DE2606947A1

DE2606947A1 - 1-(3-phenylpropyl)-4-(beta-alkoxyacryloyl)-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2606947A1
Application number: DE19762606947
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Irikura
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-12-26
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1977-07-07
Also published as: AU1079676A; SU603337A3; AR211773A1; BE838603A; JPS52288A

Description

1-(3-Phenylproypl)-4-(ß-alkoxyacryloyl)-piperazin-
Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft 1-(3-Phenylpropyl)-4-(ß-alkoxyacryloyl)-piperazin-Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die als Anästhetika geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die 1-(3-Phenylpropyl) -4- (ß-alkoxyacryloyl) -piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen (wobei die Gruppen R1 und R2 häufig die gleiche Alkylgruppe, jedoch nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen), R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Der hierin verwendete Ausdruck niedrigmolekulare Alkylgruppe steht für geradkettige und verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutyl-Gruppen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1 R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III ROCH=CHCOOH (III) in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung umsetzt.
Von den funktionellen Derivaten der ß-Alkoxyacrylsäure der allgemeinen Formel III ist das Säurechlorid das für diesen Zweck wirksamste Derivat. Man kann die Reaktion in Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder Diäthyläther durchführen. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man Triäthylamin, Pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid einsetzen, obwohl die Reaktion auch in Abwesenheit eines Dehydrohalogenierungsmittels abläuft. Die Reaktion kann bei unterschiedlichen Reaktionen durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise bei einer Temperatur von OOC bis 50"C arbeitet.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzen dieser Verbindungen mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, so daß die allgemeine Formel I auch die optischen Isomeren und sämtliche Stereoisomeren umfaßt, die sich bei einer Kombination von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen ergeben, falls diese vorhanden sind. Gegenstand der Erfindung sind daher auch die optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Allgemeinanästhetika. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 1 (abgekürzt als KA-100 bezeichnet) eine gute Betäubungswirkung bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Zu Vergleichszwecken sind in der folgenden Tabelle I die anästhetische Dosis 50% (AD50), die Letaldosis 50% (LD50) sowie der therapeutische Index dieser Verbindung und einer anerkannt gut wirksamen Vergleichsverbindung gleicher Wirkungsrichtung (Thiopentalnatrium) bei der Untersuchung an Mäusen und Ratten zusammengestellt.

Tabelle I

Untersuchte Verbindung AD50 LD50 Ld50/AD50

Tiere (mg/kg, i.v.) (mg/kg, i.v.)

Maus KA-100 7,6 37,3 4,9

Maus Thiopental-Na 20,9 90,9 4,3

Ratte KA-100 4,8 60,25 12,6

Ratte Thiopental-Na 10,7 80,3 7,5

Beim Kaninchen verursacht die erfindungsgemäße Verbindung KA-100 bei einer Dosis von mehr als 10 mg/kg (i.v.) eine Betäubungswirkung, wobei die Betäubungszeiten bei 20 bzw.

30 mg/kg 20 Minuten bzw. mehr als 20 Minuten betragen.
Thiopentalnatrium führt nach einer Injektion von 20 mg/kg zu einer Betäubungswirkung, die während 13 Minuten anhält; während nach einer Verabreichung von 30 mg/kg eine Betäubungswirkung von 30 Minuten erreicht wird. Im Vergleich zu den mit Thiopentalnatrium behandelten Tieren verläuft die Wiederherstellung der mit der erfindungsgemäßen Verbindung KA-100 behandelten Kaninchen aus dem Ataxiezustand nach der Betäubungsperiode wesentlich schneller, obwohl die pharmakologischen Effekte beider Arzneimittel praktisch gleich sind. Wenn man Kaninchen mit der erfindungsgemäßen Verbindung KA-100 in einer Dosis von mehr als 20 mg/kg betäubt, verlieren sie den Reflex des Zurückschreckens bei schmerzhaften Reizungen (Kneifen der Hinterbeinzehen mit Hilfe einer Pinzette oder Zufügen eines kleinen Schnittes in den Bauch) und gegen die Streckung der Hinterbeine. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, daß die erfindungsgemäße Verbindung KA-100 eine Wirkung gegen die Schmerzempfindlichkeit und eine muskelrelaxierende Wirkung besitzt. Andererseits zeigt die Vergleichsverbindung Thiopentalnatrium, wenn sie in der gleichen Dosis wie die erfindungsgemäße Verbindung KA-100 an Kaninchen verabreicht wird, keine Wirkung auf das Schmerzempfinden und führt zu einer Muskelversteifung.
Das Maleat der erfindungsgemäßen Verbindung KA-1CDist bei einem praktisch physiologischen pH-Wert (pH-Wert = 6) in Wasser löslich und führt zu keiner Störung der Blutgefäße.
Somit stellt die erfindungsgemäße Verbindung KA-100 ein Allgemeinanästhetikum mit wünschenswerten analgetischen und muskelrelaxierenden Wirkungen dar, und unterscheidet sich insofern von den weitverbreiteten, intravenös verabreichten Allgemeinanästhetika.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der beanspruchten Verbindungen.
Beispiel 1 Herstellung von trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethly-4-(ß-äthoxyacryloyl) -piperaz in-maleat Zu einer Lösung von 56 g trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-piperazin in 1 1 Benzol gibt man tropfenweise 37 g ß-Äthoxyacryloylchlorid, rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann eine wässrige Kaliumcarbonatlösung zu. Nach dem Rühren während 30 Minuten trennt man die Benzolschicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und engt sie zu einem öligen Produkt ein. Man gibt eine Lösung des öligen Produkts in Äthylacetat zu einer Lösung von 14,6 g Maleinsäure in Äthylacetat, worauf sich nach und nach Kristalle abscheiden, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden und 92 g (Ausbeute = 86%) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 1100C bis 1120C ergeben.
Analyse: C24H 34N206: C H N ber.: 64,55 7,68 6,27 % gef.: 64,63 7,78 6,12 % Beispiel 2 Herstellung von trans-1 - (3-Phenylpropyl) -2, 3-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl) -piperaz in Zu einer Lösung von 2,3 g trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-piperazin in 100 ml Benzol gibt man tropfenweise 2 g ß-Äthoxyacryloylchlorid, rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten und versetzt sie dann mit einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat. Nach dem Rühren während 30 Minuten trennt man die Benzolschicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Den Rückstand reinigt man säulenchromatographisch, wobei man 3 g (Ausbeute = 90%) eines öligen Produktes erhält.

Analyse: C20H30N202 C H N ber.: 72,69 9,15 8,48 % gef.: 72,43 9,38 8,26 % Die nach den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahrensweisen hergestellten Verbindungen der Beispiele 3 bis 19 sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt: Tabelle II

Beispiel Substituent Summenfornmel Schmelzpunkt Analyse
R1 R2 R3 R4 (°C) berechnet
gefunden
C% H% N%
3* 2-CH3 5-CH3 m-CH3 C2H5 C25H36N2O6 118-120 65,49 7,88 6,08
64,87 7,96 6,00
4* 2-CH3 5-CH3 p-CH3 C2H5 C25H36N2O6 126-129 65,19 7,88 6,08
64,88 7,96 5,96
5 3-CH3 H H C2H5 C23H32N2O6 131-133 63,87 7,46 6,48
63,89 7,62 6,20
6** 3-CH3 5-CH3 H C2H5 C24H34N2O6 155-157 64,55 7,68 6,27
64,35 7,83 5,99
7 3-C2H5 H H C2H5 C24H34N2O6 121-123 64,55 7,68 6,27
64,53 7,80 6,12
8 3-CH3 H p-CH3 C2H5 C24H34N2O6 132-133 64,55 7,68 6,27
64,51 7,76 6,10
9* 2-CH3 5-CH3 H C2H5 C20H30N2O2 Öl 72,69 9,15 8,48
72,50 9,40 8,35
10** 2-CH3 3-CH3 H C2H5 C24H34N2O6 155-157 64,55 7,68 6,27
64,38 7,68 6,01

Fortsetzung Tabelle II

Beispiel Substituent Summenfornmel Schmelzpunkt Analyse
R1 R2 R3 R4 (°C) berechnet
gefunden
C% H% N%
11* 3-CH3 5-CH3 H CH3 C23H32N2O6 168-169 63,87 7,46 6,48
63,71 7,58 6,35
12* 2-CH3 5-CH3 H CH3 C23H32N2O6 133-134 63,87 7,46 6,48
63,30 7,60 6,23
13* 2-CH3 3-CH3 H CH3 C19H28N2O2 Öl 72,11 8,92 8,85
71,86 9,11 8,59
14** 3-CH3 5-CH3 H CH2CH2CH3 C25H36N2O6 133-134 65,20 7,88 6,08
64,98 8,00 5,83
15* 2-C2H5 3-CH3 H CH2CH2CH3 C25H36N2O6 90-91 65,20 7,88 6,08
65,19 8,03 5,99
16* 2-CH3 5-CH3 H CH(CH3)2 C25H36N2O6 87-90 62,50 7,88 6,27
64,90 7,99 5,93
17** 3-CH3 5-CH3 H CH(CH3)2 C25H36N2O2 163-166 65,20 7,88 6,08
64,96 8,03 5,91
18** 2-CH3 3-CH3 H CH(CH3)2 C21H32N2O6 Öl 73,21 9,36 8,13
72,92 9,61 8,04
19** 3-CH3 5-CH3 H n-Butyl C26H38N2O6 118-119 65,80 8,07 5,90
65,58 8,21 5,77

* trans-Form ** cis-Form

Claims

Patentansprüche 1. 1-(3-Phenylpropyl)-4-(ß-alkoxyacryloyl)-piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen (wobei die Gruppen R1 und R2 häufig die gleiche Alkylgruppe, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen), R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
3. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
4. trans-1-(3-m-Methylphenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl) -piperaz in.
5. trans-1-(3-p-Methylphenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl) -piperaz in.
6. 1-(3-Phenylpropyl)-3-methyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
7. cis-1-(3-Phenylpropyl) -3 ,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
8. 1-(3-Phenylpropyl)-3-äthyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
9. 1-(3-p-Methylphenylpropyl)-3-methyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
10. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
11. cis-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-äthoxyacryloyl)-piperazin.
12. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-methoxyacryloyl)-piperazin.
13. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-methoxyacryloyl)-piperazin.
14. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-methoxyacryloyl)-piperazin.
15. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-n-propoxyacryloyl)-piperazin.
16. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,3-dimethyl-4-(ß-n-propoxyacryloyl)-piperazin.
17. trans-1-(3-Phenylpropyl)-2,5-dimethyl-4-(ß-isopropoxyacryloyl)-piperazin.
18. cis-1-(3-Phenylpropyl)-3,5-dimethyl-4-(ß-isopropoxyacryloyl)-piperazin.
19. trans-1- (3-Phenylpropyl) -2,3-dimethyl-4-(ß-isopropoxyacryloyl)-piperazin.
20. cis-1- (3-Phenylpropyl) -3, 5-dimethyl-4- (ß-n-butoxyacryloyl)-piperazin.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III ROCH=CHCOOH (III) in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt.
22. Pharmazeutische Zubereitungen, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 als Wirkstoff und üblichen, pharmazeutisch inerten Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.