KR20110022691A - Ｃ-ｍｅｔ의 억제제로서 유용한 아미도페녹시인다졸 - Google Patents

Ｃ-ｍｅｔ의 억제제로서 유용한 아미도페녹시인다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암의 치료에 유용한 아미도페녹시인다졸 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

Ｃ-ＭＥＴ의 억제제로서 유용한 아미도페녹시인다졸 {AMIDOPHENOXYINDAZOLES USEFUL AS INHIBITORS OF C-MET}
c-Met는 티로신 키나제 성장 인자 수용체 패밀리의 구성원이다. c-Met 발현은 내피, 상피 및 중간엽 세포에서 발생한다. 내인성 리간드, 간세포 성장 인자 (HGF)의 c-Met에 대한 결합은 세포 이동, 증식 및 침입을 촉진한다.
c-Met는 특정 종양의 진행에 연루된다. c-Met 과다발현은 결장, 유방, 신장, 폐, 혈관종, 편평 세포 골수성 백혈병, 흑색종, 교모세포종 및 성상세포종을 비롯한 다양한 종양 유형에 나타난다. 종양 세포 c-Met 수용체의 활성화는 종양 세포 증식, 침입/전이, 및 아폽토시스 및 세포독성 요법에 대한 내성을 개선한다.
다양한 아미도페녹시헤테로아릴 c-Met 억제제가 보고되어 있다. 예를 들어, US2005/0288290, US2006/0211695, US2006/0004006 및 WO 2007103308을 참조한다.
그러나, c-Met를 억제하는 추가의 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명은 c-Met의 억제를 통한 암의 치료를 위한 임상적 용도를 갖는 것으로 여겨지는 신규한 아미도페녹시인다졸 화합물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 당업계에서 발견된 다른 특정 c-Met 억제제 화합물에 비해 개선된 효능을 제공하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 메틸이고;
R2는 아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 시클로프로필, 아미노 치환기 또는 1 내지 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴, 2-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸술포닐페닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노, (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노 카르보닐 또는 모르폴린-4-일 치환기
Figure pct00002
(여기서, Ra, Rb 및 Rc는 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택됨)이고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 H, 메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 피라졸-1-일메틸이고;
R5는 H 또는 F이고;
X는 CH=N, CH=CH, CH=C(CH3), C(CH3)=CH, C(CH3)=N, N(CH3) 또는 C(모르폴린-4-일메틸)=CH이다.
본 발명은 폐암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종, 소아 간세포 암종 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특히 이들 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종, 소아 간세포 암종 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종, 소아 간세포 암종 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
대부분의 또는 모든 본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 아민이며, 따라서 임의의 수많은 무기산 및 유기산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 그러한 제약상 허용되는 산 부가염 및 이들을 제조하기 위한 통상의 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology'. Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 바람직한 제약상 허용되는 염은 메탄술포네이트 염이다.
(a) R1이 H인;
(b) R1이 메틸인;
(c) R2가 아미노, 디메틸아미노, 시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일, 피라졸-4-일 또는 화학식
Figure pct00003
의 모르폴린-4-일인;
(d) R2가 아미노, 디메틸아미노, 피라졸-4-일 또는 모르폴린-4-일인;
(e) R2가 피라조-4-일인;
(f) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일인;
(g) R3이 F인;
(h) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F인;
(i) R4가 H, 메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인;
(j) R4가 H인;
(k) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H인;
(l) R5가 H인;
(m) R5가 F인;
(n) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인;
(o) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 F인;
(p) X가 CH=CH 또는 CH=C(CH3)인;
(q) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H이고, X가 CH=CH 또는 CH=C(CH3)인;
(r) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 F이고, X가 CH=CH 또는 CH=C(CH3)인;
(s) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H 또는 F이고, X가 CH=C(CH3)인;
(t) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H이고, X가 CH=C(CH3)인; 그리고
(u) R1이 메틸이고, R2가 피라졸-4-일이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 F이고, X가 CH=C(CH3)인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지되고 인정된 방법에 의해 아래 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식의 단계를 위한 적합한 반응 조건은 당업계에 널리 공지되어 있고, 용매 및 공동시약의 적절한 대체는 당업계의 기술 내에 포함된다. 마찬가지로, 당업자는 합성 중간체가 필요에 따라, 또는 원하는 경우 다양한 널리 공지된 기술에 의해 단리되고/거나 정제될 수 있고, 종종 다양한 중간체를 정제 없이 또는 거의 없이 후속적 합성 단계에서 직접적으로 사용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 몇몇 환경에서 잔기가 도입되는 순서가 중요하지 않다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 필요한 단계의 특정 순서는 숙련 화학자에 의해 잘 이해되는 바와 같이 합성될 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 잔기의 상대적 불안정성에 따라 달라진다. 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 앞서 정의된 바와 같고, 모든 시약은 당업계에 널리 공지되어 있고 인정된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I (여기서, X, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R1' 및 R2'은 R1 및 R2와 동일하거나, 또는 그의 전구체임)에서 설명되는 바와 같이 합성할 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00004
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 표준 펩티드 커플링 조건에 의해 제조될 수 있다. 화학식 a의 적합하게 치환된 인다졸 아닐린을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt), 적절한 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에 화학식 b의 산 화합물과 반응시켜, 본 발명의 목적 아미드를 생성한다. R1'이 적합한 질소 보호기, 예컨대 테트라히드로피란 (THP)인 경우, 또는 R2'이 질소-보호기에 의해 보호된 관능기인 경우, 본 발명의 목적 화합물을 얻기 위해 탈보호 단계가 필요하다.
<반응식 II>
Figure pct00005
화학식 a의 화합물은 반응식 II (여기서, R1', R2' 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 f의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재하에 승온에서 적합하게 치환된 화학식 g의 화합물과 반응시켜, 화학식 e의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 e의 화합물을, 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드를 함유하는 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 메틸화 시약, 예컨대 메틸 요오다이드를 사용하여 메틸화시켜, 화학식 d의 화합물 (여기서, R1'은 메틸임)을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 e의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 산, 예컨대 CH3SO3H의 존재하에 적합한 보호 시약, 예컨대 2,3-디히드로피란 (DHP)을 사용하여 보호함으로써, 화학식 d의 화합물 (여기서, R1'은 보호기, 예컨대 2-테트라히드로피라닐임)을 수득할 수 있다. 보호기의 도입 또는 제거 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다; 예를 들어 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, (1999)]를 참조한다.
화학식 d의 화합물을 다양한 전이-금속 촉진된 커플링 조건하에 상기 정의한 바와 같은 적절히 치환된 R2'과 반응시켜, 화학식 c의 목적 화합물을 수득할 수 있다. 보다 구체적으로는, 탄소-탄소 커플링인 경우, 화학식 c의 화합물을, 커플링 조건, 예컨대 스즈끼 (Suzuki) 커플링 조건하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 적합한 보론산, 적절한 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (PdCl2(dppf)), 및 적합한 염기, 예컨대 CsF를 사용하여 승온에서 제조할 수 있다. 탄소-질소 커플링인 경우, 화학식 c의 화합물을, 커플링 조건, 예컨대 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 커플링 조건하에 적합한 용매, 예컨대 tert-부탄올 중에서 적합한 질소-함유 반응물 예컨대, 모르폴린, 적합한 리간드, 예컨대 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, 염기, 예컨대 KOH, 및 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3)을 사용하여 승온에서 제조할 수 있다. 커플링 반응은 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상의 가열 조건 또는 마이크로파 반응 조건하에 수행될 수 있다.
화학식 c의 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 다양한 반응 조건하에 아미노 화합물로 환원될 수 있다. 보다 구체적으로는, 화학식 c의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc)/에탄올 (EtOH) 중에서 승온에서 염화제일주석과 반응시켜, 화학식 a의 목적 화합물을 수득할 수 있다. R1'이 질소-보호기, 예컨대 2-테트라히드로피라닐인 경우, 보호기는 절단될 것이다. 환원 후에 R1'은 양성자일 것이다.
또한, 화학식 c의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서, 메탄올 (MeOH)과 같은 적합한 용매 중 N,N-디메틸히드라진 및 FeCl3, 또는 H2/탄소상 팔라듐 (Pd/C)과 반응시켜 환원시킬 수 있다. 환원 조건 둘 다 오직 니트로기를 아미노기로 환원시킬 것이며, 질소-보호기 R1' (미손상)은 그대로 둘 것이다.
몇몇 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 인다졸 화합물의 질소 상에서의 반응이 호변이성질체를 생성할 수 있다는 것이 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 호변이성질체의 비율은 본질적으로 수행되는 반응의 방식 및 다양한 조건에 따라 달라진다. 질소 보호기, 예컨대 THP를 갖는 본 발명에 개시된 중간체는 위치이성질체로 존재할 수 있다. R1이 양성자인 경우의 본 발명의 화합물에서, 이는 하기 반응식 III에 설명된 바와 같이 신속 교환 호변이성질체의 쌍으로 존재할 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00006
하기 제조예 및 실시예는 켐드로우(ChemDraw, 등록상표) 울트라 버전 10.0을 이용하여 명명하였다.
제조예 1
N-(4-메톡시-2-메틸페닐) 아세트아미드
DCM (400 mL) 중 4-메톡시-2-메틸아닐린 (120 g, 0.88 mol)의 용액에 아세트산 무수물 (120 mL, 1.2 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온 (RT)에서 3시간 동안 교반하였다. 석유 에테르 (PE) (1.6 L)를 첨가한 후, 슬러리를 추가로 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, PE로 세척하여, 생성물을 핑크색 고체 (130 g, 82％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00007
제조예 2
N-(5-브로모-4-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드
0℃에서, 아세트산 (800 mL) 중 N-(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드 (130 g, 0.73 mol)의 용액에 브롬 (42 mL, 0.8 mol)을 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 투명 용액이 얻어질 때까지 포화 수성 NaHSO3을 첨가한 후, 다량의 물 (2.0 L)을 첨가하자 침전물이 형성되었다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하여, 조 생성물을 수득하였다 (박층 크로마토그래피 (TLC) 용매: DCM:EtOAc=10:1). 고체를 최소량의 환류 DCM 중에 용해시키고, 이어서 PE (사용된 DCM 부피의 약 10 내지 20％)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 2시간 후, 침전된 고체를 수집하고, PE로 세척하여, 백색 생성물 (108 g, 57％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00008
제조예 3
5-브로모-4-메톡시-2-메틸아닐린
MeOH (400 mL) 중 N-(5-브로모-4-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드 (108 g, 0.42 mol)의 용액에 진한 HCl (160 mL, 2 mol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 밤새 가열한 후, 수성 NaHCO3을 사용하여 혼합물을 중화시키고, EtOAc (1200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜, 생성물 (76 g, 84％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00009
제조예 4
1-(5-브로모-4-메톡시-2-메틸페닐)디아조늄 테트라플루오로보레이트
0℃에서, HBF4 (48중량％, 140 mL) 및 H2O (280 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-2-메틸아닐린 (76 g, 0.35 mol)의 용액에 H2O (60 mL) 중 NaNO2 (27.6 g, 0.4 mol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 (min) 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 빙수로 수 회 세척하고, 건조시켜, 생성물 (110 g, 99％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00010
제조예 5
6-브로모-5-메톡시-1H-인다졸
1-(5-브로모-4-메톡시-2-메틸페닐)디아조늄 테트라플루오로보레이트 (110 g, 0.35 mol)를 CHCl3 (800 mL) 중 KOAc (140.5 g, 1.43 mol) 및 18-크라운-6-에테르 (9.3 g, 0.035 mol)의 교반 혼합물에 한 번에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여, 생성물 (10 g)을 수득하였다. 케이크를 THF (1600 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 조 생성물 10 g (총 수율 88％)을 수득하였다.
Figure pct00011
제조예 6
6-브로모-5-히드록시-1H-인다졸
0℃에서, DCM (1300 mL) 중 6-브로모-5-메톡시-1H-인다졸 (60 g, 0.265 mol)의 용액에 DCM (200 mL) 중 BBr3 (105 g, 0.42 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하고, NaHCO3 고체를 사용하여 잔류물을 중화시켰다. 혼합물을 물 (1500 mL) 및 EtOAc (1500 mL)로 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (1500 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:THF = 2:1)로 정제하여, 목적 생성물 (42.5 g, 75％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00012
제조예 7
6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-인다졸
DMF (100 mL) 중 6-브로모-5-히드록시-1H-인다졸 (7.0 g, 33.0 mmol), 3,4-디플루오로니트로벤젠 (4.98 mg, 31.0 mmol), NaHCO3 (2.5 g, 31.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, LiCl (10％ 수용액)을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:DCM (1:1)으로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (5.5 g, 46.6％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00013
하기 화합물을 본질적으로 제조예 7의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00014
제조예 9
6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
THF (50 mL) 중 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-인다졸 (5.0 g, 14.2 mmol)의 용액에 DHP (2.4 g, 28.5 mmol) 및 CH3SO3H (1.0 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc 및 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (5:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (5.5 g, 89.0％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00015
하기 화합물을 본질적으로 제조예 9의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00016
제조예 11
6-브로모-1-메틸-5-(4-니트로페녹시)-1H-인다졸
빙수조를 이용하여 냉각시킨 아세톤 (100 mL) 중 6-브로모-5-(4-니트로페녹시)-1H-인다졸 (2.68 g, 8.02 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.69 mmol)의 혼합물에 메틸 요오다이드 (0.55 mL, 8.83 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (3:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (1.50 g, 53.7％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00017
하기 화합물을 본질적으로 제조예 11의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00018
별법으로, 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸 (제조예 12)을 하기 3 단계 방법으로 제조할 수 있었다.
2,4-디브로모-5-히드록시-벤즈알데히드 (50 g, 178.6 mmol), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (28.4 g, 178.6 mmol) 및 탄산칼륨 (49.0 g, 357.2 mmol)을 60℃에서 2시간 동안 DMF (500 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 물 (1000 mL)로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸에테르 (MTBE) (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (2 x 500 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 EtOAc/PE (1:5) 중에서 재결정화시켜, 2,4-디브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)벤즈알데히드를 황색 고체 (52.8 g, 70.6％ 수율)로서 수득하였다.
2,4-디브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)벤즈알데히드 (13.0 g, 31.0 mmol)를 THF (130 mL) 중 메틸히드라진 (4.3 g, 93 mmol)과 함께 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, MTBE (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (2 x 150 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 고체를 수득하였다. 조 고체를 EtOAc/헥산 중에서 재결정화시켜, 1-(2,4-디브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)벤질리덴)-2-메틸히드라진을 황색 고체 (10.6 g, 76.7％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00019
1-(2,4-디브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)벤질리덴)-2-메틸히드라진 (1.0 g, 2.2 mmol), 염화제1구리 (22 mg, 0.2 mmol), 탄산칼륨 (0.638 g, 7.2 mmol), DMF (10 mL) 및 교반 막대를 질소하에 압력 튜브에서 합하였다. 캡을 밀봉하고, 튜브를 교반하면서 오일조에 넣었다. 조를 100℃로 30분에 걸쳐 가열하고, 100℃에서 6시간 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MTBE (10 mL) 및 물 (10 mL)을 함유하는 분리 깔대기에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 분량의 MTBE (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물에 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물 0.70 g을 수득하였다. 조 고체를 DCM 및 헵탄에 용해시킨 후, 농축시켜, DCM을 제거하자 슬러리가 형성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸을 고체 (0.65 g, 79％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00020
제조예 13
6-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-5-올
실온에서, THF (10.2 L) 중 6-브로모-5-히드록시-1H-인다졸 (725.0 g, 3.4 mol)의 용액에 DHP (336.5 mL, 3.57 mol) 및 CH3SO3H (65.4 g, 0.68 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수 (6 L)로 켄칭하고, EtOAc (6 L)로 추출하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (1100 mL)을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 상을 분리한 후, 유기 상을 물 (4 L)에 이어서 포화 수성 염화나트륨 (3 L)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 고체 (1.64 kg, 99.3％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00021
제조예 14
6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸
실온에서, DMF (5.3 L) 중 6-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-5-올 (1.475 kg, 4.96 mol)의 용액에 3,4-디플루오로니트로벤젠 (1.18 kg, 7.45 mol) 및 NaHCO3 (625.5 g, 7.45 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 가열한 후, 20℃ 미만으로 냉각시켰다. 탈이온 (DI) 수 (7.9 L)를 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 슬러리를 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 고체 케이크를 물 (8 L)로 세척하였다. 이어서, 이를 필터 상에서 진공하에 공기 건조시키고, 환류 조건에서 2시간 동안 메틸 MTBE (18.6 L)로 연화처리하였다. 이어서, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체 케이크를 MTBE (4 L X 2)로 세척하고, 35℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 생성물 (1.405 kg, 64.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00022
제조예 15
5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
1,4-디옥산 (100 mL) 중 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (5.0 g, 11.5 mmol), 4-피리딘보론산 (3.0 g, 24.3 mmol), PdCl2(dppf) (1.8 g, 2.25 mmol) 및 CsF (5.0 g, 33.0 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수성 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (3:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (2.8 g, 56％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00023
하기 화합물을 본질적으로 제조예 15의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00024
제조예 28
6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸
N2 하에, 1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (1.31 g, 3.0 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.91 g, 3.6 mmol), Pd2(dba)3 (0.14 g, 0.2 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.1 g, 0.4 mmol), 칼륨 아세테이트 (KOAc) (0.59 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 환류 온도로 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 4-브로모-2,6-디메틸피리딘 히드로브로마이드 (0.8 g, 3.0 mmol), PdCl2(dppf) (0.16 g, 0.2 mmol), CsF (1.38 g, 9.0 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (5:1 → 1:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (0.67 g, 48.3％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00025
제조예 29
4-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)모르폴린
N2 하에, tert-부탄올 (150 mL) 및 H2O (3.2 mL) 중 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (8.0 g, 18 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (320 mg, 0.35 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐 (480 mg, 1.54 mmol), KOH (3.2 g, 57 mmol) 및 모르폴린 (3.2 g, 36.7 mmol)을 첨가하였다. N2 분위기하에 70℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 후, 이를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (3:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (4.5 g, 56.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00026
하기 화합물을 본질적으로 제조예 29의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00027
제조예 32
4-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-6-일)-2-메틸모르폴린 (라세미체)
25 mL 마이크로파 바이알에 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸 (0.8 g, 1.8 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (98 mg, 165 μmol) 및 Pd2(dba)3 (50 mg, 55 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 (12 mL, 113 mmol) 중에 현탁시킨 후, 2-메틸모르폴린 히드로클로라이드 (278 mg, 2.02 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (454 mg, 4.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 25분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [헥산 (A) 및 EtOAc (B)로 용출, 구배: 60분에 걸쳐 90％(A):10％(B) → 60％(A):40％(B), 이어서 20분 동안 50％(A):50％(B)], 오렌지색 고체를 목적 생성물 (410 mg, 39％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00028
하기 화합물을 본질적으로 제조예 32의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00029
제조예 35
4-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-6-일)-2,2-디메틸모르폴린
6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸 (1.5 g, 3.4 mmol)을 50 mL 진백 캐러셀 (Genevac Carousel, 등록상표) 튜브에 첨가하고, 아밀렌 수화물 (10 mL, 91.4 mmol) 내로 현탁시키고, 현탁액에 N2를 버블링시켰다. 혼합물에 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸비페닐 (97.7 mg, 309 μmol), Pd2(dba)3 (94.5 mg, 103 μmol) 및 DI 수 (0.3 mL)를 첨가하고, N2 버블링을 10분 동안 계속하였다. 상기 혼합물에 2,2-디메틸모르폴린 히드로클로라이드 (1.04 g, 6.9 mmol), 및 증류수 0.3 mL에 용해된 KOH (617 mg , 11.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (300 mL)에 붓고, 증류수 (1 x 100 mL)에 이어서 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 금색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [헥산 (A) 및 EtOAc (B)로 용출, 구배: 70분에 걸쳐 95％(A):5％(B) → 75％(A):25％(B)], 밝은 황색 고체를 목적 생성물 (410 mg, 25％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00030
제조예 36
5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-4-일)-1H-인다졸
EtOH (30 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (2.8 g, 6.45 mmol)의 용액에 HCl (진한, 5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (3:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (1.95 g, 86.0％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00031
제조예 37
3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)아닐린
EtOAc/EtOH (200 mL/10 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-4-일)-1H-인다졸 (1.95 g, 4.5 mmol) 및 SnCl2·2H2O (10.2 g, 45.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (2:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (1.10 g, 61.0％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00032
제조예 38
3-플루오로-4-(6-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일옥시)아닐린
EtOAc (50 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (320 mg, 0.63 mmol)의 용액에 Pd/C (10％, 100 mg)를 첨가하였다. 배출에 의해 생성된 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 다시 채웠다. 이를 실온에서 밤새 H2 분위기하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (20:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (250 mg, 83％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00033
하기 화합물을 본질적으로 제조예 38의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00034
제조예 41
4-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로아닐린
EtOAc/EtOH (75 mL/75 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(1H-피라졸-4-일)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (900 mg, 2.13 mmol) 및 4-[5-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.1 g, 5.92 mmol)의 용액에 염화제일주석 이수화물 (10 g, 52.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기성화시키고, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (먼저 PE:EtOAc (1:1)로, 이어서 EtOAc로 용출)로 정제하여, 생성물 (1.75 g, 71.0％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00035
하기 화합물을 본질적으로 제조예 41의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00036
제조예 53
4-(6-시클로프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로아닐린
25 mL 유리 바이알에 6-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸 (395 mg, 994 μmol) 및 MeOH (20 mL, 494 mmol)를 첨가하였다. 현탁액에 N,N-디메틸히드라진 (756 ㎕, 9.94 mmol) 및 FeCl3 (163 mg, 994 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한 후, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 부흐너(Buchner) 깔대기로 여과하고, 고체를 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 갈색/오렌지색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [DCM (A) 및 DCM 중 10％ MeOH 용액 (B)로 용출, 구배: 50분에 걸쳐 100％(A) → 85％(A):15％(B)], 황색 고체를 표제 화합물 (358 mg, 98％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00037
하기 화합물을 본질적으로 제조예 53의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00038
제조예 59
N-(디페닐메틸렌)-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-아민
10 mL 마이크로파 바이알에 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸 (500 mg, 1.37 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (73 mg, 123 μmol) 및 Pd2(dba)3 (38 mg, 41 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 (5 mL, 47 mmol) 중에 현탁시키고, 벤조페논 이민 (272 mg, 1.5 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (203 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였고, 이를 DCM (150 mL)에 용해시키고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 합하고, DCM (1 x 50 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [헥산 (A) 및 EtOAc (B)로 용출, 구배: 50분에 걸쳐 85％(A):15％(B) → 50％(A):50％(B)], 황색 고체 물질을 표제 화합물 (574 mg, 90.1％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00039
제조예 60
5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-벤즈히드릴-1-메틸-1H-인다졸-6-아민
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(디페닐메틸렌)-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-아민 (424 mg, 909 μmol) 및 EtOH (35 mL, 601 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 암모늄 포르메이트 (1000 mg, 15.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 10％ Pd/C (300 mg, 141 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 45℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (150 mL) 및 증류수 (100 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 증류수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 DCM (1 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [헥산 (A) 및 EtOAc (B)로 용출, 구배: 90분에 걸쳐 90％(A):10％(B) → 40％(A):60％(B)], 회백색 고체 물질을 표제 화합물 (204 mg, 51％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00040
제조예 61
1-아세틸-6-브로모-1H-인다졸-5-일 아세테이트
아세트산 무수물 (75 mL) 중 6-브로모-5-히드록시-1H-인다졸 (25 g, 117 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 생성물 (34 g, 98％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00041
제조예 62
에틸 5-히드록시-1H-인다졸-6-카르복실레이트
오토클레이브를 1-아세틸-6-브로모-1H-인다졸-5-일 아세테이트 (25 g, 84 mmol), TEA (25 g, 252 mmol), 디클로로 비스 (벤조니트릴) 팔라듐 (Pd(PhCN)2Cl2) (1.6 g, 4.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) (4.7 g, 8.4 mmol) 및 EtOH (500 mL)로 채우고, 130℃에서 CO 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 (15.5 g, 90％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00042
제조예 63
에틸 5-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트
실온에서, 메탄술폰산 (721 mg, 7.5 mmol)을 함유하는 DCM (100 mL) 및 THF (100 mL) 중 에틸 5-히드록시-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (15.5 g, 75 mmol)의 용액에 DCM (20 mL) 중 3,4-디히드로-2H-피란 (6.6 g, 79 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, EtOAc (500 mL), 포화 수성 염화나트륨 (500 mL) 및 NaHCO3 (5 g)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 (16.8 g, 77％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00043
제조예 64
에틸-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트
에틸 5-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (10.8 g, 37 mmol), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (7.1 g, 44 mmol), NaHCO3 (7.4 g, 88 mmol) 및 DMF (100 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 물 (400 mL) 및 PE (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜, 생성물 (15 g, 95％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00044
제조예 65
5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
THF (60 mL), MeOH (60 mL) 및 H2O (10 mL) 중 에틸-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (22 g, 51.2 mmol)의 용액에 LiOH (3 g, 125 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 유기 용매를 제거하였다. 차가운 6 N HCl을 사용하여 수성 잔류물을 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc:아세트산 (100:100:1)으로 용출)로 정제하여, 생성물 (19.5 g, 95％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00045
제조예 66
tert-부틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일카르바메이트
tert-부탄올 (40 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산 (590 mg, 1.47 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (485 mg, 1.76 mmol), TEA (179 mg, 1.76 mmol), 4 Å 분자체 (3 g)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (10:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (400 mg, 65％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00046
제조예 67
tert-부틸 5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일카르바메이트
EtOAc (50 mL) 중 tert-부틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일카르바메이트 (400 mg, 0.85 mmol)의 용액에 Pd/C (10％, 50 mg)를 첨가하였다. 배출에 의해 생성된 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (10:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (300 mg, 80％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00047
제조예 68
5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산 (0.5 g, 1.25 mmol), 테트라히드로피란-4-일아민 (0.13 g, 1.25 mmol), EDCI (0.24 g, 1.25 mmol), HOBT (0.17 g, 1.25 mmol), N-메틸모르폴린 (0.5 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (1:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (0.49 g, 81.2％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00048
제조예 69
5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
N2 하에, MeOH (50 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (0.49 g, 1.0 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10중량％)를 첨가하였다. 배출에 의해 생성된 혼합물을 탈기시키고, 질소로 다시 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜, 조 생성물 (0.42 g, 91.4％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00049
제조예 70
5-(벤질옥시)-6-브로모-1H-인다졸
THF (50 mL) 중 6-브로모-5-히드록시-1H-인다졸 (5 g, 23.5 mmol)의 용액에 벤질 알코올 (3.05 g, 28.2 mmol), PPh3 (7.39 g, 28.2 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (4.46 mL, 28.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (30 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (4:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (5.0 g, 70.2％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00050
제조예 71
5-(벤질옥시)-6-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
THF (30 mL) 및 DCM (30 mL) 중 5-(벤질옥시)-6-브로모-1H-인다졸 (5 g, 16.5 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (3 mL, 32.8 mmol) 및 메탄술폰산 (1 mL, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (4:1)로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (2.7 g, 42.2％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00051
제조예 72
5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-아민
N2 하에, 톨루엔 (30 mL) 중 5-(벤질옥시)-6-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (2 g, 5.16 mmol)의 용액에 테트라히드로피란-4-일아민 (800 mg, 7.91 mmol), 팔라듐 아세테이트 (60 mg, 267 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (200 mg, 508 μmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (700 mg, 7.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (먼저 EtOAc:PE (1/1)로, 이어서 EtOAc로 용출)로 정제하여, 목적 생성물 (1.87 g, 88.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00052
제조예 73
N-(5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
THF (30 mL) 중 5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-아민 (1.87 g, 4.59 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.39 mL, 5.48 mmol) 및 K2CO3 (760 mg, 5.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 30분 동안 가열한 후, H2O (20 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 생성물 (1.7 g, 82.4％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00053
제조예 74
N-(5-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
EtOH (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 중 N-(5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (1.7 g, 3.78 mmol)의 용액에 Pd/C (1 g, 10중량％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에 밤새 교반한 후, 이를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (먼저 PE:EtOAc (1:1)로, 이어서 EtOAc로 용출)로 정제하여, 생성물 (1.2 g, 88.2％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00054
제조예 75
N-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
DMF (30 mL) 중 N-(5-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (1.2 g, 3.34 mmol)의 용액에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (0.64 g, 4.02 mmol) 및 Cs2CO3 (1.63 g, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc (60 mL) 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (먼저 PE:EtOAc (1:1)로, 이어서 EtOAc로 용출)로 정제하여, 생성물 (1.44 g, 86.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00055
제조예 76
5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-아민
표제 화합물을 본질적으로 제조예 41의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00056
제조예 77
5-(벤질옥시)-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
N2 하에, 1,4-디옥산 (25 mL) 중 5-(벤질옥시)-6-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (4 g, 10.3 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (3 g, 11.8 mmol), dppf (0.3 g, 541 μmol), PdCl2(dppf) (0.42 g, 514 μmol) 및 KOAc (2 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 5-브로모-2-메틸피리딘 (2.1 g, 12.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) (0.6 g, 519 μmol) 및 Cs2CO3 (4 g, 12.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (2:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (1.9 g, 46.0％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00057
제조예 78
6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-올
N2 하에, EtOH (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 중 5-(벤질옥시)-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (1.44 g, 3.60 mmol)의 용액에 Pd/C (500 mg, 10중량％)를 첨가하였다. 배출에 의해 생성된 혼합물을 탈기시키고, 질소로 다시 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 생성물 (982 mg, 88.0％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00058
제조예 79
5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
표제 화합물을 본질적으로 제조예 75의 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00059
제조예 80
3-플루오로-4-(6-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일옥시)아닐린
표제 화합물을 본질적으로 제조예 41의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00060
제조예 81
1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-플루오로-5-메틸-4-니트로벤젠
표제 화합물을 본질적으로 제조예 75의 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00061
제조예 82
4-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-5-플루오로-2-메틸아닐린
표제 화합물을 본질적으로 제조예 53의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00062
제조예 83
5-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-6-플루오로-1H-인다졸
실온에서, 물 (100 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-5-플루오로-2-메틸아닐린 (5.2 g, 16.6 mmol)의 현탁액에 플루오로붕산 (6.06 g, 33.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL) 중 NaNO2 (1.71 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. CHCl3 (200 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이 여과액에 KOAc (7.31 g, 74.5 mmol) 및 18-크라운-6-에테르 (0.218 g, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 세척하고, 여과하여, 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 여과액을 크로마토그래피 (DCM에 이어서 EtOAc:헥산 (1:1)으로 용출)로 정제하여, 추가의 목적 생성물을 수득하였다. 두 분량의 고체를 합하여, 목적 생성물 (3.2 g, 59％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00063
제조예 84
5-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
표제 화합물을 본질적으로 제조예 9의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00064
제조예 85
N-(디페닐메틸렌)-3-플루오로-4-(6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일옥시)아닐린
1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (0.97 g, 2.37 mmol), 벤조페논 이민 (0.64 g, 3.56 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.10 g, 0.075 mol), Cs2CO3 (1.16 g, 3.56 mmol), Pd2(dba)3 (0.11 g, 0.12 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다 (1.45 g).
Figure pct00065
제조예 86
3-플루오로-4-(6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일옥시)아닐린
THF (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 N-(디페닐메틸렌)-3-플루오로-4-(6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일옥시)아닐린 (1.45 g, 2.85 mmol)의 용액에 1 N 수성 HCl (5.69 mL, 5.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM에 이어서 EtOAc:헥산 (1:1)으로 용출)로 정제하여, 목적 생성물을 연한 겔 (0.53 g, 54％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00066
제조예 87
에틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트
표제 화합물을 본질적으로 제조예 75의 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00067
제조예 88
에틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-인다졸-6-카르복실레이트
DCM (300 mL) 중 에틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (15 g, 35 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (TFA) (30 mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (800 mL) 및 5％ 수성 NaHCO3 (400 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:아세톤 (5:1)으로 용출)로 정제하여, 생성물 (10.4 g, 86％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00068
제조예 89
에틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실레이트
표제 화합물을 본질적으로 제조예 11의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00069
제조예 90
5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산
THF/H2O (15 mL/5 mL) 중 에틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (1.19 g, 3.5 mmol)의 용액에 LiOH (0.2 g, 8.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH 5로 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 생성물 (1.1 g, 100％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00070
제조예 91
tert-부틸 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일카르바메이트
tert-부탄올 (50 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1.1 g, 3.3 mmol), 디페닐 포스포릴 아지드 (0.91 g, 3.3 mmol), TEA (0.33 g, 3.3 mmol) 및 4 Å 분자체 (2.5 g)의 현탁액을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화나트륨 (40 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:아세톤 (4:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (0.64 g, 47.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00071
제조예 92
tert-부틸 5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일카르바메이트
표제 화합물을 본질적으로 제조예 38의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00072
제조예 93
5-(5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-(벤질옥시)-6-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (1.5 g, 3.87 mmol)의 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1 g, 4.54 mmol), Pd(PPh3)4 (200 mg, 173 μmol) 및 Cs2CO3 (5 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한 후, 이를 EtOAc (100 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (15:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (0.80 g, 51.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00073
제조예 94
tert-부틸 5-(5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일카르바메이트
THF (20 mL) 중 5-(5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-아민 (310 mg, 774 μmol)의 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (250 mg, 1.13 mmol) 및 TEA (1 mL, 7.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (3:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (260 mg, 67.1％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00074
제조예 95
tert-부틸 5-(5-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일카르바메이트
N2 하에, EtOH (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 중 tert-부틸 5-(5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일카르바메이트 (260 mg, 519 μmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10중량％)를 첨가하였다. 배출에 의해 생성된 혼합물을 탈기시키고, 질소로 다시 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 생성물 (200 mg, 93.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00075
제조예 96
tert-부틸 5-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일카르바메이트
표제 화합물을 본질적으로 제조예 75의 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00076
제조예 97
tert-부틸 5-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일카르바메이트
표제 화합물을 본질적으로 제조예 38의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00077
제조예 98
tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
DCM (15.6 mL) 중 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸 (1.56 g, 4.42 mmol)에 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.09 mL, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. HPLC에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, MTBE (5 mL)를 첨가하였다. 빙수조를 이용하여 용액을 냉각시키고, 15분 동안 교반한 후, 여과하여, 표제 화합물을 고체 (0.764 g, 48.9 ％)로서 수득하였다.
제조예 99
6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-인다졸
3000 mL 플라스크에 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸 (250 g, 573.1 mmol)에 이어서 MeOH (1000 mL) 및 MeSO3H (112.71 mL,1.72 mol)를 첨가하고, 50℃로 14시간 동안 가열하였다. 용액으로부터 고체가 결정화되었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 진공하에 농축 건조시켜, 고체를 수득하였다. 고체를 DCM (2000 mL)으로 희석하고, pH가 8 내지 9가 될 때까지 물 (1000 mL) 및 5 N NaOH (약 350 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 제거한 후, 톨루엔과 함꼐 공비시켜, 황색 고체 물질 195.6 g을 수득하였다.
Figure pct00078
제조예 100
6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸
4000 mL 플라스크에 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-인다졸 (230 g, 653.2 mmol), DMF (3000 mL) 및 K2CO3 (135.41 g, 979.78 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 이용하여 반응 혼합물을 4.5℃로 냉각시켰다. 혼합물에 메틸 요오다이드 (92.71 g, 653.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법으로 모니터링하였다. 추가의 메틸 요오다이드 (50 g) 및 NaHCO3 (33 g)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 두 분량으로 나누어 (A) 및 (B) 라벨을 붙이고, 각각의 것을 물 (1 L)로 켄칭한 후, EtOAc (1 L)로 추출하자, 약간의 고체가 형성되었다. (A) 및 (B)로부터 합한 고체를 진공 여과에 의해 수집하여, 약 90％ 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸 (목적 이성질체) 및 8％ 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 이성질체를 갖는 조중량 70 g을 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 DCM 1000 mL 및 MeOH 750 mL로 밤새 (약 14 시간) 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 신선한 DCM (100 mL)으로 세정하여, 목적 물질 55.5 g을 수득하였고, (C) 라벨을 붙였다. 모액을 농축시키고, (D) 라벨을 붙였다. (A) 및 (B)로부터의 유기 층을 분리하고 농축시켰다. (A) 및 (B)로부터의 잔류물을 합하여, 오렌지색 고체로서 조 물질 185 g을 수득하였고, (E) 라벨을 붙였다.
조 화합물 (E)를 MeOH 및 DCM에 용해시킨 후, 용액을 세 분량으로 나누었다. 실리카겔 600 g을 각각의 분량의 용액과 혼합한 후, 실리카겔 혼합물을 7개의 270 g 크기 빈 카트리지에 로딩하였다. 7개의 1.5 kg 이스코(ISCO, 등록상표) 컬럼 (헥산 중 25％ EtOAc로 출발하는 용매계 사용 후 헥산 중 50％ EtOAc로 교체)을 이용하여, 목적 화합물 62 g을 황색 분말로서 수득하였고, (F) 라벨을 붙였다. 7회 전개 후, 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸 및 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 이성질체의 혼합된 분획이 약간 존재하였다. 분획을 합하고, 상기 기재된 절차로부터의 모액 (D)와 합하여, 혼합물 17 g을 수득하였다. 혼합물을 MeOH 및 DCM에 용해시키고, 실리카 170 g과 용액으로 혼합하고, 1.5 kg 컬럼 상에서 전개시켜, 황색 분말 10 g을 목적 생성물로서 수득하였고, (G) 라벨을 붙였다. 총 수율 (55.5 g (C), 62 g (F), 및 10 g (G))은 127.5 g이었다.
제조예 101
tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
오버헤드 교반기, 열전대, 가열 맨틀, 응축기 및 수면하 질소 살포기가 장착된 12 L 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (7.44 L) 및 물 (1.67 L)을 첨가하였다. 용액을 N2 (유입 튜브)로 퍼징하였다. 이어서, 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸 (595 g, 1.63 mol)을 첨가하고, 용액을 N2로 다시 퍼징하였다. tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (717.02 g, 2.44 mol), 제3 인산칼륨 N-수화물 (689.8 g, 3.25 mol) 및 1,1'-비스 (디-tert-부틸포스피노)페로센 (7.71 g, 16.25 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, Pd2(dba)3 (7.44 g, 8.13 mmol)을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 퍼징한 후, 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되지 않았고, 추가의 Pd2(dba)3 (7.44 g, 8.13 mmol)을 첨가하였다. 용액을 다시 60℃에서 추가로 3시간 동안 가열하자, 반응이 완료되었다. 이어서, 1,4-디옥산을 제거하고 (부히(Buchi, 등록상표) 조 온도 60℃), 잔류물을 10 부피 (6 L)의 DCM 중에 재용해시켰다. 물 (3 L)을 첨가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 암색 오일 (835 g)로 농축시켰다. 물질을 정제하지 않고, 다음 단계에 계속 처리하였다. 물질은 약 60％의 목적 생성물 및 약 40％의 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸이었다. 수득한 조 물질을 다음 단계에서 재보호하였다. 50％의 조 생성물이 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸인 것으로 가정하였다.
오버헤드 교반기, 열전대, 1 L 적하 깔때기, N2 퍼지 및 냉각조가 장착된 22 L 둥근 바닥 플라스크에 DCM (6 L) 중 조 5-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸 (835 g, 1.18 mol)의 용액을 첨가하였다. DCM (350 mL) 중에 용해된 디-tert-부틸디카르보네이트 (283.69 g, 1.30 mol)를 적하 깔때기에 첨가하였다. 용액을 48분에 걸쳐 적가하였다. 반응 종료 후, DCM을 회전 증발에 의해 제거하여 암색 오일을 수득하였다. 암색 오일에 MTBE (2.5 L)를 첨가하고, 유성 용액을 약 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 용액을 제조예 98에서 수득한 물질로 시딩하였다. 시딩 후, 결정화가 관측되었고, 생성된 슬러리를 30 내지 40분 동안 교반하였다. 연한 황색 슬러리를 폴리프로필렌 패드로 여과하고, 케이크를 차가운 (0 내지 5℃) MTBE (1.5 L)로 세척하였다. 고체를 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 목적 생성물 (443 g, 60％ 조 수율)을 수득하였다.
Figure pct00079
물질은 HPLC에서 약 93 내지 95％ 순수한 것으로 나타났고, 따라서 계속 처리하였다.
제조예 102
tert-부틸 4-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
3 갤런 탱크에 tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (433.0 g, 952.8 mmol)에 이어서 THF (6.5 L) 및 Pd/C (10％ Pd/C 21.65 g 및 5％ Pd/C 21.65 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스하에 2시간 동안 35℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수소 가스하에 밤새 교반한 후, 수소 가스하에 7시간 동안 40℃로 가열하였다. 추가의 Pd/C (10％ Pd/C 1 g 및 5％ Pd/C 1 g) 2 g을 첨가하고, 수소 가스하에 추가 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 다시 수소 가스하에 밤새 교반하자, 반응이 완료되었다. 혼합물을 GFF(등록상표) 및 와트만(Watman, 등록상표) 페이퍼의 조합으로 여과하였다. 여과액을 약간 황색 고체 (446 g, 110％ 회수율)로 농축시켰다.
제조예 103
메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
플라스크에 2-히드록시니코틴산 (10 g, 72 mmol), 진한 H2SO4 (2 mL) 및 MeOH (400 mL)에 이어서 톨루엔 (80 mL)을 첨가하였다. 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 이용하여 반응 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (200 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시키고, DCM (200 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜, 목적 생성물 (8.2 g, 74％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00080
제조예 104
메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
DCM (300 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (6.0 g, 39 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (16.3 g, 116 mmol), 아세트산제2구리 (14 g, 78 mmol) 및 피리딘 (12 g, 0.156 mol)의 혼합물에 4 Å 분자체 (5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기에 개방시켜 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 여과액을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:DCM (2:1 → 0:1)으로 용출)로 정제하여, 생성물 (9.6 g, 100％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00081
제조예 105
에틸 2-(4-플루오로페닐)히드라진카르복실레이트
THF (60 mL) 중 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (2 g, 12.05 mmol)의 용액에 DIPEA (6 mL, 34.40 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (1.2 mL, 12.55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.16 g, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 이어서 DCM:MeOH (80:1)로 용출)로 정제하여, 표제 화합물 (1.92 g, 80.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00082
제조예 106
1-(4-플루오로페닐)-2-메틸히드라진
빙염조 내에서 THF (15 mL) 중 LiAlH4 (1.1 g)의 혼합물에 THF (10 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)히드라진카르복실레이트 (1.9 g, 9.59 mmol)의 용액을 질소하에 적가하였다. 첨가 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EtOAc (80:1 → 60:1)로 용출)로 정제하여, 표제 화합물 (1 g, 74％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00083
제조예 107
에틸 2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트
물 (15 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸히드라진 (0.6 g, 4.28 mmol), 디에틸 2-아세틸말로에이트 (0.96 g, 4.75 mmol) 및 아세트산 (0.51 g, 8.49 mmol)의 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (150:1 → 60:1)로 용출)로 정제하여, 표제 화합물 (0.59 g, 49.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00084
제조예 108
(E)-2-(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)아세트알데히드
THF (20 mL) 중 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (1 g, 6 mmol)의 용액을 DIPEA (3 mL, 18 mmol)로 처리하였다. 이어서, 빙조에서 THF (10 mL) 중 옥살알데히드 (물 중 40％, 0.89 g, 6.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 표제 화합물 (0.97 g, 97％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00085
제조예 109
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
조 (E)-2-(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)아세트알데히드 (0.97 g, 5.8 mmol)를 EtOH (50 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 말로에이트 (0.93 g, 5.8 mmol) 및 피페리딘 (0.2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (3:1 → 1:1)로 용출)로 정제하여, 표제 화합물 (0.26 g, 2 단계의 17 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00086
제조예 110
메틸 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트
아세톤 중 4-플루오로아닐린 (4.4 mL, 45 mmol)의 용액에 TEA (8.5 mL, 67 mmol) 및 메틸 말로닐 클로라이드 (7.2 mL, 67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가한 후, 진한 HCl을 사용하여 잔류물을 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, PE로 세척하여, 생성물 (14.1 g, 100％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00087
하기 화합물을 본질적으로 제조예 110의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00088
제조예 113
에틸 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
EtOH (100 mL) 중 메틸 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (10.1 g, 48 mmol)의 용액에 트랜스-4-메톡시-3-부텐-2-온 (5.7 g, 57 mmol) 및 CH3ONa (3.1 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (5:1 → 2:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (2.1 g, 16％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00089
하기 화합물을 본질적으로 제조예 113의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00090
제조예 116
(Z)-4-아미노펜트-3-엔-2-온
실온에서, 물 (20 mL) 중 2,4-펜탄디온 (20.0 g, 0.2 mol)의 용액에 25％ 수성 암모니아 (13.2 mL, 0.2 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여, 생성물 (20.0 g, 100％ 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091
제조예 117
에틸 4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF (20 mL) 중 (Z)-4-아미노펜트-3-엔-2-온 (20.0 g, 0.2 mol)의 용액을 무수 THF (200 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (22.6 g, 0.2 mol) 및 TEA (20.2 g, 0.2 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 56시간 동안 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 5시간 동안 방치하고, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 표제 화합물 (7.3 g, 19.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00092
제조예 118
에틸 1-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
1,4-디옥산 (80 mL) 중 에틸 4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (5.0 g, 0.025 mol), 4-플루오로페닐보론산 (10.7 g, 0.077 mol), 아세트산제2구리 (1.33 g, 0.007 mol), 피리딘 (6.86 mL) 및 4 Å 분자체 (5.0 g)의 현탁액을 80℃에서 68시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 2 N HCl (70 mL)로 분배하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여, 표제 생성물 (1.2 g)을 수득하였다. EtOAc 여과액을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc:MeOH (40:20:1)로 용출)로 정제하여, 추가 분량의 생성물 (0.12 g)을 수득하였다 (총 1.32 g, 17.8 ％ 수율).
Figure pct00093
제조예 119
에틸 4,6-디메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
1,4-디옥산 (80 mL) 중 에틸 4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.5 g, 0.038 mol), 페닐보론산 (14.1 g, 0.115 mol), 아세트산제2구리 (1.38 g, 0.008 mol), 피리딘 (7.5 mL)의 현탁액을 80℃에서 96시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 2 N HCl (70 mL)로 분배하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여, 표제 생성물 (2.95 g)을 수득하였다. EtOAc 용액을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:아세톤 (2:1)으로 용출)로 정제하여, 추가 분량 (0.3 g)을 수득하였다 (3.25 g, 31.2％ 수율).
Figure pct00094
제조예 120
에틸 5-(브로모메틸)-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DCM 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 4.3 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) (0.09 g, 0.06 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (NBS) (0.9 g, 4.3 mmol)를 실온에서 3번으로 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (4:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 백색 고체 (1.3 g, 84％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00095
제조예 121
에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트
빙수조에서 냉각시킨 THF (50 mL) 및 H2O (1 mL) 중 에틸 5-(브로모메틸)-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.3 g, 3.6 mmol) 및 1H-피라졸 (0.25 g, 3.6 mmol)의 용액에 고체 KOH (0.2 g, 3.6 mmol)를 3번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (4:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (0.87 g, 70％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00096
하기 화합물을 본질적으로 제조예 121의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00097
제조예 124
에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(모르폴리노메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
CCl4 (20 mL) 중 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.275 g, 1 mmol), NBS (0.2 g, 1.1 mmol), AIBN (40 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 모르폴린 (0.088 mL, 1 mmol) 및 K2CO3 (0.14 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (100:1 → 50:1)로 용출, MeOH 중 0.5％ 2 N NH3 함유)로 정제하여, 표제 화합물 (0.17 g, 47％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00098
제조예 125
에틸 2-(4-플루오로페닐카르바모일)-3-메틸부트-2-에노에이트
디에틸 이소프로필리덴말로에이트 (10 g, 50 mmol) 중 4-플루오로아닐린 (2 g, 18 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (0.25 g, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 실리카겔을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 먼저 PE로, 이어서 PE:EtOAc (3:1)로 용출시켜, 생성물 (1.85 g, 39％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00099
제조예 126
에틸 1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 2-(4-플루오로페닐카르바모일)-3-메틸부트-2-에노에이트 (1.85 g, 6.97 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5 mL, 37.45 mmol)의 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, EtOAc (30 mL) 및 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (10:1)로 용출)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 에테르와 혼합하여, 황색 고체 1.2 g을 수득하였고, 이를 여과하고, 폐기하였다. 여과액을 농축시키고, 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (20:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (500 mg, 26％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00100
제조예 127
에틸 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
THF (50 mL) 중 1-트리페닐포스포라닐리덴-2-프로파논 (3.18 g, 9.99 mmol)의 현탁액에 디에틸 케토말로에이트 (1.74 g, 9.99 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여, 투명 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 용액을 EtOH:H2O (30 mL:30 mL) 중 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (1.62 g, 9.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, TEA (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (3:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (1.20 g, 43％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00101
제조예 128
1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
MeOH (150 mL) 및 물 (50 mL) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (10.0 g, 0.04 mol)의 용액에 LiOH (1.9 g, 0.08 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH를 제거한 후, 백색 고체가 침전될 때까지 진한 수성 HCl을 사용하여 혼합물을 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하여, 목적 생성물 (8.7 g, 93％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00102
하기 화합물을 본질적으로 제조예 128의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00103
제조예 142
6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산
EtOH 중 나트륨 에톡시드의 용액 (EtOH (40 mL) 중에 용해된 나트륨 (0.5 g, 21.75 mmol)으로부터 제조)에 에틸 3-옥소-3-(페닐아미노)프로파노에이트 (4 g, 19.30 mmol) 및 트랜스-4-메톡시-3-부텐-2-온 (2 g, 19.98 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 진한 HCl을 사용하여 수성 층을 pH 3 내지 4로 산성화시킨 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (25:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (1.20 g, 27％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00104
제조예 143
1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산
75℃에서, 물 (100 mL) 중 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2 g, 9.25 mmol)의 혼합물에 물 (200 mL) 중 KMnO4 (1.5 g, 9.49 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 75℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체 KOH를 첨가하여 용액을 알칼리성으로 만들고, 이것이 뜨거운 동안 혼합물을 여과하였다. 이 여과액에 EtOH (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 폐기하였다. 진한 HCl을 사용하여 수성 상을 pH 5로 산성화시키고, EtOAc (60 mL) 및 DCM (60 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 생성물 (1.9 g, 88.46％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00105
제조예 144
에틸 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트
4구 10 L 둥근 바닥 플라스크에 DCM (5000 mL), 4-플루오로아닐린 (111 g, 1.0 mol) 및 TEA (166 mL, 1.2 mol)를 첨가하였다. DCM (500 mL) 중 에틸 말로닐 클로라이드 (196 g, 1.3 mol)를 N2 하에 0 내지 5℃에서 (빙조하) 4시간 동안 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 온도에서 교반하면서 물 (2 L)을 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 × 1 L)로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 합한 유기 용액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 PE (1 L)로 세척하여, 에틸 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (230 g, 조 수율 102％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106
제조예 145
1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
4구 3 L 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (1500 mL), 에틸 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (139 g, 617 mmol), 나트륨 에톡시드 (65.6 g, 925 mmol) 및 4-메톡시-3-부텐-2-온 (103 g, 925 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 DCM (700 mL) 및 1 M HCl (1500 mL)로 희석하였다. 수성 상을 DCM (3 × 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (1000 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 실온에서 (10 내지 15℃) 1시간 동안 연화처리하였다. 여과하고 EtOAc (50 mL)로 세척한 후, 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산을 황색 고체 (85.3 g, 56％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 1
N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00108
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.43 g, 3.38 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.25 g, 5.07 mmol), EDCI (1.48 g , 7.6 mmol) 및 HOBt (776 mg, 5.07 mmol)를 첨가한 후, DMF (15 mL, 193.99 mmol)에 이어서 DIPEA (1.47 mL, 8.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (5 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 수용액을 EtOAc (1 x 100 mL)로 추출한 후, 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 고체를 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [DCM (A) 및 DCM 중 10％ MeOH 용액 (B)로 용출, 구배: 70분에 걸쳐 100％(A) → 80％(A):20％(B)], tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 금색 고체 (2.20 g, 87％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00109
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.92 g, 2.94 mmol) 및 DCM (50 mL)에 이어서 트리에틸실란 (1.88 mL, 11.77 mmol) 및 TFA (17.8 mL, 235.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (150 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 고체 물질을 수득하였다. 고체를 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [DCM (A) 및 DCM 중 10％ MeOH 용액 (B)로 용출, 구배: 70분에 걸쳐 100％(A) → 75％(A):25％(B), 상기 75:25 비율에서 15분간 유지], 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 고체를 뜨거운 EtOH (50 mL) 중에 용해시킨 후, 증류수 (250 mL)를 일부분씩 첨가하자, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 부흐너 깔대기로 여과하고, 증류수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 공기 건조시키고, 60℃에서 15시간 동안 진공 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (1.27 g, 78％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 2
N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00111
12 L 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전대 및 N2 퍼지를 장착하였다. tert-부틸 4-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (404 g, 954.08 mmol)를 DMF (2 L)에 용해시키고, 플라스크에 채웠다. DMF (1 L)를 사용하여 플라스크를 세정하였다. 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (259.46 g ,1.05 mol) 및 EDCI (228.63 g , 1.19 mol)를 첨가하고, 이를 DMF (500 mL)로 세정하였다. 이어서, HOBt (189.94 g, 1.24 mol)를 첨가하고, 이를 다시 DMF (500 mL)로 세정하였다. 최종적으로, DIPEA를 서서히 첨가하였다 (184.97 g, 1.43 mol). 이어서, 암색 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 20 L 바닥 방출 플라스크에 DI 수 (3 L) 및 DCM (5 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 붓고, 이를 DCM (1 L)으로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, DI 수 (3 X 3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체를 DCM으로 세정하고, 여과액을 농축시켰다. EtOAc (2 L)를 잔류물에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 결정화시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 추가 분량의 EtOAc (2 L)를 첨가하고, 농축시켜, 모든 DCM을 제거하였다. EtOAc (650 mL) 및 MTBE (3 L)를 잔류물에 첨가하고, 용액을 빙조에서 1시간 동안 교반하였다. 폴리프로필렌 패드를 이용하여 황갈색 슬러리를 여과하였다. 케이크를 MTBE (2 x 500 mL)로 세정하였다. 밝은 황갈색 고체를 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 조 생성물 (553 g)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc (50％): 35％ DCM (35％): n-헵탄 (15％)으로 용출)로 정제하여, 순수한 목적 생성물 tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (424 g, 68％)를 수득하였다.
Figure pct00112
tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (423.9 g, 649.50 mmol)를 DCM (4.24 L)에 용해시켰다. MeOH 중 HCl (5.74 N, 799.99 mL, 4.59 mol)을 첨가하고, 용액을 30℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, DCM (1.5 L)을 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 50℃로 가열하고, DCM (2 L)을 첨가하였다. 3시간 후, DCM (2 L)에 이어서 MeOH 중 HCl (4.5 N, 721.67 mL, 3.25 mol)을 첨가하였다. 추가로 45분 후, DCM (1 L), MeOH 중 HCl (4.5 N, 288.67 mL, 1.30 mol) 및 MeOH (1.5 L)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 60℃로 가열하였다. 4시간 후, MeOH (2 L)를 첨가하고, 10분 후에 DCM (1 L)에 이어서 MeOH 중 HCl (4.5 N, 200 mL)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 약 1/3 부피로 농축시켰다. MeOH (2 L)를 첨가하고, 용액을 점성의 슬러리로 농축시켰다. 다시, MeOH (2 L)를 첨가하고, 혼합물을 점성의 슬러리로 농축시켰다. 슬러리를 약 10 내지 15℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 고체를 MeOH로 세척하였다. 고체를 2일 동안 55℃ 진공 오븐에 두어, 목적 생성물인 N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (377 g, 92.8％)를 수득하였다.
Figure pct00113
질소하의 기계적 교반기가 장착된 22 L 둥근 바닥 플라스크에 N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (367 g, 0.62 mol)에 이어서 DCM (7.34 L) 및 물 (7.34 L)을 첨가하였다. Na2CO3 (181.6 g, 1.71 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. pH를 확인하자, 약 9.4인 것으로 나타났다. 혼합물을 폴리프로필렌으로 여과하였다. 고체를 수집하고, 5 L 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 20％ 물/MeOH 용액 (2.6 L)을 첨가하고, 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 20％ 물/MeOH (600 mL)로 세척하였다. 고체를 35℃에서 밤새 진공 오븐에 두었다. 최초 칭량시 394 g (이론적 수율 324.8 g, 약 121％ 질량 회수율)으로 나타났다. TGA (열중량 분석)/DSC (시차 주사 열량법)에서 융점에서의 약 17중량％의 자유수 및 10 내지 11중량％의 휘발성 물질의 손실이 나타났다. 고체를 N2 스위핑하에 3.5시간 동안 55℃의 진공 오븐에서 건조시켰다 (354.7 g, 약 109％ 질량 회수율, NMR에서 약 9.3중량％의 DCM이 나타남). TGA/DSC에 따라 자유수가 존재하지 않았다. 밀링을 위해 물질을 옮겼다.
글러브 백 내의 제트 밀 (알제트(Aljet, 상표명) 0101)을 워크 인 후드 내부에서 조립하고, 100 lb 헤더에 N2를 연결하였다. 주입구 추진기(pusher) 노즐을 최대 연신율(maximum draw)에 대해 조정하고, 최대 질소 유량을 밀 내로 도입시켰다. 압력 판독치가 추진기 노즐에서 90 psi로, 양 쪽 분쇄 노즐에서 85 psi로 기록되었다. 출발 물질 (353.4 g)을 밀 주입구에 서서히 공급하였다 [필요한 경우, 수신기 소크(receiver sock)의 배출(empty)을 중지시킴]. 총 밀링 시간은 22분 25초였다. 계산된 공급 속도는 15.8 g/분 (353.4 g을 22.42분으로 나눔)이었다. 밀링된 물질 (335.7 g, 95％)을 수득하였다 (17.7 g 손실). 밀링된 물질의 입자 크기 분석 결과는 4.6 ㎛의 d90이었다.
TGA/DSC에서 융점에서의 약 11.4중량％의 휘발성 물질이 나타났고, NMR (DMSO)에서 약 9.3중량％의 DCM이 나타났다.
Figure pct00114
무수 결정 형태 제조
EtOH 10 mL에 20 mL 바이알 내의 상기 화합물 120 mg을 첨가하였다. 샘플을 교반하면서 70℃로 가열하였다. 먼저, 고체가 용해되기 시작하였고, 이어서 현탁액이 형성된 후, 백색 침전물이 형성되었다. 샘플을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 슬러리의 작은 샘플을 피펫으로 취하여, 공기 건조시켰다. 이 물질은 고 결정질이었고, TGA에 의해 에탄올 용매화물임이 입증되었다. 남아있는 현탁액에 헵탄 10 mL를 첨가한 다음, 비점으로 가열하였다. 부피가 10 mL로 감소될 때까지 측정 온도를 70.8℃로 모니터링하였다. 온도가 상승하기 시작하면, 열을 제거하고, 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 45℃의 진공 오븐에서 3시간 동안 건조시켜, 77％ 회수율을 얻었다. 결정질 형태는 TGA에 의해 25℃로부터 238℃까지 0.17％의 중량 손실을 나타냈다. 형태의 용융 개시점은 247.8 ℃였다.
실시예 3
N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시) 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4, 6-디메틸-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure pct00115
DMF (5 mL) 중 3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)아닐린 (300 mg, 927.8 μmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.15 mmol)의 용액에 HOBt (130 mg, 0.962 mmol), EDCI (180 mg, 0.939 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 목적 생성물 (230 mg, 43.7％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00116
아세톤 (10 mL) 중 N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (230 mg , 0.406 mmol)의 용액에 MeSO3H (39 mg, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 건조시켜, N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 메탄술포네이트 (250 mg, 92.9％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00117
하기 화합물을, 특정 경우에 염이 아닌 유리 염기가 생성된다는 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 48
N-(4-(6-아미노-1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure pct00126
10 mL 스크류-캡 바이알에 5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-벤즈히드릴-1-메틸-1H-인다졸-6-아민 (91 mg, 208 μmol), 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (66.7 mg, 269.78 μmol), EDCI (90.9 mg, 466.9 μmol) 및 HOBt (47.7 mg, 311.3 μmol)에 이어서 DMF (2 mL, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 DIPEA (90.5 ㎕, 518.8 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 EDCI (50 mg), HOBt (25 mg), DIPEA (0.02 mL) 및 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (3 x 25 mL)으로 세척하였다. 합한 수용액을 EtOAc (1 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [DCM (A) 및 DCM 중 10％ MeOH 용액 (B)로 용출, 구배: 60분에 걸쳐 100％(A) → 90％(A):10％(B)], 투명 왁스 물질을 목적 생성물 (114 mg, 82％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00127
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-(6-(벤즈히드릴아미노)-1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 149.7 μmol) 및 DCM (15 mL, 15.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸실란 (0.3 mL, 1.8 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 이어서 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (1 x 25 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (1 x 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [DCM (A) 및 DCM 중 10％ MeOH 용액 (B)로 용출, 구배: 50분에 걸쳐 100％(A) → 80％(A):20％(B), 5분 동안 80:20 비율로 유지, 이어서 5분에 걸쳐 70％(A):30％(B) 구배], 백색 고체 물질을 목적 생성물 (67 mg, 90％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00128
둥근 바닥 플라스크에 DCM (2 mL, 31.2 mmol) 및 MeOH (2 mL, 49.4 mmol) 중 N-(4-(6-아미노-1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (47.5 mg, 94.7 μmol)를 첨가하였다. MeOH 중 MeSO3H (6.2 ㎕, 94.7 μmol)를 첨가하였다. 용액을 농축시켜, 밝은 황색 고체 (54 mg, 96％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00129
하기 화합물을 본질적으로 실시예 48의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 50
N-(4-(6-아미노-1H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure pct00131
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-인다졸-6-일카르바메이트 (170 mg, 474 μmol) 및 6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (120 mg, 0.52 mmol)의 용액에 HOBt (60 mg, 0.44 mmol), EDCI (90 mg, 0.47 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 이를 EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (1:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (65 mg, 24.1％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00132
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 5-(2-플루오로-4-(6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)-1H-인다졸-6-일카르바메이트 (65 mg, 0.114 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 DCM (50 mL)으로 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH (20:1)로 용출)로 정제하여, 생성물 (35 mg, 65.3％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00133
아세톤 (10 mL) 중 N-(4-(6-아미노-1H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (35 mg, 74.6 μmol)의 용액에 MeSO3H (7.16 mg, 74.6 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이를 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 건조시켜, N-(4-(6-아미노-1H-인다졸-5-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 메탄술포네이트 (39 mg, 92.5 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00134
하기 화합물을 본질적으로 실시예 50의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00135
실시예 55
N-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸모르폴리노)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00136
10 mL 스크류-캡 바이알에 3-플루오로-4-(6-(2-메틸모르폴리노)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-5-일옥시)아닐린 (44 mg, 103.17 μmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (42 mg, 0.18 mmol), EDCI (45.177 mg, 232.13 μmol), HOBT (23.699 mg, 154.75 μmol)에 이어서 DMF (5 mL, 64.66 mmol) 및 DIPEA (44.980 ㎕, 257.92 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (5 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [헥산 (A) 및 EtOAc (B)로 용출, 구배: 40분에 걸쳐 80％(A):20％(B) → 30％(A):70％(B), 15분 동안 30:70 비율로 유지], 황색 고체를 목적 생성물인 N-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸모르폴리노)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 99％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00137
둥근 바닥 플라스크에 N-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸모르폴리노)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (66 mg, 102.86 μmol) 및 MeOH (5 mL, 123.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 MeSO3H (20.229 ㎕, 308.57 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 염화나트륨 (20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x 20 mL)의 혼합물로 세척하였다. 유기 용액을 DCM (1 x 25 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 [DCM (A) 및 DCM 중 10％ MeOH 용액 (B)로 용출, 구배: 60분에 걸쳐 100％(A) → 70％(A):30％(B)], 밝은 황색 고체를 목적 생성물 (40 mg, 62％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00138
하기 화합물을 실시예 55의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
하기 검정법은 본 발명의 특정 화합물이 세포에서 c-Met 인산화를 강력하게 억제하고, 생체내에서 c-Met를 강력하게 억제함을 입증하였고, 특정 이종이식 모델에서의 투여량 의존성 항-종양 활성을 입증하였다.
c-Met 단백질 발현 및 정제
인간 c-Met의 키나제 도메인 (KD) (Gly 966으로부터 Ser 1390으로, NCBI NM_000245)를 pFastBac(등록상표)HT 벡터 (인비트로겐(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드) 내로 클로닝하였다. His-c-Met KD 구조체를 Bac-to-Bac(등록상표) 시스템 (인비트로겐)을 이용하여 바큘로바이러스 DNA로 전치시켰다. SF9 세포를 재조합 바큘로바이러스로 감염시켰다. 감염된 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 세포 펠릿을 수집하고, -80℃에 보관하였다. 세포를 완충액 A (40 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (트리스), pH 7.5, 500 mM NaCl, 20％ 글리세롤 및 10 mM 이미다졸) 중에서 용해시켰다. 세포 용해물을 균질화시키고, 원심분리하였다. 상층액을 니켈-니트릴로트리아세트산 (Ni-NTA) 수지와 함께 인큐베이션하고, 칼럼 상에 로딩하였다. 완충액 B (완충액 A + 0.3 M 이미다졸)를 사용하여 단백질을 용출시키고, c-Met 함유 분획을 함께 모으고, 완충액 C (40 mM 트리스, pH 7.5, 250 mM NaCl 및 10％ 글리세롤)로 용출시키는 슈퍼덱스(Superdex, 등록상표) 200 칼럼 (아머샴 바이오사이언스(Amershan Bioscience), 뉴저지주 피스카타웨이) 상에 로딩하였다.
HGF 자극된 Met (pY1349) NCI-H460 세포-기반 ELISA
NCI-H460 세포 (ATCC로부터 구매)를 10％ 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충된 RPMI 1640 배지 (인비트로겐) 내에서 배양하고, 80 ㎕ 부피로 96-웰 편평-바닥 플레이트에서 웰당 20,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다 (70％ 전면배양률이 되기 전에). 이어서, 세포를 세포 배양 인큐베이터 (5％ CO2, 95％ 상대 습도 (RH) 및 37℃)에서 밤새 인큐베이션하고, 플레이트에 부착시켰다. 다음날 아침, 세포를 2 부피의 혈청 감소 배지 (Reduced Serum Media; RSM) (0.5％ FBS로 보충된 RPMI 1640 배지)로 세척하였다. 마지막 세척물의 제거 후, RSM 80 ㎕를 세포 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 세포 플레이트를 세포 배양 인큐베이터에서 2.5시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 화합물을 투입하였다. 먼저 화합물 억제제를 100％ DMSO 중 10 mM로 가용화시키고, 이어서 2％ DMSO RSM을 사용하여 100 μM로 희석하였다. 후속적으로 화합물 연속 희석액 (1:3)을 100 μM 내지 0.005 μM 범위에 걸쳐 제조하였다. 세포에 화합물 스톡 20 ㎕를 첨가 투입함으로써, 0.4％의 최종 DMSO 농도 및 20 내지 0.001 μM 범위의 최종 화합물 농도 용량을 생성하였다. 화합물을 투입한 후, 세포 플레이트를 온화하게 흔들어서 혼합하고, 이어서 세포 배양 인큐베이터에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 투입 완료 후, RSM 중 100 ng/mL의 최종 농도로 웰 당 20 ㎕의 간세포 성장 인자 (HGF)를 첨가하여 세포를 자극하였다 (MIN 웰을 제외한 모든 웰을 자극하고, MIN 웰에 RSM 20 ㎕ 투입). 세포 배양 인큐베이터에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 액체를 세포 플레이트 웰에서 제거하고, 포스파타제 I 및 II, 및 프로테아제 억제제 (시그마(Sigma), 미주리주 세인트 루이스)로 보충된 빙냉 메소 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery, 등록상표) (MSD, 메릴랜드주 개이더스버그) 1X 용해 완충액 (150 mM NaCl, 20 mM 트리스, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM 에틸렌 글리콜 테트라아세트산 및 1％ 트리톤(TRITON, 등록상표) X-100) 50 ㎕를 첨가하여 세포를 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 용해시킨 후, 용해물을 BSA-차단된 (1X 트리스 세척 완충액 중 30 mg/mL 차단제 A) MSD (등록상표) 멀티-스팟 96-웰 4-스팟 포스포Met 플레이트로 옮기고 포획한 후, 트리스 세척 완충액으로 1회 세척하였다. 2시간 동안 포획한 후 (실온에서), 용해물을 MSD (등록상표) 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 1X 트리스 세척 완충액으로 세척하였다. 블롯팅 후에, 5 nM 술포-태그 항-총 Met 항체 (검출 항체, 10 mg/mL BSA 및 0.1％ 차단제 D-R (MSD (등록상표))로 보충된 1X 트리스 세척 완충액 중에 제조된 MSD (등록상표)) 25㎕를 MSD (등록상표) 플레이트의 웰에 첨가하였다. 1시간 동안 포획한 후 (실온에서), MSD (등록상표) 플레이트 웰을 1X 트리스 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 1X 리드 완충액(Read Buffer) T (계면활성제 함유, MSD (등록상표)) 150 ㎕를 첨가하였다. 리드 완충액 첨가 직후, 플레이트를 섹터(SECTOR) 6000 MSD (등록상표) 이미저(Imager) 플레이트 판독기로 분석하였다. 상대 IC50 값을 MSD 활성 단위를 사용하여 플레이트 상 "MIN" 및 "MAX" 대조군에 대한 억제율(％)을 계산함으로써 결정한 후, 억제율(％) 값 및 10-지점 용량 반응 데이터를 4-파라미터 로지스틱 함수에 적합화시켰다. 이러한 검정은 2.06의 최소 유의 비율 (MSR)를 가졌다. 모든 예시 화합물에 대해, IC50 값은 0.2 μM 미만이었다. 예를 들어, 상기 검정에서 실시예 1의 평균 (n=6) IC50 값 (50％ 억제 농도)은 0.0352 μM이었고, 이는 실시예 1이 세포에서 c-Met 인산화를 강력하게 억제함을 나타낸다.
c-Met 생체내 표적 억제 검정
S114 세포 (PHS로부터 허가, 인간 HGF와 인간 c-Met 둘 다 과다발현)를 10％ 소 태아 혈청으로 보충된 성장 배지 (둘베코의 변형 이글 배지) 내에서 배양하고, 증식시켰다. 세포를 수확하고, 인산염 완충 염수로 2회 세척하고, 2X106개의 세포를 동일 부피의 BD 매트리겔(Matrigel, 상표명) 매트릭스 (BD 바이오사이언스(BD Bioscience), 뉴저지주 프랭클린)와 혼합하고, 누드 마우스 (일리노이주 인디애나폴리스 하를란(Harlan)으로부터의 무흉선 누드)의 옆구리로 피하 주사하였다. 이식 8일 후, 화합물 (현탁액으로서 10％ 아카시아 또는 1％ 카르복시메틸셀룰로스/0.5％ 나트륨 라우릴 술페이트/0.05％ 소포제 중에서 제제화)을 50 mg/kg으로 경구 위관 영양법에 의해 동물에게 투여하였다. 동물을 투여 2시간 후에 안락사시키고, 종양을 수확하고, 필요시까지 동결 보관하였다.
동결 종양을 막자사발-막자를 이용하여 분쇄하였다. 분쇄된 조직을 라이싱 매트릭스(Lysing Matrix) D 비드 (MP 바이오메디칼스(MP Biomedicals), 오하이오주 솔론) 및 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1％ NP-40, 0.5％ 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1％ SDS를 함유하는 보스톤 바이오프로덕츠(Boston Bioproducts)로부터의 RIPA 완충액) 600 ㎕를 함유하는 튜브로 옮겼다. 패스트프렙(FastPrep, 등록상표) 세포 분쇄기(Disrupter) (MP 바이오메디칼스)를 이용하여 조직을 분쇄하고, 세포를 용해시켰다. 용해물을 20 게이지 바늘을 통해 통과시키고, 깨끗한 튜브로 옮겼다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 측정하였다.
종양 용해물을 MSD (등록상표) 인광체-Met ELISA 플레이트 상에 로딩하고, 인광체-c-Met 수준을 H460 세포-기반 ELISA로서 동일한 프로토콜을 이용하여 측정하였다. 모든 예시 화합물에 대해, 생체내 S114 억제 값은 50 mg/kg의 투여량에서 50％ 이상이었다. 예를 들어, 실시예 1은 2.9 mg/kg (이것이 생체내에서 강력한 c-Met 억제제임을 나타냄)의 ED50 값 (종양에서 50％ 억제를 생성하는 용량)을 갖는 c-Met 인산화의 강력한 억제제이다.
이종이식 종양 모델
인간 교모세포종 세포 U87MG, 인간 위암 세포 MKN45, 인간 비-소세포 폐암 세포 H441 및 인간 신장 암종 세포 Caki-1을 배지에서 증식시키고, 수확하고, 무흉선 누드 마우스의 옆구리 후부에 피하 주사하였다. 시험 화합물을 적절한 비히클 중에서 제조하고, 종양이 확인되었을 때 이식 7 내지 21일 후) 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 종양 반응을 치료 과정 동안 주 2회 수행된 종양 부피 측정에 의해 결정하였다. 종양 부피 억제 (성장 억제율(％))를, 치료군과 비히클 대조군을 비교함으로써 계산하였다. 독성의 일반적 측정치로서 체중을 확인하였다. 실시예 1의 화합물은 이러한 모델에서 우수한 용량 의존성 항-종양 활성이 입증되었다. 예를 들어, 1.3 mg/kg으로 투여시 (경구 (PO), 1일 2회 (BID) x 35), 실시예 1은 U87MG 종양의 59％ 성장 억제를 유발할 수 있었다. 4 mg/kg 용량 (PO, BIDx35)에서, 82％ 성장 억제가 달성되었다. 12 mg/kg 용량 (PO, BID x3 5)에서, 92％ 성장 억제에 도달하였다.
c-Met 관련 종양 및 이종이식 모델
c-Met 과다발현은 폐, 유방, 결장직장, 위, 신장, 췌장, 두경부 (1,2)를 비롯한 각종 인간 종양에 대해 공통적인 특징이다. 키나제 도메인에서의 c-Met 활성화 돌연변이는 여러 종양, 예컨대 유전성 유두상 신세포 암종, 소아 간세포 암종 및 위암 (3-7)에 대한 원인으로서 연루된다. 화이자(Pfizer)로부터의 c-Met 억제제는 U87MG, GTL16, H441, Caki-1 및 PC3 (8)을 비롯한 각종 인간 이종이식 종양에서 항암 효능이 입증되었다.
Figure pct00143
본 발명의 화합물은 바람직하게는 다양한 경로로 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 그러한 조성물은 경구 투여용이다. 그러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al ., eds. 19th ed. Mack Publishing Co. 1995)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 폭넓은 투여량 범위에서 유효하다. 예를 들어, 일일 투여량은 통상적으로 약 1 mg 내지 약 200 mg의 총 일일 투여량, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg의 총 일일 복용량, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg의 총 일일 투여량의 범위에 포함된다. 몇몇 경우에서 상기 언급한 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 훨씬 많은 투여량이 이용될 수 있다. 상기 투여량 범위는 어떤 식으로든지 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 실제 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택되는 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 또는 화합물(들), 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황에 비추어 의사가 결정할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00144

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 메틸이고;
    R2는 아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 시클로프로필, 아미노 치환기 또는 1 내지 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴, 2-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸술포닐페닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노, (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노 카르보닐 또는 모르폴린-4-일 치환기
    Figure pct00145
    (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택됨)이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는 H, 메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 피라졸-1-일메틸이고;
    R5는 H 또는 F이고;
    X는 CH=N, CH=CH, CH=C(CH3), C(CH3)=CH, C(CH3)=N, N(CH3) 또는 C(모르폴린-4-일메틸)=CH이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 아미노, 디메틸아미노, 시클로프로필, 아미노 치환기 또는 1 내지 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 피라졸-4-일 또는 모르폴린-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 아미노, 디메틸아미노, 피라졸-4-일 또는 모르폴린-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 피라졸-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH=CH 또는 CH=C(CH3)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, N-(3-플루오로-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일옥시)페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 메탄술포네이트 염인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 크기가 10 ㎛ 미만인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 폐암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종, 소아 간세포 암종 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 암을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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