JP2011529054A - Ｃ−ｍｅｔの阻害剤として有用なアミドフェノキシインダゾール - Google Patents

Abstract

本発明は、癌の治療に有用なアミドフェノキシインダゾール化合物を提供する。

Description

ｃ−Ｍｅｔは、チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのメンバーである。ｃ−Ｍｅｔ発現は、内皮、上皮、および間葉細胞で生じる。内因性リガンド、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）のｃ−Ｍｅｔに対する結合は、細胞移動、増殖、および浸潤を促進する。

ｃ−ＭＥＴは特定の腫瘍の進行に関与する。ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、結腸、乳房、腎臓、肺、血管腫、扁平細胞骨髄性白血病、黒色腫、膠芽細胞腫、および星状細胞腫を含む、多くの腫瘍型において示されている。腫瘍細胞ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性化は、腫瘍細胞増殖、浸潤／転移、ならびにアポトーシスおよび細胞障害性療法に対する抵抗性を向上させる。

様々なアミドフェノキシヘテロアリールｃ−Ｍｅｔ阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４を参照のこと。

米国特許出願公開第２００５／０２８８２９０号 米国特許出願公開第２００６／０２１１６９５号 米国特許出願公開第２００６／０００４００６号 国際公開第２００７１０３３０８号

しかしながら、ｃ−Ｍｅｔを阻害するさらなる化合物についての必要性が依然として存在する。本発明は、ｃ−Ｍｅｔを阻害することによって癌を治療するための臨床用途を有すると考えられる新規のアミドフェノキシインダゾール化合物を提供する。本発明の好ましい化合物はまた、当該技術分野において見出される特定の他のｃ−Ｍｅｔ阻害化合物よりも有効性の向上を提供すると考えられる。

本発明は、式Ｉの化合物：
以下の式の化合物：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^２は、アミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、シクロプロピル、アミノ置換基もしくは１〜２のメチル置換基で必要に応じて置換されたピリジル、２つのメチル置換基で必要に応じて置換されたピラゾリル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチルスルホニルフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノカルボニル、またはモルホリン−４−イル置換基

（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、Ｈまたはメチルから独立して選択される）
であり、
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、またはピラゾール−１−イルメチルであり、
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり、
Ｘは、ＣＨ＝Ｎ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ、Ｎ（ＣＨ_３）またはＣ（モルホリン−４イルメチル）＝ＣＨである）
またはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。

本発明は、哺乳動物における肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、および胃癌からなる群より選択される癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、および薬理学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を提供する。

本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、癌を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用またはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。特にこれらの癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、および胃癌からなる群より選択される。さらに、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を含む、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、および胃癌からなる群より選択される癌を治療するための医薬組成物を提供する。

本発明の化合物のほとんどまたは全ては塩を形成できることは当業者によって理解されるだろう。本発明の化合物はアミンであり、従って任意の多くの無機酸および有機酸と反応して、薬理学的に許容可能な酸付加塩を形成する。そのような薬理学的に許容可能な酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」．Ｅｄｓ．Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，Ｖｏｌ．１３，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ １９９５，ｐｐ．４５３−４９９；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６６，Ｎｏ．１，１９７７年１月を参照のこと。本発明の化合物の好ましい薬理学的に許容可能な塩はメタンスルホン酸塩である。

式Ｉの化合物
（式中、
（ａ）Ｒ^１はＨであり、
（ｂ）Ｒ^１はメチルであり、
（ｃ）Ｒ^２はアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ピラゾール−４−イル、または式

のモルホリン−４−イルであり、
（ｄ）Ｒ^２はアミノ、ジメチルアミノ、ピラゾール−４−イル、またはモルホリン−４−イルであり、
（ｅ）Ｒ^２はピラゾ−４−イルであり、
（ｆ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、
（ｇ）Ｒ^３はＦであり、
（ｈ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、
（ｉ）Ｒ^４はＨ、メチル、またはモルホリン−４−イルメチルであり、
（ｊ）Ｒ^４はＨであり、
（ｋ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、
（ｌ）Ｒ^５はＨであり、
（ｍ）Ｒ^５はＦであり、
（ｎ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＨであり、
（ｏ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＦであり、
（ｐ）ＸはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）であり、
（ｑ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＨであり、ＸはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）であり、
（ｒ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＦであり、ＸはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）であり、
（ｓ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＨまたはＦであり、ＸはＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）であり、
（ｔ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＨであり、ＸはＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）であり、
（ｕ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はピラゾール−４−イルであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＦであり、ＸはＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）である）
が好ましい。

本発明の化合物は、当該技術分野において周知かつ理解されている方法による以下の合成スキームに従って調製され得る。これらのスキームの工程についての適切な反応条件は当該技術分野において周知であり、溶媒および共試薬の適切な置換基は当該技術分野の技術の範囲内である。同様に、合成中間体が、必要または所望される種々の周知技術によって分離および／または精製され得ること、ならびに頻繁に、後の合成工程において、ほとんどまたは全く精製せずに、種々の中間体を直接使用することが可能であることは、当業者によって理解されるだろう。さらに、当業者は、一部の状況において、部分が導入される順序は重要ではないことを理解するだろう。本発明の化合物を生成するのに必要とされる工程の特定の順序は、熟練した化学者によって十分に理解されるように、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換部分の相対的性質に依存する。他に示されない限り、全ての置換基は上記に定義した通りであり、全ての試薬は当該技術分野において周知かつ理解される。

本発明の化合物は以下のスキームＩに示すように合成することができ、式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記に定義した通りであり、Ｒ^１’およびＲ^２’は、Ｒ^１およびＲ^２と同等であるか、またはＲ^１およびＲ^２の前駆体である。

本発明の化合物は、当業者に周知の標準的なペプチドカップリング条件によって作製できる。適切に置換された式（ａ）のインダゾールアニリンは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）などのペプチドカップリング試薬、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基の存在下で、式（ｂ）の酸化合物と反応されて、本発明の所望のアミドを得る。Ｒ^１’が、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）などの適切な窒素保護基である場合、またはＲ^２’が、窒素保護基によって保護される官能基である場合、脱保護工程が、本発明の所望の化合物を得るために必要とされる。

式（ａ）の化合物はスキームＩＩに示すように調製でき、Ｒ^１’、Ｒ^２’、およびＲ^３は上記の定義の通りである。

式（ｆ）の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、高温にて適切に置換された式（ｇ）の化合物と反応されて、式（ｅ）の化合物を得ることができる。式（ｅ）の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基とともに、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化試薬でメチル化されて、Ｒ^１’がメチルである式（ｄ）の化合物を得ることができる。式（ｅ）の化合物はまた、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈなどの酸の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、２，３−ジヒドロピラン（ＤＨＰ）などの適切な保護試薬を用いて保護されて、２−テトラヒドロピラニルなどのＲ^１’が保護基である式（ｄ）の化合物を得ることができる。［保護基を導入または除去するための方法は当該技術分野において周知である；例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９９）を参照のこと。］

式（ｄ）の化合物は、種々の遷移金属により促進されるカップリング条件下で反応して、上記の定義のように適切に置換されたＲ^２’を有する式（ｃ）の所望の化合物を得ることができる。より具体的には、それが炭素−炭素カップリングである場合、式（ｃ）の化合物は、高温にて、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、適切なボロン酸、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））などの適切な触媒、およびＣｓＦなどの適切な塩基を用いてＳｕｚｕｋｉカップリングなどの条件下で作製されることができる。それが炭素−窒素カップリングである場合、式（ｃ）の化合物は、高温にて、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの適切な溶媒中で、モルホリンなどの適切な窒素含有反応物、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニルなどの適切なリガンド、ＫＯＨなどの塩基、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）などの触媒を用いてＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングなどのカップリング条件下で作製されることができる。カップリング反応は、従来の加熱条件下または当業者に周知であるマイクロ波反応条件下で実施できる。

式（ｃ）の化合物は、当業者に周知である種々の還元条件下でアミノ化合物に還元できる。より具体的には、式（ｃ）の化合物は、高温にて、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／エタノール（ＥｔＯＨ）などの適切な溶媒中で塩化第一スズと反応して、所望の式（ａ）の化合物を得ることができる。Ｒ^１’が、２−テトロヒドロピラニルなどの窒素保護基である場合、保護基は開裂される。Ｒ^１’は還元後、プロトンになる。

式（ｃ）の化合物はまた、メタノール（ＭｅＯＨ）などの適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンおよびＦｅＣｌ_３、またはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中でＨ_２／パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）と反応することによって還元できる。両方の還元条件は、ニトロ基をアミノ基に還元するだけであり、窒素保護基、Ｒ^１’はそのままの状態である。

インダゾール化合物などの一部の窒素含有複素環の窒素上の反応は、互変異性体を生成できることは当業者に周知である。互変異性体の割合は、反応を実施する様式および異なる条件に本質的に依存する。ＴＨＰなどの窒素保護基とともに本発明に開示される中間体は、位置異性体として存在できる。本発明の化合物において、Ｒ^１がプロトンである場合、それは、スキームＩＩＩに示すように一対の迅速に変換する互変異性体として存在できる。

以下の調製物および実施例は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａヴァージョン１０．０を用いて命名される。

調製物１
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド
４−メトキシ−２−メチルアニリン（１２０ｇ，０．８８ｍｏｌ）入りのＤＣＭ溶液（４００ｍＬ）に、無水酢酸（１２０ｍＬ，１．２ｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温（ＲＴ）にて３時間撹拌する。石油エーテル（ＰＥ）（１．６Ｌ）を加えた後、スラリーをさらに１時間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、ＰＥで洗浄してピンク色の固体として生成物（１３０ｇ，８２％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２
Ｎ−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（１３０ｇ，０．７３ｍｏｌ）入りの酢酸溶液（８００ｍＬ）に、臭素（４２ｍＬ，０．８ｍｏｌ）を０℃にて滴下する。添加後、得られた混合物を一晩、室温にて撹拌する。飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液を、透明な溶液が得られるまで加え、次いで、多量の水（２．０Ｌ）を加えて沈殿物を形成させる。沈殿した固体を回収し、水で洗浄して、粗生成物（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）溶媒：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を得る。固体を最少量の還流しているＤＣＭに溶解し、次いでＰＥ（約１０〜２０％容量のＤＣＭが使用される）を加える。得られた溶液を室温まで冷却する。２時間後、沈殿した固体を回収し、ＰＥで洗浄して、白色の生成物（１０８ｇ，５７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３
５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルアニリン
Ｎ−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（１０８ｇ，０．４２ｍｏｌ）入りのＭｅＯＨ溶液（４００ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（１６０ｍＬ，２ｍｏｌ）を加える。一晩、還流にて加熱した後、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮して、生成物（７６ｇ，８４％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４
１−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ジアゾニウムテトラフルオロボラート
５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルアニリン（７６ｇ，０．３５ｍｏｌ）入りのＨＢＦ_４（４８％ｗｔ，１４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２８０ｍＬ）の溶液に、ＮａＮＯ_２（２７．６ｇ，０．４ｍｏｌ）入りのＨ_２Ｏ溶液（６０ｍＬ）を０℃にて加える。添加が完了した後、反応混合物を３０分（ｍｉｎ）間、０℃にて攪拌する。沈殿物を濾過し、少量の氷水で数回洗浄し、乾燥させて、生成物（１１０ｇ，９９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物５
６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
１−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ジアゾニウムテトラフルオロボラート（１１０ｇ，０．３５ｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ_３（８００ｍＬ）中のＫＯＡｃ（１４０．５ｇ，１．４３ｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテル（９．３ｇ，０．０３５ｍｏｌ）の撹拌した混合物に１度に加え、室温にて一晩、撹拌する。混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、生成物（１０ｇ）を得る。ケーキをＴＨＦ（１６００ｍＬ）に加え、混合物を室温にて１時間、撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１０ｇの粗生成物（全収率８８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（６０ｇ，０．２６５ｍｏｌ）入りＤＣＭ溶液（１３００ｍＬ）に、ＢＢｒ_３（１０５ｇ，０．４２ｍｏｌ）入りＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を０℃にて加える。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌する。次いで、反応溶液を０℃にてＭｅＯＨで急冷する。溶媒を真空下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３固体で中和する。混合物を、水（１５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）によって分離する。水層をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＴＨＦ＝２：１）によって精製して、所望の生成物（４２．５ｇ，７５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール（７．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４．９８ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．５ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて４時間攪拌する。次いで、ＬｉＣｌ（１０％水溶液）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＰＥ：ＤＣＭ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５．５ｇ，４６．６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物７の方法によって実質的に調製する。

調製物９
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＤＨＰ（２．４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（１．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温にて１時間攪拌する。次いで、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液を加える。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５．５ｇ，８９．０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．０（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物９の方法によって実質的に調製する。

調製物１１
６−ブロモ−１−メチル−５−（４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール
氷水浴で冷却したアセトン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（２．６８ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（０．５５ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を０℃にて２時間攪拌した後、それを室温にて一晩攪拌する。溶媒を除去し、残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る（１．５０ｇ，５３．７％収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物１１の方法によって実質的に調製する。

代替として、６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（調製物１２）をまた、以下の３段階プロセスにおいて調製してもよい。

２，４−ジブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５０ｇ，１７８．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２８．４ｇ，１７８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９．０ｇ，３５７．２ｍｍｏｌ）を、６０℃にて２時間、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中で攪拌する。反応物を水（１０００ｍＬ）で急冷し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の固体を得る。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）中で再結晶させて、２，４−ジブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドを黄色の固体（５２．８ｇ，７０．６％収率）として得る。

２，４−ジブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１３．０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を、２時間、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（４．３ｇ，９３ｍｍｏｌ）とともに還流する。反応物を水（１５０ｍＬ）で急冷し、ＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得る。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶させて、１−（２，４−ジブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ベンジリデン）−２−メチルヒドラジンを黄色の固体（１０．６ｇ，７６．７％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．９（Ｍ＋Ｈ）。

１−（２，４−ジブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ベンジリデン）−２−メチルヒドラジン（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６３８ｇ，７．２ｍｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、および攪拌バーを、窒素下で圧力チューブ中で混合する。キャップで密閉し、チューブを攪拌しながら油浴中に置く。浴を３０分にわたって１００℃まで加熱し、６時間、１００℃に維持し、次いで室温まで冷却する。反応混合物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぐ。層を分離し、水層を、追加量のＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．７０ｇの粗生成物を得る。粗固体をＤＣＭおよびヘプタンに溶解し、次いで濃縮して、ＤＣＭを除去し、スラリーの形成を生じさせる。生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを固体（０．６５ｇ，７９％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１３
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−オール
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール（７２５．０ｇ，３．４ｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（１０．２Ｌ）に、ＤＨＰ（３３６．５ｍＬ，３．５７ｍｏｌ）およびＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（６５．４ｇ，０．６８ｍｏｌ）を室温にて加える。得られた混合物を室温にて２２時間攪拌する。反応混合物を希釈水（６Ｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）で抽出する。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１１００ｍＬ）を加えて、ｐＨを８に調整する。相を分離した後、有機相を水（４Ｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体（１．６４ｋｇ，９９．３％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１４
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１．４７５ｋｇ，４．９６ｍｏｌ）入りのＤＭＦ（５．３Ｌ）溶液に、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．１８ｋｇ，７．４５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（６２５．５ｇ，７．４５ｍｏｌ）を室温にて加える。反応混合物を７０℃にて１０時間加熱し、次いで２０℃未満まで冷却する。脱イオン（ＤＩ）水（７．９Ｌ）を溶液にゆっくりと加え、得られたスラリーを１５℃にて１時間攪拌する。固体を真空濾過により回収し、固体ケーキを水（８Ｌ）で洗浄する。次いで、それをフィルター上で真空下で空気乾燥させ、２時間、還流条件にてメチルＭＴＢＥ（１８．６Ｌ）で粉末にする。次いで、スラリーを室温まで冷却し、固体を真空濾過によって回収する。固体ケーキをＭＴＢＥ（４Ｌ×２）で洗浄し、３５℃にて真空オーブン中で乾燥させて、所望の生成物（１．４０５ｋｇ，６４．９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１５
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（３．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．８ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（５．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて一晩攪拌する。次いで、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．８ｇ，５６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物１５の方法によって実質的に調製する。

^＊：反応を、９５℃にて約９０分間、マイクロ波条件下で実施する。

調製物２８
６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．３１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）入りの１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、Ｎ_２下でビス（ピナコラト）ジボロン（０．９１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（０．５９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、Ｎ_２下で３時間、還流まで加熱した後、室温まで冷却する。４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン臭化水素酸塩（０．８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．３８ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で加える。得られた混合物をＮ_２下で一晩、還流にて加熱する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１〜１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．６７ｇ，４８．３％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２９
４−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン
ｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．２ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（４８０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．２ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．２ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で７０℃にて２時間攪拌した後、それを濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）との間に分離する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４．５ｇ，５６．５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物２９の方法によって実質的に調製する。

調製物３２
４−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルモルホリン（ラセミ体）
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（０．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９８ｍｇ，１６５μｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５０ｍｇ，５５μｍｏｌ）を加える。混合物をトルエン（１２ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）に懸濁し、次いで２−メチルモルホリン塩酸塩（２７８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃にて２５分間、加熱する。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン（Ａ）およびＥｔＯＡｃ（Ｂ）、６０分以上、９０％（Ａ）：１０％（Ｂ）〜６０％（Ａ）：４０％（Ｂ）、次いで２０分間、５０％（Ａ）：５０％（Ｂ）の勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製して、橙色の固体を所望の生成物（４１０ｍｇ，３９％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物３２の方法によって実質的に調製する。

調製物３５
４−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２，２−ジメチルモルホリン
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＧｅｎｅｖａｃ Ｃａｒｏｕｓｅｌ（登録商標）チューブに加え、アミレン水和物（１０ｍＬ，９１．４ｍｍｏｌ）に懸濁し、Ｎ_２を懸濁液中で泡立てる。混合物に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（９７．７ｍｇ，３０９μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９４．５ｍｇ，１０３μｍｏｌ）およびＤＩ水（０．３ｍＬ）を加え、Ｎ_２による泡立てを１０分間、継続する。この混合物に、２，２−ジメチルモルホリン塩酸塩（１．０４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）および０．３ｍＬの蒸留水に溶解したＫＯＨ溶液（６１７ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃にて２時間加熱し、次いで室温まで冷却する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ、蒸留水（１×１００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、金色の固体を得る。固体を、ヘキサン（Ａ）およびＥｔＯＡｃ（Ｂ）、７０分以上、９５％（Ａ）：５％（Ｂ）〜７５％（Ａ）：２５％（Ｂ）の勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の固体を所望の生成物（４１０ｍｇ，２５％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３６
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．８ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）入りのＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、ＨＣｌ（濃い、５．０ｍＬ）を加える。混合物を８０℃にて２時間攪拌する。次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．９５ｇ，８６．０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３７
３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２００ｍＬ／１０ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．９５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１０．２ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて２時間攪拌する。次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．１０ｇ，６１．０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３８
３−フルオロ−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）入りのＥｔＯＡｃ溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１００ｍｇ）を加える。得られた混合物を、排気することにより脱気し、Ｈ_２で３回埋め戻す。それを、室温にて一晩、Ｈ_２の雰囲気下で攪拌する。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２５０ｍｇ，８３％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物３８の方法によって実質的に調製する。

調製物４１
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロアニリン
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）および４−［５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）入りのＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（７５ｍＬ／７５ｍＬ）の溶液に、塩化第一スズ二水和物（１０ｇ，５２．７４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流にて一晩、攪拌する。それを冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性にした後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、最初にＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）、次にＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．７５ｇ，７１．０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物４１の方法によって実質的に調製する。

調製物５３
４−（６−シクロプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロアニリン
２５ｍＬのガラスバイアルに、６−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３９５ｍｇ，９９４μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ，４９４ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（７５６μＬ，９．９４ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ_３（１６３ｍｇ，９９４μｍｏｌ）を加える。バイアルにキャップをし、６０℃まで加熱し、２時間攪拌し、次いで５０℃にて一晩攪拌する。混合物をブフナー漏斗上で濾過し、固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を回収し、濃縮して、茶色／橙色の固体を得る。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）およびＤＣＭ溶液中の１０％ＭｅＯＨ（Ｂ）、５０分にわたって１００％（Ａ）〜８５％（Ａ）：１５％（Ｂ）の勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製して、黄色の固体を標題化合物（３５８ｍｇ，９８％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物５３の方法によって実質的に調製する。

調製物５９
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７３ｍｇ，１２３μｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３８ｍｇ，４１μｍｏｌ）を加える。混合物を、トルエン（５ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）に懸濁し、ベンゾフェノンイミン（２７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、マイクロ波反応器において１５０℃にて２０分間、加熱する。冷却後、反応溶液を濃縮して、茶色のオイルを得、それをＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。水層を合わせ、ＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の残留物を得る。残留物を、ヘキサン（Ａ）およびＥｔＯＡｃ（Ｂ）、５０分にわたって８５％（Ａ）：１５％（Ｂ）〜５０％（Ａ）：５０％（Ｂ）の勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製して、黄色の固体の物質を標題化合物（５７４ｍｇ，９０．１％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６０
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（４２４ｍｇ，９０９μｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ，６０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物にギ酸アンモニウム（１０００ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ，１４１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌し、４５℃にて１５分間加熱する。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および蒸留水（１００ｍＬ）に溶解する。有機層を蒸留水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、ヘキサン（Ａ）およびＥｔＯＡｃ（Ｂ）、９０分以上、９０％（Ａ）１０％（Ｂ）〜４０％（Ａ）：６０％（Ｂ）の勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製して、オフホワイトの固体物質を標題化合物（２０４ｍｇ，５１％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６１
１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアセテート
無水酢酸（７５ｍＬ）中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール（２５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間攪拌しながら１１０℃にて加熱する。それを冷却後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加える。沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（３４ｇ，９８％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６２
エチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
オートクレーブに、１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアセテート（２５ｇ，８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５ｇ，２５２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２）（１．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（４．７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を入れ、８時間、ＣＯの雰囲気下で１３０℃にて攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１５．５ｇ，９０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６３
エチル５−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
メタンスルホン酸（７２１ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１５．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．６ｇ，７９ｍｍｏｌ）入りのＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を室温にて滴下する。得られた溶液を室温にて一晩攪拌する。溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（５ｇ）を加える。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１６．８ｇ，７７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６４
エチル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
エチル５−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１０．８ｇ，３７ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（７．１ｇ，４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（７．４ｇ，８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃にて２時間攪拌する。それを室温まで冷却した後、水（４００ｍＬ）およびＰＥ（５０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間攪拌する。沈殿物を回収し、真空下で５０℃にて乾燥させて、生成物（１５ｇ，９５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６５
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２２ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温にて１．５時間攪拌し、有機溶媒を除去する。水性残留物を冷えた６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出する。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：酢酸（１００：１００：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１９．５ｇ，９５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６６
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（４８５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７９ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、４Å分子篩（３ｇ）の混合物を、８０℃にて一晩攪拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４００ｍｇ，６５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６７
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバメート（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）入りのＥｔＯＡｃ溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を排気することにより脱気し、Ｈ_２で３回埋め合わせる。混合物を、Ｈ_２の雰囲気下で室温にて一晩攪拌する。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３００ｍｇ，８０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６８
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（０．１３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）入りのＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、室温にて一晩攪拌する。次いで反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分離する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．４９ｇ，８１．２％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６９
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド（０．４９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）入りのＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％ｗｔ）を加える。得られた混合物を排気により脱気し、窒素で埋め合わせる。次いで反応混合物をＨ_２雰囲気下で室温にて一晩攪拌する。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物（０．４２ｇ，９１．４％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７０
５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ベンジルアルコール（３．０５ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（７．３９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（４．４６ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加える。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５．０ｇ，７０．２％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７１
５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加える。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．７ｇ，４２．２％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７２
５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）入りのトルエン溶液（３０ｍＬ）に、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（８００ｍｇ，７．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６０ｍｇ，２６７μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２００ｍｇ，５０８μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７００ｍｇ，７．２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加える。反応物を、Ｎ_２下で１００℃にて１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過する。濾液を濃縮し、残留物を、最初にＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１／１）、次いでＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．８７ｇ，８８．８％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７３
Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１．８７ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、塩化アセチル（０．３９ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７６０ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間、還流まで加熱した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加える。有機相を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、生成物（１．７ｇ，８２．４％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７４
Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のＮ−（５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（１．７ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ，１０％ｗｔ）を加える。反応混合物を、Ｈ_２下で室温にて一晩攪拌した後、それを濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、最初にＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いでＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．２ｇ，８８．２％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７５
Ｎ−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（１．２ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）入りのＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．６４ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．６３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加える。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、最初にＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いでＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．４４ｇ，８６．５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７６
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
標題化合物を、調製物４１の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７７
５−（ベンジルオキシ）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）入りの１，４−ジオキサン溶液（２５ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．３ｇ，５４１μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．４２ｇ，５１４μｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加える。反応混合物を還流にて５時間攪拌した後、５−ブロモ−２−メチルピリジン（２．１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（０．６ｇ，５１９μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流にて一晩攪拌する。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．９ｇ，４６．０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７８
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．４４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ，１０％ｗｔ）をＮ_２下で加える。得られた混合物を排気により脱気し、窒素で埋め合わせる。次いで反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下で室温にて一晩攪拌する。反応混合物を濾過する。濾液を濃縮して、生成物（９８２ｍｇ，８８．０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７９
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
標題化合物を、調製物７５の同様の方法により実質的に作製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８０
３−フルオロ−４−（６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン
標題化合物を、調製物４１の方法により実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８１
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン
標題化合物を、調製物７５の同様の方法により実質的に調製する。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）。

調製物８２
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−５−フルオロ−２−メチルアニリン
標題化合物を、調製物５３の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８３
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
水（１００ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−５−フルオロ−２−メチルアニリン（５．２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホウフッ化水素酸（６．０６ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を室温にて加える。溶液を０℃まで冷却し、ＮａＮＯ_２（１．７１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）入りの水（２ｍＬ）を加える。反応物を０℃にて４０分間攪拌する。ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）を加える。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過する。濾液にＫＯＡｃ（７．３１ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテル（０．２１８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて１時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をＤＣＭで洗浄し、濾過して、所望の生成物を淡黄色の固体として得る。濾液を、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、さらなる所望の生成物を得る。両方の固体の部分を合わせて、所望の生成物（３．２ｇ，５９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８４
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
標題化合物を、調製物９の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８５
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．９７ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．６４ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１０ｇ，０．０７５ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、１００℃まで加熱し、一晩攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮（１．４５ｇ）する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８６
３−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）−３−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン（１．４５ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（５．６９ｍＬ，５．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて２時間攪拌する。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡いゲル（０．５３ｇ，５４％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８７
エチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
標題化合物を、調製物７５の同様の方法によって本質的に作製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８８
エチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
エチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１５ｇ，３５ｍｍｏｌ）入りのＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌する。ＤＣＭを蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）との間に分離する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：アセトン（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１０．４ｇ，８６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８９
エチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
標題化合物を、調製物１１の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９０
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
エチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．１９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ溶液（１５ｍＬ／５ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（０．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて２時間撹拌した後、溶媒を除去する。残留物を２ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、生成物（１．１ｇ，１００％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９１
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．９１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、および４Å分子篩（２．５ｇ）の懸濁液を、還流にて一晩加熱する。次いで固体を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分離する。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、残留物を、ＰＥ：アセトン（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．６４ｇ，４７．９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９２
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバメート
標題化合物を、調製物３８の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９３
５−（５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン
５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）入りの１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２００ｍｇ，１７３μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流にて一晩撹拌した後、それを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との間に分離する。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．８０ｇ，５１．５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９４
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イルカルバメート
５−（５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３１０ｍｇ，７７４μｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３時間撹拌した後、それを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）との間に分離する。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２６０ｍｇ，６７．１％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９５
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イルカルバメート
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（２６０ｍｇ，５１９μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％ｗｔ）を加える。得られた混合物を排気により脱気し、窒素で埋め合わせる。次いで、反応混合物をＨ_２雰囲気下で室温にて６時間撹拌する。反応混合物を濾過する。濾液を濃縮して、生成物（２００ｍｇ，９３．８％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９６
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イルカルバメート
標題化合物を、調製物７５の同様の方法によって実質的に作製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９７
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イルカルバメート
標題化合物を、調製物３８の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１５．６ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．５６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間撹拌する。ＨＰＬＣにより、反応が完了することが示される。溶媒を減圧下で除去する。次いでＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加える。溶液を氷水浴で冷却し、１５分間撹拌し、次いで濾過して、標題化合物を固体（０．７６４ｇ，４８．９％）として得る。

調製物９９
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール
３０００ｍＬのフラスコに、６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロノフェキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（２５０ｇ，５７３．１ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）およびＭｅＳＯ_３Ｈ（１１２．７１ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を加え、５０℃まで１４時間加熱する。固体を溶液から結晶化させる。次いで混合物を室温まで冷却する。反応混合物を乾燥するまで４５℃にて真空下で濃縮して、固体を得る。固体をＤＣＭ（２０００ｍＬ）で希釈し、ｐＨが８〜９になるまで水（１０００ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ（約３５０ｍＬ）で処理する。有機層を分離し、溶媒を除去して、続いてトルエンと共沸して、１９５．６ｇの黄色の固体物質を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１００
６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロノフェキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
４０００ｍＬのフラスコに、６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（２３０ｇ，６５３．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０００ｍＬ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１３５．４１ｇ，９７９．７８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、氷浴で４．５℃に冷却する。混合物に、ヨウ化メチル（９２．７１ｇ，６５３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を同じ温度にて２０分間撹拌する。反応物を室温まで温め、１３時間撹拌する。反応混合物を、液体クロマトグラフィー質量分析によりモニターする。さらなるヨウ化メチル（５０ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（３３ｇ）を加え、反応が完了するまで、反応混合物を室温にて撹拌する。反応混合物を、２部の標識した（Ａ）および（Ｂ）に分け、各々の１部を水（１Ｌ）で急冷し、続いてＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出して、いくらかの固体を形成させる。（Ａ）および（Ｂ）からの混合した固体を真空濾過によって収集し、約９０％の６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（これは所望の異性体である）および８％の６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール異性体を有する７０ｇの粗物質の重量を得る。次いで固体を、１０００ｍＬのＤＣＭおよび７５０ｍＬのＭｅＯＨで一晩（約１４時間）粉砕する。固体を濾過により収集し、新しいＤＣＭ（１００ｍＬ）でリンスして、５５．５ｇの標識した所望の物質（Ｃ）を得る。母液を濃縮し、標識（Ｄ）する。（Ａ）および（Ｂ）からの有機層を分離し、濃縮する。（Ａ）および（Ｂ）からの残留物を合わせて、１８５ｇの粗物質を標識した橙色の固体（Ｅ）として得る。粗化合物（Ｅ）をＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解し、次いで溶液を３部に分ける。６００ｇのシリカゲルを溶液の各部とともに混合し、次いでシリカゲル混合物を７つの２７０ｇサイズの空のカートリッジに入れる。７つの１．５ｋｇのＩＳＣＯ（登録商標）カラムを、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで開始する溶媒系とともに使用し、次いでそれをヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃに切り替えて、６２ｇの所望の化合物を標識した黄色の粉末（Ｆ）として得る。７回の操作後、６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールおよび６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール異性体のいくらかの混合した画分が存在する。画分を合わせ、上記の手順からの母液（Ｄ）と合わせて、１７ｇの混合物を得る。混合物を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解し、溶液中の１７０ｇのシリカと混合し、１．５ｋｇのカラムにかけて、１０ｇの黄色の粉末を標識した所望の生成物（Ｇ）として得る。全収量（５５．５ｇ（Ｃ）、６２ｇ（Ｆ）、および１０ｇ（Ｇ））は１２７．５ｇである。

調製物１０１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
オーバーヘッド撹拌器、サーモカップル、加熱マントル、凝縮器、および表面下窒素スパージを備えた１２Ｌの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（７．４４Ｌ）および水（１．６７Ｌ）を加える。溶液をＮ_２（注入管）でパージする。次に６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５９５ｇ，１．６３ｍｏｌ）を加え、溶液を再びＮ_２でパージする。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７１７．０２ｇ，２．４４ｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウムＮ−水和物（６８９．８ｇ，３．２５ｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（７．７１ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）を加える。最後に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７．４４ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１５分間パージし、次いで６０℃にて１２時間加熱する。反応は完了せず、さらにＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７．４４ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を、さらに３時間６０℃にて再び加熱し、反応を完了する。次いで１，４−ジオキサンを除去（Ｂｕｃｈｉ（登録商標）浴温度６０℃）し、残留物を１０容量（６Ｌ）のＤＣＭに再溶解する。水（３Ｌ）を加え、次いで層を分離する。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、暗色のオイル（８３５ｇ）まで濃縮する。その物質を精製せずに、次の工程に進める。その物質は約６０％の所望の生成物、および約４０％の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾールである。得た粗物質を次の工程において再保護する。５０％の粗生成物は５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾールであると推定される。

オーバーヘッド撹拌器、サーモカップル、１Ｌの添加漏斗、Ｎ_２パージ、および冷却浴を備えた２２Ｌの丸底フラスコに、粗５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８３５ｇ，１．１８ｍｏｌ）入りのＤＣＭ溶液（６Ｌ）を加え、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８３．６９ｇ，１．３０ｍｏｌ）を添加漏斗に加える。溶液を４８分にわたって滴下する。反応が完了した後、ＤＣＭをロータリーエバポレーションにより除去して、暗色のオイルを得る。暗色のオイルにＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を加え、オイル状の溶液を約０〜５℃まで冷却する。溶液を調製物９８で得た物質で種晶する。種晶後、結晶化を観測し、得られたスラリーを３０〜４０分間撹拌する。淡黄色のスラリーをポリプロピレンパッド上で濾過し、ケーキを冷（０〜５℃）ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で洗浄する。固体を４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、所望の生成物（４４３ｇ，６０％の粗物質の収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）。その物質は、ＨＰＬＣにより約９３〜９５％純粋であることが示されたので、次に進める。

調製物１０２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
３つのガロンタンクに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４３３．０ｇ，９５２．８ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（６．５Ｌ）およびＰｄ／Ｃ（２１．６５ｇ，１０％Ｐｄ／Ｃおよび２１．６５ｇ，５％Ｐｄ／Ｃ）を加える。混合物を２時間、水素ガス下で３５℃まで加熱する。次いで反応物を室温まで冷却し、水素ガス下で一晩撹拌し、次いで７時間、水素ガス下で４０℃まで加熱する。さらに２ｇのＰｄ／Ｃ（１ｇ，１０％Ｐｄ／Ｃおよび１ｇ，５％Ｐｄ／Ｃ）を加え、さらに１時間、水素ガス下で撹拌し、室温まで冷却する。混合物を水素ガス下で一晩再び撹拌し、反応を完了する。混合物を、ＧＦＦ（登録商標）およびＷａｔｍａｎ（登録商標）紙の組み合わせで濾過する。濾液を、わずかに黄色の固体まで濃縮する（４４６ｇ，１１０％回収）。

調製物１０３
メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
フラスコに、２−ヒドロキシニコチン酸（１０ｇ，７２ｍｍｏｌ）、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）、続いてトルエン（８０ｍＬ）を加える。反応混合物を、ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて一晩還流まで加熱する。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７に中性にし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（８．２ｇ，７４％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３．９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１０４
メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のメチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１６．３ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１４ｇ，７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ｇ，０．１５６ｍｏｌ）の混合物に、４Å分子篩（５ｇ）を加える。反応混合物を、空気に解放して室温にて一晩攪拌する。固体を濾過した後、水で洗浄し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＤＣＭ（２：１〜０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（９．６ｇ，１００％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１０５
エチル２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ，３４．４０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１．２ｍＬ，１２．５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１６ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて４時間攪拌する。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：１）で溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．９２ｇ，８０．５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１０６
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルヒドラジン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（１．１ｇ）の混合物に、エチル２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（１．９ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、氷塩浴中で窒素下で滴下する。添加後、氷浴を除去し、混合物を６０℃まで一晩加熱する。反応物を冷却し、水で急冷する。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８０：１〜６０：１）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１ｇ，７４％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１０７
エチル２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
水（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルヒドラジン（０．６ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、ジエチル２−アセチルマロネート（０．９６ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．５１ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃にて３時間加熱する。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５０：１〜６０：１）で溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．５９ｇ，４９．５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１０８
（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド
４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１ｇ，６ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）で処理する。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオキサルアルデヒド（水中に４０％，０．８９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、氷浴中に滴下する。添加後、混合物を室温にて３０分間攪拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、標題の粗化合物（０．９７ｇ，９７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１０９
エチル２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
粗（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（０．９７ｇ，５．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、マロン酸ジエチル（０．９３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流にて一晩加熱する。次いで反応混合物を冷却し、濃縮する。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）で溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．２６ｇ，２工程の１７％の収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１１０
メチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート
４−フルオロアニリン（４．４ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）入りのアセトン溶液に、ＴＥＡ（８．５ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）およびメチルマロニルクロリド（７．２ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて５時間攪拌し、次いで濃縮する。水（２０ｍＬ）を加えた後、残留物を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。沈殿物を濾過により収集し、ＰＥで洗浄して、生成物（１４．１ｇ，１００％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物１１０の方法によって実質的に調製する。

調製物１１３
エチル１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート（１０．１ｇ，４８ｍｍｏｌ）入りのＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（５．７ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＯＮａ（３．１ｇ，５７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流にて一晩加熱し、次いで濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡＣ（５：１〜２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．１ｇ，１６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物１１３の方法によって実質的に調製する。

調製物１１６
（Ｚ）−４−アミノペント−３−エン−２−オン
２，４−ペンタンジオン（２０．０ｇ，０．２ｍｏｌ）入りの水溶液（２０ｍＬ）に、２５％のアンモニア水溶液（１３．２ｍＬ，０．２ｍｏｌ）を室温にて滴下する。混合物を室温にて２時間攪拌する。次いで溶媒を除去して、生成物（２０．０ｇ，１００％収率）を固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

調製物１１７
エチル４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
（Ｚ）−４−アミノペント−３−エン−２−オン（２０．０ｇ，０．２ｍｏｌ）入りの乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、シアノ酢酸エチル（２２．６ｇ，０．２ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．２ｇ，０．２ｍｏｌ）入りの乾燥ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に加える。反応混合物を還流にて５６時間加熱し、次いで濃縮する。残留物を、室温にて５時間静置し続け、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、標題化合物（７．３ｇ，１９．９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１１８
エチル１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のエチル４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５．０ｇ，０．０２５ｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１０．７ｇ，０．０７７ｍｏｌ）、酢酸銅（１．３３ｇ，０．００７ｍｏｌ）、ピリジン（６．８６ｍＬ）、および４Å分子篩（５．０ｇ）の懸濁液を、８０℃にて６８時間加熱する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）との間に分離する。沈殿した固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、標題の生成物（１．２ｇ）を得る。ＥｔＯＡｃの濾液を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４０：２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる部の生成物（０．１２ｇ）（全体で１．３２ｇ，１７．８％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１１９
エチル４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のエチル４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（７．５ｇ，０．０３８ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４．１ｇ，０．１１５ｍｏｌ）、酢酸銅（１．３８ｇ，０．００８ｍｏｌ）、ピリジン（７．５ｍＬ）の懸濁液を、８０℃にて９６時間加熱する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）との間に分離し、沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、標題の生成物（２．９５ｇ）を得る。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：アセトン（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる部（０．３ｇ）を得る。（３．２５ｇ，３１．２％収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１２０
エチル５−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびアゾビシソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．０９ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）入りのＤＣＭ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．９ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を、室温にて３回に分けて加える。得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体（１．３ｇ，８４％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１２１
エチル５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
氷水浴で冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル５−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（０．２５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のＫＯＨ（０．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、溶媒を除去する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．８７ｇ，７０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物１２１の方法によって実質的に調製する。

調製物１２４
エチル１−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ＣＣｌ_４（２０ｍＬ）中のエチル１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２７５ｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流にて３時間加熱する。反応物を冷やした後、モルホリン（０．０８８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ，１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にてさらに２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ＭｅＯＨ中の０．５％ ２ＮのＮＨ_３を含む）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１７ｇ，４７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１２５
エチル２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブト−２−エノエート
ジエチルイソプロピリデンマロネート（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）中の４−フルオロアニリン（２ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（０．２５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２００℃にてＮ_２下で３時間撹拌する。反応物を冷やした後、シリカゲルを加える。混合物をシリカゲルカラムに充填し、最初にＰＥで溶出し、次いでＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、生成物（１．８５ｇ，３９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１２６
エチル１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
エチル２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブト−２−エノエート（１．８５ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ，３７．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて９０分間撹拌する。反応物を冷やした後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加える。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分を濃縮し、残留物をエーテルと混合して、１．２ｇの黄色の固体を得、それを濾過し、捨てる。濾液を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５００ｍｇ，２６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１（Ｎ＋Ｈ）。

調製物１２７
エチル２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン（３．１８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ケトマロン酸ジエチル（１．７４ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌して、透明溶液を得る。次いでこの溶液を、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．６２ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）入りのＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ：３０ｍＬ）溶液に加える。得られた混合物を１時間還流した後、ＴＥＡ（３ｍＬ）を加え、混合物を還流にてさらに１時間撹拌する。次いでそれを濃縮し、残留物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分離する。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．２０ｇ，４３％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１２８
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ，０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．９ｇ，０．０８ｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を室温にて０．５時間撹拌する。大部分のＭｅＯＨを除去した後、白色固体が沈殿するまで、混合物を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化する。固体を濾過により収集し、水（５ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（８．７ｇ，９３％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製物１２８の方法によって実質的に調製する。

＊：ＫＯＨを塩基として使用する。
＊＊：ＮａＯＨを塩基として使用する。

調製物１４２
６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
ナトリウムエトキシド入りのＥｔＯＨ溶液（ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解したナトリウム（０．５ｇ，２１．７５ｍｍｏｌ）から調製した）に、エチル３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパノエート（４ｇ，１９．３０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（２ｇ，１９．９８ｍｍｏｌ）を加える。反応を還流にて一晩撹拌した後、混合物を濃縮する。残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分離する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．２０ｇ，２７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１４３
１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
７５℃にて、水（１００ｍＬ）中の１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＭｎＯ_４（１．５ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）入りの水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加える。添加が完了した後、反応混合物を７５℃にてさらに１時間撹拌する。固体のＫＯＨを加えてアルカリ性にし、混合物が熱い間に濾過する。濾液にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加える。有機相を分離し、捨てる。水相を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、標題の生成物（１．９ｇ，８８．４６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１４４
エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート
４つ口の１０Ｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０００ｍＬ）、４−フルオロアニリン（１１１ｇ，１．０ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６６ｍＬ，１．２ｍｏｌ）を加える。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のエチルマロニルクロリド（１９６ｇ，１．３ｍｏｌ）を、４時間の間、０〜５℃（氷浴下）にてＮ_２下で滴下する。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。水（２Ｌ）をこの温度で撹拌しながら混合物に加える。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。水相をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過後、合わせた有機溶液を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残留物をＰＥ（１Ｌ）で洗浄して、エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート（２３０ｇ，粗収率１０２％）を黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１４５
１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４つ口の３Ｌ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）、エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート（１３９ｇ，６１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（６５．６ｇ，９２５ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（１０３ｇ，９２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間還流する。溶液を室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去する。残留物をＤＣＭ（７００ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１５００ｍＬ）で希釈する。水相をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を室温（１０〜１５℃）にて１時間ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で粉砕する。濾過後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、黄色の固体（８５．３ｇ，５６％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．４３ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１．２５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＢｔ（７７６ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに加え、その後、ＤＭＦ（１５ｍＬ，１９３．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＩＰＥＡ（１．４７ｍＬ，８．４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた水溶液を、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出し、そして、合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。固体を、ＤＣＭ（Ａ）および１０％ＭｅＯＨ入りＤＣＭ溶液（Ｂ）で１００％（Ａ）から８０％（Ａ）：２０％（Ｂ）の勾配にて７０分以上溶出するシリカゲルカラム上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを、金色固体（２．２０ｇ，８７％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３．（Ｍ＋Ｈ），６７５（Ｍ＋Ｎａ）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．９２ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、その後、トリエチルシラン（１．８８ｍＬ，１１．７７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１７．８ｍＬ，２３５．３５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌する。溶媒を除去し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体物質を得る。固体を、ＤＣＭ（Ａ）および１０％ＭｅＯＨ入りＤＣＭ溶液（Ｂ）で１００％（Ａ）から７５％（Ａ）：２５％（Ｂ）の勾配にて７０分以上溶出するシリカゲルカラム上で精製して、この７５：２５の比率にて１５分間保つことで、標題化合物をオフホワイト固体として得る。固体を熱いＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、その後、滅菌水（２５０ｍＬ）を少量ずつ加えて、白色固体を沈殿させる。固体をブフナー漏斗を通して濾過し、滅菌水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、６０℃にて１５時間真空乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得る（１．２７ｇ，７８％収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２．８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド

１２Ｌ丸底フラスコは、オーバーヘッド攪拌機、サーモカップル、および、Ｎ_２パージを備える。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４０４ｇ，９５４．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２Ｌ）に溶解し、フラスコに入れる。ＤＭＦ（１Ｌ）を、フラスコをリンスするために使用する。１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２５９．４６ｇ，１．０５ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２２８．６３ｇ，１．１９ｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（５００ｍＬ）でリンスする。次いで、ＨＯＢｔ（１８９．９４ｇ，１．２４ｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（５００ｍＬ）で再度リンスする。最後に、ＤＩＰＥＡをゆっくりと加える（１８４．９７ｇ，１．４３ｍｏｌ）。暗色溶液を室温にて週末の間攪拌する。ＤＩ水（３Ｌ）およびＤＣＭ（５Ｌ）を２０Ｌプラント用ドレイン付きフラスコに加える。反応混合物を注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌ）でリンスする。有機層を分離し、ＤＩ水（３×３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、固体をＤＣＭでリンスし、濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を残留物に加え、溶液を１時間攪拌する。生成物を結晶化させる。混合物を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を更に一部加え、濃縮し、ＤＣＭを全て除去する。ＥｔＯＡｃ（６５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３Ｌ）を残留物に加え、溶液を氷浴内で１時間攪拌する。黄褐色スラリーを、ポリプロピレンパッドを用いて濾過する。ケーキをＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）でリンスする。明るい黄褐色固体を、一晩４０℃にて真空オーブン内で乾燥させて、粗生成物（５５３ｇ）を得る。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ（５０％）：３５％ＤＣＭ（３５％）：ｎ−ヘプタン（１５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製された所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４２４ｇ，６８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１．０（Ｍ−Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４２３．９ｇ，６４９．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．２４Ｌ）に溶解する。ＨＣｌ入りＭｅＯＨ（５．７４Ｎ，７９９．９９ｍＬ，４．５９ｍｏｌ）を加え、溶液を３０℃にて１時間加熱する。次いで反応混合物を４５℃まで加熱し、ＤＣＭ（１．５Ｌ）を加える。２時間後、溶液を５０℃まで加熱し、ＤＣＭ（２Ｌ）を加える。３時間後、ＤＣＭ（２Ｌ）を加え、その後ＨＣｌ入りＭｅＯＨ（４．５Ｎ，７２１．６７ｍＬ，３．２５ｍｏｌ）を加える。更に４５分後、ＤＣＭ（１Ｌ）とＨＣｌ入りＭｅＯＨ（４．５Ｎ，２８８．６７ｍＬ，１．３０ｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．５Ｌ）を加える。次いで反応溶液を６０℃まで加熱する。４時間後、ＭｅＯＨ（２Ｌ）を加え、１０分後、ＤＣＭ（１Ｌ）を加え、その後、ＨＣｌ入りＭｅＯＨ（４．５Ｎ，２００ｍＬ）を加える。５時間後、反応が終了する。反応混合物を約１／３量まで濃縮する。ＭｅＯＨ（２Ｌ）を加え、溶液を厚いスラリーまで濃縮する。再度、ＭｅＯＨ（２Ｌ）を加え、混合物を厚いスラリーまで濃縮する。スラリーを約１０〜１５℃まで冷却し、その後濾過する。固体をＭｅＯＨで洗浄する。固体を５５℃の真空オーブン内に２日間置いて、所望の生成物Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（３７７ｇ，９２．８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．０（Ｍ−Ｈ）。

攪拌機を備える２２Ｌ丸底フラスコに窒素下にてＮ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（３６７ｇ，０．６２ｍｏｌ）を加え、その後ＤＣＭ（７．３４Ｌ）および水（７．３４Ｌ）を加える。Ｎａ_２ＣＯ_３（１８１．６ｇ，１．７１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分攪拌する。ｐＨを約９．４になるまで確認する。混合物を、ポリプロピレンを通して濾過する。固体を収集し、５Ｌ丸底フラスコ内に置く。２０％水／ＭｅＯＨ溶液（２．６Ｌ）を加え、スラリーを３０分間攪拌する。スラリーを濾過し、固体を２０％水／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で洗浄する。固体を真空オーブン内に３５℃で一晩置く。最初の計量は、３９４ｇ（理論収率３２４．８ｇ，約１２１％の質量回収率）を示す。ＴＧＡ（熱重量分析）／ＤＳＣ（示差走査熱量測定）は、融解時に約１７ｗｔ％の遊離水および１０〜１１ｗｔ％の揮発減量を示す。固体をＮ_２スイープを備える真空オーブン内で５５℃にて３．５時間乾燥させる（３５４．７ｇ，約１０９％の質量回収率、ＮＭＲでは約９．３ｗｔ％のＤＣＭを示す）。ＴＧＡ／ＤＳＣによれば遊離水は存在しない。物質は製粉するために送られる。

グローブバック中のジェットミル（Ａｌｊｅｔ（商標）０１０１）は、フード内のウォークを内部に備えており、当該ウォークは１００１ｂヘッダへのＮ_２に接続されている。インレットプッシャーノズルを最大ドローに調節し、最大窒素フローをミル内に導入する。圧力値は、プッシャーノズルにおいて９０ｐｓｉ、両方の粉砕ノズルにおいて８５ｐｓｉを示す。出発物質（３５３．４ｇ）をミルインレットにゆっくりと供給し、レシーバソックを空にするために随時止める。粉砕時間の合計は、２２分と２５秒である。計算された供給率は、１５．８ｇ／分（２２．４２分で割った３５３．４グラム）。粉砕された物質（３３５．７ｇ，９５％）を１７．７ｇの損失とともに得る。粉砕された物質の分子サイズ分析結果は、４．６ミクロンのｄ９０である。

ＴＧＡ／ＤＳＣは、融解時に約１１．４ｗｔ％の揮発性物質を示し、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、約９．３ｗｔ％ＤＣＭを示す。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，８．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５５３．１。

無水結晶形態の調製
１０ｍＬのＥｔＯＨに対して１２０ｍｇの上記化合物を２０ｍＬバイアル内に加える。サンプルを７０℃まで攪拌しながら加熱する。初めに、固体が溶解し始め、次いで、懸濁液を形成し、その後、白色沈殿物を形成する。サンプルを攪拌しながら室温まで冷やす。スラリーの小さいサンプルをピペットで取得し、空気乾燥させる。この物質は、結晶性が高く、ＴＧＡによりエタノール溶媒和物であることが判明する。残りの懸濁液に、１０ｍＬのヘプタンを加え、次いで沸騰するまで加熱する。測定温度を７０．８℃にて、容量が１０ｍＬに減るまでモニターする。温度が上昇し始めた時に、加熱を止め、スラリーを室温にて一晩攪拌する。固体を真空濾過により単離し、真空オーブン内で４５℃にて３時間乾燥させ、７７％回収する。結晶形態は、ＴＧＡにより２５〜２３８℃から０．１７％の重量損失を示す。形態の融解開始は、２４７．８℃である。

実施例３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドメタンスルホネート

３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン（３００ｍｇ，９２７．８μｍｏｌ）および１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）入りのＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物を６０^ｏＣにて一晩攪拌後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）との間に分離する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉末にし、固体を濾過により収集し、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドを所望の生成物として得る（２３０ｍｇ，４３．７％収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（２３０ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）入りアセトン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＳＯ_３Ｈ（３９ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて０．５時間攪拌後、濃縮する。残留物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドメタンスルホネート（２５０ｍｇ，９２．９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、遊離塩基が生成され、塩が生成されない特定の場合を除き、実質的に実施例３の方法により調製する。

実施例４８
Ｎ−（４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドメタンスルホネート

１０ｍＬスクリューキャップバイアルに、５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（９１ｍｇ，２０８μｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６６．７ｍｇ，２６９．７８μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０．９ｍｇ，４６６．９μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４７．７ｍｇ，３１１．３μｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＦ（２ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物にＤＩＰＥＡ（９０．５μＬ，５１８．８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１２時間攪拌する。ＥＤＣＩ（５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）、および１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を更に加え、混合物を更に２４時間攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄する。合わせた水溶液をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）および１０％ＭｅＯＨ入りＤＣＭ溶液（Ｂ）で１００％（Ａ）から９０％（Ａ）：１０％（Ｂ）の勾配にて６０分以上溶出するシリカゲルカラム上で精製して、透明なろう状物質を所望の生成物（１１４ｍｇ，８２％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６７．８（Ｍ＋Ｈ）。

２５ｍＬ丸底フラスコにＮ−（４−（６−（ベンズヒドリルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（１００ｍｇ，１４９．７μｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリエチルシラン（０．３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３時間攪拌する。溶媒を除去し、次いで残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（１×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し濃縮する。残留物をＤＣＭ（Ａ）および１０％ＭｅＯＨ入りＤＣＭ溶液（Ｂ）で１００％（Ａ）から８０％（Ａ）：２０％（Ｂ）の勾配にて５０分以上溶出するシリカゲルカラム上で精製して、８０：２０の比率で５分間保ち、次いで５分間以上７０％（Ａ）：３０％（Ｂ）にて勾配することで、白色固体物質を所望の生成物（６７ｍｇ，９０％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．８（Ｍ＋Ｈ）。

丸底フラスコに、Ｎ−（４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（４７．５ｍｇ，９４．７μｍｏｌ）入りＤＣＭ（２ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）を加える。ＭｅＳＯ_３Ｈ（６．２μＬ，９４．７μｍｏｌ）入りＭｅＯＨを加える。溶液を濃縮して、明るい黄色の固体（５４ｍｇ，９６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．８（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、実質的に実施例４８の方法により調製する。

実施例５０
Ｎ−（４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドメタンスルホネート

ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバメート（１７０ｍｇ，４７４μｍｏｌ）および６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）入りＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物を６０^ｏＣにて一晩攪拌後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）と間に分離する。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、そして、残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６５ｍｇ，２４．１％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］。

ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロ−４−（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバメート（６５ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）入りＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一晩攪拌後、濃縮する。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で分離し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３５ｍｇ，６５．３％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−（４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（３５ｍｇ，７４．６μｍｏｌ）入りアセトン溶液（１０ｍＬ）に、ＭｅＳＯ_３Ｈ（７．１６ｍｇ，７４．６μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて０．５時間攪拌後、濃縮する。残留物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドメタンスルホネート（３９ｍｇ，９２．５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、実質的に実施例５０の方法により調製する。

実施例５５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド

３−フルオロ−４−（６−（２−メチルモルホリノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）アニリン（４４ｍｇ，１０３．１７μｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５．１７７ｍｇ，２３２．１３μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３．６９９ｍｇ，１５４．７５μｍｏｌ）を、１０ｍＬスクリューキャップバイアルに加え、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ，６４．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４．９８０μＬ，２５７．９２μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５×２５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、ヘキサン（Ａ）およびＥｔＯＡｃ（Ｂ）で８０％（Ａ）：２０％（Ｂ）から３０％（Ａ）：７０％（Ｂ）までの勾配にて４０分以上溶出するシリカゲルカラム上で精製して、３０：７０の比率で１５分間保つことで、黄色固体として所望の生成物Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチルモルホリノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（７０ｍｇ，９９％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１．８（Ｍ＋Ｈ）。

丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチルモルホリノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（６６ｍｇ，１０２．８６μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ，１２３．５４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物にＭｅＳＯ_３Ｈ（２０．２２９μＬ，３０８．５７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０^ｏＣまで６時間加熱する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）の混合物で洗浄する。有機溶液をＤＣＭ（１×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）および１０％ＭｅＯＨ入りＤＣＭ溶液（Ｂ）で１００％（Ａ）から７０％（Ａ）：３０％（Ｂ）の勾配にて６０分以上溶出するシリカゲルカラム上で精製して、明るい黄色の固体を所望の生成物（４０ｍｇ，６２％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．８（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、実質的に実施例５５の方法により調製する。

＊：メタンスルホン酸塩を、実施例３における塩生成ステップと実質的に同じ方法により調製する。

以下のアッセイは、本発明の特定化合物が細胞におけるｃ−Ｍｅｔリン酸化反応を潜在的に阻害し、インビボでｃ−Ｍｅｔを潜在的に阻害することを実証し、そして、特定異種移植モデルにおける用量依存性抗腫瘍活性を実証する。

ｃ−Ｍｅｔタンパク質発現および精製
ヒトｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメイン（ＫＤ）（Ｇｌｙ９６６からＳｅｒ１３９０，ＮＣＢＩ ＮＭ＿０００２４５）を、ｐＦａｓｔＢａｃ（登録商標）ＨＴベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）内にクローニングする。Ｈｉｓ−ｃ−Ｍｅｔ ＫＤ構築物を、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてバキュロウイルスＤＮＡに置き換える。ＳＦ９細胞を組み換えバキュロウイルスでインフェクトする。インフェクトされた細胞を、遠心分離により収菌し、細胞ペレットを収集し、−８０℃にて保存する。細胞をバッファーＡ（４０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、２０％グリセロール、および１０ｍＭのイミダゾール）に溶解する。細胞溶解物をホモジナイズし、遠心分離する。懸濁物を、ニッケル−ニトロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）樹脂とともにインキュベートし、カラムにロードする。タンパク質を、バッファーＢ（バッファーＡプラス０．３Ｍのイミダゾール）で溶出し、ｃ−Ｍｅｔ含有フラクションを一緒にプールし、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（登録商標）２００カラム（Ａｍｅｒｓｈａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）にロードし、バッファーＣ（４０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭのＮａＣｌ、および１０％グリセロール）で溶出する。

ＨＧＦ誘導Ｍｅｔ（ｐＹ１３４９）ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞ベースのＥＬＩＳＡ
ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞（ＡＴＣＣから購入）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）で補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内で培養し、９６−ウェル平底プレート内に（７０％密集する前に）、８０Ｌ容量において１ウェルあたり２０，０００細胞の密度にてプレートする。次いで、細胞を、細胞培養インキュベーター（５％ＣＯ_２、９５％相対湿度（ＲＨ）および３７℃）内で一晩インキュベートし、プレートに取り付ける。次の朝、細胞を、２容量の減少された血清培地（Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉａ）（ＲＳＭ）（０．５％ＦＢＳで補充されたＲＰＭＩ１６４０培地）で洗浄する。最後の洗浄物を除去した後、８０μＬのＲＳＭを、細胞プレートの各ウェルに加える。細胞プレートを細胞培養インキュベーター内で２．５時間インキュベートし、次いで、化合物を投与する。化合物阻害剤をまず、１０ｍＭにて１００％ＤＭＳＯに可溶化し、次いで、１００μＭまで２％ＤＭＳＯ ＲＳＭで希釈する。続いて、化合物の連続希釈物（１：３）を１００μＭから０．００５μＭの範囲にわたって調製する。細胞に更なる２０Ｌの化合物ストックを投与して、０．４％の最終ＤＭＳＯ濃度、ならびに、２０および０．００１μＭの間の最終化合物濃度投与範囲にする。化合物を投与後、細胞プレートをやさしく攪拌して混合し、次いで、細胞培養インキュベーター内で３０分間インキュベートする。投与終了後、細胞を、ＲＳＭ中１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度にて更なる１ウェルあたり２０μＬの肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）で誘導する（ＭＩＮウェルを除いて全てのウェルを誘導し、ＭＩＮウェルに２０μＬのＲＳＭを投与する）。細胞培養インキュベーター内で１０分インキュベートした後、細胞プレートウェルから液体を除去し、細胞を、ホスファターゼＩとＩＩおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で補充された、５０μＬの氷冷メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）１×溶解バッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌ，２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのエチレングリコール三酢酸、および、１％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００）の追加により、溶解する。室温にて３０分溶解後、溶解物を、ＢＳＡブロックされた（１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファー中の３０ｍｇ／ｍＬブロックＡにて）、ＭＳＤ（登録商標）マルチ−スポット９６ウェル４スポットの蛍光Ｍｅｔプレートに移して、当該プレート上で捕捉し、その後、Ｔｒｉｓ洗浄バッファーで１回洗浄する。２時間捕捉した後（室温にて）、溶解物をＭＳＤ（登録商標）プレートから除去し、プレートを１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファーで洗浄する。ブロッティングした後、２５μＬの５ｎＭのスルフォ−タグ抗体−全Ｍｅｔ抗体（検出抗体であり、１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび０．１％ブロッカーＤ−Ｒ（ＭＳＤ（登録商標））で補充された１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファー内で調製されたＭＳＤ（登録商標））を、ＭＳＤ（登録商標）プレートのウェルに加える。１時間捕捉した後（室温にて）、ＭＳＤ（登録商標）プレートウェルを、１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファーで洗浄し、その後１５０μＬの１×リードバッファーＴ（界面活性化剤を含む、ＭＳＤ（登録商標））を加える。リードバッファーを加えた後すぐに、プレートを、ＳＥＣＴＯＲ ６０００ ＭＳＤ（登録商標）イメージャプレートリーダーで分析する。相対ＩＣ_５０値をＭＳＤ単位活性を用いて決定する。当該ＭＳＤ単位活性は、プレート上の「最小」および「最大」コントロールに対する阻害パーセントを計算し、その後、阻害パーセント値および１０点投与反応データを４パラメータロジスティック方程式にフィッティングする。このアッセイは、２．０６の最小有意率（ＭＳＲ）を有する。例示された全ての化合物について、ＩＣ_５０値は、０．２μＭ未満である。例えば、このアッセイにおける実施例１の平均（ｎ＝６）ＩＣ_５０値（５０％阻害濃度）は、０．０３５２μＭであり、細胞内のｃ−Ｍｅｔリン酸化反応を潜在的に阻害することを示す。

ｃ−Ｍｅｔインビボ標的阻害アッセイ
Ｓ１１４細胞（ＰＨＳからライセンスを受けており、ヒトＨＧＦおよびヒトｃ−Ｍｅｔの両方とも過剰発現する）を、１０％ウシ胎仔血清で補充された増殖培地（ダルベッコ改変イーグル培地）内で培養し、拡張する。細胞を収集し、リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、２×１０^６細胞を等量のＢＤマトリゲル（商標）マトリックス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＮＪ）と混合し、ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮからの無胸腺ヌードマウス）の脇腹に皮下注射する。注入の８日後、（１０％アカシアまたは１％カルボキシメチルセルロース／０．５％ラウリル硫酸ナトリウム／０．０５％消泡剤において懸濁液として調製された）化合物を、５０ｍｇ／ｋｇにて経口チューブにより動物に投与する。動物を投与の２時間後に屠殺し、腫瘍を回収し、必要時まで凍結保存する。

凍結された腫瘍をモーターパステル（ｍｏｔａｒ−ｐａｓｔｅｌ）を用いて粉砕する。粉砕された組織を、溶解マトリックスＤビーズ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ）、および、６００μＬ溶解バッファー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓからの、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳを含有する、ＲＩＰＡバッファー）を含む、チューブに移す。ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）細胞破壊器（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を用いて組織を破壊し、細胞を溶解させる。溶解物を２０ゲージ針を通して、無菌チューブに移す。タンパク質濃度をブラッドフォード法により決定する。

腫瘍溶解物を、ＭＳＤ（登録商標）蛍光物質−ＭｅｔＥＬＩＳＡプレート上にロードし、蛍光−ｃ−ＭｅｔレベルをＨ４６０細胞ベースＥＬＩＳＡと同じプロトコルを用いて決定する。例示された全化合物について、Ｓ１１４インビボ阻害値は、５０ｍｇ／ｋｇの投与にて５０％以上である。例えば、実施例１は、ｃ−Ｍｅｔリン酸化反応の潜在的な阻害剤であり、当該阻害剤は、２．９ｍｇ／ｋｇの腫瘍において５０％の阻害をもたらし、インビボにおける潜在的なｃ−Ｍｅｔ阻害剤であることを示す、ＥＤ_５０値（投与量）を有する。

異種移植腫瘍モデル
ヒトグリア芽腫細胞Ｕ８７ＭＧ、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５、ヒト非小細胞肺癌細胞Ｈ４４１、およびヒト腎癌細胞Ｃａｋｉ−１を、培地内で拡張し、収集し、無胸腺ヌードマウスの臀部側面に皮下注射する。試験化合物を、適切なビヒクル内で調製し、腫瘍が定着するとき（注射の７〜２１日後）に経口チューブにより投与する。腫瘍反応を、治療期間中に週に２度行う腫瘍量測定により決定する。腫瘍量阻害（成長阻害％）を、治療群とビヒクルコントロール群とを比較して計算する。体重を、一般的な毒性測定としてとる。実施例１の化合物は、これらのモデルにおいて素晴らしい用量依存性抗腫瘍活性を実証する。例えば、１．３ｍｇ／ｋｇ（経口（ＰＯ）、隔日（ＢＩＤ）×３５）にて投与された場合、実施例１は、Ｕ８７ＭＧ腫瘍の５９％の成長阻害をもたらすことが可能である。４ｍｇ／ｋｇ投与（ＰＯ、ＢＩＤ×３５）にて８２％の成長阻害を達成する。１２ｍｇ／ｋｇ投与（ＰＯ，ＢＩＤ×３５）にて９２％の成長阻害まで達する。

ｃ−Ｍｅｔ関連腫瘍および異種移植モデル
ｃ−Ｍｅｔ過剰発現は、肺、胸、結腸直腸、胃、腎臓、脾臓、頭および首を含む多くのヒト腫瘍において共通の特徴である（１，２）。キナーゼドメインにおけるｃ−Ｍｅｔ活性化変異は、例えば、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、および胃癌等のいくつかの腫瘍の原因として関与する（３〜７）。Ｐｆｉｚｅｒからのｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、Ｕ８７ＭＧ、ＧＴＬ１６、Ｈ４４１、Ｃａｋｉ−１およびＰＣ３を含む多くのヒト異種移植腫瘍における抗腫瘍効能を実証した（８）。

１．Ｃｈｒｉｓｔｉｎｓｅｎ，ＪＧ．，Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｊ．，ａｎｄ Ｓａｌｇｉａ，Ｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２５：１−２６，２００５．
２．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｃ．，Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｗ．，Ｇｈｅｒａｒｄｉ，Ｅ．，ａｎｄ Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ，ＧＦ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ４：９１５−９２５，２００３．
３．Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ，ＭＦ．，Ｏｌｉｖｅｒｏ，Ｍ．，Ｍａｒｔｏｎｅ，Ｔ．Ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：１５４７−１５５５，２０００．
４．Ｌｅｅ，ＪＨ．，Ｈａｎ，ＳＵ，Ｃｈｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：４９４７−４９５３，２０００．
５．Ｍａ，ＰＣ．，Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．，Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６３：６２７２−６２８１，２００３．
６．Ｐａｒｋ，ＷＳ．，Ｄｏｎｇ，ＳＭ．，Ｋｉｍ，ＳＹ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５９：３０７−３１０，１９９９．
７．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．，Ｄｕｈ，ＦＭ．，Ｃｈｅｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １６：６８−７３，１９９７．
８．Ｚｏｕ，Ｈｙｌｉ，Ｑｉｕｈｕａ．，Ｌｅｅ，ＪＨ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７：４４０８−４４１７，２００７．

本発明の化合物は、好ましくは、種々の経路により投与される医薬組成物として処方される。最も好ましくは、このような組成物は、経口投与用である。このような医薬組成物およびそれらを調製するプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。

式１の化合物は、広い投与範囲にわたって一般的に有効である。例えば、１日あたりの投与量は、通常、約１ｍｇから約２００ｍｇの合計の範囲内にある一日用量であり、好ましくは、１ｍｇから１５０ｍｇの合計の範囲内にある一日用量であり、より好ましくは、１ｍｇから５０ｍｇの合計の範囲内にある一日用量である。場合によっては、投与レベルは、上述の範囲の制限より下回ることが適切であり得、一方で、別の場合では、より大きな投与範囲が用いられ得る。上述の投与範囲は、いずれにせよ本発明の範囲を限定することを意図しない。当然ながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与された実際の化合物または化合物群、個々の患者の年齢、体重、および、反応、ならびに、患者の症候群の重篤度を含む、関連する状況を考慮して、診察者によって決定される。

Claims (15)

1. 以下の式の化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
   Ｒ^２は、アミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、シクロプロピル、必要に応じてアミノ置換基もしくは１〜２のメチル置換基で置換されたピリジル、必要に応じて２つのメチル置換基で置換されたピラゾリル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチルスルホニルフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノカルボニル、またはモルホリン−４−イル置換基
   

   

   （式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、Ｈまたはメチルから独立して選択される）
   であり、
   Ｒ^３は、ＨまたはＦであり、
   Ｒ^４は、Ｈ、メチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、またはピラゾール−１−イルメチルであり、
   Ｒ^５は、ＨまたはＦであり、
   Ｘは、ＣＨ＝Ｎ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ、Ｎ（ＣＨ_３）、またはＣ（モルホリン−４イルメチル）＝ＣＨである）
   またはその薬理学的に許容可能な塩。
2. Ｒ^２は、アミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、必要に応じてアミノ置換基もしくは１〜２のメチル置換基で置換されたピリジル、ピラゾール−４−イル、またはモルホリン−４−イルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
3. Ｒ^２は、アミノ、ジメチルアミノ、ピラゾール−４−イル、またはモルホリン−４−イルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
4. Ｒ^２は、ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
5. Ｒ^４は、Ｈ、メチル、またはモルホリン−４−イルメチルである、請求項１〜４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
6. Ｒ^４は、Ｈである、請求項１〜４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
7. Ｘは、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）である、請求項１〜６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
8. Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
9. Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
10. 前記薬理学的に許容可能な塩は、メタンスルホン酸塩である、請求項１〜９に記載の化合物。
11. 前記粒子サイズは、１０ミクロン未満である、請求項１〜１０に記載の化合物。
12. 請求項１〜１１に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
13. 哺乳動物における肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、および胃癌からなる群より選択される癌を治療する方法であって、当該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれかの化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
14. 医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
15. 癌の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。