CN116829558A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抑制CD151的能力的式(I)化合物。

Description

化合物
技术领域
本发明涉及申请人已经发现是CD151抑制剂的化合物。由于这种活性，所以这些化合物可以用于治疗与此跨膜结构域细胞表面蛋白相关的医学适应症。因此，举例来说，所述化合物可以用于治疗癌症以及哮喘、多发性硬化症和炎性肠病。所述化合物也可以用于治疗与CD151相关的某些动物疾病。
背景技术
在过去的200年中，在医学研究方面已经取得了显著进展，使得随着已经针对大量疾病/病症开发出有效的医学治疗，平均预期寿命也显著增加。
尽管如此，仍需不断努力为那些没有有效治疗可用的疾病和病状提供治疗。因此，对可能涉及所关注医学病状中的许多医学病状的生物靶标进行了重要研究。
一个所关注领域是四次跨膜蛋白。四次跨膜蛋白是四种跨膜结构域细胞表面蛋白的超家族，并且包含肿瘤抑制因子KAI1/CD82和肿瘤启动子CD151。四次跨膜蛋白在各种细胞类型中表达并且与癌症进展相关。具体地，四次跨膜蛋白可以参与细胞粘附、细胞运动性和肿瘤抑制或激活。四次跨膜蛋白被认为通过组织细胞表面膜微结构域来调节其活性，所述微结构域有助于其与一系列其它蛋白质(如整联蛋白、免疫受体和信号分子)相互作用。
CD151是四次跨膜蛋白超家族的成员，其与整联蛋白、膜受体、胞内信号传导分子(如PI4K和PKC)、免疫球蛋白和其它四次跨膜蛋白相关；此类富含四次跨膜蛋白的微结构域(TEM)充当分子促进剂(Kumari S等人,《癌症生物标志物(Biomarkers in Cancer)》2015；7:7-11)。
CD151负责维持伤口愈合、血小板聚集、上皮细胞完整性、细胞迁移、血管生成和肿瘤转移。CD151的表达是普遍存在的，但其在与癌症进展和转移相关的癌症细胞中经常过度表达。
CD151的过度表达与大范围的常见人类癌症相关，所述人类癌症包含前列腺癌(Ang J等人,《癌症流行病学、生物标志物与预防(Cancer Epidemiol Biomarkers Prev)》2004；13(11Pt 1):1717-1721)、乳腺癌(Yang XH等人,《癌症研究(Cancer Res)》2008；68:3204-3213)、胰腺癌(Zhu GH等人,《消化疾病与科学(Dig Dis Sci)》2011；56:1090-1098)、结肠癌(Hashida H等人,《英国癌症杂志(Br J Cancer)》2003；89:158-167)和非小细胞肺癌(Tokuhara T等人,《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》2001；7:4109-4114)。CD151过度表达的其它癌症是肝细胞癌(Ke AW等人,《肝脏病学(Hepatology)》2009；49:491-503)、肝内胆管癌(Huang XY等人,《癌症(Cancer)》2010；116:5440-5451)、肾细胞癌(Yoo SH等人,《组织病理学(Histopathology)》2011；58:191-197)、子宫内膜癌(Voss MA等人,《英国癌症杂志》2011；104:1611-1618)、食管癌(Suzuki S等人,《外科肿瘤学年鉴(Ann Surg Oncol)》2011；18:888-893)、鳞状细胞癌(Li Q等人,《致癌基因(Oncogene)》2013；32:1772-1783)、多形性胶质母细胞瘤(Lee D等人,《外科肿瘤学杂志(J Surg Oncol)》2013；107:646-652)、黑色素瘤(Saito N等人,《色素细胞与黑色素瘤研究(Pigment Cell Melanoma Res)》2009；22:601-610)和卵巢癌(Medrano M等人,《细胞报告(Cell Rep)》2017；18:2343-2358)。
许多非癌性医学病状也与CD151的过度表达相关，所述非癌性医学病状例如哮喘(Qiao Y等人,《变态反应与临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol)》2017；139:82-92)、炎性肠病(Zelman-Toister E等人,《炎性肠病(Inflamm Bowel Dis)》2016；22:257-267)、多发性硬化症(Lombardo,S.D.；Mazzon,E.；Basile,M.S.；Campo,G.；Corsico,F.；Presti,M.；Bramanti,P.；Mangano,K.；Petralia,M.C.；Nicoletti,F.；Fagone,P.T细胞介导的免疫应答和多发性硬化症中四次跨膜蛋白32(TSPAN32)表达的调节(Modulation ofTetraspanin 32(TSPAN32)Expression in T Cell-Mediated Immune Responses and inMultiple Sclerosis.)《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.)》2019,20,4323.)和巨细胞病毒感染(Hochdorfer D等人,《病毒学杂志(Journal of Virology)》2016；90:6430-6442)，以及人乳头瘤病毒16型感染(与女性生殖道癌相关)(Spoden G等人,《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》2008；3:1-15)。与CD151相关的其它感染剂包含脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)(负责脑膜炎球菌性脑膜炎的药剂)(Hauck CR等人,《微生物学最新观点(Curr Opin Microbiol)》2003；6:43-49和Green LR等人,《传染与免疫(InfectImmun)》2001；79:2241-2249)以及流感病毒(Qiao Y等人，《变态反应与临床免疫学杂志》2018；141:1799-1817)。
因此，人们对开发CD151抑制剂非常感兴趣，因为预期具有这种能力的化合物可用于治疗这些病症。
发明内容
因此，诸位申请人已经研究了CD151的表达，以便鉴定其功能的抑制剂，所述抑制剂可以用于治疗涉及过度表达的病状。
作为这些研究的结果，诸位申请人已经鉴定了抑制CD151的化合物。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物：
其中
R1、R2和R3各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R4选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-以及任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
R6选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C3-C6环烷基和C1-C5杂环烷基；
R7选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R8选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-以及任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
或者R7和R8与其所连接的氮原子一起形成C2-C12杂环基；
或其药学上可接受的盐。
已经发现本发明的化合物具有抑制人的CD151的能力，并且因此能够用于治疗与此基因的表达相关的病状。
在又甚至另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括根据式(I)的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
具体实施方式
在本说明书中，使用了本领域技术人员熟知的许多术语。尽管如此，为了清楚起见，许多术语将被定义。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和词语的变体，如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”不旨在排除其它添加剂、组分、整体或步骤。
术语“抑制(inhibit)”和其变体，如“抑制(inhibiting)”意指防止、阻断或降低被抑制的事物的功能。所述术语不需要完全抑制，其中活性降低至少50％被认为是抑制。
在下面许多取代基的定义中，陈述了“基团可以是末端基团或桥接基团”。这旨在意味着所述术语的使用旨在涵盖以下情况：基团是分子的两个其它部分之间的连接子以及其是末端部分。使用术语烷基作为实例，一些出版物将术语“亚烷基”用于桥接基团，并且因此在这些其它出版物中，在术语“烷基”(末端基团)与“亚烷基”(桥接基团)之间存在区别。在本申请中，没有进行这种区别，并且大多数基团可以是桥接基团或末端基团。
在本说明书中，使用了本领域技术人员熟知的术语。尽管如此，为了清楚起见，许多这些术语将被定义。
如本文所使用的，术语“未取代的”意指不存在取代基或仅有的取代基是氢。
如贯穿本说明书使用的术语“任选取代的”表示所述基团可以被或可以不被一个或多个非氢取代基进一步取代或稠合(以便形成缩合的多环体系)。如果存在任选的取代基，则所述取代基是一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳烯基、杂芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨烷基、芳氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基。
其中当与其所连接的原子一起形成具有3至12个环原子的杂环体系时，Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任何两者或更多者。
在一些实施例中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨烷基、芳氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨烷基、-COOH、-SH和酰基。
特别合适的任选的取代基的实例包含F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2和CN。
“酰基”意指R-C(＝O)-基团，其中R基团可以是如本文所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。酰基的实例包含乙酰基和苯甲酰基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过羰基碳与分子的其余部分键合。
“酰氨基”意指R-C(＝O)-NH-基团，其中R基团可以是如本文所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氮原子与分子的其余部分键合。
“烯基”在作为基团或基团的一部分时表示含有至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链的，优选地在正链中具有2至12个碳原子，更优选地2至10个碳原子，最优选地2至6个碳原子的脂肪族烃基。所述基团可以在正链中含有多个双键，并且关于每个双键的取向独立地是E或Z。烯基优选地是1-烯基。示例性烯基包含但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“烯氧基”是指烯基-O-基团，其中烯基如本文所定义。优选的烯氧基是C1-C6烯氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
除非另外说明，否则“烷基”在作为基团或基团的一部分时是指直链或支链的脂肪族烃基，优选地C1-C12烷基，更优选地C1-C10烷基，最优选地C1-C6。合适的直链和支链的C1-C6烷基取代基的实例包含甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
除非指明，否则“烷氨基”包含单烷氨基和二烷氨基两者。“单烷氨基”意指烷基-NH-基团，其中烷基如本文所定义。“二烷氨基”意指(烷基)2N-基团，其中每个烷基可以是相同或不同的，并且各自如本文中针对烷基所定义的。烷基优选地是C1-C6烷基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氮原子与分子的其余部分键合。
“烷氨基羰基”是指式(烷基)x(H)yNC(＝O)-的基团，其中烷基如本文所定义，x是1或2，并且X+Y之和＝2。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过羰基碳与分子的其余部分键合。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。优选地，烷氧基是C1-C6烷氧基。实例包含但不限于甲氧基和乙氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-基团，其中烷氧基和烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烷基与分子的其余部分键合。
“烷氧基芳基”是指烷氧基-芳基-基团，其中烷氧基和芳基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过芳基与分子的其余部分键合。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基团，其中烷基如本文所定义。烷基优选地是C1-C6烷基。实例包含但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过羰基碳与分子的其余部分键合。
“烷氧基环烷基”是指烷氧基-环烷基-基团，其中烷氧基和环烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过环烷基与分子的其余部分键合。
“烷氧基杂芳基”是指烷氧基-杂芳基-基团，其中烷氧基和杂芳基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过杂芳基与分子的其余部分键合。
“烷氧基杂环烷基”是指烷氧基-杂环烷基-基团，其中烷氧基和杂环烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过杂环烷基与分子的其余部分键合。
“烷基亚磺酰基”意指烷基-S-(＝O)-基团，其中烷基如本文所定义。烷基优选地是C1-C6烷基。示例性烷基亚磺酰基包含但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过硫原子与分子的其余部分键合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(＝O)2-基团，其中烷基如上文所定义。烷基优选地是C1-C6烷基。实例包含但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过硫原子与分子的其余部分键合。
“炔基”在作为基团或基团的一部分时意指含有碳-碳三键并且可以是直链或支链的，优选地在正链中具有2至12个碳原子，更优选地2至10个碳原子，更优选地2至6个碳原子的脂肪族烃基。示例性结构包含但不限于乙炔基和丙炔基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“炔氧基”是指炔基-O-基团，其中炔基如本文所定义。优选的炔氧基是C1-C6炔氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
“氨烷基”意指NH2-烷基-基团，其中烷基如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烷基与分子的其余部分键合。
“氨基磺酰基”意指NH2-S(＝O)2-基团。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过硫原子与分子的其余部分键合。
“芳基”在作为基团或基团的一部分时表示(i)任选取代的单环或稠合的多环芳香族碳环(具有全部是碳的环原子的环结构)，优选地每个环具有5至12个原子。芳基的实例包含苯基、萘基等；(ii)任选取代的部分饱和的双环芳香族碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起以形成环状结构，如四氢萘基、茚基或茚满基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。通常，芳基是C6-C18芳基。
“芳烯基”意指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如本文所定义。示例性芳烯基包含苯基烯丙基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烯基与分子的其余部分键合。
“芳烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如本文所定义。优选的芳烷基含有C1-5烷基部分。示例性芳烷基包含苄基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烷基与分子的其余部分键合。
“芳基烷氧基”是指芳基-烷基-O-基团，其中烷基和芳基如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
除非指明，否则“芳氨基”包含单芳氨基和二芳氨基两者。单-芳氨基意指式芳基NH-的基团，其中芳基如本文所定义。“二-芳氨基”意指式(芳基)2N-的基团，其中每个芳基可以是相同或不同的，并且各自如本文中针对芳基所定义的。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氮原子与分子的其余部分键合。
“芳基杂烷基”意指芳基-杂烷基-基团，其中芳基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如本文所定义。优选地，芳氧基是C6-C18芳氧基，更优选地C6-C10芳氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
“芳基磺酰基”意指芳基-S(＝O)2-基团，其中芳基如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过硫原子与分子的其余部分键合。
“键”是化合物或分子中的原子之间的连接。键可以是单键、双键或三键。
“环烯基”意指含有至少一个碳-碳双键并且优选地每个环具有5至10个碳原子的非芳香族单环或多环环体系。示例性单环环烯基环包含环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可以被一个或多个取代基取代。环烯基通常是C3-C12烯基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
除非另外指明，否则“环烷基”是指饱和的单环或稠合或螺环多环的碳环，优选地每个环含有3至9个碳，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述环烷基包含单环体系(如环丙基和环己基)、双环体系(如十氢化萘)和多环体系(如金刚烷)。环烷基通常是C3-C12烷基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如本文所定义。示例性单环烷基烷基包含环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烷基与分子的其余部分键合。
“环烷基烯基”意指环烷基-烯基-基团，其中环烷基和烯基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烯基与分子的其余部分键合。
“环烷基杂烷基”意指环烷基-杂烷基-基团，其中环烷基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中环烷基如本文所定义。优选地，环烷氧基是C1-C6环烷氧基。实例包含但不限于环丙烷氧基和环丁烷氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
“环烯氧基”是指环烯基-O-基团，其中环烯基如本文所定义。优选地，环烯氧基是C1-C6环烯氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子中的一个或多个氢原子已经被选自由氟、氯、溴和碘组成的组的卤素原子替代。卤代烷基通常具有式CnH(2n+1-m)Xm，其中每个X独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组。在这种类型的基团中，n通常是1至10，更优选地1至6，最优选地1至3。m通常是1至6，更优选地1至3。卤代烷基的实例包含氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
“卤代烯基”是指如本文所定义的烯基，其中氢原子中的一个或多个氢原子已经被独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素原子替代。
“卤代炔基”是指如本文所定义的炔基，其中氢原子中的一个或多个氢原子已经被独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素原子替代。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
“杂烷基”是指在链中优选地具有2至12个碳原子，更优选地2至6个碳原子的直链或支链烷基，其中碳原子中的一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被选自S、O、P和NR'的杂原子基团替代，其中R'选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基以及任选取代的C1-C18杂芳基。示例性杂烷基包含烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。杂烷基的实例还包含羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“杂烷氧基”是指杂烷基-O-基团，其中杂烷基如本文所定义。优选地，杂烷氧基是C2-C6杂烷氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“杂芳基”在单独出现或基团的一部分时是指含有芳香族环(优选地5或6元芳香族环)的基团，所述芳香族环具有一个或多个杂原子作为芳香族环中的环原子，而其余环原子是碳原子。合适的杂原子包含氮、氧和硫。所述基团可以是单环或双环杂芳基。杂芳基的实例包含噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲嗪、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱(furazane)、吩噁嗪、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基或8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基或5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基以及2-噻吩基或3-噻吩基。杂芳基通常是C1-C18杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“杂芳基烷基”意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基部分如本文所定义。优选的杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性杂芳基烷基包含吡啶基甲基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烷基与分子的其余部分键合。
“杂芳基烯基”意指杂芳基-烯基-基团，其中杂芳基和烯基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烯基与分子的其余部分键合。
“杂芳基杂烷基”意指杂芳基-杂烷基-基团，其中杂芳基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文所定义。优选地，杂芳氧基是C1-C18杂芳氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
“杂环”是指含有至少一个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子作为环原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或多环体系。杂环部分的实例包含杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。
“杂环烯基”是指如本文所定义但含有至少一个双键的杂环烷基。杂环烯基通常是C2-C12杂环烯基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“杂环烷基”是指在至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子(优选地1至3个杂原子)的饱和单环、双环或多环。每个环优选地是3至10元，更优选地4至7元。合适的杂环烷基取代基的实例包含吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啡代、1,3-二氮杂环庚烷(diazapane)、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)和1,4-氧硫杂环庚烷(oxathiapane)。杂环烷基通常是C2-C12杂环烷基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。
“杂环烷基烷基”是指杂环烷基-烷基-基团，其中杂环烷基和烷基部分如本文所定义。示例性杂环烷基烷基包含(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烷基与分子的其余部分键合。
“杂环烷基烯基”是指杂环烷基-烯基-基团，其中杂环烷基和烯基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过烯基与分子的其余部分键合。
“杂环烷基杂烷基”意指杂环烷基-杂烷基-基团，其中杂环烷基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“杂环烷氧基”是指杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如本文所定义。优选地，杂环烷氧基是C1-C6杂环烷氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
“杂环烯氧基”是指杂环烯基-O-基团，其中杂环烯基如本文所定义。优选地，杂环烯氧基是C1-C6杂环烯氧基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氧原子与分子的其余部分键合。
“羟烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子中的一个或多个氢原子已经被OH基团替代。羟烷基通常具有式CnH(2n+1-x)(OH)x。在这种类型的基团中，n通常是1至10，更优选地1至6，最优选地1至3。x通常是1至6，更优选地1至3。
“亚磺酰基”意指R-S(＝O)-基团，其中R基团可以是如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过硫原子与分子的其余部分键合。
“亚磺酰基氨基”意指R-S(＝O)-NH-基团，其中R基团可以是如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氮原子与分子的其余部分键合。
“磺酰基”意指R-S(＝O)2-基团，其中R基团可以是如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过硫原子与分子的其余部分键合。
“磺酰基氨基”意指R-S(＝O)2-NH-基团。所述基团可以是末端基团或桥接基团。如果所述基团是末端基团，则所述基团通过氮原子与分子的其余部分键合。
应当理解，在式(I)化合物家族中包含的是异构体形式，所述异构体形式包含“E”或“Z”构型异构体或E和Z异构体的混合物中的非对映异构体、对映异构体、互变异构体和几何异构体。还应当理解，一些异构体形式如非对映异构体、对映异构体和几何异构体可以通过物理和/或化学方法并且由本领域技术人员进行分离。对于存在几何异构体可能性的那些化合物，申请人画出了所述化合物被认为是的异构体，尽管应当理解，其它异构体可能是正确的结构归属。
所公开实施例的化合物中的一些化合物可以作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。所有此类单一立体异构体、外消旋体和其混合物都旨在落入所描述和所要求保护的主题的范围内。
另外，式(I)旨在涵盖(在适用的情况下)溶剂化以及非溶剂化形式的化合物。因此，每个式包含具有所示结构的化合物，所述化合物包含水合以及非水合形式。
术语“药学上可接受的盐”是指保持以上鉴定的化合物的所期望的生物活性的盐，并且包含药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。此类无机酸的实例是盐酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、杂环甲酸和磺酸类有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸、芳基磺酸。类似地，碱加成盐可以通过本领域熟知的方式使用有机碱或无机碱来制备。合适的有机碱的实例包含简单的胺，如甲胺、乙胺、三乙胺等。合适的无机碱的实例包含NaOH、KOH等。关于药学上可接受的盐的另外的信息可以在《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》,第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA)1995中找到。在呈固体的药剂的情况下，本领域技术人员应理解，本发明的化合物、药剂和盐可以以不同的结晶或多晶形式存在，所有所述本发明的化合物、药剂和盐都旨在落入本发明的范围和特定式内。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以实现有益或所期望的临床结果的量。有效量可以以一次或多次施用来施用。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。
如上所述，本发明的化合物具有式(I)：
或其药学上可接受的盐
如同具有特定用途的任何一组结构相关的化合物，式(I)化合物的变量的某些实施例在其最终用途应用中是特别有用的。
在本发明的化合物中，R1、R2和R3各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
在一些实施例中，R1是H。在一些实施例中，R1是C1-C12烷基。在一些实施例中，R1选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R2是C1-C12烷基。在一些实施例中，R2选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在一些实施例中，R3是H。在一些实施例中，R3是C1-C12烷基。在一些实施例中，R3选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在本发明的化合物的一些实施例中，R1是H，并且所述实施例提供了式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在本发明的化合物的一些实施例中，R2是H，并且所述实施例提供了式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在本发明的化合物的一些实施例中，R3是H，并且所述实施例提供了式(Ic)化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在本发明的化合物的一些实施例中，R1是H，R2是H，并且R3是H，并且所述实施例提供了式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
R4选自由H和C1-C12烷基组成的组。在一些实施例中，R4是H。在一些实施例中，R4是C1-C12烷基。在一些实施例中，R4选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在本发明的化合物的一些实施例中，R1是H，R2是H，R3是H，并且R4是H，并且所述实施例提供了式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在本发明的化合物中，R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-以及任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。
在一些实施例中，R5是H。在一些实施例中，R5是任选取代的C6-C18芳基。在一些实施例中，R5是任选取代的C1-C18杂芳基。在一些实施例中，R5是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。在一些实施例中，R5是任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。
在一些实施例中，R5是任选取代的C6-C18芳基。这种基团的实例包含任选取代的苯基和任选取代的萘基。在一些实施例中，R5是任选取代的苯基。
在一些实施例中，R5是任选取代的式A的苯基部分：
其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
在一些实施例中，R5是选自由以下组成的组的任选取代的苯基部分：
其中每个Ra如上文所定义。
在本发明的一些实施例中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷氧基。
在一些实施例中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、N(CH3)2、NHCOCH3、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、OC6H5、OCH2C(CH3)3、OCH2环丙基、O-四氢吡喃、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-酰基-哌嗪、吗啉、CF3、OCHF2和OCF3。
在本发明的化合物的一些实施例中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是式A的部分，并且所述实施例提供了式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐。
其中Ra、R6、R7和R8如上文所描述。
在一些实施例中，基团R5是任选取代的C1-C18杂芳基。合适的杂芳基包含噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲嗪、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和噻吩基。在杂芳基环上存在多个取代位点可能性的每种情况下，考虑了所有可能的连接点。仅仅通过举例的方式，如果杂芳基是吡啶基部分，则杂芳基可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施例中，R5选自由以下组成的组：
其中每个V1、V2、V3和V4独立地选自由N和CRB组成的组；
其中每个RB独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基；
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
Y选自由S、O和NH组成的组。
在一个实施例中，R5选自由以下组成的组：
其中RB如上文所描述。
在一个实施例中，R5选自由以下组成的组：
其中每个RB如上文所定义。
在本发明的一些实施例中，每个RB独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷氧基。
在一些实施例中，每个RB独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2CCH、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在本发明的一些实施例中，R5是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。在这些实施例中，任选取代的C6-C18芳基如上文针对R5所描述的。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在本发明的一些实施例中，R5是经取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。在这些实施例中，任选取代的C1-C18杂芳基如上文针对R5所描述的。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在本发明的化合物中，R6选自由H、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C5杂环烷基组成的组。在一个实施例中，R6是H。在一个实施例中，R6是C1-C12烷基。在一个实施例中，R6是C3-C6环烷基。在一个实施例中，R6是C1-C5杂环烷基。
在一个具体实施例中，R6是C1-C12烷基。R6的合适的值的实例包含甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。R6的特别优选的值是异丙基。
在一个具体实施例中，R6是C3-C6环烷基。R6的合适的值的实例包含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一个具体实施例中，R6是C1-C5杂环烷基。R6的合适的值的实例包含氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、哌啶、噁烷和硫化环戊烷(thiane)。
在本发明的化合物中，R7选自由H和C1-C12烷基组成的组，或者R7和R8与其所连接的氮原子一起形成单环或双环C2-C12杂环烷基。
在一个实施例中，R7是H。
在一个实施例中，R7是C1-C12烷基。R7的合适的值的实例包含甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在一个优选的实施例中，R7是甲基。
在本发明的化合物中，R8选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-以及任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。
在一个实施例中，R8是H。
在一个实施例中，R8是C1-C12烷基。R8的合适的值的实例包含甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在一个优选的实施例中，R8是甲基。
在一个实施例中，R8是任选取代的C6-C18芳基。这种基团的实例包含任选取代的苯基和任选取代的萘基。在一些实施例中，R8是任选取代的苯基。
在一些实施例中，R8是任选取代的式B的苯基部分：
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其中每个Rc独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
在一些实施例中，R8是选自由以下组成的组的任选取代的苯基部分：
其中每个Rc如上文所定义。
在本发明的一些实施例中，每个Rc独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷氧基。
在一些实施例中，每个Rc独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2CCH、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在一个实施例中，R8是任选取代的C1-C18杂芳基。合适的杂芳基包含噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲嗪、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和噻吩基。在杂芳基环上存在多个取代位点可能性的每种情况下，考虑了所有可能的连接点。仅仅通过举例的方式，如果杂芳基是吡啶基部分，则杂芳基可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施例中，R8选自由以下组成的组：
其中每个V1、V2、V3和V4独立地选自由N和CRD组成的组；
其中每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
Y选自由S、O和NH组成的组。
在一个实施例中，R8选自由以下组成的组：
其中RD如上文所描述。
在一个实施例中，R8选自由以下组成的组：
其中每个RD如上文所定义。
在本发明的一些实施例中，每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷氧基。
在一些实施例中，每个RD独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2CCH、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在本发明的一些实施例中，R8是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。在这些实施例中，任选取代的C6-C18芳基如上文针对R8所描述的。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在一个特定实施例中，烷基是甲基，使得烷基是将芳基连接到氮的亚甲基。
在本发明的一些实施例中，R8是任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。在这些实施例中，任选取代的C1-C18杂芳基如上文针对R8所描述的。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在一些实施例中，R7和R8与其所连接的氮原子一起形成C2-C12杂环基。C2-C12杂环基可以是任何合适的C2-C12杂环基，并且可以是单环或双环杂环基。在一个实施例中，C2-C12杂环基是单环的。在一个实施例中，C2-C12杂环基是双环的。
C2-C12杂环基可以由完全饱和环、完全不饱和环或其组合组成。例如，C2-C12杂环基可以含有一个饱和环和一个不饱和环。
在一个实施例中，C2-C12杂环基是式C的基团：
其中每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中每个R9和R10独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
n是选自1和2的整数。
在一个实施例中，C2-C12杂环基是式D的基团：
在一个实施例中，C2-C12杂环基是式E的基团：
在式D和E的化合物的一些实施例中，每个RD独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2C(CH3)3、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在含有R9基团的本发明的化合物的一些实施例中，R9基团选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、异丙基、丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基。在一些实施例中，R9选自由H、甲基和乙基组成的组。在一些实施例中，R9是H。在一些实施例中，R9是甲基。在一些实施例中，R9是乙基。
在含有R10基团的本发明的化合物的一些实施例中，R10基团选自由以下组成的组：H、甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、环丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、己基、苯基和吡啶-2-基。在一些实施例中，R10选自由H、甲基和乙基组成的组。在一些实施例中，R10是H。在一些实施例中，R10是甲基。在一些实施例中，R10是乙基。
上文所讨论的许多变量(如果不是所有的话)可以是任选取代的。如果变量是任选取代的，则每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳烯基、杂芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨烷基、芳氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基；
其中当与其所连接的原子一起形成具有3至12个环原子的杂环体系时，Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任何两者或更多者。
在一些实施例中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、烯基、杂烷基、卤代烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氨基、氨烷基、酰氨基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-C(O)ORa、COOH、SH和酰基。
在一些实施例中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：F、Br、Cl、＝O、＝S、-CN、甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基-戊基、4-戊烯基(pent-4-enyl)、己基、庚基、辛基、苯基、NH2、-NO2、苯氧基、羟基、甲氧基、三氟-甲氧基、乙氧基和亚甲二氧基。
在一些实施例中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
可替代地，当在一起时，同一部分上的两个任选的取代基可以连接以形成与任选取代的部分连接的稠合的环状取代基。因此，术语任选取代的包含稠环，如环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环。
本发明的特定式(I)化合物的实例包含：
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/>
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/>
/>
或其药学上可接受的盐。
化合物具有抑制CD151的能力。抑制CD151的能力可以是化合物直接且单独作用于CD151以调节/增强生物活性的结果。然而，应当理解，化合物还可以至少部分地作用于与CD151活性相关的其它因素。
CD151的抑制可以以本领域已知的多种方式中的任一种进行。例如，如果期望在体外抑制CD151，则可以将适当量的化合物添加至含有CD151的溶液中。在期望抑制人的CD151的情况下，CD151的抑制通常涉及向含有CD151的人施用化合物。
因此，化合物可以具有多种应用，在所述应用中，可以利用所述化合物抑制上文所提及的CD151的能力。
因此，本发明的化合物将预期具有有用的治疗性质，尤其是关于如癌症等病状的治疗性质。已经与CD151活性相关的癌症的实例包含前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、肝内胆管癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、食管癌、食管/胃食管结合部癌、骨肉瘤、肾母细胞瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤和卵巢癌。
CD151活性还与如哮喘、多发性硬化症和炎性肠病等病状相关。
CD151的表达还与感染剂的感染相关。因此，CD151的抑制可以有助于治疗由感染剂介导的病状。这种类型的感染剂的实例包含人乳头瘤病毒、流感病毒和细菌脑膜炎奈瑟氏球菌。
式(I)化合物对人的施用可以通过任何接受的肠内施用模式(如口服或直肠)或通过肠胃外施用模式(如皮下、肌内、静脉内和皮内途径)来进行。注射可以是团注或者通过持续或间歇输注进行。活性化合物通常包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，并且其量足以向患者递送治疗有效剂量。在各个实施例中，相较于正常细胞，活化剂化合物可以对快速增殖的细胞(例如，癌性肿瘤)具有选择性毒性或更高毒性。
本发明的化合物可以以使得化合物可生物利用的任何形式或模式施用。取决于所选择的化合物的具体特性、待治疗的病状、待治疗的病状的阶段以及其它相关情况，制备调配物的本领域技术人员可以容易地选择适当的施用形式和模式。建议读者参考《雷明顿药物科学》,第19版,马克出版公司(1995)，以便于获得进一步的信息。
本发明的化合物可以单独施用或以药物组合物的形式与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合施用。本发明的化合物虽然本身有效，但通常以其药学上可接受的盐的形式调配和施用，因为这些形式通常更稳定、更容易结晶并且具有增加的溶解度。
然而，化合物通常以药物组合物的形式使用，所述药物组合物取决于所期望的施用模式而调配。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述组合物以本领域熟知的方式制备。
在其它实施例中，本发明提供了一种药物包装或试剂盒，所述药物包装或试剂盒包括一个或多个容器，所述一个或多个容器填充有本发明的药物组合物的成分中的一种或多种成分。在这种包装或试剂盒中，可以发现具有单位剂量的药剂的容器。试剂盒可以包含一种组合物，所述组合物包括作为浓缩物(包含冻干组合物)的有效药剂，所述浓缩物可以在使用前进一步稀释，或者可以以使用浓度提供，其中小瓶可以包含一个或多个剂量。方便的是，在试剂盒中，可以在无菌小瓶中提供单剂量，使得医生可以直接使用小瓶，其中小瓶将具有药剂的所期望的量和浓度。与此类容器相关的可以是各种书面材料，如使用说明书或由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，所述通知反映了所述机构批准制造、使用或销售以供人类施用。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的药物组合使用或施用，以用于治疗所提及的病症/疾病。组分可以以同一调配物或以单独调配物施用。如果以单独调配物施用，则本发明的化合物可以与其它药物顺序或同时施用。
除了能够与一种或多种另外的药物组合施用之外，本发明的化合物还可以用于组合疗法。当这样做时，化合物通常彼此组合施用。因此，本发明的化合物中的一种或多种化合物可以同时(作为组合的制剂)或顺序施用，以便实现所期望的效果。当每种化合物的治疗特征不同使得两种药物的组合作用提供了改进的治疗结果时，这是特别令人期望的。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及用于在即将使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来确保预防微生物的作用。还可能期望包含如糖、氯化钠等等渗剂。可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
如果期望的话，并且为了更有效的分布，可以将化合物掺入到缓慢释放或靶向递送系统(如聚合物基质、脂质体和微球体)。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在即将使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和在药物调配领域中熟知的其它包衣。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
在适当的情况下，活性化合物还可以与上文所提及的赋形剂中的一种或多种呈微胶囊化形式。
用于口服施用的液体剂型包含药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。
用于局部施用本发明的化合物的剂型包含粉剂、贴剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
所施用的化合物的量将优选地治疗并且减轻或缓解病状。治疗有效量可以由主治诊断医师使用常规技术并且通过观察在类似情况下获得的结果来容易地确定。在确定治疗有效量时，应考虑许多因素，所述因素包含但不限于动物物种、动物的大小、年龄和总体健康状况、所涉及的具体病状、病状的严重程度、患者对治疗的应答、所施用的特定化合物、施用模式、所施用的制剂的生物利用度、所选择的剂量方案、其它药物的使用以及其它相关情况。
优选的剂量将在每天每千克体重约0.01mg至300mg的范围内。更优选的剂量将在每天每千克体重0.1mg至100mg，更优选地每天每千克体重0.2mg至80mg，甚至更优选地每天每千克体重0.2mg至50mg的范围内。可以以每天多个子剂量施用合适的剂量。
本发明的化合物的合成
用于在本发明的方法中使用的化合物可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据多种可能的合成路线中的任何路线使用可容易获得的起始材料采用本领域可获得的技术进行合成，所述合成路线包含如下文所描述的反应路线和合成方案。在以下实例中详细地描述了实施例的化合物的制备，但本领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地适于制备各个实施例的其它药剂。
用于制备本发明的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，可以在溶剂的冻结温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
本发明的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可以例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)》,第3版,威利父子出版公司(Wiley&Sons,Inc.),纽约(1999)中找到，所述文献通过引用整体并入本文。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，可以通过光谱手段，如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见)或质谱法或通过色谱法，如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监测产物形成。
如本文所使用的表达“环境温度”、“室温”和“r.t.”在本领域中是理解的，并且通常是指温度，例如，反应温度，所述温度是约其中进行反应的室的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
现在将通过举例的方式来说明本发明；然而，实例不应被解释为对本发明的限制。可以使用如本文所描述的方法和合成方案或其适当的变体或修改制备除了以下描述的那些化合物之外的另外的化合物。
实例
定义：
AcOH (乙酸)；
atm (大气)；
Boc2O (二碳酸二叔丁酯)；
c-Hex (环己烷)；
CDCl3 (氘代氯仿)；
CD3OD(氘代甲醇)；
CHCl3 (氯仿)；
conc. (浓缩)；
DCM (二氯甲烷)；
DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；
DMAP(4-二甲氨基吡啶)；
DMSO(二甲亚砜)；
DMSO-d6(氘代二甲亚砜)；
eq(当量)；
ES-API(电喷雾大气压电离)；
Et3N (三乙胺)；
Et2O (二乙醚)；
EtOAc (乙酸乙酯)；
EtOH (乙醇)；
g (克)；
h (小时)；
HATU (1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；
HCl(盐酸/氯化氢)；
1H NMR(质子核磁共振)；
Hz (赫兹)；
L (升)；
LCMS (液相色谱法-质谱法)；
LiHMDS(双(三甲基硅基)胺基锂)；
M (摩尔)；
MeOH (甲醇)；
mg (毫克)；
MHz (兆赫)；
min (分钟)；
mL (毫升)；
mmol (毫摩尔)；
MsCl (甲磺酰氯)；
n-BuLi(正丁基锂)；
NaH(氢化钠)；
NaHCO3(碳酸氢钠)；
NaOH(氢氧化钠)；
Na2SO4(硫酸钠)；
Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，与DCM的络合物)；
PE (石油醚)；
ppm (百万分之份数)；
RT (室温)；
TFA (三氟乙酸)；
THF(四氢呋喃)。
大多数材料都是作为试剂等级商业购买的。
核磁共振(NMR)光谱是在Bruker Avance-400光谱仪(在400.13MHz下1H，在100.62MHz下13C)上获得的。从残留氯仿(7.26ppm)、二甲亚砜(2.50ppm)或甲醇(3.31ppm)的内标以ppm为单位来报告质子化学位移。根据以下惯例指定每个共振：化学位移(δ)(多重性，耦合常数(以Hz为单位)，积分)。使用残留氯仿(77.16ppm)、二甲亚砜(39.52ppm)或甲醇(49.00ppm)的内标以百万分之份数(ppm)为单位来报告碳化学位移。将化学位移报告为以百万分之份数(ppm)为单位的δ值。在报告光谱数据时使用了以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；sext，六重峰；m，多重峰；app，表观；以及br，宽峰。
使用以下方法进行电喷雾质谱法(MS)：
方法A：1.设备信息，LC模型：安捷伦(Agilent)1200(泵类型：二元泵，检测器类型：DAD)MS模型：安捷伦G6110A四极杆。
LCMS的参数-LC：柱：Xbridge-C18，3.5μm，2.1×50mm，柱温：30℃，波长采集：214nm，254nm，流动相：A：0.05％ HCOOH水溶液，B：CAN，运行时间：5min，MS：离子源：ES+(或ES-)MS范围：70～900m/z，碎裂电压：60，干燥气流：12～13L/min，雾化气压：35psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3.5kV。
梯度表
方法B：1)LC：安捷伦科技1290系列，二元泵，二极管阵列检测器。柱：安捷伦EclipsePlus RRHD C18，1.8μm，3.0×50mm。流动相：A：含0.05％甲酸盐的水(v/v)，B：含0.05％甲酸盐的MeCN(v/v)。流速：在40℃下，1.0mL/min。检测器：214nm，254nm。
梯度停止时间，3.0min。时间表：
T(min) A(％) B(％)
0.00 60 40
2.65 0 100
3.00 0 100
MS：G6120A，四极杆LC/MS；离子源：ESI，信号：正，TIC：70～1000m/z，碎裂电压：60，阈值：5，增益：1，干燥气流：10L/min，雾化气压：35psi，
LCMS-P2-3min-1)LC：安捷伦科技1290系列，二元泵，二极管阵列检测器。柱：安捷伦EclipsePlus RRHD C18，1.8μm，3.0×50mm。流动相：A：含0.05％甲酸盐的水(v/v)，B：含0.05％甲酸盐的MeCN(v/v)。流速：在40℃下，1.0mL/min。检测器：214nm，254nm。
梯度停止时间，3.0min。时间表：
T(min) A(％) B(％)
0.00 80 20
2.65 20 80
3.00 20 80
MS：G6120A，四极杆LC/MS，离子源：ESI，信号：正，TIC：70～1000m/z，碎裂电压：60，阈值：5，增益：1，干燥气流：10L/min，雾化气压：35psi
方法C-LC模型：沃特斯(Waters)2695联盟，(泵：四元泵，检测器：2996光电二极管阵列检测器)，MS模型：质谱仪ZQ。LCMS的参数-LC：柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm，柱温：30℃。波长采集：214nm，254nm。流动相：A：0.05％HCOOH水溶液，B：CAN。运行时间：5min。MS：离子源：ES+(或ES-)MS范围：50～900m/z。毛细管：3.5kV测温锥：35V萃取器：3V。干燥气流：350L/hr测温锥：50L/hr。去溶剂化温度：300℃。源温度：120℃。运行时间：5min
样品制备-将样品溶解在甲醇中，浓度为约1～10mg/mL，然后通过具有0.22μm的注射器过滤器过滤。(注射体积：1～10μL)。
方法D LC模型：沃特斯2695联盟，(泵：四元泵，检测器：2996光电二极管阵列检测器)，MS模型：质谱仪ZQ，LCMS的参数-LC：柱：Xbridge-C18，3.5μm，2.1×50mm。柱温：20℃。波长采集：214nm，254nm。流动相：A：0.05％ HCOOH水溶液，B：CAN。运行时间：8min。MS：离子源：ES+(或ES-)MS范围：100～1000m/z。毛细管：3kV测温锥：40V萃取器：3V。干燥气流：800L/hr测温锥：50L/hr。去溶剂化温度：500℃。源温度：120℃。运行时间：8min
样品制备-将样品溶解在甲醇中，浓度为约1至10mg/mL，然后通过具有0.22μm的注射器过滤器过滤。(注射体积：1～10μL)。
使用薄层色谱法(TLC)在Merck Kieselgel 60F254铝背衬板上监测反应和色谱级分。使用硅胶60F254作为固定相来进行快速色谱法。使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷进行的梯度洗脱，除非另有说明，否则使用分析级。
将在需要无水条件的反应中使用的所有玻璃器皿在使用前烘箱干燥(120℃)，并且然后在氮气下冷却。
下文的方案1和2示出了用于形成多种本发明的化合物的一般方案，所述一般方案可以适当地进行修改以产生多种本发明的化合物。如方案1中所示，典型的第一步是合成杂芳香族核心分子(在不容易获得的情况下)。
通常，在存在强碱的情况下，适当保护的二酸部分(I)与适当官能化的乙炔反应以形成II。然后使化合物II与肼反应以形成5元杂环化合物(III)。然后，使化合物III与适当取代的二酸反应以形成酰胺IV，然后使酰胺IV环化以形成双环杂芳香族化合物V。最后，使化合物V与POCl3反应以插入氯基团，用于进一步细化环的取代基(化合物VI)。如本领域技术人员将理解的，此方案描绘了用于合成本发明的化合物的高级中间体的一种形成模式。乙炔上的R基团和起始二酸上的酯基团的变化允许使用此技术制备多种不同的高级中间体。
方案1
一旦使用方案1中所示的程序产生了高级中间体VI，就可以使用如下文所示的方案2中的程序将其细化为本发明的化合物。通常，使式VI化合物与合适的杂芳香族硼酸进行铃木偶联(Suzuki coupling)，以引入杂芳香族基团并形成式VII化合物。化合物VII与适当取代的二胺反应产生式VIII化合物，然后使所述化合物皂化以去除酸保护基团，从而产生游离酸IX。然后使其与合适的芳香族胺进行酰胺偶联以形成式X化合物。
方案2
如本领域技术人员将理解的，方案1和2中概述的程序可以使用本领域熟知的方法进行修改，以获得大量本发明的化合物。另外，在以下实例中，提供这些方案中描绘的反应的修改作为可以如何实现这一点的实例。
化合物的合成
实例1-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(1)
使用方案3中所示的程序合成化合物1。
方案3.
步骤1：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XII)。
将5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10g，64.40mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(8.9g，67.74mmol)、DCC(17.3g，83.85mmol)、吡啶(15.3g，0.02mmol)和DMAP(800mg，6.42mmol)于DCM(100mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，20/1)对残余物进行纯化，以得到呈黄白色的标题产物(10.5g，60.7％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.51min；[M+H]+＝270.1
步骤2：5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XIII)
将5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.5g，39.02mmol)和DMAP(14.3g，117.2mmol)于乙醇(110mL)和H2O(110mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc与H2O(200mL，1/1)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题产物(11.3g，70％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.69min；[M+H]+＝224.2
步骤3：5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XIV)
将5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(11.3g，50.72mmol)于三氯氧磷(113mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将所述残余物倒入冰水中并用Et2O(3x 300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，5:1)对残余物进行纯化，以得到呈白色固体的标题产物(4.6g，35％)。LCMS(方法A)：Rt＝1.41min；[M+H]+＝261.0。
步骤4：5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XV)
在80℃下，在N2下，将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.92mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频呐醇酯(408mg，1.92mmol)、Na2CO3(0.384g，3.85mmol)和Pd(dppf)2Cl2(140.6mg，3.85mmol)于脱气的1,4-二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，80:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(137mg，25％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34min；[M+H]+＝292.0
步骤5：5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XVI)
将5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(380mg，1.31mmol)、N-甲基-1-苯基甲胺(316mg，2.61mmol)和TEA(264mg，2.61mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且将沉淀物在减压下过滤，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，80:1)进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(400mg，81％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.45min，[M+H]+＝377.1。
步骤6：5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XVII)
在0℃下，向5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(400mg，1.06mmol)于THF(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液中缓慢添加KOH水溶液(1M，4mL)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在水(10mL)与Et2O(10mL)之间分配。将有机物丢弃，并且将水溶液用HCl水溶液(1M)酸化至pH 2。将水相用CHCl3(100mL x 3)萃取，并且将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的期望产物(340mg，89％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.22min，[M+H]+＝349.1。
步骤7：5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XVIII)
在室温下，将5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100mg，0.29mmol)、3-氨基苯酚(34.5mg，0.32mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIEA(931mg，9.20mmol)于DMF(4mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且将固体在减压下过滤，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH/，30:1)进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(8mg，6.3％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.28min，[M+H]+＝440.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.02(s,1H),9.45(s,1H),9.34(s,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.37-7.14(m,8H),6.53(s,2H),4.95(s,2H),3.60(s,1H),3.19(s,3H)。
根据针对化合物1的合成所描述的方法，在步骤7中，由适当的起始材料1(SM1)类似地制备以下化合物。
实例2-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(2)
合成步骤7中使用的起始材料1-氨，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),9.36-9.22(m,1H),8.81-8.58(m,1H),8.05(s,1H),7.45(s,1H),7.36-7.24(m,5H),7.14(s,1H),6.38(s,1H),4.94(s,2H),3.17(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝1.91min；[M+H]+＝348.0。
实例3-N-苄基-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(3)
在合成步骤7中使用的起始材料1-苄胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),9.27(s,1H),9.12(s,1H),8.72(s,1H),7.37-7.25(m,10H),7.15(s,1H),6.42(s,1H),4.93(s,2H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.17(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34min；[M+H]+＝438.2；
实例4-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(4)
在合成步骤7中使用的起始材料1-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),9.97(s,1H),9.34(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.37-7.24(m,5H),7.16(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.94(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)，Rt＝2.54min；[M+H]+＝440.0。
实例5-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(5)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.15(s,1H),9.35(s,1H),8.72(s,1H),7.54(t,J＝2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.38-7.26(m,6H),7.19(s,1H),6.74(s,1H),6.55(s,1H),4.95(s,2H),3.78(s,3H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)，Rt＝2.45min；[M+H]+＝454.1。
实例6-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(6)
在合成步骤7中使用的起始材料1-吡啶-3-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(d,J＝8.0Hz,1H),10.40(s,1H),9.28(d,J＝3.6Hz,1H),9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),8.29-8.24(m,1H),7.47(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.38-7.24(m,5H),7.20(s,1H),6.57(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H).LCMS(Method A):Rt＝2.41min；[M+H]+＝425.0。
实例7-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(7)
在合成步骤7中使用的起始材料1-吡啶-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62-13.44(m,1H),10.57(s,1H),9.31(s,1H),8.73(s,1H),8.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.93(d,J＝6.4Hz,2H),7.38-7.25(m,5H),7.21(s,1H),6.60(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.31min；[M+H]+＝425.2；
实例8-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(8)
在合成步骤7中使用的起始材料1-2-甲氧基吡啶-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.44(s,1H),9.30(s,1H),8.73(s,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.51-7.16(m,8H),6.58(s,1H),4.95(s,2H),3.86(s,3H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.90min；[M+H]+＝455.1。
实例9-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(9)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3,5-二甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.07(s,1H),9.33(s,1H),8.70(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.17(d,J＝3.6Hz,3H),6.55(s,1H),6.30(s,1H),4.95(s,2H),3.77(s,6H),3.20(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.09min；[M+H]+＝484.2。
实例10-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(10)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3,5-二甲基异噁唑-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),9.81(s,1H),9.33(s,1H),8.70(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.20(s,1H),6.51(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.68min；[M+H]+＝442.9。
实例11-5-(苄基(甲基)氨基)-N,7-二(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(11)
在合成步骤7中使用的起始材料1-1H-吡唑-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),12.64(s,1H),10.38(s,1H),9.34(s,1H),8.74(s,1H),7.92(s,2H),7.37-7.25(m,5H),7.17(s,1H),6.50(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝1.35min；[M+H]+＝414.2
实例12-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氰基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(12)
在合成步骤7中使用的起始材料1-4-氨基苯甲腈；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.55(s,1H),9.31(s,1H),8.72(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.24(m,5H),7.20(s,1H),6.59(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.46min；[M+H]+＝449.0。
实例13-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-氰基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(13)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-氨基苯甲腈；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.52(s,1H),9.39(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.69(t,J＝6.4Hz,2H),7.43-7.31(m,5H),7.26(s,1H),6.64(s,1H),5.02(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.01min；[M+H]+＝449.1
实例14-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-异丙氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(18)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-异丙氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.09(s,1H),9.31(s,1H),8.70(s,1H),7.49(t,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.32-7.24(m,4H),7.16(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.94(s,2H),4.60(s,1H),3.19(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.25min；[M+H]+＝482.2
实例15-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-二氟甲氧基)苯基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(19)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-(二氟甲氧基)苯胺；A1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.32(s,1H),9.32(s,1H),8.71(s,1H),7.79(t,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,3H),7.24-7.04(m,2H),6.96(dd,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.15min；[M+H]+＝489.9
实例16-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-二甲基氨基)苯基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(20)
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在合成步骤7中使用的起始材料1-N1,N1-二甲基苯-1,3-二胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.03(s,1H),8.42(s,1H),7.38-7.25(m,6H),7.19-7.16(m,3H),6.54(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H),2.94(s,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.84min；[M+H]+＝467.2
实例17-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(甲基磺酰基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(21)
在合成步骤7中使用的起始材料1-甲磺酰胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.59(s,1H),8.51(s,1H),7.37-7.26(m,5H),6.79(s,1H),6.66(s,1H),4.89(s,2H),3.47(s,3H),3.24(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.58min；[M+H]+＝425.1。
实例18-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(22)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),9.99(s,1H),9.33(s,1H),8.70(s,1H),7.48(s,1H),7.39-7.14(m,8H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(s,1H),4.95(s,2H),3.33(s,4H)3.19(s,7H),2.26(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.97min；[M+H]+＝522.0。
实例19-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(29)
在合成步骤7中使用的起始材料1-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.29(s,1H),9.33(s,1H),8.72(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.25(m,5H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.27min；[M+H]+＝458.0。
实例20-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(30)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.05(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.20(m,8H),6.56(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.29min；[M+H]+＝458.1。
实例21-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(2-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(31)
在合成步骤7中使用的起始材料1-2-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.98(s,1H),9.18(s,1H),8.70(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),7.44-7.22(m,8H),6.56(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.39min；[M+H]+＝458.1
实例22-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(32)
在合成步骤7中使用的起始材料1-4-(三氟甲基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.49(s,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.24(m,5H),7.20(s,1H),6.59(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.35min；[M+H]+＝492.1
实例23-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(33)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-(三氟甲基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.47(s,1H),9.35(s,1H),8.73(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.23(m,5H),7.20(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.34min；[M+H]+＝492.13。
实例24-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(34)
在合成步骤7中使用的起始材料1-2-(三氟甲基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),9.91(s,1H),9.15(s,1H),8.68(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.24(m,5H),7.22(s,1H),6.55(s,1H),4.96(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.44min；[M+H]+＝492.2；
实例25-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(35)
在合成步骤7中使用的起始材料1-4-氟苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.28(s,1H),9.33(s,1H),8.72(s,1H),7.84(dd,J＝5.2Hz,2.0Hz,2H),7.37-7.18(m,8H),6.57(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.05min；[M+H]+＝488.1
实例26-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(36)
在合成步骤7中使用的起始材料1-3-氟苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.33(s,1H),9.32(s,1H),8.72(s,1H),7.81(d,J＝11.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.24(m,6H),7.19(s,1H),6.97(td,J＝8.6Hz,2.4Hz,1H),6.56(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.12min；[M+H]+＝442.03。
实例27-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(2-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(37)
在合成步骤7中使用的起始材料1-2-氟苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.00(s,1H),9.28(s,1H),8.72(s,1H),7.78(td,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.39-7.22(m,8H),7.19(s,1H),6.53(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.10min；[M+H]+＝442.09。
根据以上方案3中针对化合物1的合成所描述的方法，由步骤5中的适当的起始材料和步骤7中的适当的起始材料2类似地制备以下化合物。
实例28-(S)-N-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(14)
在步骤5中使用的起始材料(S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7中使用的起始材料3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.14(s,1H),9.35(s,1H),8.75(s,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.45-7.27(m,7H),7.19(s,1H),6.73(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.27-6.11(m,1H),3.79(s,3H),2.90(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.53min；[M+H]+＝468.0
实例29-(S)-N-(3-羟基苯基)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(15)
在步骤5中使用的起始材料(S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7中使用的起始材料3-氨基苯酚；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.04(s,1H),9.40(d,J＝16Hz,2H),8.74(s,1H),7.40-7.14(m,9H),6.54(s,2H),6.18(dd,J＝2.8Hz,1.2Hz,1H),2.89(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34min；[M+H]+＝454.0。
实例30-(S)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-N-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(16)
在步骤5中使用的起始材料(S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7中使用的起始材料苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.17(s,1H),9.35(s,1H),8.75(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.07(m,9H),6.55(s,1H),6.19(s,1H),2.89(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.15min；[M+H]+＝438.0。
实例31-(S)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(17)
在步骤5中使用的起始材料(S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7中使用的起始材料氨；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),9.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.51-7.14(m,7H),6.39(s,1H),6.30-6.06(m,1H),2.87(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.09min；[M+H]+＝362.0。
实例32-5-(异吲哚啉-2-基)-N-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(23)
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.19(s,1H),9.38(s,1H),8.78(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.35(m,6H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.01min；[M+H]+＝422.1。
实例33-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(24)
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料3-氨基苯酚；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.19(s,1H),9.45(s,1H),9.08(s,2H),7.45(s,2H),7.38(t,J＝2.8Hz,3H),7.23(s,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.57(s,2H),4.97(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.66min；[M+H]+＝438.1。
实例34-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(25)
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.15(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),7.54-7.36(m,6H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.97(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.01min；[M+H]+＝452.1
实例35-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(26)
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料3-三氟甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.45(s,1H),9.37(s,1H),8.79(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.93–7.86(m,1H),7.56–7.33(m,5H),7.17–7.08(m,2H),6.63(s,1H),4.97(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.37min；[M+H]+＝506.0。
实例36-N-(3-乙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(27)
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料3-乙氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.14(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),7.56–7.23(m,7H),7.10(s,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(s,1H),4.98(d,J＝1.6Hz,4H),4.05(d,J＝6.8Hz,2H),1.37(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.17min；[M+H]+＝466.11。
实例37-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-异丙氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(28)
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料3-异丙氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.12(s,1H),9.37(s,1H),8.77(s,1H),7.53–7.35(m,6H),7.27(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.70(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.98(s,4H),4.66–4.56(m,1H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.25min；[M+H]+＝480.11。
实例38-N-(4-氯苯基)-5((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(38)
在步骤5中使用的起始材料-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.28(s,1H),9.32(s,1H),8.71(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(s,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),6.91(s,1H),6.89(s,1H),6.54(s,1H),4.86(s,2H),3.72(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.22min；[M+H]+＝488.1。
实例39-N-(4-氯苯基)-5((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(39)
在步骤5中使用的起始材料1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.91(t,J＝7.2Hz,3H),6.55(s,1H),5.77(s,1H),4.91(s,2H),3.72(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.47min；[M+H]+＝488.2。
实例40-N-(4-氯苯基)-5((2-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(40)
在步骤5中使用的起始材料1-(2-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.28(s,1H),9.32(s,1H),8.71(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝6.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(t,J＝6.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.86(s,2H),3.72(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.26min；[M+H]+＝488.2。
实例41-N-(4-氯苯基)-5(甲基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(41)
在步骤5中使用的起始材料-1-(4-三氟甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.30(s,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(dd,J＝16.0Hz,8.0Hz,4H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.04(s,2H),3.23(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.46min；[M+H]+＝525.9。
实例42-N-(4-氯苯基)-5-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(42)
在步骤5中使用的起始材料1-(3-三氟甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.59(d,J＝5.2Hz,2H),7.45(dd,J＝8.80Hz,2.8Hz,2H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.04(s,2H),3.23(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.45min；[M+H]+＝526.1。
实例43-N-(4-氯苯基)-5-(甲基(2-(三氟甲基)苄基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(43)
在步骤5中使用的起始材料-1-(2-三氟甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.29(s,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),7.91-7.77(m,3H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.41(m,3H),7.33-7.17(m,2H),6.53(s,1H),5.11(s,2H),3.24(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.62min；[M+H]+＝526.1。
实例44-5-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(44)
在步骤5中使用的起始材料-1-(4-氯苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.72(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.47-7.38(m,4H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.55(s,1H),4.93(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.39min；[M+H]+＝492.1。
实例45-5-((3-氯苄基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(45)
在步骤5中使用的起始材料-1-(3-氯苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.56(s,1H),4.95(s,2H),3.21(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.36min；[M+H]+＝492.02。
实例46-5-((2-氯苄基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(46)
在步骤5中使用的起始材料-1-(2-氯苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.74(s,1H),7.88(d,J＝4.4Hz,2H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,2H),7.19-7.16(m,2H),6.54(s,1H),5.00(s,2H),3.24(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.54min；[M+H]+＝429.1。
实例47-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(47)
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在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料-3-吗啉代苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.05(s,1H),9.37(s,1H),8.74(s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.75(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.77(t,J＝5.2Hz,4H),3.13(t,J＝4.8Hz,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.91min；[M+H]+＝507.2。
实例48-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(48)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.05(s,1H),9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.20(m,7H),7.09(s,1H),6.83-6.72(m,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.26(s,8H),2.82(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.09min；[M+H]+＝520.16
实例49-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(49)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.05(s,1H),9.36(s,1H),8.78(s,1H),7.51(s,1H),7.45(s,2H),7.37-7.33(m,3H),7.09(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.61(s,4H),3.19(s,2H),3.12(s,2H),2.06(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.69min；[M+H]+＝548.2；
实例50-N-(3-环丁氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(50)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-3-环丁氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.14(s,1H),9.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.77(s,1H),7.57-7.21(m,8H),7.09(s,1H),6.62(d,J＝11.2Hz,2H),4.98(d,J＝2.8Hz,4H),4.80-4.56(m,1H),2.51(s,1H),2.15-2.01(m,2H),1.86-1.61(m,2H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.47min；[M+H]+＝492.2；
实例51-N-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(51)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-3,5-二甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.05(s,1H),9.35(s,1H),8.80(s,1H),7.44(d,J＝2.8Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.16(d,J＝2.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.60(s,1H),6.31(s,1H),4.97(s,4H),3.77(s,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.10min；[M+H]+＝482.2。
实例52-N-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(52)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-3-氯-5-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.29(s,1H),9.35(s,1H),8.80(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.45(s,2H),7.37(d,J＝2.8Hz,2H),7.11(s,1H),6.82(s,1H),6.62(s,1H),4.97(s,4H),3.81(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.49min；[M+H]+＝486.1。
实例53-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(53)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料-4-氯-3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),10.30(s,1H),9.37(s,1H),9.00-8.59(m,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.32(m,6H),7.10(s,1H),6.62(s,1H),4.97(d,J＝1.6Hz,4H),3.89(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.27min；[M+H]+＝486.1
实例54-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(54)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.09(s,1H),9.37(s,1H),8.77(s,1H),7.71(s,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,4H),7.08(s,1H),6.97(s,2H),6.58(s,1H),4.97(s,4H),3.71(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.93min；[M+H]+＝452.2。
实例55-N-(4-乙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(55)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-乙氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.09(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.32(m,4H),7.08(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.97(s,4H),4.03(q,J＝6.4Hz,2H),1.34(t,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.18min；[M+H]+＝466.04。
实例56-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-异丙氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(56)
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-异丙氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.09(s,1H),9.35(s,1H),8.77(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝3.2Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.07(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.97(s,4H),4.62-4.55(m,1H),1.27(t,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝42.2min；[M+H]+＝480.2。
实例57-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(61)
在步骤5中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.16(s,1H),9.37(s,1H),8.75(s,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,5H),7.30(s,1H),7.07(s,1H),6.75(s,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.79(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.37min；[M+H]+＝466.1；
实例58-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(62)
在步骤5中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.04(s,1H),9.43(s,1H),8.74(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,3H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.59(s,1H),4.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.90min；[M+H]+＝472.1。
实例59-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(63)
在步骤5中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.16(s,1H),9.37(s,1H),8.76(s,1H),7.65-7.00(m,7H),6.83-6.47(m,2H),5.20-4.73(m,4H),3.79(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.10min；[M+H]+＝470.1。
实例60-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(64)
在步骤5中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.06(s,1H),9.53-9.29(m,2H),8.75(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.38(s,1H),7.32-7.12(m,4H),7.06(s,1H),6.65-6.50(m,2H),4.94(dd,J＝2.0Hz,1.2Hz,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.93min；[M+H]+＝456.1。
根据针对化合物1的合成所描述的方法，由步骤4中的适当的起始材料、步骤5中的适当的起始材料和步骤7中的适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实例61-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(57)
在步骤4中使用的起始材料-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.31(s,1H),8.77(s,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.73(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),4.00(s,3H),3.79(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.23min；[M+H]+＝466.2。
实例62-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(58)
在步骤4中使用的起始材料-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.46(s,1H),9.31(s,1H),8.70(s,1H),7.44-7.36(m,5H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.75(t,J＝8.0Hz,2H),4.97(s,4H),4.03(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.81min；[M+H]+＝452.1。
实例63-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(59)
在步骤4中使用的起始材料-1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.62-7.18(m,7H),6.78-6.46(m,3H),4.94(s,4H),3.78(d,J＝8.8Hz,6H),2.25(d,J＝6.4Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.20min；[M+H]+＝494.2。
实例64-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(60)
在步骤4中使用的起始材料-1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.41(s,1H),7.49-7.31(m,5H),7.18-7.07(m,2H),6.61(s,1H),6.55-6.48(m,2H),4.93(s,4H),3.80(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.81min；[M+H]+＝480.2。
实例65-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
化合物65使用方案4中概述的程序来制备。
方案4
步骤1：3-氰基-2-氧代丁酸乙酯(IXX)
在冷却至-78℃的N2下，经5分钟，向双(三甲基硅基)胺基锂(THF中1.0M，13.7mL，13.71mmol)于THF(15mL)的溶液中逐滴添加丙腈(0.90g，16.42mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1小时。经5分钟，逐滴添加草酸二乙酯(2.01g，13.72mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，并且然后在0℃下搅拌1小时。添加H2O(100mL)，并且将有机相用Et2O(100mL)去除。将水相用HCl水溶液(6M)调节至pH 5，并且用Et2O(3x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的期望产物(7.5g，89％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.36min；[M+H]+＝157.1
步骤2：5-氨基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XX)
将3-氰基-2-氧代丁酸乙酯(8.8g，44.00mmol)和水合肼(4.47g，89.20mmol)于AcOH(10mL)和甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100/1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(3.6g，38％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.54min；[M+H]+＝170.2
步骤3：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXI)
将5-氨基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g，5.92mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(0.82g，6.22mmol)、DCC(1.59g，7.71mmol)、吡啶(1.40g，17.76mmol)和DMAP(72mg，0.59mmol)于DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，用DCM(2x 10mL)冲洗，并且将合并的滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(1.46g，87％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.91min；[M+H]+＝284.1
步骤4：5,7-二羟基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXII)
将5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.46g，5.16mmol)和DMAP(1.89g，15.48mmol)于乙醇(15mL)和H2O(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题产物(1.6g，100％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.00min；[M+H]+＝238.1
步骤5：5,7-二氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXIII)
将5,7-二羟基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.3g，9.71mmol)于三氯氧磷(25mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物倒入冰水中并用Et2O(3x 300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，10:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(1.6g，60.4％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.93min；[M+H]+＝274.0。
步骤6：5-氯-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXIV)
在80℃下，在N2下，将5,7-二氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3g，11.15mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频呐醇酯(2.3g，11.15mmol)、Na2CO3(2.3g，22.30mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.80g，1.11mmol)于脱气的1,4-二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(1.5g，45％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.75min；[M+H]+＝306.1
步骤7：5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXV)
将5-氯-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.91mmol)、异吲哚啉(1.5g，9.86mmol)和三乙胺(2.0g，19.61mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且将固体在减压下过滤。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，90:10)对固体进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(1g，53％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.97min，[M+H]+＝389.2
步骤8：5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XXVI)
在0℃下，向5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1g，2.62mmol)于THF(12mL)和MeOH(12mL)中的溶液中缓慢添加KOH水溶液(1M，6mL)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在H2O与Et2O(50mL，1/1)之间分配。将有机物丢弃，并且将水溶液用HCL水溶液(2M)酸化至pH 2。将水相用CHCl3(100mL x 3)萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的期望产物(860mg，93％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.22min，[M+H]+＝361.1
步骤9：5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XXVII)(化合物65)
将5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(200mg，0.56mmol)、3-氨基苯酚(68mg，0.62mmol)、HATU(319mg，0.84mmol)和DIEA(142mg，1.12mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且将固体在减压下过滤。将滤饼干燥并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，90:10)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(58mg，23％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.10min，[M+H]+＝452.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),9.99(s,1H),9.41(s,1H),8.97(s,1H),7.46-7.35(m,6H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.53(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,4H),2.42(s,3H)。
实例66-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(66)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.0(s,1H),9.36(s,1H),8.74(s,1H),7.55(s,1H),7.45-7.35(m,5H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.72(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,4H),3.79(s,3H),2.42(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.61min，[M+H]+＝465.2。
实例67-5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(67)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.40(s,1H),9.36(s,1H),8.74(s,1H),8.01(s,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.37-7.35(m,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),4.78(s,4H),2.42(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.54min，[M+H]+＝520.1。
实例68-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(68)
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),9.97(s,1H),9.40(s,1H),9.30(s,1H),8.68(s,1H),7.41(s,1H),7.34(s,4H),7.27(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,2H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.21(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.13min，[M+H]+＝454.2。
实例69-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(69)
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.06(s,1H),9.32(s,1H),8.69(s,1H),7.54(t,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝3.2Hz,4H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(s,1H),6.71(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,2H),3.78(s,3H),3.21(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.62min，[M+H]+＝468.2。
实例70-5-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(70)
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.36(s,1H),9.32(s,1H),8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,4H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(s,2H),3.21(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.2min，[M+H]+＝521.2。
实例71-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(71)
化合物71使用方案5中概述的程序来制备。
方案5
步骤1：3-氰基-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯(XXVIII)
在-78℃下，在N2下，经10min，向LiHMDS(THF中1.0M，342mL，0.34mol)于干燥THF(450mL)的溶液中逐滴添加3-甲基丁腈(43mL，0.41mol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。经5min，逐滴添加草酸二乙酯(46mL，0.34mol)，并且在-78℃下搅拌1h，并且然后在0℃下搅拌1h。将混合物用H2O稀释，并且将有机物用Et2O(200mL)萃取。将水相用HCl水溶液(1M)调节至pH 5，并且然后将有机物用Et2O(2x 200mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(44.2g，71％)。
步骤2：5-氨基-4-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(IXXX)
使用迪安-斯达克捕集器(Dean Stark trap)将5-氨基-4-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(44.2g，0.24mol)和N2H4H2O(23mL，0.31mol)于AcOH(40mL)和甲苯(400mL)中的混合物回流过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc与饱和NaHCO3(100mL，1/1)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(23g，51％)。
步骤3：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXX)
在0℃下，经10min，向4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g，0.16mol)、DCC(30.7g，0.15mol)、吡啶(27.2g，0.34mol)和DMAP(1.4g，0.01mol)于无水DCM(220mL)中的混合物中逐滴添加3-乙氧基-3-氧代丙酸(15.8g，0.12mol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将固体通过过滤去除，并用DCM洗涤。将合并的有机物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的期望产物(35.6g，99.7％)。LCMS：(安捷伦5min)，Rt＝1.83min；[M+H]+＝311.8。
步骤4：5,7-二羟基-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXI)
将4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.5g，4.79mmol)和DMAP(1.8g，14.4mmol)于乙醇(15mL)和H2O(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc(200mL)与水(50mL)之间分配。将有机物用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题产物(1.0g，78％)。LCMS：(安捷伦5min)，Rt＝0.91min；[M+H]+＝266.0
步骤5：5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXII)
将5,7-二羟基-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.0g，3.76mol)于三氯氧磷(15mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物倒入冰水中，用DCM(3x 20mL)萃取，并且将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，10:1)对残余物进行纯化，以得到呈白色固体的期望产物(700mg，62％)。LCMS：(安捷伦5min)，Rt＝4.54min，[M+H]+＝302.0
步骤6：5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXIII)
在80℃下，在N2气氛下，将5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.0g，3.32mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(704mg，3.32mmol)、Na2CO3(704mg，6.64mmol)和Pd(dppf)2Cl2(243mg，0.39mmol)于脱气的1,4-二噁烷(40mL)和H2O(8mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM(20mL x 3)萃取。将有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(525mg，61％)。LCMS(方法A)，Rt＝4.20min；[M+H]+＝334.1。
步骤7：5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXIV)
将5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.40mmol)、异吲哚啉盐酸盐(747mg，4.80mmol)和三乙胺(968mg，9.58mmol)于DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并过滤，以得到粗产物。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝75/1)对粗产物进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(862mg，86％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.70min，[M+H]+＝417.1。
步骤8：5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XXXV)
将5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(862mg，2.1mmol)和KOH(2N，10mL，20.0mmol)于THF(20mL)和MeOH(20mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。将混合物在真空中浓缩，并且然后倒入H2O中，将水相用HCl调节至pH 3～4，过滤并干燥，以得到呈黄色固体的期望产物(750mg，93％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.20min，[M+H]+＝389.1
步骤9：N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XXXVI)
将5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.52mmol)、3-氨基苯酚(62mg，0.57mmol)、HATU(294mg，0.77mmol)和DIEA(134mg，1.04mmol)于DMF(5mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释，并且将残余物过滤，并且然后通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:0至98:2)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(142mg，58％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.05(s,1H),9.40(s,1H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.47-7.35(m,5H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝8Hz,1H),7.04(s,1H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),4.97(s,4H),3.83-3.76(m,1H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.61min，[M+H]+＝480.2。
根据针对化合物71的合成所描述的方法，使用方案5的步骤7和步骤9中的适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实例72-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(72)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.45(s,1H),9.48-9.11(m,1H),8.94-8.53(m,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.42(m,3H),7.36(dd,J＝5.6Hz,3.2Hz,2H),7.16-7.04(m,2H),4.98(s,4H),3.88-3.74(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.16min，[M+H]+＝548.1
实例73-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(73)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.45(s,1H),9.48-9.11(m,1H),8.94-8.53(m,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.42(m,3H),7.36(dd,J＝5.6Hz,3.2Hz,2H),7.16-7.04(m,2H),4.98(s,4H),3.88-3.74(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.16min，[M+H]+＝548.1
实例74-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(74)
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.0(s,1H),9.40(s,1H),9.22(s,1H),8.65(s,1H),7.42-7.10(m,9H),6.53(dd,J＝8.0Hz,1.3Hz,1H),4.93(s,2H),3.81-3.65(m,1H),3.20(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.45min，[M+H]+＝482.2。
实例75-5-(苄基(甲基)氨基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(75)
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.10(s,1H),9.23(s,1H),8.66(s,1H),7.54(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,4H),7.27(t,J＝8.0Hz,2H),7.13(s,1H),6.70(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.93(s,2H),3.78(s,4H),3.21(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.26min，[M+H]+＝496.2
实例76-5-(苄基(甲基)氨基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(76)
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.36(s,1H),9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.0(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,4H),7.27(d,J＝4.0Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,2H),4.93(s,2H),3.78(s,1H)，3.21(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.96min，[M+H]+＝550.1
实例77-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(77)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.15(s,1H),9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.44-7.31(m,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.95(d,J＝12.0Hz,4H),3.79(s,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.53min，[M+H]+＝512.2。
实例78-N-(3-乙酰氨基苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(78)
/>
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.99(s,1H),9.02(s,2H),8.13(s,1H),7.67-6.98(m,7H),4.93(s,4H),3.80(s,1H),3.21(s,3H),1.46(s,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.42min，[M+H]+＝539.2。
实例79-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(79)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.03(s,1H),9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.58-7.16(m,6H),7.02(s,1H),6.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.93(s,4H),3.85-3.78(m,1H),3.61(s,4H),3.18-3.11(m,4H)，2.06(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.54min，[M+H]+＝608.3
实例80-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(80)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.0(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),7.19(t,J＝6.8Hz,1H),6.99(t,J＝6.4Hz,3H),4.94(t,J＝11.2Hz,4H),3.83-3.79(m,1H),3.61(s,4H),3.14(s,2H),3.08(s,2H),2.05(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.44min，[M+H]+＝608.3
实例81-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(81)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.0(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.54(s,3H),7.42(s,2H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.94(s,4H),3.78(s,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)，LCMS(方法A)：Rt＝3.86min，[M+H]+＝528.2。
实例82-N-(3-乙酰氨基苯基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(82)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.17(s,1H),9.99(s,1H),8.73(s,1H),8.13(s,1H),7.66-7.36(m,5H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),7.03(s,1H),4.94(s,4H),3.80(t,J＝7.2Hz,1H),2.06(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.72min，[M+H]+＝555.2
实例83-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(83)
/>
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.03(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.55-7.16(m,6H),7.02(s,1H),6.75(d,J＝6.4Hz,1H),4.95(s,4H),3.83-3.78(m,1H),3.61(s,4H),3.18(d,J＝2.4Hz,4H),2.06(d,J＝7.6Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.81min，[M+H]+＝623.2。
实例84-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(84)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.03(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.70-7.40(m,5H),7.0(t,J＝7.2Hz,3H),4.95(s,4H),3.82(t,J＝6.8Hz,1H),3.59(d,J＝4.0Hz,4H)3.14(s,2H),3.07(s,2H),2.06(d,J＝7.6Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.62min，[M+H]+＝624.2。
实例85-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(99)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.05(s,1H),9.41(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.42(s,1H),7.23-7.12(m,4H),7.03(s,1H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.83-3.76(m,1H),3.21-3.17(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.66min，[M+H]+＝498.2
实例86-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(100)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.04(s,1H),9.39(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.57-7.40(m,4H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.54(d,J＝6.5Hz,1H),4.96(s,4H),3.83–3.76(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.69min；[MH]+＝514.2。
实例87-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(101)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.01(s,1H),9.27(s,1H),8.69(s,1H),7.55-7.29(m,4H),7.23-7.16(m,2H),7.02(s,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),4.94(d,J＝11.6Hz,4H),3.85-3.76(m,5H),3.1-3.11(m,4H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.42min，[M+H]+＝567.2。
实例88-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(102)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.06(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.16(m,3H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),4.94(d,J＝12.0Hz,4H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.85-3.78(m,1H),3.67(t,J＝4.4Hz,2H),3.33(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.81min，[M+H]+＝556.2。
实例89-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(103)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-7-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.14(d,J＝14.8Hz,2H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.57-7.35(m,3H),7.25-7.14(m,3H),7.02(s,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.84-3.77(m,1H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.44(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.71min，[M+H]+＝551.2
实例90-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(104)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1H-吲唑-6-胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),12.98(s,1H),10.30(s,1H),9.31(s,1H),8.72(s,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.32(m,3H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,1H),4.96(d,J＝11.6Hz,4H),3.86-3.79(s,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.66min，[M+H]+＝522.2
实例91-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3(甲基磺酰氨基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(105)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.25(s,1H),9.76(s,1H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝10.8Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.83-3.75(m,1H),3.03(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.64min，[M+H]+＝575.2
实例92-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(106)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),9.99(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.69-7.40(m,5H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(s,4H),4.10(q,J＝5.2Hz,1H),3.84-3.76(m,5H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.09(s,4H),1.45(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.11min，[M+H]+＝567.2。
实例93-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(107)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),9.99(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.69-7.40(m,5H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(s,4H),4.10(q,J＝5.2Hz,1H),3.84-3.76(m,5H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.09(s,4H),1.45(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.67min，[M+H]+＝583.1
实例94-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(108)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.02(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.53-7.03(m,8H),6.74(s,1H),4.95(s,4H),3.77(s,4H),3.12(m,4H),1.45(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.96min，[M+H]+＝583.2。
实例95-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(109)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.06(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.59-7.40(m,3H),7.02-6.95(m,3H),4.95(s,4H),4.10(s,2H),3.84-3.78(m,1H),3.67(s,2H),3.33(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.59min，[M+H]+＝572.2。
实例96-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(117)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.12(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.53-7.40(m,5H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(s,4H),4.59-4.53(m,1H),3.90-3.76(m,3H),3.54-3.48(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.70min，[M+H]+＝598.4
实例97-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(118)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),9.87(s,1H),9.21(s,1H),8.70(s,1H),7.57-7.39(m,4H),7.19-7.14(m,1H),7.06-7.02(m,2H),4.94(s,4H),3.92-3.85(m,4H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.94min，[M+H]+＝546.4
实例98-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(119)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.06(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.73 -7.40(m,5H),7.02 -6.98(m,3H),4.95(s,4H),4.55-4.58(m,1H),3.89-3.78(m,3H),3.52 -3.46(m,2H),1.97(s,2H),1.63-1.55(m,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.74min，[M+H]+＝598.2
实例99-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(120)
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-5-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),9.83(s,1H),9.18(s,1H),8.69(s,1H),7.59-7.39(m,4H),7.28-7.23(m,1H),7.05(s,1H),6.81-6.77(m,1H),4.95(s,4H),3.94-3.87(m,1H),3.78(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.14min，[M+H]+＝545.2
实例100-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(121)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.00(s,2H),7.53-7.16(m,6H),7.03(s,1H),6.76(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),4.59-4.52(m,1H),3.90-3.76(m,3H),3.54-3.48(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.43min，[M+H]+＝582.2。
实例101-N-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(122)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),9.88(s,1H),9.23(s,1H),8.71(s,1H),7.12-7.05(m,7H),4.95(s,3H),3.89(s,4H),2.69(s,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.88min，[M+H]+＝530.1
实例102-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(123)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.06(s,1H),9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(m,3H),7.01(t,J＝13.2Hz,3H),4.95(d,J＝10.8Hz,4H),4.55(s,1H),3.94-3.76(m,,3H),3.53-3.46(m,2H),1.98(d,J＝8.8Hz,2H),1.58(s,2H),1.45(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.23min，[M+H]+＝582.2
实例103-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(124)
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-5-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.84(s,1H),7.68 -6.98(m,7H),6.78(s,1H),4.95(s,4H),3.78(s,5H),1.46(s,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.83min，[M+H]+＝530.2
实例104-5-(4-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(125)
在步骤7中使用的起始材料-4-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.15(s,1H),9.28(s,1H),8.74(s,1H),7.55(s,1H),7.44-7.26(m,4H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.71(dd,J＝6.4Hz,2.0Hz,1H),5.01(s,4H),3.86-3.79(m,1H),3.78(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.46min，[M+H]+＝512.2。
实例105-5-(4-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(126)
在步骤7中使用的起始材料-4-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.15(s,1H),9.28(s,1H),8.74(s,1H),7.55-7.38(m,5H),7.27(s,1H),7.09(s,1H),6.71(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),5.04(d,J＝0.8Hz,4H),3.78(s,4H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.94min，[M+H]+＝528.0。
实例106-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(127)
在步骤7中使用的起始材料-4-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-甲氧基吡啶-4-胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.46(s,1H),9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.52-7.36(m,4H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.86(s,3H),3.82-3.74(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.28min，[M+H]+＝513.2。
实例107-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(93)
化合物93使用方案6中概述的程序来制备。
方案6
步骤1：3-氰基-3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯(XXXVII)
在-78℃下，在N2下，经10min，向LiHMDS(THF中1.0M，240mL，0.24mol)于干燥THF(450mL)的溶液中逐滴添加2-环丙基乙腈(29mL，0.28mol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。经5min，逐滴添加草酸二乙酯(33mL，0.24mol)，并且在-78℃下搅拌1h，并且然后在0℃下搅拌1h。将混合物用H2O稀释，并且将有机物用Et2O(200mL)萃取。将水相用HCl水溶液(1M)调节至pH 5，并且然后将有机物用Et2O(2x 200mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(28g，65％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.02min，[M+H]+＝182.1。
步骤2：5-氨基-4-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXXVIII)
使用迪安-斯达克捕集器将3-氰基-3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯(28.0g，0.15mol)和N2H4H2O(15.5g，0.31mol)于混合物AcOH(40mL)和甲苯(400mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc与饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(18g，60％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.80min，[M+H]+＝196.1
步骤3：4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXXIX)
在0℃下，向5-氨基-4-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(18g，0.09mol)、DCC(24.6g，0.11mol)、吡啶(21.8g，0.28mol)和DMAP(1.1g，0.01mol)于无水DCM(300mL)中的混合物中逐滴添加3-乙氧基-3-氧代丙酸(12.8g，0.10mol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将固体通过过滤去除，并用DCM洗涤。将合并的有机物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，70:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(20g，71％)。LCMS：(安捷伦5min)，Rt＝4.17min，[M+H]+＝543.2。
步骤4：3-环丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XL)
将4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g，64.70mmol)和DMAP(23.7g，0.194mmol)于乙醇(200mL)和H2O(200mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc(200mL)与水(200mL)之间分配。将有机物用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题产物(17g，100％)。LCMS：(安捷伦5min)，Rt＝2.60min，[M+H]+＝264.1。
步骤5：5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XLI)
将3-环丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(17.0g，0.06mol)于三氯氧磷(400mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物倒入冰水中，用DCM(3x 300mL)萃取，并且将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，10:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(11g，57％)。LCMS：(安捷伦5min)，Rt＝4.27min，[M+H]+＝300.0。
步骤6：5-氯-3-环丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XLII)
在80℃下，在N2气氛下，将5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2g，6.7mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2g，6.7mmol)、Na2CO3(1.4g，13.4mmol)和Pd(dppf)2Cl2(490mg，0.67mmol)于脱气的1,4-二噁烷(100mL)和H2O(20mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM(100mL x 3)萃取。将有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(1.4g，61％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.05min；[M+H]+＝332.2。
步骤7：3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XLIII)
将5-氯-3-环丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2g，6.04mmol)、异吲哚啉盐酸盐(1.9g，12.08mmol)和三乙胺(2.4g，24.16mmol)于DMF(30mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并过滤，以得到粗产物。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)对粗产物进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(2.4g，96％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.66min，[M+H]+＝465.2。
步骤8：3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XLIV)
将3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.4g，5.8mmol)和KOH水溶液(2M，29mL，58.0mmol)于THF(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。将混合物在真空中浓缩并且然后倒入H2O中。将水相用HCl 2M调节至pH 3～4，并且将所形成的沉淀物过滤并在减压下干燥，以得到呈黄色固体的期望产物(750mg，93％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.39min，[M+H]+＝387.1。
步骤9：3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XLV)
将3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(200mg，0.52mmol)、3-甲氧基苯胺(70mg，0.57mmol)、HATU(296mg，0.78mmol)和DIEA(134mg，1.04mmol)于DMF(8mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释，并且将残余物过滤，并且然后通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:0至98:2)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(85mg，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.12(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.56-7.42(m,4H),7.38-7.34(m,2H),7.28(t,J＝16Hz,1H),7.02(s,1H),6.72(d,J＝6Hz,1.6Hz,1H),4.93(s,4H),3.78(s,3H),2.61-2.55(m,1H),1.49-1.45(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.19min，[M+H]+＝492.2。
根据针对化合物93的合成所描述的方法，使用方案6的步骤7和步骤9中的适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实例108-3-环丙基-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(94)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.02(s,1H),9.41(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.46-7.35(m,5H),7.23-7.12(m,2H),7.02(s,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1.6Hz,1H),4.93(s,4H),2.60-2.50(m,1H),1.47-1.45(m,2H),0.84-0.82(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.29min，[M+H]+＝478.2
实例109-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(95)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.01(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.55-7.31(m,6H),7.23(t,J＝8Hz,1H),7.03(s,1H),6.75(d,J＝8Hz,1H)4.94(s,4H),3.61(s,4H),3.20-3.11(m,4H),2.63-2.56(m,1H),2.06(s,3H),1.49-1.46(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.42min，[M+H]+＝588.3。
实例110-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(96)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.04(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),7.73(d,J＝8Hz,2H),7.47(s,2H),7.37-7.34(m,4H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(s,4H),3.77(s,3H),2.69-2.58(m,1H),1.47(d,J＝3.2Hz,2H),0.87-0.77(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.56min，[M+H]+＝492.2。
实例111-N-(3-乙酰氨基苯基)-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(97)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.15(s,1H),9.99(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.47-7.35(m,6H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.94(s,4H),2.61-2.54(m,1H),2.06(s,3H),1.46(d,J＝3.2Hz,2H),0.84-0.81(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.25min，[M+H]+＝519.2。
实例112-N-(3-氯苯基)-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(98)
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氯苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.30(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.47-7.33(m,5H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),4.93(s,4H),2.61-2.54(m,1H),1.49-1.45(s,2H),0.86-0.81(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.71min，[M+H]+＝496.1
实例113-3-(叔丁基)-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(85)
化合物85使用方案7中概述的程序来制备。
方案7
步骤1：3,3-二甲基丁腈(XLVI)
向1-溴-2,2-二甲基丙烷(25.0g，0.165mol)于DMSO(250mL)中的搅拌溶液中添加氰化钠(19.4g，0.297mol)。将所得混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，并且将固体用DCM(2x 20mL)冲洗。将合并的滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色油的3,3-二甲基丁腈(12.48g，77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.66-3.63(m,4H),2.14(s,2H),1.76(s,3H)。
步骤2：3-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸乙酯(XLVII)
在-78℃下，在N2下，经5分钟时间段，向双(三甲基硅基)胺基锂(THF中1.0M，40mL，40.00mmol)于THF(50mL)中的混合物中逐滴添加3,3-二甲基丁腈(5.0g，51.00mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1小时。经5分钟，逐滴添加草酸二乙酯(6.25g，40.00mmol)，并且将溶液在-78℃下搅拌45分钟，并且然后在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(100mL)稀释，并且将有机物用Et2O(2x 100mL)去除。将水相用溶液HCl水溶液(6M)调节至pH 5，并且将水溶液用Et2O(3x 100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的期望产物(7.5g，89％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.44min；[M+H]+＝198.1,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(d,J＝7.2Hz,2H),1.34-1.32(m,3H),1.15(s,9H)。
步骤3：5-氨基-4-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XLVIII)
将3-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸乙酯(8.8g，44.00mmol)和水合肼(4.47g，89.20mmol)于AcOH(10mL)和甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(3.6g，38％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.60min；[M+H]+＝212.1,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.40-1.29(m,12H)。
步骤4：4-(叔丁基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XLIX)
将5-氨基-4-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.6g，17.00mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(2.36g，17.00mmol)、DCC(4.57g，22.00mmol)、吡啶(4.04g，51.00mmol)和DMAP(208mg，1.70mmol)于DCM(36mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(5.5g，95％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.28min；[M+H]+＝326.1,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),9.67(s,1H),4.33-4.22(m,2H),4.13-4.07(m,2H),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),1.35-1.21(m,15H)。
步骤5：3-(叔丁基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(L)
将4-(叔丁基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.5g，17.00mmol)和DMAP(6.2g，51.00mmol)于乙醇(112mL)和H2O(112mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题产物(3.0g，64％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.83min；[M+H]+＝280.1
步骤6：3-(叔丁基)-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LI)
将3-(叔丁基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.0g，14.00mmol)于三氯氧磷(200mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物倒入冰水中并用Et2O(3x 300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，10/1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(1.0g，22％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.49min；[M+H]+＝316.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(s,1H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),1.51(s,3H)1.47(s,9H)。
步骤7：3-(叔丁基)-5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LII)
在N2下，在80℃下，将3-(叔丁基)-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.15g，3.60mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频呐醇酯(1.07g，3.60mmol)、Na2CO3(0.774g，7.20mmol)和Pd(dppf)2Cl2(534mg，0.73mmol)于脱气的1,4-二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(600mg，61％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.36min；[M+H]+＝348.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.19(s,1H),7.03(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LIII)
将3-(叔丁基)-5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.30mmol)、异吲哚啉(714mg，4.36mmol)和三乙胺(931mg，9.20mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且将固体过滤。将滤饼干燥并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(230mg，49％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.97min，[M+H]+＝431.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,2H),7.39-7.31(m,4H),6.53(s,1H),4.94(s,4H),4.45(q,J＝7.8Hz,2H),1.56(s,9H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤9：3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(LIV)
在0℃下，经15min，向3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(600mg，1.39mmol)于THF(24mL)和H2O(24mL)中的溶液中缓慢添加KOH水溶液(1M，12mL)。将反应混合物搅拌至90℃过夜。将溶液在减压下浓缩，并且将残余物在H2O(20mL)与Et2O(20mL)之间分配。将有机物丢弃，并且将水层用HCL水溶液(2M)酸化至pH 2。将水相用CHCl3(100mL x 3)萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题产物(560mg，100％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.22min，[M+H]+＝403.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),7.55-7.38(m,4H),6.99(s,1H),4.99(s,4H),1.54(s,9H)。
步骤10：3-(叔丁基)-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(LV)
将3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100mg，0.25mmol)、3-氨基苯酚(34mg，0.28mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIEA(931mg，9.20mmol)于DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且将固体通过过滤去除。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，99:1)对合并的固体进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(50mg，39％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.26min，[M+H]+＝508.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.55(s,1H),9.01(s,1H),8.63(s,1H),7.50-7.47(m,3H),7.37-7.35(m,3H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.0(s,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,4H),3.76(s,3H),1.55(s,9H)。
根据针对化合物85的合成所描述的方法，使用方案7的步骤8和步骤10中的适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实例114-N-(3-乙酰氨基苯基)-3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(86)
在步骤8中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.57(s,1H),9.98(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.08(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,3H),7.37-7.35(m,3H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.0(s,1H),4.96(s,4H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.610min，[M+H]+＝535.2。
实例115-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(87)
在步骤8中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.43(s,1H),9.00(s,1H),8.66(s,1H),7.51-7.47(m,3H),7.37-7.35(m,3H),7.27-7.18(m,2H),7.0(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,4H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),3.17-3.08(m,4H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法D)，Rt＝5.53min，[M+H]+＝604.3。
实例116-3-(叔丁基)-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(88)
在步骤8中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.44(s,1H),9.40(s,1H),8.66(s,1H),7.50-7.34(m,6H),7.16-7.09(m,2H),7.0(s,1H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,4H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.67min，[M+H]+＝494.2。
实例117-3-(叔丁基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(89)
在步骤8中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.55(s,1H),8.94(s,1H),8.63(s,1H),7.50-7.23(m,6H),6.98(s,1H),6.70(d,J＝7.0Hz,1H),4.96(s,4H),3.76(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.88min，[M+H]+＝542.2。
实例118-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(叔丁基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(90)
在步骤8中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-起始材料：1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.43(s,1H),8.81(s,2H),7.51-7.18(m,6H),6.98(s,1H),6.74(d,J＝8Hz,1H),4.95(d,J＝4.8Hz,4H),3.59(s,4H),3.16(s,2H),3.10(s,2H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS(方法D)：Rt＝5.86min；[MH]+＝638.3。
实例119-3-(叔丁基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(91)
/>
在步骤8中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.55(s,1H),9.0(s,1H),8.63(s,1H),7.50(s,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.70(d,J＝6.4Hz,1H),4.96(d,J＝12.4Hz,4H),3.76(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.11min，[M+H]+＝526.2。
实例120-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(叔丁基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(92)
在步骤8中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.42(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),7.5(s,2H),7.39-7.18(m,4H),6.98(s,1H),6.74(s,1H),4.93(d,J＝13.2Hz,4H),3.59(s,4H),3.16(s,2H),3.10(s,2H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.42(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),7.5(s,2H),7.39-7.18(m,4H),6.98(s,1H),6.74(s,1H),4.93(d,J＝13.2Hz,4H),3.59(s,4H),3.16(s,2H),3.10(s,2H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。
实例121-N-(3-氯苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(110)
化合物110使用方案8中概述的程序来制备。
方案8
步骤1：2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙腈(LVI)
向NaH(油中60％，4.4g，0.11mol)于冷却至0℃的二乙醚(300mL)中的悬浮液中逐滴添加(氰甲基)膦酸二乙酯(19.5g，0.11mol)，随后逐滴添加四氢-4H-吡喃-4-酮(10g，0.10mol)于二乙醚(300mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的标题产物(7.0g，57％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.34min；[M+H]+＝124.1，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.10(s，1H)，3.72-3.66(m，4H)，2.63-2.50(m，2H)，2.36-2.27(m，2H)。
步骤2：2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙腈(LVII)
向2-(四氢-4H-吡喃-4-亚基)乙腈(2.6g，21.14mmol)于PE(25mL)和乙酸(1mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，100mg)。将反应混合物用H2吹扫，并且在1atm的氢气下搅拌过夜。将反应通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈黄色油的标题产物。LCMS(方法A)：Rt＝0.71min；[M+H]+＝126.1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-3.98(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)，2.32(d，J＝8.4Hz，2H)，2.08(s，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.77-1.72(m，2H)。
步骤3：3-氰基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(LVIII)
在冷却至-78℃的N2下，经5分钟，向双(三甲基硅基)胺基锂(THF中1.0M，13.3mL，13.30mmol)于干燥THF(50mL)中的混合物中逐滴添加2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙腈(2.0g，15.90mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，经5分钟，逐滴添加草酸二乙酯(1.95g，13.30mmol)，并且将溶液在0℃下搅拌45分钟。将混合物用H2O(100mL)稀释，并且将有机物用Et2O(2x100mL)萃取。将水层用6M HCl调节至pH5，并且然后将有机物用Et2O(3x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的标题产物(7.5g，89％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.868min；[M+H]+＝226.1。
步骤4：5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(LIX)
将3-氰基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(24.22g，0.11mol)和水合肼(10.7g，0.2lmol)于混合物AcOH(50mL)和甲苯(500mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(DCM：MeOH，100：1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的产物(8g，31％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34min；[M+H]+＝240.1
步骤5：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(LX)
将5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3一甲酸乙酯(7.0g，29.29mmol)、3一乙氧基-3-氧代丙酸(4.05g，30.70mmol)、DCC(7.84g，38mmol)、吡啶(6.91g，87.80mmol)和DMAP(357mg，2.92mmol)于DCM(70mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色油的标题产物(6.6g，56％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.76min；[M+H]+＝354.1
步骤6：5,7-二羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXI)
将5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.6g，15.86mmol)和DMAP(5.8g，47.58mmol)于乙醇(112mL)和H2O(112mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残余物溶解在EtOAc(200mL)中并用水(100mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以获得呈白色固体的标题产物(3.5g，72％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.23min；[M+H]+＝308.1
步骤7：5,7-二氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXII)
将5,7-二羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(2.0g，5.83mmol)于三氯氧磷(50mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物倒入冰水中，用Et2O(3x 300mL)萃取，并且将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc，20:1)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(1.0g，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(s,1H),4.51(d,J＝7.1Hz,2H),4.13-4.06(m,2H),3.75(tt,J＝12.8Hz,3.6Hz,1H),3.56(d,J＝1.2Hz,2H),2.47(dd,J＝13.1Hz,4.4Hz,2H),1.69(dd,J＝12.8Hz,2.0Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXIII)
在80℃下，在N2下，将5,7-二氯-3(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.2g，3.49mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频呐醇酯(1.02g，3.49mmol)、Na2CO3(741mg，6.99mmol)和Pd(dppf)2Cl2(511mg，0.70mmol)于1,4-二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH:DCM，1:100)对残余物进行纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(600mg，61％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.71min；[M+H]+＝376.1
步骤9：5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXIV)
将5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.13mmol)、异吲哚啉(661mg，4.26mmol)和三乙胺(861mg，8.53mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中(20mL)中，并且通过过滤收集所形成的沉淀物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/100，v/v)对此残余物进行进一步纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(870mg，89％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.25min，[M+H]+＝459.2
步骤10：5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(LXV)
在0℃下，经15min，向5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(870mg，1.89mmol)于THF(24mL)和H2O(24mL)中的溶液中缓慢添加KOH水溶液(1M，12mL，48mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，并且将残余的水溶液用Et2O(2x 30mL)洗涤，然后用HCl 1M水溶液酸化至pH 2。将水相用CHCl3(3x 100mL)萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈固体的标题产物(800mg，99％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.60min，[M+H]+＝431.1
步骤11：N-(3-氯苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(LXVI)
将5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100mg，0.25mmol)、3-氯苯胺(36mg，0.28mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIEA(120mg，0.93mmol)于DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释以形成悬浮液，将所述悬浮液过滤。将滤饼干燥并通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/100，v/v)进行纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(60mg，48％)。LCMS：(方法D)，Rt＝6.16min，[M+H]+＝540.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.37(s,1H),9.30(s,1H),8.72(s,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H)7.51-7.35(m,5H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),4.98(s,4H),3.99(d,J＝8.4Hz,2H),3.68(t,J＝10.0Hz,1H),3.44(d,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,2H)
根据针对化合物110的合成所描述的方法，使用方案8的步骤9和步骤11中的适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实例122-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(111)
在步骤9中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.09(s,1H),9.42(s,1H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.45-7.13(m,7H),7.05(s,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.98(s,4H),4.0(d,J＝10.4Hz,2H),3.66(s,1H),3.44(d,J＝11.6Hz,2H),3.33(s,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法B)，Rt＝2.27min，[M+H]+＝522.2。
实例123-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(112)
在步骤9中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.17(s,1H),9.28(s,1H),8.72(s,1H),7.45-7.42(m,4H),7.38-7.35(m,2H),7.28(t,J＝12.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.72(dd,J＝5.6Hz,1.6Hz,1H),4.98(s,4H),3.98(dd,J＝7.2Hz,3.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.44(d,J＝11.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.57-2.53(m,1H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法D)，Rt＝5.51min，[M+H]+＝536.2。
实例124-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(113)
/>
在步骤9中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺，1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.09(s,1H),9.29(s,1H),8.72(s,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.49-7.35(m,4H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,2H),4.97(s,4H),3.99(d,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.70(s,1H),3.34(t,J＝11.2Hz,2H),2.57-2.53(m,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.45min，[M+H]+＝536.2。
实例125-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(114)
在步骤9中使用的起始材料-N-甲基-1-苯甲胺，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.03(s,1H),9.40(s,1H),9.22(s,1H),8.65(s,1H),7.43(t,J＝3.2Hz,1H),7.37-7.34(m,4H),7.28-7.24(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),4.93(s,2H),3.92(dd,J＝7.6Hz,4.4Hz,2H),3.67-3.57(m,1H),3.38(t,J＝11.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.39(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝1.91min，[M+H]+＝523.2。
实例126-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(115)
在步骤9中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.05(s,1H),8.94(s,2H),7.41-7.12(m,7H),6.99(s,1H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),4.95(d,J＝13.2Hz,4H),3.98(d,J＝7.6Hz,2H),3.69-3.63(m,2H),3.43(t,J＝11.6Hz,3H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.08min，[M+H]+＝540.1。
实例127-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(116)
在步骤9中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.09(s,1H),9.40(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.44-7.40(m,4H),7.21-7.11(m,2H),7.03(s,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,4H),4.09(q,J＝2.8Hz,1.6Hz,2H),4.0(d,J＝4.4Hz,2H),3.70-3.61(m,1H),3.43(t,J＝11.2Hz,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.37min，[M+H]+＝556.2。
实例128生物活性。
1.1细胞培养
培养基抗生素和血清购自英杰公司(Invitrogen)(生命技术公司(LifeTechnologies))。PC3细胞购自ATCC(澳大利亚新南威尔士州格兰维尔(Granville,NSW,Australia))。将PC3细胞在具有通气盖的细胞培养物T75烧瓶中扩增，并且然后以低传代数保存。用于PC3细胞的培养基是补充有10％ FCS和1％青霉素/链霉素(培养基)的RPMI(GlutaMAX)。在湿润的95％(v/v)空气/5％(v/v)CO2环境中，将细胞维持在37℃，并使其生长直至80％汇合。
1.2xCELLigence板
实时细胞分析(RTCA)仪器(艾森生物科学公司(ACEABiosciences))、16孔ACEA-CIM板、16孔ACEA E-Plat和组装工具购自授权IVD的ELITechGroup(澳大利亚布雷赛德(Braeside,Australia))。基质胶购自康宁公司(Corning)(澳大利亚)。
1.2.1将细胞接种至CIM板中并且在xCELLigence RTCA DP上进行细胞侵袭和增殖
为了测量化合物处理下的细胞侵袭，用稀释于SF RPMI(20μl)中的5％基质胶涂覆CIM板的上部小室，并且在37℃组织培养温育器中温育四小时。使用组装工具支撑小室，用(160μl)培养基填充下部小室，所述培养基含有特定浓度为25uM至1uM的化合物和两个对照(DMSO 0.1％和ESFAM 4C 10uM)(参见图1中的示意图)。一旦将上部小室置于下部小室的顶部上，就用(40μl)含有如先前所述的化合物的无血清(SF)RPMI进行装载。在37℃下校准一小时后，将板置于xCELLigence站中，并且测量基线电阻抗，以确认所有孔和连接均正常工作。在出现连接问题的情况下，软件会在消息部分自动通知研究人员问题的性质。随后对细胞进行胰蛋白酶消化，并且在收获并计数后，将所述细胞稀释于SF RPMI中至期望密度(3x104)并接种(100μl)在孔中。在室温下温育30分钟以允许细胞附着后，将板装载到xCELLigence RTCA DP机器中。实时监测细胞侵袭，持续72小时的持续时间。
重要的是要注意，进行相同程序但具有微小变化以测量化合物处理下的细胞增殖，其中使用E板和xCELLigence站实时监测细胞增殖，参见图1。
1.3软件和数据分析
xCELLigence系统自动监测每个孔的电阻抗值，并表示为持续72小时的持续时间的细胞指数(CI)值。将用于处理的数据自动分组为平均值±标准偏差。在这些实验中使用的软件版本是1.2.1。实验数据的电子记录自动保存在研究人员不能变更或更改的文件中。
使用Office EXCEL和GraphPad Prism 7进行统计分析。由四参数剂量-应答曲线(log(抑制剂)对应答-可变斜率)计算IC50。其中将行数据插入GraphPadPrism 7(剂量应答x-log(剂量))中并且针对XY非线性回归(曲线拟合)、剂量应答-抑制、log(抑制剂)对应答变量斜率(四个参数)进行分析。对于IC90计算，基于从xCELLigence系统提取的原始数据和剂量-应答曲线，在EXCEL中使用log(IC50)＝log(IC90)-(1/HillSlope)*log(9)等式。
下表中给出了代表性抑制数据：
化合物对本发明对前列腺癌细胞的影响(μM)
/>
最后，应当理解，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本文所描述的本发明的方法和组合物的各种修改和变更对于本领域技术人员来说将是显而易见的。尽管已经结合具体优选实施例描述了本发明，但应当理解，如所要求保护的本发明不应不适当地局限于此类具体实施例。事实上，对用于实施本发明的所描述模式进行的对于本领域技术人员来说是显而易见的各种修改旨在处于本发明的范围内。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物：
其中
R1、R2和R3各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R4选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-以及任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
R6选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C5杂环烷基；
R7选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R8选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-以及任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
或者R7和R8与其所连接的氮原子一起形成C2-C12杂环基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R3是H。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R4是H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5是任选取代的C6-C18芳基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5是任选取代的苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5是下式的任选取代的苯基：
其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R6是C1-C12烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R6选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R6是异丙基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R7是C1-C12烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R7是甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R8是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R7和R8与其所连接的氮原子一起形成C2-C12杂环基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述C2-C12杂环基是下式的基团：
其中每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
n是选自1和2的整数。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述C2-C12杂环基是下式的基团：
其中RD如根据权利要求15所定义。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述C2-C12杂环基是下式的基团：
其中RD如根据权利要求15所定义。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至18中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
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