DE1805685A1

DE1805685A1 - Antibiotica und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1805685A1
Application number: DE19681805685
Authority: DE
Inventors: Christensen Burton Grant
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-05-15
Filing date: 1968-10-28
Publication date: 1970-05-27
Also published as: BE723077A; ES359536A1; MTP585B; IL30916A0; NL6814976A; ZM13668A1; LU57185A1

Description

Antibiotica und Verfahren zu ihrer' Herstellung Die nenartige (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und Salze und Bster dieser Saure werden durch Epoxidieren der entsprechenden trans-Propenylphosphonsäure-Verbindung hergestellt. (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und ihre .Salse und labilen Ester besitzen ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit.
Obwohl viele wertvolle Antibiotica fUr die Behandlung verschiedener Krankheiten bekannt sind, sind solche Antibiotica im allgemeinen nur gegen eine begrenzte Ansahl von Krankheitserregern wirksam, und bestimmte Stämme dieser Krankheitserreger entwickeln gegen ein individuelles Antibioticum Resistenz, so dass das Antibioticum gegen solche resistenten Stämme nicht mehr wirksam ist. Diese Mängel der bekannten Antibiotica haben zu weiteren Forschungen zur Auffindung neuer antibakterieller Mittel angeregt, die gegen einen grossen Bereich von Krankheitserregern und gegen solche Krankheitserregerstämme wirksam sind, die sich gegenüber bisher beschriebenen Antibiotica resistent verhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige antibakterielle Mittel wie auch Verfahren zu ihrer Heretellung. Insbesondere betrifft sie neuartige Epoxyphosphonsäuren und, genauer gesagt, (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindungen sowie Salze und Ester dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung solcher Stoffe durch Epoxidieren von trans-Propenylphosphonsäure-Verbixdungen.
Ein 2iel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines racemischen Gemisches neuartiger (trane-1 , 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindungen. Ein anderes Ziel ist die Bereitstellung von Verfahren zum Herstellen solcher Stoffe durch chemische Oximierung von trane-Propenylphoephonsäure-Verbindungen. Ein zusätzliches Ziel ist die Bereitstellung von (+)-(trane-1,2-Epoxypropy phosphoneäure-Verbindungen, die ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Weitere Ziele gehen aus der nachfolgenden ausfuhrlichen Erfindungsbeachrsibung hervor.
Die erfindungegemässen, neuartigen (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindungen können strukturell durch die untenstehende Pormel I dargestellt werden: Hierbei können die Symbole R dieselbe oder unterschiediliche Rod@utung haben, und endes R kann Wasserstoff oder einen Kzhlenwasserstoff-Rest bedeuten; die Formel umfasst auch die Salze dieser Verbindungen, wenn mindestens ein R Wasserstoff bedevtet.
Die Strukturformeln der erfindungegemässen, neuartigen Verbindungen werden der Zweckmässigkeit halber durch die oben geneigte planare Formel dargeatellt. Die bei der Beschreibung der 1,2-Epoxyphosphonsäure verwendete Bezeichnung trans bedeutet jedoch, dass Jedes der an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propylphosphoneäure gebundenen Wasserstoffatome an entgegengesetaten Seiten des Oxid-Rlngee steht.
Zu den durch die Formel 1 dargestellten, erfindungegemässen Verbindungen gehören daher die (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und deren Salze und Ester.
Unter dem Ausdruck "Salze der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphon@äure" wird jedes beliebige mono- oder di-organische oder anorganische Salz verstanden. Die anorganischen Salze können beliebige Metallealze sein, wie die Mono- oder Dialkali-Metallsalze, (das heisst Natrium- oder Kalium-Salze); die Erdalkalisalze (dae heisst Calcium-, Lithium- oder Magaesium-Salze); oder Magnesium-, Aluminium-, Silber- und Eisen-Salze. Organische Salze, die erwähnt werden können, sind die Aminsalze, das heisst die mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Moncalkylaminen, Dialkylaminen, Trialkylauinen und stickstoffhaltigen heterocycliseben Aminan, gehildeter Salze. Typische Amine, mit denen beispielsweise Salze gebildet werden kannen, sind Cyclohexylamin, Dicyclohexylanin, Benzylamin, α-Phenäthylamin, Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Diäthylamin, Phenylamin, Ammonium, Chinin, Lyein, Protamin, Arginin, Procain, Piperazin, I: thanolsmin, Glycin und 2-Amino-2-methyl- 1 -propanol.
Unter dem Ausdruck 1'Ester der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure" werden diejenigen Ester verstanden, die sicl bilden, wenn eines oder beide Wasserstoffatome der Phosphonyl-Gruppe durch einen Kohlenwasserstoff-Rest ersetzt werden. Die durch die Formel I dargestellten, erfindungsgemässen Verbindungen können somit Mono- oder Diester sein, und im Falle von Diestern können die oben erwähnten Kohlenwasserstoff-Reste dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben. Zusätzlich kann im Falle von Monoestern das saure Wasserstoffatom der Phosphonyl-Gruppe durch ein Metall oder Amin unter Bildung eines Halbesters-Halbsalzes ersetzt werden.
Unter dem Ausdruck "Kohlenwasserstoff-Rest" wird im hier verwendeten Sinne bei der Definition des oben angegebenen Symbols R weder beliebige aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, heterocyclische oder Aryl-Reet verstanden, der, wenn gewünscht, weiter substituiert sein kann. So kann. So kann der Kohlenwasserstoff-Rest ein aliphatischer Rest sein, wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, für den repräsentative Beispiele Alkyl, wie Methyl Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Halogenalkyl, wie Chlorethyl Fluorpropyl, Bromethyl und Dichloräthyl, Acyloxyalkyl, wie Acetoxymethyl, Propionoxyäthyl und Benzoyloxyäthyl, Hydroxypropyl, Aminomethyl, Aminoäthyl, Alkylaminoalkyl, wie Dimethylaminomethyl, De-Ethylamlnopropyl, p-Nitrobenzoylaminomethyl, Carboalkoxymethyl, Cyanoäthyl, Sulfonamidoäthyl und Methoxymethyl; Alkenyl, wie Allyl, Methallyl, Vinylpropenyl, Hexenyl, Octadienyl; Alkinyl, wie Propargyl, Äthinyl oder Chloräthinyl; Oycloalkyl, wie Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder Cyclopropyl, sind. Wenn R einen aliphatischen Rest bedeutet, hat dieser vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, das heisst er ist substituiertes oder unsubstituiertes Niedrigalkyl oder -alkenyl Beispiele für araliphatieche Reate sind Aralkyl, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, p-Halogenbenzyl und o-, m- oder p-Alkoxybenzyl, Nitrobenzyl, Aminophenäthyl, Pyridyläthyl, Furylmethyl, Thienylpropyl und dergleichen.
Beispiele für Aryl-Reate sind Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl, z.B. p-Chlorphenyl, o-Nitrophenyl, o,p-Dihalogenphenyl, Cyanophenyl, Methoxyphenyl, Aminophenyl und folyl, und vorzugsweise ein einkerniger aromatischer Rest.
Wenn R einen heterocyclischen Rest bedeutet, kann dieser heteroaromatisch sein, wie Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyrazinyl, oder R kann andererseits auch einen hydrierten Retero-Rlng bedeuten, für den Tetrahydrofuryl und Piperazinyl Beispiels sind.
Wie aus der vorhergehenden Erörterung hervorgeht, können djewenigen Verbindungen der Pormel I, die sauer sind, das heisst die freien Säuren und die Monoester, Salze bilden, und solche Salze stellen einen besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung dar, weil sie sehr nützlich sind, wenn die (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindungen als antibakter@ eile Mittel verwendet werden, da sie stabiler als de freie Phosphonsäure sind, und die Ester (ausser in besonderen Fällen) nicht so wirksam wie die Salze sind.
Äusserdem können bei Verwendung der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure als antibakterielies Mittel die Salze vtirwendet werden, die pharmazeutisch annehmbar und praktisch ungiftig sind. Andere Salze, die bei pharmazeutischen Anwendungen normalerweise keine Verwendung finden, sind jedoch als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure und für die Herstellung anderer Salze durch Metathese nützlich.
Zusätlich können die Salze mit optisch aktiven Aminen als Zwischenprodukte bei der Spaltung der racemiechen (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in ihre optisch aktiven Stereoisomeren verwendet werden.
Ausser den Salzen sind andere bevorzugte (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindungen diejenigen Ester, die chemisch leicht hydrolysiert oder biologisch in die freie Säure oder ein Salz übergeführt werden. Solche Ester können als labile oder biologisch labile Ester bezeichnet werden.
Sie umfassen Verbindungen. bei denen die Kohlenwasserstoff-Reste R (inder oben angegebenen Formel I) Niedrigalkenyl, wie Allyl oder Methallyl, Acyl, z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, p-Chlorphenylacetyl, Benzoyl und Niedrigalkanoyl; substituiertes Alkyl, wie Pyridylmethyl, ß-Dimethylamino äthyl, ß-Diäthylaminoäthyl, ß-Methoxymethyl, Acetoxymethyl und Pivaloxymethyl; oder Phenyl, das einen oder mehrere Elektronen abziehende Substituenten, wie Nitro, Alkylsulfeny und Aminosulfonyl, trägt, bedeuten.
Spezifische repräsentative Beispiele für Verbindungen der oben angegebenen Formel 1 und deren Salse, die nach den as beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, Methyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Dimethyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Di-t-butyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Diallyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Dimethallyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, D@bensyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Benzyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, D@syl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Phenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, p-Nitrophenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Cyclohexyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Pentyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, p-Aminophenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Tolyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Tetrahydrofuryl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Dinatrium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Natrium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Kalium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Calcium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Aluminium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Benzylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Magnesium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, α-Phenäthylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Silber-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Lysin-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Chinin-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Procain-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Dibenzylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Äthylendiammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Dinatrium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, N,N'-Dibenzyläthylendiammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Mono- und Dipiperazinium--(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Bis-acetoxymethyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Bis-ß -äthoxyäthyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Bis-(phenylacetyl)-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Pyridylmethyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Methylsulfonylphenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, ß-Dimethylaminomethyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, und ß-Hydroxyäthyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Die hier beschriebene (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphon-Säure und deren Salze und biologisch labilen Ester besitzen ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit gegen eine grosse Anzahl von Krankheitserregern. Sie sind nützliche antimikrobielle Mittel, che das Wachstum von sowohl gram-positlven als auch gram-negativen pathogenen Bakterien wirksam hemmen.
Sie sind gegen Arten der Bacillus-, Escherichia-, Staphyolcocci-, Salmonella- und Proteus-Krankheitserreger und deren gegen Antibiotica resistente Stämme wirksam. Repräsentativ für solche Krankheitserreger sind Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinaxum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabills, Protaus morganii, Staphylococcus aureus und Staphylococ@us pyogenes. So können die (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphon, säure und ihre Salze als antiseptische Mittel zur Entfernung von gegen solche Mittel empfindlichen Organismen von pharmazeutischen, zahnäuztlichen und ärztlichen Geräten und anderen Zonen, die einer Infektion durch solche Oranismen ausgesetzt sind, und zur Hemmung nachteiligen Bakterienwachatume in industriellen Anatrichfarben verwendet werden. In ähnlicher Weise können sie zur Abtrennung bestimmter Mikroorganismen aus Mikroorganismen-Mischungen verwendet werden. Sie eind auch bei der Behandiung von Erkrankungen, die durch Bakterieninfektionen bei. Mensch und Tier verursacht werden, nützlichs und in dieser Hinsicht besonders wertvoll, da sie gegen viele Stämme von Krßnkheitserregern wirksam sind, die sich h gegend über den bisher zur Verfügung stehenden Antibiotica resistent verhalten.
Die Salze der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sind als Konservierungsmittel bei industriellen Anwendungen nütslich, da sie unerwünschtes Bakterienwachstum in dem in Pap@er.
mühlen verwendeten weissen Wasser und in Anstrichfarhen, s.B.
in Polyvinylaoetatlatex-Anstriohfarbe, wirksam hemmen.
Wenn -(#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihre Salze oder labilen Ester zum Bekämpfen von Bakterien im Menschen oder in Tieren ("lower animals") verwendet werden, können sie in Dosierungsformen, wie Kapseln oder Tabletten, oder in einer flüssigen Lösung oder Suspension oral verabreicht werden. Diese Ansätze können unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, Granulierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Bindemitteln, Geschmacksstoffen und Überzugemitteln, die dem Fachmann auf diesem speziellen Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Andererseits können sie auch parenteral durch Injektion in einem sterilen Träger verabreicht werden; hierfür wird normalerweise ein Salz, das in dem flüssigen Träger 1 lich ist, verwendet.
Die erfindungsgemässen (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindungen können ausser allein auch in Kombination mit anderen biologisch wirksamen Bestandteilen und inebesolldere mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Erythromycin, Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Tylosin, Gentamycin, Neomycin, Colistin, Kanamycin, Oleandomyc@n, Triacetyloleandomycin und Spiramycin, verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Phosphonatester können durch Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse in (+)-(trane-1,2-EpoxyFropyl)-phosphonsäure oder deren Salse übergeführt werden. Welche Methode ausgewählt wird, hängt von dem speziell verwendete peter ab. Diese 8toffe sind nützliche Zwischenprodukte für die Gewinnung der freien Phosphonsäure und ihrer Salze. Die erfindungsgemässen (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure- Verbindungen können auch in die entsprechende eis-Form übergeführt werden, die einen hohen Grad an antibakterieller Wirksamkeit aufweist. Zu den oben erwähnten Verwendungen der erfindungsgemässen Verbindungen kommt somit hinzu, dass sie auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen mit ausgeprägter antibakterieller Wirksamkeit nützlich sind.
Diese Umwandlung kann wie folgt herbeigeführt werden: Ester und Salse der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure betspielsweise können durch photochemische Mittel, wie durch Belichtung mit ultraviolettem Licht, in die (#)-cis-Form übergeführt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die (#)-(trane-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindungen der oben angegebenen Formel I durch Epowidieren einer trans-Propenylphosphonat-Verbindung der Formel in welcher R Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff-Rest (wie oben definiert) oder ein ation bedeutet, mit einem chemischen Oxidationemittel hergestellt. Wenn eine oder beide @ Kationen bedeuten, ist die Verbindung ein Mono- oder Di-Sals Bevorzugt ist,und sur Erzielung bester Ergebnisse bei dieser Umsetzung ist es wichtig, dass mindestens ein X in der Formel II eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Die Auswahl den Oyl @@@@nsmittels ist nicht unangemessen kritiseh, ohgleich es ein Oxidationsmittel sein sollte, das die trans-Propenylph@aphonat-Verbindung ohne unangemessene Zerstörung des übrdgen Moleküls su epoxidieren vermag. Vorzugsweise wird die Epoxidierung an einem 8als- oder Esterderivat der freien Phosphonsäure durchgeführt, da die Säure selbst unter den Reaktionabedlagungen zur Instabilität neigt. Zusätzlich ist es weiterhin bevorzugt, als Oxidationsmittel eine Peroxy-Verbindung, wie Wasserstoffperoxid, eine organische Persäure, ein organisches Hydroperoxid oder Peroxtioidat der nachfolgend diskutierten Art zu verwenden. Jedoch können auch andere Oxidationalttol, wenn gewünscht, verwendet werden, und Beispiele dafür werden ebenfalls unten diskutiert.
Eine der besseren Methoden zum Epoxidieren der äthylenischen Doppelbindung der Olefin-Verbindung II ist die Umsetzung der genannten Verbindung mit Wasserstoffperoxid. Obgleich Wasser stoffperoxid allein verwendet werden kann, wird ee eehr bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Kataly sators aussufuhren, da dadurch viel bessere Ergebnieee erzielt werden. Die geeignetsten und bevorzugten Katalysatoren sind die anorganischen Persäuren, welche sich zur Förderung der Hydroxylierung äthylenischer Verbindungen durch Wasserstoffperoxid eignen. Bei der Beschreibung der vorliegender Erfindung wird die anorganische Persäure bisweilen als Katslysator bezeichnet, obgleich die genaue Rolle einer solchen Persäure nicht eindeutig als Katalysator im klassischen Sinne festgelegt ist und sie als Oxidationemittel an der Reaktien teilnehmen kann. Obgleich die Persäure selbst zu dem Reaktionsmedium gegeben werden kann, zieht man eo im allgemeinen vor, die anorganische Säure zu dem Reaktionegemisch zu geben und die Persäure durch Umsetzung mit dem Wasserstoffperoxid in situ zu bilden. And@rs ausgedrückt, können Säuren von Metalloxiden. die mit Wasserstoffperoxid unter Bildung von Persäuren reagieren, verwendet werden. Besonders nützliche Fatnlyeatoren sind die Persäuren des Wolframs, Vanadins und Molybdäns, entweder als einfache Säuren oder als Polysäuren, einschliesslich der Heteropolysäure-Formen. Die. anorganischen Säuren werden im allgemeinen in Form der neutralen Salze, wie der Alkalimetall-Salze, z.B. Natrium- oder Kaliumwolframat, Ammoniumwolframat, der Erdalkalimetall-Salze, wie Oalcium- oder Bariumwolframat oder -vanadat, der Schwermetall-Salze, z.B. Zinkvanadat, Zinkwolframat, Zinnwolframat, Zinnmolybdat, Aluminiumwolframat und Aluminiummolybdat, verwendet.
Andererseits kann das neutrale Salz auch in situ gebildet werden, indem eine freie Säure, wie Wolfram- oder Vanadin-Säure, und genügend viel Bee, um das gewünschte Salz zu bilden, zugegeben werden.
Ausser den einfachen Persäuren, können Heteropolysäuren verwendet werden, z.B. die Heteropolywolframsäuren des Arsens, Antimons und Wismuths. In gleicher Weise können auch Heteropolymolybdän- und Heteropolychromsäuren des Schwefels, Selens oder Tellurs als Katalysator verwendet werden. Im allgemeiner ergeben die Heteropolysäuren der säurebildenden Elemente der Gruppe VI des Periodensystems der Element zufriedenstellende Ergebnisse. Es können mehr als zwei unterschiedliche, Heterosäuren bildende Elemente der Gruppe V:f im Katalysator vorhanden sein; Beispiele sind Thiotellur-Wlframsäure und Selenmolybdän-Wolframsäure. Wi vorher angegeben, werden diese vorzugsweise in situ in die entsprechende Persäure übergeführt. Zur Erzielung bester Ergebnisse werden mindestens 0,1 %, bezogen auf das Gewicht der trans-Propenylphosphosäure, verwendet. Höhere Mengen sind nicht nachteilig und bis zu etwa 30 Ge2.-% können, wenn gewünscht, Anwendung finde. Vorzungsweise werden etwa 0,25 bis 5 % anorganische Persäure, bezogen auf das Gewicht des Propenylphosphonats, verwendet. Wenn diese Katalysatoren verwendet werden, wird die trans-Propenylphosphonsäure-Verbindung der oben angegebenen Formel II in Gegenwart des Katalysators und eines geeigneten, flüssigen Reaktionsmediums mit Wasserstoffperoxid (oder einem äquivalenten Peroxid, wie Natrium- oder Bariumperoxid) in Berührung gebracht. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 900 C, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 800 C, und bei einem pH-Wert zwischen etwa 3,0 und t1,0, vorzugsweise nischen etwa 4,0 und 6,0, durchgeführt. Bei einem pH-Wert unterhalb etwa 4,0 sind Reaktionstemperaturen unterhalb etwa 150 ¢ wünschenswert, um eine Zersetzung der gewünschten Epoxypropylphosphonsäure-Verbindung zu vermeiden oder auf ein Mindestmass zu beschränken. Bei den höheren pH-Werten (das heisst etwa 8,0) zersetzt sich das Wasserstoffperoxid mit merklicher Geschwindigkeit und muss während der Umsetzung ersetzt werden.
Gute ergebnisse erhält man, wenn man die trans-Propenylphosphonsäure-Verbindung in dem Lösungsmittel löst oder suspendiert, den gewünschten pH-Wert einstellt, den Katalysator und schliesslich das Wasserstoffperoxid zugibt. Gaschwindig keit und Temperatur der Reaktion können durch die Geschwflndig keit, mit der das Peroxid zugesetzt wird, leicht kontrolliert werden. Zur Erzielung besserer Ergebnisse wird mindestens 1 Mol Peroxid je Mol trans-Propenylphosphonsäure-Verbindung verwendet, und vorzugsweise werden mindestens etwa 3 Mol Peroxid je Mol Phosphonat verwendet. Grössere UberschUsse sind nicht schädlich.
Als Lösungsmittelmedien werden vorzugsweise Wasser und/oder Alkohole verwendet, die mit Wasserstoffperoxid verträglich sind; dabei sind geeignete Alkohole Niedrigalkanole, wie Methanol, äthanol, Propanol oder Butanol. Wenn gewünscht, können chelatbildende Mittel, wie Äthylendiamin-tetraessigsäure, Äthylendiamin-diessigsäure, Glycin oder ß-Alanin, während der Epoxidierungsreaktion zugegen sein, um irgendwel che Schwermetalle, wie Eisen, Nickel oder Kupfer, die dazu neigen, die Zersetzung des Wasserstoffperoxids zu katalysieren, zu maskieren.
Bei Beendigung der Epoxidierungsreaktion wird jeglicher Wasserstoffperoxid-Überschuss zersetzt. Die (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindung kann gewonnen werden, indem sie von den anorganischen Verbindungen abgetrennt und anschliessend kristallisiert wid oder indem das Reaktionjgewisch zur Trockne eingedampft wird.
Die erfindungsgemässe (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonate können auch durch Umsetzen deo trans-Propenylphoaphonats (11) mit einer organischen Persäure, wie Peressig-, Parbenzoe-, substituierte Perbenzoe-, Monoperphthal-, Perameisen- oder Peroxytrifluoressigsäure, vorzugswaise bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 1500 C, erhalten werden. Auch Peroxyanhydride kennen wenn gewünscht, als Quelle der Peroxysäuren verwendet werden. Diese Peroxidierung wird vorzugsweise in inerten Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylendichlorid, Benzol, Toluol, Pyridin oder Äthylacetat durchgeführt. Die Renktionsdauer ist nicht kritisch, und es ist natürlich vorzuziehen, dass die Peroxidierung so lange fortgesetzt wird, bis die maximale Epoxidemenge gebildet worden ißt. Im allgemeinen wird zur Erzielung bester Ergebnisse ein molarer Überschuss an organischer Persäure verwendet, Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch gepuffert, wenn diejenigen Persäuren verwendet werden, die sich während der Umsetzung zu starken Säuren zersetzen, z.B. Peroxytrifluoressigsäure. Dinatriumhydrogenphosphat ist ein Beispiel fUr ein geeignetes Pufferungsmittel. Bs sollte an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, das die Verwendung einer optisch aktiven organischen Persäure als Peroxidierungsaittel, wie Perkampfersäure, ein Reaktionegemisch liefert, das überwiegend nur eines der optischen Isomeren der (trane-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindung enthält. So führt belspielsweise die Verwendung von (+)-PerkampfersEure als Epoxidierungemittel überwiegend zur (-)-(trens-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindung. Die gewünschten Produkte könneen durch den Fachmann bekannte Methoden, beispielsweise durch Zersotzen überschüssiger organischer Persäure und Ent@ernen des oder der Lösungemittel, gewonnen werden.
Zusätzlich können die trans-Propenylphosphonsäure-Verbindun gen der Formel II durch Umsetzung mit einem organischen Hydro peroxid in einem geeigneten Lösungsmittelmedium s.u den 1,2-EpoxypropyJ-Verbtndungen der Formel 1 epoxidiert werden. Jedes beliebige organische Hydroperoxid kann verwendet werden, obgleich die leichter erhältilichen, wie t-Butyl-hydroperoxid, Cumolhydroperoxid und Amylenhydroperoxid den Vorzug finden. Die Umsetzung wird zweckmäseigerweise in einem inerten Kohlenwasserstoff- oder halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (einem ähnlichen, wie es bei deia oben erörterten Verfahren, bei dem aine organische Persäure verwendet wird, verwendet wurde) bei einer Temperatur zwinchen et -10 und etwa 1000 C, vorsugsweiss bei 60 bis 900 X, durchgeführt. Als Katalysator werden etwa 0,01 bis 5 % (bezogen auf das Gewicht der Propenyl-Verbindung) eines Oxids eines Metalls der Gruppen Vb und VIb des Periodensystems der Elemente, wie Molybdän, Wolfram oder Vanasjum, oder eines Komplexes oder Liganden dieser Metalle, z.B. Molybdänhexacarbonyl, verwendet. Ein Alkalimetallhydroxid oder eine organische Base, wie Triton X, kann ebenfalls als Katalysator verwendet werden, obgleich die Metalloxide zu zufriedenstellenderen Ergebinssen führen.
Weiterhin kann die Bildung der erfindungsgemässen Epoxide dadurch zuwege gabracht werden, dass die trans-Propenylphosphonsäure-Verbindung der oben angegebenen Formel II mit Wasserstoffperoxid und einem Nitril, das als Peroximidinsäurequelle dient, behandelt wird. Geeignete Nitrile sind Acetonitril, Propionitril und Benzonitril. Mindestens etwa 1 Not Peroxid und Nitril wird je Mol Olefin verwendet1 obgleich grössere Mengen an Oxidantien1 wenn gewünscht, verwendet wrden können. Das Peroxidierungsmitte ist die aus dem Nitril und Wasserstoffperoxid in situ gebildete Peroimidsäure, die sich während der Umsetzung zu einem Amidat zersetzt. Di.e Umsetzung wird im allgemeinen in einem wässrigen oder Niedrigalkanol-Lösungsmittelmedium (als Alkohol wird ein solcher ausgewählt, der mit Wasserstoffperoxid verträglich ist) bei einem pH-Wert von etwa 7 bs 9 ausgeführt. Der pH-Wert kann mittels eines A@kalimetall-bicarbonat-Puffers oder einer anderen Methode1 rrir der kontinuierlichen Zugabe eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natriumbydroxids, eingehalten werden.
Zeit und Temperatur sind keine kritischen Faktoren. Bei Beendigung der Umsetzung wird jeglicher Wasserstoffperoxid-Überschuss nach bakaunten Methoden zersetzt, und das gewünschte Produkt wird nach dem fachmann bekannten Methoden von dem organischen Amid-Nebenprodukt abgetrennt. Zweckmässigerweise werden ein solches Nitril und ein solches Lösungsmittel verwendet, dasldas erhaltene Amid unlöslich und das Epoxid in dem Reaktionsgemisch löslich ist.
Die gemäss dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene (+)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und deren Salse können unmittelbar als antibiotische Mittel. verwendet werden, da sie wesentliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
Die Ester der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure können nach zahlreichen Methoden, ßoBe durch Hydrolyse mit einer Base und/oder Säure, drogenolyse oder Umwandlung in ein Trimethylsilyl-Derivat und Hydrolyse desselben, in die freie Säure oder in Mono- oder Disalze der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure übergeführt werden. In einem gegebenen Falls hängt die optimale Methode von dem speziell verwendeten Ester ab; repräsentative Beispiele werden im experimenteilen Teil der vorliegenden Beschreibung gebracht. Es sei bemerkt, dass in manchen Fällen die zur Durchführung der erfindungsgemässen Epoxidierung angewandten Reakti onnbedingungen auch zu einer mindestens teilweisen Hydrolyse bestimmter Ester führen können. Dies kann dann eintreten, wenn der pil-Wert während der Epoxidierung oberhalb etwa 6 liegt, weil gewisse der hier beschriebenen Epoxid-diester durch Base zu Monoestern hydrolysiert werden. In ähnlicher Weibe kann, wie dem Fachmann geläufig ist, die Umwandlung der Ester der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in die Säure oder die Salse herbeigeführt werden, ohne dass der Ester aus dem Epoxidierungs-Gemisch isoliert wird. So kann beispielsweisa Dibenzyl-trans-propenylphosphonat bei einem pH-Wert von etwa 4,5 mittels Wasserstoffperoxid und Natrium-perwolframat-Katalysator zu Dibenzl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat epoxidiert und dieses Produkt durch Rydrogenolyse ohne Isolierung in Dinatriua-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat übergeführt werden. Das erfindungsgemässe Epoxidierungs-Verfahren kann auf die Herstellung vun (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl )-phosphonsäure oder einem Salz dieser Säure direkt auo einem trans-Propenylphosphonsäure-Ester, der leicht oxidiert wird, wie dem 3-Crotonyl-, p-Benzochinonyl-und p-Naphthochinonyl-Ester, angewandt werden. Diese Verbindungen werden, wie.oben erörtert, aber unter Anwendung eines grossen Überschusses an dem Oxidationsmittel, epoxidiert. Das so erhaltene Reaktionsprodukt ist das Salz der (+)-(trans-1,2-Epoypropyl)-phosphonsäure, das dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Kation entspricht.
B e i s p i e l 1 335,2 mg des Ammoniumsalzes der trans-Propenylphosphonsäure werden in 10 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird mit Ammonium-hydroxid auf 5,5 eingeatelrt. Diese Lösung wird mit 6,7 mg Natriumwolframat versetzt und dann wie d'; Reaktionsgemisch auf 550 C erwärmt. Unmittelbar danach wevden 0,3 ml Wasserstoffperoxid zugegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden lang auf 55°C erwärmt hat.
lässt man es sich abkühlen und friertrccknet es bei Raumt@mperatur über Nacht. Man erhält 340 mg des (#)-Ammoniumsal@es der (trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
Wenn man die oben beschriebene Arbaitsweise unter Verwend@@@ des Monobenzylammonium-Salzes der trans-Propenylphosphonsäure wiederholt, erhält man Monobezylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat (F. 157-160°C).
B e i s p i e l 2 4,4 g (0,36 Mol) trans-Propenylphosphonsäure werde in 20 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird dure@ Zugabe von 3,02 g (0,034 Mol) Natiumbicarbonat auf 5,5 bis 6 eingestellt. Es bildet sich Natrium-trans-propenylphosphonat. 1,10 g (0,0034 Mol) Natriumwolframat-dihydrat werden zugegeben. die fast neutrale Lösung wird in ein Wasserbad gebracht und auf 550 C erwärmt. Das Wasserbad wird dann entfernt, und 4 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids werden im Verlauf von 10 Minuten Iu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Umsetzung verläuft exotherm, und die Temperatur steigt während der Zugabe des Peroxids auf 65° a. Zusätzliche 3,2 ml Waeserstoffperoxid werden zugesetzt. Während der Zugabe entweicht Wasser stoff aus der Lösung, und die Temperatur bleibt ohne äusseres Erhitzen bei 55-57°C. Hach 20-minütigem Stehen fällt die Temperatur auf 530 C. Daß Reaktionsgemisch wird dann in einem Wasserbad zusätzliche 20 Minuten lang auf 55°C C erwärat, filtriert, und die Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält das Mono-natriumsalz der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphcnsäure als weisses Pulver, das durch das Kernmagnetreeonansspektrum gekennzeichnet wird. Dieses Produkt wie auch die anderen erfindungsgemässen, durch die oben angegebene Formel 1 dargestellten 8alse und Verbindungen können auch als dl-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbinderen identifiziert werden; Jedoch wird hier die (#)-Nomenklatur verwendet, weil sie vom Fachmann auf diesem Gebiet der Ohemie gegenüber der dl-Nomenklatur bevorzugt wird.
Wenn man die oben beschriebene Umsetzung unter Verwendung von 0,018 Mol Dikalium-trans-propenylphosphonat, Calciumtrans-propenylphosphonat oder Magnesium-trans-propenyl-phosphonat als Ausgangsmaterial durchführt, erhält man Dikalium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Calcium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat bzw. Magnesium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
B e i s p e l 3 5,0 g (0,41 Mol) trans-Propenylphosphonsäure werden in 5 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird durch sorgfältige Zugabe von Ammoniumhydroxid bis auf den pH-Wert 5,5 neutralisiert.
100 mg (0,0034 Mol) Natriumwolframat werden zugegeben und das Gemisch auf einem Wasserbad auf 550 C erwärmt. 5 cw3 Base serstoffperoxid werden zugegeben, und das Erwärmen wird i 1/2 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst und das unlösliche anorganische Material abfiltriert. Beim Einengen der Lösung wird kristallines Ammoniumsalz der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure erhalten.
Das Produkt wird durch seine Ultrarot- und Kernmagnetresonanz-Spektren gekennzeichnet.
Wenn man diese Arbeitsweise wiederholt und die wässrige Lösung mit Dimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin neutrali.-siert, erhält man Dimethylammonium-, Triäthylammonium- bzij.
Pyridinium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn man die vorstehende Arbeitsweise unter Verwendung einer äquimolaren Menge Kalaumvanadat oder Aluminiummolybdat als Katalysator anstelle tle3 Natriumwolframats wiederholt.
B e i s p i e 1 4 Ein 2 Liter fassender Dreihals-Kolben, der mit einem Rührur, Thermometer, einer pIl-Elektrode und einem Einfülltrichter ausgestattet ist, wird mit 15,0 g t0,0655 Mol) Monobenzyl.
ammonium-trans-propenylphosphonat und 1,12 1 Wasser besch@ckt.
0,6 g (0,0018 Mol) Natriumwolfrainat-dihydrat werden langsam zugegeben. Nach 10 Minuten bei 500 C wird der pH-Wert mit 2,5 n Natriumhydroxid auf 5,0 bis 5,5 eingestellt. 15,0 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids werden im Verlaufe von 15 Minuten bei 55 bis 600 C zugegeben, wobei durch Zugabe von Batriumhydroxid, wie erforderlich, ein pH-Wert von 4,8 bis 5,2 eingehalten wird. Nach 1-stündigem Rühren bei 550 a wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, während 10 %iges, wäseriges Natriubisulfit zugegeben werden, um einen negativen Stärke-Jodid-Test zu erhalten. Di Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und durch Waschen mit dreimal t,O ml Benzol weiter getrocknet. 63,0 ml Methanol und 125,0 ml Aceton werden zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter Rückfluss werden die unlöslichen Anteile abfiltriert und mit heissem Aceton-Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und die Feststoffe werden mit 62,5 ml Acetonitril unter Rückfluss 20 Minuten lang aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung auf 250 C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril bei 250 C gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 600 C getrocknet. Man erhält (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure als Monobenzylammoniumsalz. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Wenn man diese Arbeitsweise mit 0,655 Mol α-Picolinium-transpropenylphosphonat und Aluminium-trans-propenylphosphonat wiederholt, erhält man das α-Picolin- und das Aluminium-Salz der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
B e i s p i e l 5 Ein 250 ml fassender Rundkolben, der mit einem Rührer und einem Einfülltrichter ausgestattet ist, wird mit 13,4 g (0,11 Mol) trans-Propenylphosphonsäure beschickt. 125 ml n-Propanol werden unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 12,0 ml (11,89 g, 0,11 Mol) Berzylamin behandelt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 10-@inütigem Kochen unter Rückfluss wird das heisse Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat, das Benzylammonium-tran.spropenylphosphonat enthält, wird in einen 500 ml fassender Rundkolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer und Einfülltrichter ausgestattet ist. Die Lösung wird. in einer ölbad auf 550 ¢ erhitzt, und 0,50 g natriumwolframat-dihydrat werden zugegeben. Der pH-Wert dieses Gemisches beträgt 5,3 (0,1 ml Lösung in 1,9 ml Wasser). 35 ml Wasserstoffperoxid (30 %) werden tropfenweise in Verlauf von 15 Minuten zugegeben, während die Temperatur zwischen 55 und 60° C gehalter wird. Das Reaktionsgemisch wird eine zusätzliche Stunde lang bei 55 bis 600 C gehalten; währenddessen wird der pH-Wert der Lösung mittels der notwendigen Menge wässrigen Natriumhydroxide bei 4,6 bis 5,2 gehalten.
Die Wärmequelle wird dann entfernt, und eine 20 %iger wässrige Natriumsulfit-Lösung wird tropfenweise zugegeben, um überschüssiges Wasserstoffperoxid zu zersetzen, während. die Temperatur unterhalb 55° C gehalten wird. Das' Gemisch wird.
dann im Vakuum bis auf ein Volumen von 62 ml eingeengt.. Ein gleicheo.Volumen (6? ml) n-Propanol wird zugegeben, und das Gemisch wird wiederum im Vakuum bis auf ein Volumen von 62 ml eingeengt. Die Zugabe von n-Propanol (62 ml) und das Einenger bis. auf 62 ml werden noch einmal wiederholt. D* so erhaltene Gemisch wird mit 150 ml absolutem Äthanol verdünnt und eine Stunde lang bet Raumtemperatur gerührt. Danach werden die unlöslichen Feststoffe durch Filtrieren entfernt. Die filtrierten Feststoffe werden mit 50 ml Methanol gewaschen und die versinigten Filtrate im Vakuum bis auf ein Volumen von 62 ml eingeengt. Bin gleiches Volumen (62 ml) n-Propanol wird zugegeben und die ernaltene Lösung wiederum bis auf ein Volumen von 62 ml einge@ngt. Die erhaltene Lösung wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Nach 1-stündigem Kühlen wird das Rühren unterbro@hen und der Kolben zusätzliche 16 Stunden lang bei 0° C gehalten. Das kristalline Produkt wird dann abfiltriert, mit zwsi 100-ml-Anteilen kalten n-Propanols gewaschen und im Vakuum bei 60° C getrocknet. Man erhält praktisch reines Benzylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
Wenn men die oben beschriebene Irbeitsweise unter Verwendung von 0,11 Mol Piperasfnium- und Dipiperazinium-trans-propenylphosphonat wiederhoit, erhält man das Mono- und Dipiperazinium-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
B e i s p i e l 6 Ein 250 ml fassender Kolben, der mit Rührer und Einfülltrichter ausgestattet ist, wird mit 13,4 g trans-Propenyl-phosphonsäure und 125 ml n-Propanol beschickt. (#)-α-Phenäthylamin wird zu der Propanol-Lösung des zu einem pH-Wert von 5,7 bis 5,8 (etwa 14 g werden benötgt) getropft. Die erha.-ten. Lösung wird auf 55° d erwärmt und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumwolframat und 0,1 g Dinatrium-äthylendiamintetraessigsäure in 6 ml Wasser verastzt. Dann werden 17,5 ul 30 %igen Wasserstoffperoxids langsam im Verlaufe von 15 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur zwischen 55 und 600 C gehalten wird. Wenn die Wasserstoffproxid-Zugabe beendet ist, wird die Lösung 1 Stunde lang bei 55 bis 600 C gerührt. Sie wird dann auf -5° C abgekühlt und bei dieser R mperatur 2 Stunden lang gerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit 60 ml kaltem n-Propanol gewaschen. Dieses Produkt stellt vorwiegend (+)-α-Phenäthylammonium-(-)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonet dar. Es wird weiter gereinigt, indem es in eine Mischang aus 40 ml Iscpropanol und 10 ml Wasser bei 75° C er hitzt wird und die Lösung dann langsam auf etwa 0° C abgekühlt wird. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit kal tem Isopropanol gewasehen. Man erhält praktisch reines (#)-α-Phenäthylammenium-(-)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
B e i s p i e l 7 Ein 100 ml fassender Dseihals-Rundkolben, der mit einem Rührer, Thermometer und Einfülltrichter ausgestattet ist, wird mit 6,4 g (0,02 Mol) Dibenzyl-trans-propenylchosphonat in 100 ml n-Propanol beschickt. 0,12 g Natriumwolframat-Dihydrat werde zugegeben, und das Gemisch wird auf 55° C wärmt. 6 ml (0,06 Mol) 30 %igen Wasseretoffperoxids werden im Verlauf von 15 Minuten sugetropft, während die Temperatur bei 55 bis 60° C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 35 bis 60° C gealtert. So viel zusätzliches Wasserstoffperoxid wird zugegeben, wie benötigt wird, um mit Stärke-Jodid-Reagenspapier positive Reaktionen zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe einer gesättigten Natriumsulfit-Lösung abgeschreckt, um überschüssiges Wasserstoffperoxid zu zerstören. Das Gemisch wird bis auf das halb@ Volumen eingeengt, mehr Propanol wird zugegeben, und der Arbeitsgang wird wiederholt. 100 ml Methanol werden zugegeben, und das anorganische Salz wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Dibenzylester der (#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonsäure als öl isoliert, Wenn man 0,01 Mol Di-(p-chlorbenzyl)-oder Di-(p-nitrobenzyl)-trans-propenylphosphonat als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man den Di-(p-chlorbenzyl)- und Di-(p-nitrobenzyl)-ester der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
B e i s p i e l 8 Ein 50 ml fassender Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührer Thermometer und Einfülltrichter ausgestattet ist, wird mit 1,5 g (0,01 Mol) Monomethyl-trans-propenylphosphonat in 50 al Methanol beschickt. Der pH-Wert wird mit 2,5 n Natriunhydroxid auf 4,5 eingestellt. 0,06 g Natriumwolframat-dihydrat werden zugegeben, und das Gemisch wird auf 55 C erhitzt.
3 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids werden im Verlauf von 15 Minuten bei 55 bis 600 a zugetropft. So viel Wasserstoffperoxid wird zugegeben, wie benötigt wird, um eie positive Stärke-Jodid-Reaktion zu erhalten. Das Gemisch wird durch Zugabe gesättigter Natriumsulfit-Lösung bis zu einer negativen Stärke-Jodid-Rsaktion abgeschreckt. Die anorganischen Feststoffe werden durch Filtration entfernt, und die Löeun wird bis auf das halbe Volumen eingeengt und abgekühlt. was so erhaltene, feste Natrium-methyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat wird durch Filtrieren abgetrennt, nit ethanol gewaschen und getrocknet. Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn man Zinkvanadat oder Natrium-seleno-molybdäno wolframat als Katalysator anstelle von Natriumwolframat verwendet.
Wenn man eine äquimolare Menge n-Butyl-trans-propenylphosphonat oder Phenyl-trans-propenylphosphonat, wie oben beschrieben, mit Wasserstoffperoxid behandelt, erhält man die Nati'iumsalze des n-Butyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonats bzw. Phenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonats.
B e i s p i e l 9 1,53 Mol Di-allyl-trans-propenylphoshonat werden zu 1000 ml n-Propanol in einem Reaktionskolben gegeben, und 0,018 Mol Ammoniumvanadat werden langsam zugesetzt. Das Gemisch wird auf 50° C erwärmt und der pH-Wert mit Ammoniumhydroxid auf 5,3 eingestellt. Dann werden 200 ml 30 %igen Wesserstoffperoxids im Verlaufe von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei 50 bis 60° C und der pH-Wert durch Zugabe der netwendigen Bassnmenge bei 5,0 bis 5,3 gehalten werden. Das @emisch wird zusätzliche 45 Minuten lang bei 60° C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und Natriumsulfit wird bis zur Erzielung ainer negativen Stärke-Jodid-Reaktion zugageben.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne ei@ge engt. Der Rückstand wird mit 1800 ml Aceton-Methanol (2:°) extrahiert. Der Auszug wird dann im Vakuum zur Trockne eing@.
engt. Man erhält Di-allyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat als Öl.
Der Di-methallyl-, Diphenyl- und Ditolyl-Ester der (#)-(traus-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure wird in gleicher Weise aus den entsprechenden Estern der trsns-Propenylphosphonsäure hergestellt.
B e i s p i e l 10 4,4 g (0,036 Mol) trans-Propenylphosphonsäure werden in 20 ml Wasser gelöst. 0,30 g Natriumwolframat-dihydrat werden zugegeben, und das Bsgtsch wird auf 5 bis 10° C abgekühlt. 6 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids werden im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, während die Temperatur durch Aussenkühlung unterbalb 100 C gehalten wird. Man lässt das Gemisch dann 120 Minuten lang bei 10° C stehen- Überschüssiges Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe einer verdünnten, wässrigen Ratriumbiaulfit-Lösung (bis zu einer negativen Stärke-Jodid-Reaktion) zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf ein Volumen von etwa 6 ml eingeengt, zur Entfernung unlöslichen Materiale filtriert und dann gefriergetrocknet. Man erhält als Rückstand (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure. Dieses Produkt kann in db Mono-natium-Salz übergeführt werden, indem ee in der Mindestmenge Wasser gelöet wird und Natriumbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 5,5 zugegeben wird. Die Lösung wird dann ur Gewinnung des Mono-natrium-Salnes gefriergetrocknet.
B e i s p i e l 11 Wenn die Arbeitsweise des Beispiels 7 unter Verwendung von 0,01 Mol Di-hexyl-trans-propenylphosphonat, Di-(p-carbäthoxyphenyl)-trans-propenylphospnonat und bis-Acetoxymethyltrans-propenylphosphonat anstelle des Ausgangsmaterials die Beispiels 7 und von 0,8 g Aluminiumwolframat als Katalysator wiederholt wird, erhält man den Di-hexyl-, Di-(p-carbäthoxyphenyl)- und bis-Acetoxymethyl-Ester der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
B e i s p i e l 12 Ein 50 ml fassender Rundkolben, der mit einem Rührer und einem Einfülltrichter ausgestattet ist, wird mit 2,44 g (0,02 Mol) trans-Propenylphosphonsäure und 40 ml Waseer.beschickt. 4 ml (0,02 Mol) Natriumhydroxid-Lösung (20 %) werden zur Bildung des Mono-natrium-Salzes der trans-propenylphosphonsäure zugegeben. Das Gemisch wird mit 6 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids behandelt. Es wird bei Raumtemperatur 3 Wochen lang gerührt. Das überschüssige Wasserstoffperoxid wird durch Abschrecken mit Natriumsulfit zerstört, und die Lösung wird bis auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Lösung wird dann über das Ionenaustauschharz Dowex 50 im Wasserstoffzyklus bei 0° C geleitet und das Eluat wird in Gegenwart von 0,02 Mol Benzylamin aufgefangen. (Doex 50 ist ein poly sulfoniertes Polystyrol-Ionenaustauschharz). Das Eluat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Feststoff dreimal, aus n-Propanol umkristallisiert. Man erhält das Benzylamin-Salz der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure. Das Dinatrium-Salz der trans-Propenylphcsphonsäure wird in ähnlicher Weise unter Verwendung von 0,02 Mol Natriumhydroxid epoxidiert das epoxidierte Produkt wird von dem übrigen Olefin-Salz durch wiederboltes Umkristallisieren aus Äthanol oder n-Prspanol abgetrennt.
Dinatrium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat erhält man in ähnlicher Weise, wenn man 1,6 g Natriumperoxid und 0,O g Natriumwolframat in dem oben beschriebenen Versuch anstell 5 des Wasserstoffperoxids verwendet und das Gemisch zur Entfrnung der Feststoffe vor der Behandlung mit dem Ionenaustausechharz filtriert.
B e i s p i e l 13 Ein 100 ml fassender Rundkolben wird mit 2,5 g (0,011 Mol) Benzylammonium-trans-propenylphosphonat und 15 ml Chloroform beschickt. Hierzu werden 1,52 g (0,011 Mol) Perbensoesäure in 10 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wird 12 Stuxden lang auf 600 C erwärmt. Das Gemisch wird dann gekühlt und filtriert. Das feate Produkt, Monobenzylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxyproyl)-phosphonat, wird durch Umkristallisieren aus 95 %igem Äthanol gereinigt.
Ein ähnliches Ergebnis erhält man, wenn man 0,022 Mol Peressigsäure oder Perameisensäure anstelle von Perbenzoesäure verwendet Wenn 0,022 Mol des Procain- oder des Diäthanolamin-Salzes der trana-Propenylphosphon3äure in dem oben beschriebenen Versuch verwendet werden, bilden sich das Procain- bezw. Diäthanolamin-Salz der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphon-Säure.
B e 1 5 p i e l 14 Peroxytrifluorssigsäure wird nach der Methode von Emmons (J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 4623) hergestellt. Eine Lösung von 2,8 g Peroxitrifluoressigsäure in 20 ml Chloroform wird dann zu 5 g (0,022 Mol) Benzylammonium-trans-propenylphos phonat und 7 g festen Dinatriumhydrogenphosphats in 30 ml Chloroform gegeben. Man lässt-das Gemisch 16 Stunden lang bei o C stehen. Die Feststoffe werden dann durch Filtrieren abgetrennt. Die Feststoffe werden in etwa 10 ml Methanol aufgeschlämmt; die Aufschlämmung wird filtriert und das Methanolfiltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen festen Rückstand von Benzylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus 10 Teilen 95 %igen Äthanols gereinigt.
Mit 0,022 Mol Dinatrium-trans-propenyl-phosphonat oder Diäthylammonium-trans-propenylphosphonat als Ausgangsmaterial bilden sich die entsprechenden Salze des (#)-(tans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonats.
B e i s p i e l 15 Wenn die Arbeitsweise des Beispiels 14 unter Verwendung von 0,02 Mol Dimethyl-Trans-propenylphosphonat oder Diphenyltrans-propenylphosphonat wiederholt wird, rhält man Dimethyl (#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat bzw. Diphenyl-(#)-trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
B e i s p i e l 16 4,3 g (0,02 Mol (+)-Perkampfersäure in 20 Tal Äthylacetat werden langsam zu 6,4 g (0,02 Mol) Dibenzyl-trans-propenylphosphonat in 30 ml Chloroform gegeben, Das Gemisch wird 22 Stunden lang auf 600 o erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung jeglichen festen Materials filtriert. Das Filtrat, wird mit dreimal 40 ml 2,5 n Natrium hydroxid extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man' erhält einen Rückstand, der vorwiegend aus Dihenzyl-(-)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonst besteht.
Der Di-n-propyl- und Di-decyl-Ester der (-)-(trans-1,2-Epoxy propyl)-phosphonsäure wird gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise aus 0,02 Mol der entsprechenden Ester der trans-Propenylphosphonsäure hergestellt.
B e i 8 p i e 1 17 Zu 0,011 Mol Di-n-butyl-trans-propenylphosphonat in 20 ml Benzol in einem geeigneten Reaktionskolben werden 0,02 Mol Perameisensäure-Lösung gegeben. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehen. Das Gemisch wird dann auf 100 C abgekühlt, und jeglicher Persäureüberschuss wird mittels Natriumbisulfit zersetzt. Jegliches unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt; und das Filtrat wird im Vakuum bei etwa 350 C zur Trockne eingeengt. Man erhält Di-n-butyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat als Rüchstand. Der bis-(ß-Hydroxyäthyl)-ester der (#)-trans-1,2-Epoxypropyl)-phoshonsäure wird nach dieser Arbeitsweise aus bis-(ß-Hydroxyäthyl)-trans-propenylphosphonat hergestellt.
B e i s p i e l 18 Ein 100 m2 fassender Dreihals-Rundkolben, der mit einer pH-Elektrode, einem Rührer und einem Einfülltrichter ausgestattet ist, wird mit 11,4 g (0,05 Mol) Benzylammonium-transpropenyl-phosphonat und 4,5 g (0,05 Mol) t-Butylhydroperoxid in 50 sol Methanol beschickt. Der pH-Wert des Gemisches wird mittels konzentrierten Natriumhydroxids anf 8,0 eingestellt, und das Gemisch wird 5 1/2 Stunden lang bei 35 bis 400 C gerührt, wobei soviel Natriumhydroxid zugegeben wird, wie n@twenig ist, um einen pH-Wert von 8,0 aufrecht zu erhalten. Danach wird das Gemisch im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei der pH-Wert mittele Schwefelsäure und n-Iropanol, die zugesetzt werden, auf 4,6 eingestellt wird. Die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt, das zurückbleibende Methanol wird durch Einengen im Vakuum entfernt, und das Volumen des Propanol Gemisches wird auf 25 inl eingestellt.
Dasn Gemisch wird bei 0° C 16 Stunden lang gealtert. Dasfeste Benzylammonium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet.
Ähnliche Ergebnisse erhält man, wenn man das Calcium-, Magnesium-, Natrium- oder Äthylamin-Salz anstelle des Benzylammonium-trans-propenylphosphonats verwendet. Es wird das entsprechende Salz der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosponsäure erhalten.
B e Eine Lösung von 0,01 g Molybdän-hexacarbonyl, 4,8 g (0,05 Mcl) t-Butyl-hydroperoxid und 13,0 g (0,05 Mol) bis-(ß-Äthoxyäthyl)-trans-propenylphosphonat in 1100 ml Benzol wird :L,n einen 200 mi fassenden Rundkolben gebracht, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer auagestattet ist. Die Temperatur wird allmählich auf 800 0 erhöht und 1 Stunde lang bei 800 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und dae t-Butanol und Benzol werden durch Einengen im Vakuum antfernt. Das so als Rückstand erhalten Produkt ist Äthoxyäthyl-(#)-(trans-1,2-epoxyperopyl)-phosphonat.
Wenn man 0,05 Mol bis-(Methylsulfonylphenyl)-trans-propenyl phosphonat und Di-(p-nitrophenyl)-trans-propenylphosphonat in dem oben beschriebenen Versuch verwendet, erhält man den bis-(Methylsulfonylphenyl)- bzw. Di-(p-nitrophenyl)-Ester des (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonats.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungegemässe Verfahren verwendeten trane-Propenylphosphonsäure-Verbindungen werden folgendermassen hergestellt. trans-Propenylphosphonsäure selbst wird aus Diisopropyl-(2-chlorpropyl)-phosphonat nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt: 3,7 g Diisopropyl-(2-chlorpropyl)-phosphonat werden su einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 80 ml absolutem Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluss gekocht und nach 3 Stunden gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rück stand in Äther gelöst und mit kalter' verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, bis die Waschlösungen sauer aind. Die organischen Schichten werden dann getrennt und mit dreimal 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtariert. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum aus den Filtrat entfernt und der erhaltene Rückstand in 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 30-minütigem Kochen unter Rückfluss wird die Löeung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand enthält trans-Propenyl-phosphonsäure. Verschiedene Sal ze der freien Säure können durch Neutralisieren mit 1 oder 2 Äquivalenten einer geeigneten Base erhalten werden. Beispielsweise ergibt die Neutralisation mit 1 Äquivalent Benzylamin, das Monobenzylammonium-Salz (F. 196-198° C).
Die Diester der trane-PropenylphosphonsOure werden erhalten, indem die freie Säure zunächst in das trans-Propenylphosphonsäure-dichlorid übergeführt werden und dann dieses Dichlorid mit 2 Moläquivalenten eines durch die Formel Ji-a1 dargestellten Alkohols, wobei R don Alkoholrest des erhaltenen ,Esters bedeutet, umgesetzt wird. Die Mono-Ester werden aus den D:.-estern hergestellt, indem einer der Esterreste mittels Base entfernt wird. Ein Mono-Salz-mono-Esterreste mittels Base kann dann durch Umsetzen des Mono-Esters mit 1 Äquivalent Base hergestellt wer den. Repräsentative Beispiele für die vorstehenden Umsetzungen werden hier gebracht; es versteht sich, dass andere Ester und Salze in gleicher Weise aus den geeigneten Ausgangsstoffen erhalten werden.
(a) Ein 250 ml fassender Dreihals-Rundkolben wird mit 6,1 g trans-Propenylphosphonsäure, 60 ml trockenem Benzol und 9,0 ml Pyridin beschickt. Das Gemisch wird auf 50° C erhitzt, die eizquelle wird entfernt, und 13,2 g Thionylchlorid werden mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, das Reaktionsgemisch bei 50° C gehalten wird. Das Gemdsch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 35° C eingeengt. Man erhält 4,5 g eines trüben Öls, das zur Gewinnung des @@@as-Pro@enylphosphonsäure-dichlorids destilliert wird.
(b) Eine gerührte Mischung von 0,1 Mol trane-propenyl-phosphonsäure-dichlorid und 0,2 Mol Triäthylamin in 100 ml Benzol wird auf 50 C gekühlt. Zu dem Gemisch werden 0,2 ?Iol Met alkohol mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur bei 5 bis 100 C gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das ausgefällte Triäthylamin-hydrochlorid-Salz wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dimethyl-trans-propenylphosphonat bleibt zurück. Andere Dl-OR-ester der trans-Propenylphosphonsäure, bei denen R Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder Aryl, substituiertes Alkyl, Aryl oder Alkenyl bedeutet, werden in gleicher Weise unter Verwendung von 0,2 Mol des Alkohols R-OH bergestellt.
Eine gerührte Mischung von 0,1 Mol trans-Propenylphosphonsäure dichlorid und 0,2 Mol Trläthylamin in 100 ml Benzol wird auf 5°C abgekühlt. Zu dem Gemisch wird 0,1 Mol Benzylalkohol mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dasa die Temperatur bei 5 bis 10° C gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Geminch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dsnn werden die un@@a@ä@lten Triäthylamin-hydrochlorid-Salze abfiltriert und das Lösungemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Monochlormonobenzyl-Ester bleibt zurück. Wässriges 1 n Natriumhydroxid wird zugegeben und das Gemisch wird gerührt; dabei bildet sich eine klare Lösung. Die ösung wird dann angesäuert und, mit n-Butanol extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt Monobenzyl-(trans-propenyl)-phosphonat zurück.
Andere Monoester werden in gleicher Weise unter Verwendung des geeigneten Alkohols und gemischte Bater wie folgt erhalten: Eine gerUhrte Lösung von 0,1 Mol trans-Propenylphosphonsäure-oichlorid in 20D ml Äther wird auf OOC abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,1 Mol absolutem Äthanol und 0,1 Nol Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Äther behandelt. Die Zu gabegeschwindigkeit wird so geregelt, dass die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 5° C bleibt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch in der Kälte noch 1 Stunde lang gerührt. Der Triäthylamin-hydrochlorid-Nisderschlag wird dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält O-Äthyl-trans-propenylphosphonsäure-chloridat.
O, 1 Mol O-Äthyl-trans-propenylphosphonsäure-chloridat in 150 ml Äther werden auf 100 o abgekühlt und tropfenweise mit einer Mischung von 0,1 Mol Benzylalkohol und 0,1 Mol Triätbylamin in 50 ml Äther versetzt. Die Temperatur wird unterhalb etwa 100 C gehalten. Das Reakti,onsgemisch wird 1 Stunde lang gerührt und filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Man erhält O-Äthyl-O-benzyl-trans-propenylphosphonat.
Wenn das erfindungsgemässe Epoxidierungs-Verfahren zu einem Ester der (trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure führt, kann ein solcher Ester nach einer von verschiedenen Nethoden'in die freie Säure oder vorzugsweise in ein Salz übergeführt werden. Welche Methode ausgewählt wird, hängt von der Art des zu entfernenden Kohlenwasserstoff-Restes ab.
Wenn R in, der oben angegebenen Formel I Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl bedeutet, ist die bevorzugte Methode zur Entfernung dieses Restes die Hydrogcinolyse, z.B. nach der folgenden Arbeitsweise: Mine Lösung von 3,2 g Dibenzyl-(trans-1,2-epoxypropyl)-phcsphonat in 250 ml Methanol wird unter einem Druck von 2,81 kg/-cm² (40 pai ) bei Raumtemperatur 15 Minuten lang in Gegenwart von 800 mg 10 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator und 2 g Kaliumbicarbonat hydriert.
Der Katalysator wird dann von der Lösung abfiltriert und diese im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Man erhält Kalium-trans-1,2-epoxypropylphosphonat.
Wenn ein oder beide R in Formel I Niedrigalkyl oder Aryl bsdeuten, ist die bevorsugte Methode zum Entfernen dieser Grupgen die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart von Base oder durch alkalische Hydrolyse, wie unten beispiels weise beschrieben: 4 g Diphenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat in 100 mi einer wässrigen, 2 %igen Lösung von Trimethylammoniumcarbonat werden in einem Quarzkolben 4 Stunden lang bei 25 bis as° C aus einer Ultraviolett-Liohtquelle bestrahlt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Methanol extrahiert. Die Lösung wird über eine Sulfonsäureharz-Säule (IR 120, zuvor mit Methanol entwässert) im Wasserstoff-Zyklus bei O bis O 0 geleitet. Die abfliessende Lösung wird aufgefangen und rasch mit Cyclohexylamin auf pH ': eingestellt. Durch Einengen der Lösung sur Trockne erhält man das (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-pyhosphonsäure-monocyclohexylamin-Salz.
7 g Diäthyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat werden zu 75 ml einer 2 %igen Trimethylammoniumcarbonat-Lösung in einem.
Quarz, kolben gegeben. Die Lösung wird 2 stunden lang bei 25 bis 300 C mittels einer Ultraviolett-Bichtguelle bestrahlt.
5 ml Trimethylamin werden zugegeben, und die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus Alkohol kristallisiert. Man erhält bis-Trimethylammonium-(#).
(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
Substituierte Alkyl- und Aryl-Ester werden vorzugsweise mit einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkali-metallhydroxid oder -oxid, hydrolysiert. Repräsentative Bedingungen sind: 0,1 Mol bis-(Acetoxymethyl)-(#)-(trans-1 ,2epoxypropyl)-phosphonat wird in 50 ml Wasser gelöst und dann mit 0,1 Mol Calciumoxid versetzt. Die Lösung wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 60 bis 800 o erhitzt. Sie wird dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält Calcium-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl )-phosphonat als Rückstand.
Eine Lösung von 50 mMol Diphenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl) phosphonat in 10 ml einer Mischung von 30 % Äthanol-Wasser wird mit einem zweifachen Überschuss an Bariumhydroxid in einer Stickstoffatmosphäre 1 1/2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 4 n Schwe felsäure auf PH 8 eingestellt ud dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende, wässrige Aufschlämmung wir3 über Nacht bei Raumtemperatur mit 30 g Natriumsulfat gerührt.
Die Feststoffe werden durch Filtr@eren entfernt, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Mtea erhält das Dinatri@m Slaz der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure Wenn ein oder beide R Aryl oder substituiertes Aryl bendeuten, wird die Umwandlung in Salze zweckmässigerweise durch Behindein mit Natrium in einem tertiären Amin bewirkt, z.B. folgendermassen: 5 g Diphenyl-(#)-(trans-1,2-epoxypropyl)-phosphonat in 5 ml Methanol werden zu 100 ml Trimethylamin gegeben. Kleine Nitriumstückchen werden allmählich zugegeben (insgesamt 2,0 g).
Die Ldsungsmittel werden durch Einengen entfernt, und das Produkt wird mit Methanol extrahiert. Die Methanol-Lösung wi dann über eine IR 120 Harz-Säule im Wasserstoff-Zyklus, die auf 5° C vorgekühlt worden ist, geleitet. Die abflidessende Lösung wird mit Phenäthylamin bis zum pH-Wert 8,2 basisch gemacht und eingeengt. Man erhält (+)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure als das bis-Phenäthylamin-Salz.
Die Salze und Ester der neuartigen (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl) phosphonsäure können gemäss der folgenden Arbeitsweise in die entsprechende (#)-cis-Form übergeführt werden: In einem 200 ml fassenden Quaragefäss wird eine gerührte Lö-Sung, die' 1,5 g des Diäthylesters der (trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in 100 ml 50 %igen wässrigen Isopropanols enthält, mit einer 200-Watt-Quecksilberlampe bestrahlt, während die Temperatur mittels eines Eisbades bei 0 bis 50 C gehalten wird. Nach der sweiten Stunde werden stündlich Proben entnommen und der VPC-Analyse unterworfen, um die Anwesenheit von Diäthyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat zu bestimuen. Das Reaktionsgemison wird dann auf einem Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt, und der racemische Ester wird durch fraktionierte Destillation isoliert.
Wenn man den oben beschriebenen Versuch unter Verwendung der.
Dimethylesters der (trans-1,2-Epoxyphonsäure.
wiederholt gewinnt man den Dimethyl-cis-Ester (Sp. 70.720 t' bei einem Druck von 0,5 mm).
Eine gerührte Lösung, die 1,3 g des Monobensylauin-Salses der racemischen (trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in 50 ml Wasser enthält, wird in einem 100 ml fassenden Quarskolben mit einer 200-Watt-Quecksilberlampe bestrahlt, während die Temperatur mittels eines Eisbades bei O bis 50 C halten wird. Nach 10 Stunden werden dem Reaktionsgemisch stündlich Proben entnommen, lyophilisiert und der VPC-Analyse unterworfen, um die Anwesenheit der racemischen (cis-1,2- Epoxypropyl)-phosphonsäure als Trimethylsilyi-Ester zu bestimmen. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf einem R'ot,ationsverdampfer bis zu einem Gewicht von etwa 4 g eingeengt. Das konzentrierte Gemisch wird dann in Isopropanol gelöst und erwärmt, um vollständige Lösung zu bewirken, und die alkohollsche Lösung wird dann in einem Eisbad mehrere Stunden lang gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und wiederholt, aus einer 80:20-Isopropanol: Wasser-Mischung (v/v) umkristallisiert. Man erhält racemische (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure als Monobenzylamin-Salz.
Wenn man diese Arbeitsweise unter Verwendung des Mononatrium-oder Triäthylamin-Salzes der racemischen (trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure wiederholt, erhält man das enteprechende racemische Mononatrium- oder Triäthylamin-Salz der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
Nachfolgend werden einige Kennzahlen von Verbindungen nach der Erfindung angeführt: Verbindung Physikalische Kennzahlen Monobenzylammonium-(#)-(trans-1,2- F. 157 - 160 °C epoxypropyl)-phosphonat trans-Propenylphosphonsäuredichlorid Sdp. 81 - 84 °C/11-12 mm Brechungsindex bei 20 °C: 1,4849

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Eine (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindung der Formel in welcher jedes R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff-Rest bedeutet, sowie deren Salze, wenn nubdestes ein R Wasserstoff bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenwasserstoff-Rest Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daes Jedes R Wasserstoff bedeutet.
4. Ein, Salz der Verbindung nach Anspruch 1.
5. Ein Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 1.
6. Ein Dinatrium-Salz der Verbindung nach Anspruch ?.
7. Das Mononatrium-Salz der Verbindung nach Anspruch 1.
3. Ein Erdalkalimetall-Salz der Verbindung nach Anspruch 1.
9. Das Caloim-Salz der Verbindung nach Anspruch 1.
10. Ein Ain-8als der Verbindung nach Anspruch 1.
11. Ein Benzylammonium-Salz der Verbindung nach Anspruch 1.
12. Verfahren zum Herstellen einer (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine trans-Propenylphosphonsäure-Verbindung mit einem Oxidationsmittel umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxiationsmittel eine Peroxyverbindung ist.
14. Verfahren zum Herstellen eines Salzes oder Esters der (#)-(trans-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, dadurch ge-Kennzeichnet, dass man ein 8als oder einen Ester der trans-Propenylphosphonaäure nit einem Oxidationsmittel umsetst.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel eine Peroxy-Verbindung ist.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Katalymators ist.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel eine organische Persäure ist.
18. Verfahren nach Anepruch 14, dadurch geketinseichnet, dass man ein 841s der trans-Propenylphosphonsäure mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Alkalimetall-Salz ist.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Amin-Salz ist.