DE2623769A1 - 1-(3-phenylpropyl)-4-(beta-alkoxyacryloyl)-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
1-(3-phenylpropyl)-4-(beta-alkoxyacryloyl)-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung, betrifft 1-(3-Phenylpropyl)-4-(ß-alkoxyacryloyl)
-piperazin-Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe
enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die als Anästhetika geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die 1-(3-Phenylpropyl)-4-(ß-alkoxyacryloyl)-piperazin-Derivate
der allgemeinen Formel I
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R1
/VcH0CH0CH0N N-COCH=CHOR (I)
v \ ι /
R2
in der
R- und R2 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen
(wobei die Gruppen R.. und R2 häufig die
gleiche Alkylgruppe, jedoch nicht gleichzeitig
ein Wasserstoffatom darstellen), Ro ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare
Alkylgruppe und
R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für geradkettige und verzweigte Gruppen mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutyl-Gruppen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
(H)
in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
ROCh=CHCOOH (III)
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in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung umsetzt.
Von den funktionellen Derivaten der ß-Alkoxyacrylsäure der
allgemeinen Formel III ist das Säurechlorid das für diesen Zweck wirksamste Derivat. Man kann die Reaktion in Lösungsmitteln,
beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder Diäthyläther durchführen. Als Dehydrohalogenierungsmittel
kann man Triäthylamin, Pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid einsetzen,
obwohl die Reaktion auch in Abwesenheit eines Dehydrohalogenierungsmittels abläuft. Die Reaktion kann bei
unterschiedlichen Reaktionen durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise bei einer Temperatur von O0C bis 50°C arbeitet.
Die Säureaddxtionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzen dieser Verbindungen mit
nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, so daß die allgemeine
Formel I auch die optischen Isomeren und sämtliche Stereoisomeren umfaßt, die sich bei einer Kombination von
zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen ergeben, falls diese vorhanden sind. Gegenstand der Erfindung sind daher auch
die optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Allgemeinanästhetika.
Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 1 (abgekürzt als KA-100 bezeichnet) eine gute
Betäubungswirkung bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Zu Vergleichszwecken sind in der folgenden Tabelle I die
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anästhetische Dosis 50% (AD50), die Letaldosis 5Oi
(LD50)
sowie der therapeutische Index dieser Verbindung und einer
anerkannt gut wirksamen Vergleichsverbindung gleicher Wirkungsrichtung (Thiopentalnatrium) bei der Untersuchung
an Mäusen und Ratten zusammengestellt.
Untersuchte Tiere |
Verbindung | (mg/kg# i.v.) | 113SO (mg/kg, i.v.) |
4,9 |
Maus | KA-100 | 7,6 | 37,3 | 4,3 |
Maus | Thiopental-Na | 20,9 | 90,9 | 12,6 |
Ratte | KA-100 | 4,8 | 60,25 | 7,5 |
Ratte | Thiopental-Na | 10,7 | 80,3 | |
Beim Kaninchen verursacht die erfindungsgemäße Verbindung
KA-100 bei einer Dosis von mehr als 10 mg/kg (i.v.) eine Betäubungswirkung, wobei die Betäubungszeiten bei 20 bzw.
30 mg/kg 20 Minuten bzw. mehr als 20 Minuten betragen.
Thiopentalnatrium führt nach einer Injektion von 20 mg/kg zu einer Betäubungswirkung, die während 13 Minuten anhält,
während nach einer Verabreichung von 30 mg/kg eine Betäubungswirkung von 30 Minuten erreicht wird. Im Vergleich
zu den mit Thiopentalnatrium behandelten Tieren verläuft die Wiederherstellung der mit der erfindungsgemäßen Verbindung
KA-100 behandelten Kaninchen aus dem Ataxiezustand nach der Betäubungsperiode wesentlich schneller, obwohl die pharmakologischen
Effekte beider Arzneimittel praktisch gleich sind. Wenn man Kaninchen mit der erfindungsgemäßen Verbindung
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KA-100 in einer Dosis von mehr als 20 mg/kg betäubt, verlii.'i'tMi
siu den Uu Γ lux des üurückachreckons bei suhincjrzhaften
Reizungen (Kneifen der Hinterbeinzehen mit Hilfe einer Pinzette oder Zufügen eines kleinen Schnittes in
den Bauch) und gegen die Streckung der Hinterbeine. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, daß die erfindungsgemäße
Verbindung KA-100 eine Wirkung gegen die Schmerzempfindlichkeit und eine muskelrelaxierende Wirkung besitzt. Andererseits
zeigt die Verglexchsverbindung Thiopentalnatrium, wenn sie in der gleichen Dosis wie die erfindungsgemäße
Verbindung KA-100 an Kaninchen verabreicht wird, keine Wirkung auf das Schmerzempfinden und führt zu einer Muskelversteifung.
Das Maleat der erfindungsgemäßen Verbindung KA-100ist bei
einem praktisch physiologischen pH-Wert (pH-Wert =6) in Wasser löslich und führt zu keiner Störung der Blutgefäße.
Somit stellt die erfindungsgemäße Verbindung KA-100 ein
Allgemeinanästhetxkum mit wünschenswerten analgetischen und muskelrelaxierenden Wirkungen dar, und unterscheidet
sich insofern von den weitverbreiteten, intravenös verabreichten Allgemeinanästhetika.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der beanspruchten
Verbindungen.
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Herstellung von trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin-maleat
Zu einer Lösung von 56 g trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-piperazin
in 1 1 Benzol gibt man tropfenweise 37 g ß-Äthoxyacryloylchlorid, rührt die Reaktionsmischung
während 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann eine wässrige Kaliumcarbonatlosung zu. Nach dem Rühren während
30 Minuten trennt man die Benzolschicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und engt sie zu einem öligen Produkt
ein. Man gibt eine Lösung des öligen Produkts in Äthylacetat zu einer Lösung von 14,6 g Maleinsäure in Äthylacetat,
worauf sich nach und nach Kristalle abscheiden, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden und 92 g (Ausbeute
= 86%) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 110°C bis 1120C ergeben.
Analyse: C 24H34N2°6:
CHN ber.: 64,55 7,68 6,27 % gef.: 64,63 7,78 6,12 %
Herstellung von trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 2,3 g trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-piperazin
in 100 ml Benzol gibt man tropfenweise 2 g ß-Äthoxyacryloylchlorid, rührt die Reaktionsmischung
während 30 Minuten und versetzt sie dann mit einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat. Nach dem Rühren während 30 Minuten
trennt man die Benzolschicht ab, wäscht sie mit Wasser,
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trocknet sie und dampft sie ein. Den Rückstand reinigt man säulcnchromatographisch, wobei man 3 g (Ausbeute = 90%)
eines öligen Produktes erhält.
Analyse: C2oH3oN2°2
72 | C | 9 | H | 8 | N | |
ber. : | 72 | ,69 | 9 | ,15 | 8 | ,48 |
gef. : | ,43 | ,38 | ,26 | |||
Die nach den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahrensweisen
hergestellten Verbindungen der Beispiele 3 bis sind in der folgenden Tabelle II zusairanengestellt:
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<f
rr
3*
4*
6**
8
9*
9*
10**
<\ //-CH2CH2CH2-V/
-COCH=CHOR
2-CH3 5-CH3 In-CH3 C3H5
2-CH3 5-CH3 P-CH3 C3H5
H CoH
2H5
C25H36N2°6
C25H36N2°6
C23H32N2°6
3-CH3 5-CH3 H C2H5 j C24H34N2O6
3-CoHr H H C2H5 j C24H34N2O6
2H5
3-CH3
H P-CH3 C2H5
2-CHo 5-CH-
2-CH-, 3-OL-
H CnH
2H5
H C0H
2H5
C24H34N2°6
C2OH3ON2°2
C24H34N2O6
Schmelzpunkt (0C)
Analyse
C%
118-120 126-129 131-133 155-157 121-123 132-133
öl
155-157
155-157
65,19 64,87
65,19 64,88
63,87 63,89
64,55 64,35
64,55 64,53
64,55 64,51'
j 72,69 72,50
64,55 64,38
berechnet gefunden
H%
7,88 7,96
7,88 7,96
7,46 7,62
7,68 7,83
7,68 7,80
7,68 7,76
9,15 9,40
7,68 7,68
N%
6,08 6,00
6,08 5,95
6,48 6,20
6,27 5,99
6,27 6,12
6,27 6,10
8,48 8,35
6,27 6,01
CO NJ CO
--Ί CO CO
Fortsetzung Tabelle II
-α m O
O co oo
Beispiel : | Π** | 3-CH3 | Substituent | R3 | R | Sunnmenformel | Schmelzpunkt' | C% | Analvse | N% ! |
j i |
12* | 2-CH3 | R2 | H | CH3 | (0C) ! | 63,87 63,71 |
berechnet gefunden H% |
6,48 ; 6,35 |
|
13* | 2-CH3 | 5-CH3 | H | CH3 | C23H32N2°6 | 168-169 i | 63,87 63,30 |
7,46 7,58 |
6,48 ί 6,23 |
|
14** | 3-CH3 | 5-CH3 | H | CH3 | C23H32N2O6 | 133-134 j | 72,11 71,86 |
7,46 7,60 |
8,85 i 8,59 j |
|
15* | 2-CH3 | 3-CH3 | H | CH2CH2CH3 | C19H28N2O2 | öl | 65,20 64,98 |
8,92 9,11 |
6,08 ■ 5,83 / ■-; |
|
16* | 2-CH3 | 5-CH3 | H | CH2CH2CH3 | C25H36N2°6 | 133-134 | 65,20 65,19 |
7,88 8,00 |
6,08' ' i 5,99In : |
|
17** | 3-CH3 | 3-CH3 | H | CH(CH3)2 | C25H36N2°6 | 90-91 | 62,50 64,90 |
7,88 8,03 |
6,08; j ■ ! 5,93 ■ j |
|
18* | 2-CH3 | 5-CH3 | H | CH(CH3)2 | C25H36N2°6 | 87-90 | 65,20 64,96 |
7,88 7,99 |
6,08 i 5,91 I |
|
19** | 3-CH3 | 5-CH3 | H | CH(CH3)2 | C25H36N2°6 | 163-166 | 73,21 72,92 |
7,88 8,03 |
8,13 8,04 |
|
3-CH3 | H | n-Butyl | C21H32N2O2 | Öl | 65,80 65,58 |
9,36 9,61 |
5,90 5,77 |
|||
5-CH3 | C26H38N2°6 | 118-119 | 8,07 8,21 |
|||||||
- ι
~ 0
* trans-Form ** cis-Form
CD NO CO
-J
CJD
Claims (22)
- Il Il Ul I H Ml), , I Ii ..n iiii.il K.ILIlPatentansprüche< 1/. 1 - (3-Phenylpropyl) -4- (ß-alkoxyacryloyl) -piperazin-Derivate der allgemeinen Formel IR1(\ /)-CH2CH2CH2-N N-COCH=CHOR (I)R2in derR1 und R2 Wasserstoffatome oder nxedrigmolekulareAlkylgruppen (wobei die Gruppen R1 und R„ häufig die gleiche Alkylgruppe, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen), R-j ein Wasserstoff atom oder eine nxedrigmolekulareAlkylgruppe undR eine nxedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, sowie die Säureaddxtionssalze dieser Verbindungen.
- 2. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
- 3. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethy1-4-(ß-äthoxyacryloyl) piperazin.
- 4. trans-1-(3-m-Methylphenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.709817/1096OfHGINAL INSPECTED
- 5. trans-1-(3-p-Methylphenylpropy1)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
- Ο. 1 - ( J-PluMiy I ρ ropy 1.) -3-mc;Lhyl-4- (ß-äthoxyacryloyl) -piperazin,
- 7. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl) -piperazin.
- 8. 1-(3-Phenylpropyl)-3-äthyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
- 9. 1-(3-p-Methylphenylpropyl)-3-methyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
- 10. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl) ■ piperazin.
- 11. cis-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
- 12. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-methoxyacryloyl)-piperazin.
- 13. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-methoxyacryloyl)-piperazin.
- 14. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-methoxyacryloyl)-piperazin.
- 15. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-n-propoxyacryloyl) -piperazin.
- 16. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-n-propoxyacryloyl) -piperazin.709817/109- I-
- 17. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-isopropoxyacryloyl)-piperazin.
- 18. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-isopropoxyacryloyl)-piperazin.
- 19. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-isopropoxyacryloyl)-piperazin.
- 20. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-n-butoxyacryloyl)-piperaz in.
- 21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IICH2CH2CH2-N NH (II)<J NHR2in der R.. , R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIROCh=CHCOOH (III)in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder einem funktioneilen Derivat davon umsetzt.
- 22. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 als Wirkstoff709817/1096und üblichen, pharmazeutisch inerten Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.709817/1096
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JP15513375A JPS52288A (en) | 1975-12-26 | 1975-12-26 | Process for preparing 1-(3-phenylpropyl-4-(beta-alkoxyacroyl) piperazine derivatives |
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