
실시예 107 - 3- 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (93)
Figure pct00153
화합물 93은 반응식 6에 요약된 절차를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00154
단계 1: 에틸 3- 시아노 -3- 사이클로프로필 -2- 옥소프로파노에이트 ( XXXVII )
-78℃에서 N2 하에 건조 THF (450 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 240 mL, 0.24 mol)의 용액에 2-사이클로프로필아세토니트릴 (29 mL, 0.28 mol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트 (33 mL, 0.24 mol)를 5분에 걸쳐 적가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 유기물을 Et2O (200mL)로 추출하였다. 수성상을 수성 HCl (1M)을 사용하여 pH 5로 조정한 다음 유기물을 Et2O (2 x 200mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (28 g, 65%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 3.02분, [M+H]+ = 182.1.
단계 2: 에틸 5-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (XXXVIII)
혼합물 AcOH (40 mL) 및 톨루엔 (400 mL) 중 에틸 3-시아노-3-사이클로프로필-2-옥소프로파노에이트 (28.0 g, 0.15 mol) 및 N2H4H2O (15.5 g, 0.31mol)의 혼합물을 Dean Stark 트랩을 사용하여 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 원하는 생성물 (18 g, 60%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 3.80분, [M+H]+ = 196.1
단계 3: 에틸 4- 사이클로프로필 -5-(3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-1H- 피라졸 -3-카르복실레이트(XXXIX)
무수 DCM (300 mL) 중 에틸 5-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (18 g, 0.09 mol), DCC (24.6 g, 0.11 mol), 피리딘 (21.8 g, 0.28 mol) 및 DMAP (1.1 g, 0.01 mol)의 혼합물에 3-에톡시-3-옥소프로판산 (12.8 g, 0.10 mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과를 통해 제거하고, DCM으로 세척하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 70:1)로 정제하여 원하는 생성물 (20 g, 71%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (Agilent 5분), Rt = 4.17분, [M+H]+ = 543.2.
단계 4: 에틸 3- 사이클로프로필 -5,7- 디하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2-카르복실레이트 ( XL )
에탄올 (200 mL) 및 H2O (200 mL) 중 에틸 4-사이클로프로필-5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (20 g, 64.70 mmol) 및 DMAP (23.7 g, 0.194 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 EtOAc (200mL)와 물 (200mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (17 g, 100%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (Agilent 5분), Rt = 2.60분, [M+H]+ = 264.1.
단계 5: 에틸 5,7- 디클로로 -3- 사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레이트 (XLI)
옥시염화인 (400 mL) 중 에틸 3-사이클로프로필-5,7-디하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (17.0 g, 0.06 mol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 얼음물에 붓고 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (11 g, 57%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (Agilent 5분), Rt = 4.27분, [M+H]+ = 300.0.
단계 6: 에틸 5- 클로로 -3- 사이클로프로필 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 (XLII)
탈기된 1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (20 mL) 중 에틸 5,7-디클로로-3-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (2 g, 6.7 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (2 g, 6.7 mmol), Na2CO3 (1.4 g, 13.4 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (490 mg, 0.67mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.4 g, 61%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 4.05분; [M+H]+ = 332.2.
단계 7: 에틸-3- 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 ( XLIII )
DMF (30 mL) 중 에틸 5-클로로-3-사이클로프로필-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (2 g, 6.04 mmol), 이소인돌린 하이드로클로라이드 (1.9 g, 12.08 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 g, 24.16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 여과하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (DCM/MeOH = 50/1)으로 정제하여 원하는 생성물 (2.4 g, 96%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 4.66분, [M+H]+ = 465.2.
단계 8: 3 - 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실산 (XLIV)
THF (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 에틸 3-사이클로프로필-5-(이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (2.4 g, 5.8 mmol) 및 수성 KOH (2M, 29 mL, 58.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음 H2O에 부었다. 수성상을 HCl 2M을 사용하여 pH 3~4로 조정하고 형성된 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켜 원하는 생성물 (750 mg, 93%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 3.39분, [M+H]+ = 387.1.
단계 9: 3 - 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (XLV)
DMF (8 mL) 중 3-사이클로프로필-5-(이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.52 mmol), 3-메톡시아닐린 (70 mg, 0.57 mmol), HATU (296 mg, 0.78 mmol) 및 DIEA (134 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 잔류물을 여과시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:0 내지 98:2)로 정제하여 표제 생성물 (85 mg, 33%)을 황색 고체로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6 Hz,1.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.19분, [M+H]+ = 492.2.
하기 화합물들은 화합물 93의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 반응식 6의 단계 7 및 단계 9의 적절한 출발 물질을 사용하여 유사하게 제조되었다.
실시예 108 - 3- 사이클로프로필 -N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (94)
Figure pct00155
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 13.49 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.53 (d, J = 6.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 4H), 2.60-2.50 (m,1H), 1.47-1.45(m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.29분, [M+H]+ = 478.2
실시예 109 - N-(3-(4- 아세틸피페라진 -1-일)페닐)-3- 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (95)
Figure pct00156
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.55-7.31 (m, 6H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H) 4.94 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.20-3.11 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.49-1.46 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.42분, [M+H]+ = 588.3.
실시예 110 - 3- 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(4- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (96)
Figure pct00157
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 4-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.69-2.58 (m, 1H), 1.47 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.56분, [M+H]+ = 492.2.
실시예 111 - N-(3- 아세트아미도페닐 )-3- 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (97)
Figure pct00158
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - N-(3-아미노페닐)아세트아미드, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 6H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.94 (s, 4H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.46 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 4.25분, [M+H]+ = 519.2.
실시예 112 - N-(3- 클로로페닐 )-3- 사이클로프로필 -5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (98)
Figure pct00159
단계 7에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 9에서 사용된 출발 물질 - 3-클로로아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.93 (s, 4H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.49-1.45 (s, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.71분, [M+H]+ = 496.1
실시예 113 - 3-( tert -부틸)-N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (85)
Figure pct00160
화합물 85은 반응식 7에 요약된 절차를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00161
단계 1: 3,3-디메틸부탄니트릴 (XLVI)
DMSO (250 mL) 중 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (25.0 g, 0.165 mol)의 교반 용액에 시안화나트륨 (19.4 g, 0.297 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite의 플러그를 통해 여과하고 고체를 DCM (2 x 20mL)으로 헹구었다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜 3,3-디메틸부탄니트릴 (12.48 g, 77%)을 황색 오일로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.66-3.63 (m, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.76 (s, 3H).
단계 2: 에틸 3- 시아노 -4,4-디메틸-2- 옥소펜타노에이트 ( XLVII )
-78℃에서 N2 하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 40 mL, 40.00 mmol)의 혼합물에 3,3-디메틸부탄니트릴 (5.0 g, 51.00 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트 (6.25 g, 40.00 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 유기물을 Et2O (2 x 100 mL)로 제거하였다. 수성상을 HCl (6M)의 수용액을 사용하여 pH 5로 조정하고, 수성물을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축시켜 원하는 생성물 (7.5 g, 89%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.44분; [M+H]+ = 198.1, 1HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34-1.32 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).
단계 3: 에틸 5-아미노-4-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (XLVIII)
AcOH (10 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 중 에틸 3-시아노-4,4-디메틸-2-옥소펜타노에이트 (8.8 g, 44.00 mmol) 및 히드라진 수화물 (4.47 g, 89.20 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (3.6 g, 38%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.60분; [M+H]+ = 212.1, 1HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40-1.29 (m, 12H).
단계 4: 에틸 4-( tert -부틸)-5-(3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-1H- 피라졸 -3-카르복실레이트 ( XLIX )
DCM (36 mL) 중 에틸 5-아미노-4-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (3.6 g, 17.00 mmol), 3-에톡시-3-옥소프로판산 (2.36 g, 17.00 mmol), DCC (4.57 g, 22.00 mmol), 피리딘 (4.04 g, 51.00 mmol) 및 DMAP (208 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (5.5 g, 95%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 3.28분; [M+H]+ = 326.1, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.35-1.21 (m, 15H).
단계 5: 에틸 3-( tert -부틸)-5,7- 디하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2-카르복실레이트 (L)
에탄올 (112 mL) 및 H2O (112 mL) 중 에틸 4-(tert-부틸)-5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (5.5 g, 17.00 mmol) 및 DMAP (6.2 g, 51.00 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100mL)와 H2O (100mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (3.0 g, 64%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.83분; [M+H]+ = 280.1
단계 6: 에틸 3-( tert -부틸)-5,7- 디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2- 카르복실레이트 (LI)
옥시염화인 (200 mL) 중 에틸 3-(tert-부틸)-5,7-디하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (4.0 g, 14.00 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 얼음물에 붓고 Et2O (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10/1)로 정제하여 표제 생성물 (1.0 g, 22%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 3.49분; [M+H]+ = 316.9. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 6.92 (s, 1H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H) 1.47 (s, 9H).
단계 7: 에틸 3-( tert -부틸)-5- 클로로 -7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 (LII)
탈기된 1,4-디옥산 (35 mL) 및 H2O (7 mL) 중 에틸 3-(tert-부틸)-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.15 g, 3.60 mmol), 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (1.07 g, 3.60 mmol), Na2CO3 (0.774 g, 7.20 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (534 mg, 0.73 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (600 mg, 61%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 4.36분; [M+H]+ = 348.1. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 8: 에틸 3-( tert -부틸)-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실레이트 (LIII)
DMF (20 mL) 중 에틸 3-(tert-부틸)-5-클로로-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.30 mmol), 이소인돌린 (714 mg, 4.36 mmol) 및 트리에틸아민 (931 mg, 9.20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 여과시켰다. 여과된 케이크를 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 원하는 생성물 (230 mg, 49%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 4.97분, [M+H]+ = 431.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.67 (s, 2H), 7.39-7.31 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.94 (s, 4H), 4.45 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.44 (t, J =7.6 Hz, 3H).
단계 9: 3 -( tert -부틸)-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복실산 (LIV)
THF (24 mL) 중 3-(tert-부틸)-5-(이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.39 mmol)의 용액에 0℃에서 15분에 걸쳐 수성 KOH 용액 (1M, 12 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 H2O (20mL)와 Et2O (20mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 버리고 수성 층을 수성 HCl 용액 (2M)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수성상을 CHCl3 (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (560 mg, 100%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 4.22분, [M+H]+ = 403.1. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.77 (s, 2H), 7.55-7.38 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 4.99 (s, 4H), 1.54 (s, 9H).
단계 10: 3 -( tert -부틸)-N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-카르복사마이드 (LV)
DMF (20 mL) 중 3-(tert-부틸)-5-(이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.25 mmol), 3-아미노페놀 (34 mg, 0.28 mmol), HATU (142 mg, 0.37 mmol) 및 DIEA (931 mg, 9.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 여과를 통해 제거하였다. 합한 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 99:1)로 정제하여 표제 생성물 (50 mg, 39%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 2.26분, [M+H]+ = 508.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 10.55(s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.50-7.47(m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
하기 화합물들은 화합물 85의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 반응식 7의 단계 8및 단계 10의 적절한 출발 물질을 사용하여 유사하게 제조되었다.
실시예 114 - N-(3- 아세트아미도페닐 )-3-( tert -부틸)-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (86)
Figure pct00162
단계 8에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 10에서 사용된 출발 물질 - N-(3-아미노페닐)아세트아미드, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.44 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.96 (s, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.610분, [M+H]+ = 535.2.
실시예 115 - N-(3-(4- 아세틸피페라진 -1-일)페닐)-3-( tert -부틸)-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (87)
Figure pct00163
단계 8에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 10에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.44 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). LCMS: (방법 D), Rt = 5.53분, [M+H]+ = 604.3.
실시예 116 - 3-( tert -부틸)-N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (88)
Figure pct00164
단계 8에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린. 단계 10에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.41 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 6H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 1.55 (s, 9H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.67분, [M+H]+ = 494.2.
실시예 117 - 3-( tert -부틸)-5-(5- 클로로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (89)
Figure pct00165
단계 8에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 10에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.44 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.50-7.23 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). LCMS: (방법 A), Rt = 3.88분, [M+H]+ = 542.2.
실시예 118 - N-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-(tert-부틸)-5-(5-클로로이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (90)
Figure pct00166
단계 8에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 10에서 사용된 출발 물질 - 출발 물질: 1-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온. 1HNMR (400 M Hz, DMSO -d 6 ) δ 13.42 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.51-7.18 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.05 (s,3H), 1.55 (s, 9H). LCMS (방법 D): Rt = 5.86분; [MH]+ = 638.3.
실시예 119 - 3-( tert -부틸)-5-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (91)
Figure pct00167
단계 8에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 10에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.44 (s, 1H), 10.55(s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.55(s, 9H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.11분, [M+H]+ = 526.2.
실시예 120 - N-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-(tert-부틸)-5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (92)
Figure pct00168
단계 8에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 10에서 사용된 출발 물질 - 1-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온, 1HNMR (400 M Hz, DMSO -d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.39-7.18 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.93 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.05 (s,3H), 1.55 (s, 9H). 1HNMR (400 M Hz, DMSO -d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.39-7.18 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.93 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.05 (s,3H), 1.55 (s, 9H).
실시예 121 - N-(3- 클로로페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (110)
Figure pct00169
화합물 110은 반응식 8에 요약된 절차를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00170
단계 1: 2 -( 디하이드로 -2H-피란-4(3H)- 일리덴 ) 아세토니트릴 ( LVI )
0℃로 냉각된 디에틸 에테르 (300 mL) 중 NaH (오일 중 60%, 4.4 g, 0.11 mol)의 현탁액에 디에틸 (시아노메틸) 포스포네이트 (19.5 g, 0.11 mol)를 적가한 후, 디에틸 에테르 (300 mL) 중 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (10 g, 0.10 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100mL)과 에틸 아세테이트 (100mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 (7.0 g, 57%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 0.34분; [M+H]+ = 124.1, 1HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.10 (s, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H).
단계 2: 2 - ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 아세토니트릴 ( LVII )
PE (25 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중 2-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)아세토니트릴 (2.6 g, 21.14 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고, 수소 1기압 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Celite를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 생성물을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (방법 A): Rt = 0.71분; [M+H]+ = 126.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.02-3.98 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.32 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H).
단계 3: 에틸 3- 시아노 -2-옥소-3- ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 프로파노에이트 (LVIII)
-78℃로 냉각된 N2 하에 건조 THF (50 mL) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 13.3 mL, 13.30 mmol)의 혼합물에 2- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세토니트릴 (2.0 g, 15.90 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트 (1.95 g, 13.30 mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 용액을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 유기물을 Et2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 6M HCl을 사용하여 pH 5로 조정한 다음 유기물을 Et2O (3 x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (7.5 g, 89%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 0.868분; [M+H]+ = 226.1.
단계 4: 에틸 5-아미노-4- ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 (LIX)
혼합물 AcOH (50 mL) 및 톨루엔 (500 mL) 중 에틸 3-시아노-2-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트 (24.22 g, 0.11 mol) 및 히드라진 수화물 (10.7 g, 0.21 mol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 생성물 (8 g, 31%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.34분; [M+H ]+ = 240.1
단계 5: 에틸 5- (3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-4- ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 ( LX )
DCM (70 mL) 중 에틸 5-아미노-4- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (7.0 g, 29.29 mmol), 3-에톡시-3-옥소프로판산 (4.05 g, 30.70 mmol), DCC (7.84 g, 38 mmol), 피리딘 (6.91 g, 87.80 mmol) 및 DMAP (357 mg, 2.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:1)로 정제하여 표제 생성물 (6.6 g, 56%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.76분; [M+H]+ = 354.1
단계 6: 에틸 5,7- 디하이드록시 -3- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸 로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (LXI)
에탄올 (112 mL) 및 H2O (112 mL) 중 에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-4- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (5.6 g, 15.86 mmol) 및 DMAP (5.8 g, 47.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (200mL)에 용해하고 물 (100mL)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (3.5 g, 72%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.23분; [M+H]+ = 308.1
단계 7: 에틸 5,7- 디클로로 -3- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2-카르복실레이트 (LXII)
옥시염화인 (50 mL) 중 5,7-디하이드록시-3- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (2.0 g, 5.83 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음물에 붓고, Et2O로 추출하고 (3x300 mL), 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1)로 정제하여 표제 생성물 (1.0 g, 45%)을 황색 고체로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 7.05 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.75 (tt, J = 12.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 13.1 Hz, 4.4 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 12.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 8: 에틸 5- 클로로 -7--(1H- 피라졸 -4-일)-3- ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘- 2- 카르복실레이트 (LXIII)
1,4-디옥산 (35 mL) 및 H2O (7 mL) 중 에틸 5,7-디클로로-3(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.2 g, 3.49 mmol), 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (1.02 g, 3.49 mmol), Na2CO3 (741 mg, 6.99 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (511 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH:DCM, 1:100)로 정제하여 표제 생성물 (600 mg, 61%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 3.71분; [M+H]+ = 376.1
단계 9: 에틸 5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (LXIV)
DMF (20 mL) 중 에틸 5-클로로-7- (1H-피라졸-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.13 mmol), 이소인돌린 (661 mg, 4.26 mmol) 및 트리에틸아민 (861 mg, 8.53 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (20mL)에 붓고 형성된 침전물을 여과를 통해 수집하였다. 이 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/100, v/v)로 추가로 정제하여 원하는 생성물 (870 mg, 89%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 4.25분, [M+H]+ = 459.2
단계 10: 5 -( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3- (테트라하이드로-2H-피란-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 ( LXV )
0℃에서 THF (24 mL) 및 H2O (24 mL) 중 에틸 5-(이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (870 mg, 1.89 mmol)의 용액에 수성 KOH (1M, 12 mL, 48 mmol)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 수용액을 Et2O (2 x 30mL)로 세척한 다음 HCl 1M의 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수성상을 CHCl3 (3 x100 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (800 mg, 99%)을 고체로 얻었다. LCMS: (방법 A), Rt = 3.60분, [M+H]+ = 431.1
단계 11: N-(3- 클로로페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3- (테트라하이드로-2H-피란-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (LXVI)
DMF (20 mL) 중 5-(이소인돌린-2-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.25 mmol), 3-클로로아닐린 (36 mg, 0.28 mmol), HATU (142 mg, 0.37 mmol) 및 DIEA (120 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여 현탁액을 형성하고 이를 여과하였다. 여과된 케이크를 건조하고 실리카겔 컬럼 (MeOH/DCM = 1/100, v/v)으로 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 48%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (방법 D), Rt = 6.16분, [M+H]+ = 540.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.51-7.35 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.98 (s, 4H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H)
하기 화합물들은 화합물 110의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 반응식 8의 단계 9 및 단계 11의 적절한 출발 물질을 사용하여 유사하게 제조되었다.
실시예 122 - N-(3- 하이드록시페닐 )-5-( 이소인돌린 -2-일)-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (111)
Figure pct00171
단계 9에서 사용된 출발 물질 -이소인돌린, 단계 11에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.45-7.13 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 4H), 4.0 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS: (방법 B), Rt = 2.27분, [M+H]+ = 522.2.
실시예 123 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(3- 메톡시페닐 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (112)
Figure pct00172
단계 9에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 11에서 사용된 출발 물질 - 3-메톡시아닐린. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 5.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 4H), 3.98 (dd, J = 7.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS: (방법 D), Rt = 5.51분, [M+H]+ = 536.2.
실시예 124 - 5-( 이소인돌린 -2-일)-N-(4- 메톡시페닐 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (113)
Figure pct00173
단계 9에서 사용된 출발 물질 - 이소인돌린, 단계 11에서 사용된 출발 물질 - 4-메톡시아닐린, 1HNMR (400 M Hz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49-7.35 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 4H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.34 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.45분, [M+H]+ = 536.2.
실시예 125 - 5-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3- 하이드록시페닐 )-7-(1H- 피라졸 -4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (114)
Figure pct00174
단계 9에서 사용된 출발 물질 - N-메틸-1-페닐메탄아민, 단계 11에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.43 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 7.6 Hz, 4.4 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.38 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 1.91분, [M+H]+ = 523.2.
실시예 126 - 5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-N-(3-하이드록시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (115)
Figure pct00175
단계 9에서 사용된 출발 물질 - 5-플루오로이소인돌린, 단계 11에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.41-7.12 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.43 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.08분, [M+H]+ = 540.1.
실시예 127 - 5-(5-클로로이소인돌린-2-일)-N-(3-하이드록시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복사마이드 (116)
Figure pct00176
단계 9에서 사용된 출발 물질 - 5-클로로이소인돌린, 단계 11에서 사용된 출발 물질 - 3-아미노페놀, 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 4H), 4.09 (q, J = 2.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.0 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.43 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS: (방법 A), Rt = 2.37분, [M+H]+ = 556.2.
실시예 128 생물학적 활성.
1.1 세포 배양
배지 항생제 및 혈청은 Invitrogen (Life Technologies)에서 구입하였다. PC3 세포는 ATCC (그랜빌, NSW, 호주)에서 구입하였다. PC3 세포는 배출 캡이 있는 세포 배양 T75 플라스크에서 확장시킨 다음 낮은 계대 수로 보존하였다. PC3 세포에 사용된 배지는 10% FCS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 (배양 배지)이 보충된 RPMI (GlutaMAX)였다. 상기 세포는 가습된 95% (v/v) 공기/5% (v/v) CO2 환경에서 37℃로 유지되었고 80% 컨플루언스 (confluence)까지 성장하였다.
1.2 xCELLigence 플레이트
XCELLigence® 실시간 세포 분석 (RTCA) 기기 (ACEA Biosciences), 16-웰 ACEA CIM-플레이트, 16-웰 ACEA E-Plat 및 어셈블리 도구는 ELITechGroup empowering IVD (브레사이드, 호주)에서 구입하였다. 마트리겔 (matrigel)은 Corning (호주)에서 구입하였다.
1.2.1 CIM 플레이트로 세포 파종 및 xCELLigence RTCA DP상에 세포 침윤 및 증식
화합물 처리 하에 세포 침윤을 측정하기 위해 CIM 플레이트의 상부 챔버를 SF RPMI (20 μl)에 희석된 5% 마트리겔로 코팅하고 37℃ 조직 배양 인큐베이터에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 챔퍼를 지지하기 위해 어셈블리 도구를 사용하여 하부 챔버를 25uM 내지 1uM의 특정 농도로 화합물을 함유하는 배양 배지 (160 μl)와 2개의 대조군 (DMSO 0.1% 및 ESFAM 4C 10uM)로 채웠다 (도 1의 도식도 참고). 상부 챔버가 하부 챔버의 상단에 배치되면, 이전에 언급한 바와 같은 화합물을 함유하는 무혈청 (SF) RPMI (40 μl)를 로딩하였다. 37℃에서 1시간 동안 보정한 후, 플레이트를 xCELLigence 스테이션에 넣고, 베이스라인 전기 임피던스를 측정하여 모든 웰과 연결이 제대로 작동하는 지를 확인하였다. 연결 문제의 경우, 소프트웨어는 자동으로 메시지 섹션에서 문자의 특성에 대해 연구원에게 알린다. 이어서 세포를 트립신 처리하고, 세포를 수확 및 계수 시 이들을 SF RPMI에서 원하는 밀도 (3x104)로 희석하고 웰에 시딩 (100 μl)하였다. 실온에서 30분간 인큐베이션하여 세포 부착을 허용한 후, 플레이트를 xCELLigence RTCA DP 기계에 로딩하였다. 세포 침윤을 72시간 동안 실시간으로 모니터링하였다.
화합물 처리 하에 세포 증식을 측정하기 위해 약간의 변화가 있는 동일한 절차를 수행하였으며, 여기서 세포 증식은 E-플레이트 및 xCELLigence스테이션을 사용하여 실시간으로 모니터링했음을 주목하는 것이 중요하다 (도 1 참조).
1.3 소프트웨어 및 데이터 분석
xCELLigence 시스템은 각 웰의 전기 임피던스 값을 자동으로 모니터링하고 72시간의 기간 동안 셀 인덱스 (CI) 값으로 표시한다. 치료에 대한 데이터는 평균 ± 표준 편차로 자동으로 그룹화되었다. 이 실험에 사용된 소프트웨어 버전은 1.2.1이다. 실험 데이터의 전자 기록은 자동으로 파일로 저장되어 연구원이 수정하거나 변경할 수 없다.
Microsoft® Office EXCEL 및 GraphPad Prism 7을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. IC50은 4개의 매개변수 용량-반응 곡선 (log(억제제) 대 반응-가변 기울기)에서 계산되었다. 행-데이터가 GraphPad Prism 7 (용량 반응 x - log(용량))에 삽입되고 XY 비선형 회귀 (곡선 맞춤), 용량 반응 - 억제, log(억제제) 대 반응 변수 기울기 (4개의 매개변수)에 대해 분석하였다. IC90 계산을 위해 xCELLigence 시스템으로부터 추출한 원시 데이터와 용량-반응 곡선을 기반으로 EXCEL에서 log(IC50)=log(IC90)-(1/HillSlope)*log(9) 방정식을 사용하였다.
대표적인 억제 데이터는 하기 표에 제시되어 있다:
전립선 암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 효과 (μM)
Figure pct00177
Figure pct00178
마지막으로, 본원에 기술된 본 발명의 방법 및 조성물의 다양한 수정 및 변형이 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것임을 인식할 것이다. 본 발명이 특정한 바람직한 구현예와 관련하여 기술되었지만, 청구된 발명은 이러한 특정 구현예에 과도하게 제한되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 실제로, 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위해 기술된 방식의 다양한 수정은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00179

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 H, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-, 및 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴C1-C12알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H, C1-C12알킬, C3-C6 사이클로알킬; C1-C5 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 H, C1-C12알킬, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-, 및 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴C1-C12알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C2-C12헤테로사이클릭 기를 형성함.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R3은 H인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 C6-C18아릴인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하기 화학식의 임의로 치환된 페닐인, 화합물:
    Figure pct00180

    상기 식에서, 각각의 Ra는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C1-C12할로알킬, 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C12알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 임의로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C6-C18아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 R9 및 R10은 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-C12알킬인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 이소프로필인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-C12알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 메틸인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 임의로 치환된 C6-C18아릴C1-C12알킬-인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C2-C12헤테로사이클릭 기를 형성하는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, C2-C12헤테로사이클릭 기는 하기 화학식의 기인, 화합물:
    Figure pct00181

    상기 식에서, 각각의 RD는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 임의로 치환된 C1-C12알킬, 임의로 치환된 C1-C12할로알킬 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C12알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 임의로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 임의로 치환된 C6-C18아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 각각의 R9 및 R10은 H 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 및 2로부터 선택된 정수임.
  16. 제15항에 있어서, C2-C12헤테로사이클릭 기는 하기 화학식의 기인, 화합물:
    Figure pct00182

    상기 식에서 RD는 제15항에 정의된 바와 같음.
  17. 제15항에 있어서, C2-C12헤테로사이클릭 기는 하기 화학식의 기인, 화합물:
    Figure pct00183

    상기 식에서, RD는 제15항에 정의된 바와 같음.
  18. 하기로부터 선택되는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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