DE1924155A1

DE1924155A1 - Verfahren zum Herstellen von Phosphonsaeuren

Info

Publication number: DE1924155A1
Application number: DE19691924155
Authority: DE
Inventors: Sandor Karady; Meyer Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-05-15
Filing date: 1969-05-12
Publication date: 1970-04-23
Also published as: NL6904139A; BE733039A; ES367098A1; IL32117A0; GB1226472A; AT300830B

Description

Verfahren zum Herateilen von Phosphonsäuren

Öptiech-aktive Derivate der cis-Propenylphosphonsäure werden mit einem Epoxidierungsmittel umgesetzt, um vorwiegend ein Diastereomeres eines Derivates einer optisch-aktiven Form der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure herzustellen. Aus diesem Dlastereomeren wird entweder das (+)- oder (-)-Isomere der cis-1,2-Epoxyprοpyl)-phoaphonsäure oder von deren Salzen erhalten. Die C-5-IOrm ist ein antibiotischer Stoff, der gegen verschiedene gram-negative und gram-positive Bakterien wirksam ist. Die (+)-Porm kann in das Racamat der {cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure umgewandelt werden, das antibiotische Eigenschaften hat.

Das linksdrehende Enantiomere der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphorsäure, seine Salze und Derivate sind wertvolle /ntibiotika, die gegen verschiedene gram-pceitive und gram-negative Krankheitserreger wirksam sind. Ein Verfahren zum Herstellen der (-)-(c±ß~1,2~Epoxypropyl)-phosphonsäure besteht darin, dass cis-Propsnylphosphoneäure oder deren Salze unter Bildung des Eacema'cB der {cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsöure oder seines Salzes, das gleiöhe Mengen der (+)- und (-)-Porm enthält, und dann gespalten wird, epoxidiert werden.

BAD ORIGINAL

00 98 177.1t iA

Es wurde nach Verfahren gesucht, mittels denen die enantiomorphen Formen in erhöhten Ausbeuten direkt hergestellt werden können, so dass dadurch der Spaltungsschritt vermieden wird.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereit zu.stellen, durch des überwiegend ein Derivat von nur . einer entntioracyphön Porm der (cis-i^-EpoxypropylJ-phoBphonoäure hergestellt werden kann. Ein anderes Ziel ist die Bereitstellung von optisch-aktiven Derivaten der cis-Propenylphosphonsäure. Ein weiteres Ziel ist die Bereitstellung von Derivaten der cie-Propenylphosphonsfture mit einem asymmetrischen Phosphoratom sowie von deren optisch-aktiven Formen. Andere Ziele erhellen aus der nachstehend gebrachten, ins einzelne gehende Beschreibung der vorliegenden Erfindung.

Gem&ss der vorliegenden Erfindung v/urde nun gefunden, dass Derivate der cis-Propenylphoaphonsäure, die ein optisch-aktives Zentrum enthalten, unter Bildung der entsprechenden 1,2-Epoxide derart epoxidiert werden können, dass überwiegend das Derivat von einer der optisch-aktiven Formen der (öia-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure gebildet v/ird, das dßun aus dem genannten Reaktionsgemisch gewonnen werden kann. So können Deri-, vate, die ein optisch-aktives Phosphoratom aufweisen, unter Bildung einer Mischung von 1,2~Epoxiden epoxidiert werden, in der ein optisch-aktives Derivat der (-0- oder (-)-(cis-i,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure vorherrscht und aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann. Andererseits kann ein Derivat, das ein optisch-aktives Zentrum in einer Gruppe aufweist, die an das Phosphoratom oder an die endständige Hethylgruppö der cis-Propenylphosphonsäure gebunden ist, in ähniicliar Weise unter Bildung einer Mischung von Epoxiden epoxidiert werden, in der ein Diastereomeres von einer der optisch-aktiven Form&ta des (eie-1,2-Epoxypropyl)-phoBphonaaure-Oerivats, das leichter zur Herstellung des einzelnen Diastsreomeren abgetrennt werden kann, vorherrscht. Diejenigen Verfahren, welche zur Herstellung von überwiegend der (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phos-

OOt&iT/ieiA

12 087 $ - .

phonsSure führen, sind besonders wertvoll, weil erhöhte Ausbeuten an dieser aktiven Form erhalten werden.

Die Umsetzung des optisch-aktiven Derivats der cis-Propenylphosphonsäure unter Bildung des entsprechenden Epoxide führt zur Schaffung von zwei asymmetrischen Zentren an den Kohlenstoffatomen 1 und 2 des Epoxypropylanteils, so dass demzufolge zwei Diastereomere, d. h, eines des (-)-(cis-1_t2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Derivats und eins des -(+)-(cis-1,2-Epoxypropyl)~ phosphoneäure-Derivate, jedoch nicht in gleichen Mengen, gebildet werden. Welche diastereomere Form überwiegt, hängt von der optischen Wirksamkeit des epoxidierten cis-PropenylphosphonBäure-Derivats ab. Auf Grund der Tatsache, dasB eines der Diaetereomeren in dem Produkt der Epoxidierungsree.ktion überwiegt, ist es leichter, diese. Form des Produktes zu gewinnen.

Wenn gewünscht, kann die Mischung der "beiden Diastereomeren gespalten werden, um eine Mischung der rechtsdrehenden und der linksdrehenden Form der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure zu erhalten, in der eine Form vorherrscht. So-ist es nach dieser Arbeitsweise möglich, eine Mischung der Enentiomeren der (oie-1,2-Epoxypropyl)-phOBphonsäure zu erhalten, die mehr von dea aktiven linksdrehenden Isomeren enthält.

GemäsB einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Können Derivate der cis-Propenylphosphonsäure, die ein optischaktives PhosphorZentrum aufweisen und durch die allgemeine Formel

in

dargestellt werden können, in der X, Y unfi Z unterschiedliche

- 3 00981 771894

1? 087 7 .

t:!tuent«Tifj5*uppp-i *«.⁴.n. ?Λ»ΐ. unter Bildung v>n Pt* .rl^ epoxidiert werden, in ü*n*n einon der nptinfh-aktiven P» rivate der (cis-1, P-EpoTyp-r^pyl ^phosphcnpSure Überwiegt Optisch-aktive Verbindungen, wie die durch die oben Formel (1) beschriebenen, erhHlt man, indem man ein cis-PropenylphosphonBäure-Derivat herstellt, dme drei untsrschitdliehe Substituentengruppen X, Y und Z enthält, und dann die erhaltene racemische Verbindung, die ein asymmetrisches Phosphoratom enthält, spaltet„ um die optisch-aktiven Enantiomere^ zu erhalten.

Gemäas einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Derivate der cis-Propenylphosphonsaure, an deren Phoaphoratom ein Substituent gebunden ist, der ein optisch-aktives Zentrum aufweist, in ähnlicher Weise unter Bildung der 1,2-Epoxide epoxidiert werden, die überwiegend ein Derivat von einer der «nantiomorphen (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuren, enthalten. Andererseits können" auch andere Derivateder eis» Propenylphosphonsäure, die an dem endständigen Methyl der Säure ein optisch-aktives Zentrum substituiert enthalten₉ in ähnlicher Weise unter Bildung einer Epoxidmischung epoxidiert werden, die überwiegend ein Derivat von eiuei- der optischaktiven Formen der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphorsäure enthält·

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass optisch-aktive Derivate der eis*·» PropenylphoBphonsäure mit einem asymmetrischen Phosphoratosa, die durch die Formel

XY CH₅CH=^CH — P

dargestellt werden können, ia der X Sauerstoff oder Schwefel, Y Or, SH, HHR₁ oder Halogen, 2 OR», SR·, NR¹R₁ oder Halogen, wo-

0098 1-7.Λ1 896

bei Y und Z verschiedene Gruppen sind, und R eine Kohlenwasserstoff gruppe , R₁ eine Kohlenwasserstoffgruppe oder Waseerstpff und R* R, Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe. bedeuten, geeignete Derivate sind, die unter Bildung von Epoxydiastereomeren epoxidiert werden können, in denen überwiegend ein Derivat von einer optisch-aktiven Form der (cis-1_t2-Epoxypropyl)-pho8phonsäure vorliegt. Die Kohlenwasseretoffgruppen in den Resten R, R₁ und R* können Alkyl, insbesondere Cj-Ce-Hiedrigelkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und dgl., Alkenyl, inabesondere Cg-Cg-Hi eärigalkenyl, wie Vinyl, Propenyl, Butönyl, Allyl, Pentenyl und dgl., Alkinyl, insbesondere Cg-Cg-Niedrigallsinyl, wie JLthinyl, Propinyl, ßutinyl and dgl., Aryl, wie Phenyl trad ITaphthyl, Ar&lkyl, insbesondere Cj-Cc-^iedrigalkyl^substiiuiertes Aryl, wie Benzyl, Phenyläthyl, Phenbutyl, Naphthylenmöthyl und dgl., CyoloAlkyl, iv.pbeeonder« CyclonieärigRlkyl, «ie Gyclci>nt3rl_f Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl., heterooyclischs Gri^ppen, wie Purari, Pyrrol, l'hiophen, Pyridin, Oxazol, Imidazol, Pyrimidin, Indöl, Chinolin, Isoohinolin und dgl., lieterocyclisches Alityl, heterocyclxsches Aryl vmü. dgl. sowie substituierte ata davon sein, in denen die Substituentoti Hydroxy, HaIo-Hitro, A2si-ao, Carboxy, Carbonyl, SuIfο, Sulfino', Phos-, Plxospho, Phosphono und dgl. sein können."

Diejenigen Verbindungen, i-a clanen Xiß öer ?ornuil (1) Sauerstoff be-fleiitet-, 'nämlich dis Phosphonsäure-Sorivöta. ni~ä tssi äsr Ausfühmirig äea ©rfindungsgamasijen Verfahrens betr.cnö«rs nützlich, öa eololie Verbindungen awsckmäB9iger\ieise aua leicht-erhältlichen, wohlfeilen Ausgangsstoffen hergestellt werden. So sind ciS'-Proponylphosphonsäure-BorivatQ der Pormel

O QE == CH ^

5 „

Ö η I S 1 f / 1 01 4 _BÄD ORIGINAL

in der R und R* voneinander verschieden sind und die oben erwähnten Substituenten "bedeuten, bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfiilduag besonders nützlich. Diese Derivate, welche ein optisch-aktives Phosphorates enthalten, existieren als (+)- und {-)-Enantiomere. Dieee Isomeren können getrennt und'die einzelnen Enantiöneren ratsr Bildung von Diaatereomeren epoxidiert werden, die überwiegend nur ein Diastereomerea enthalten, das in die optisch-aktive (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ein Salz dieser Säure umgewandelt werden kann. Die Trennung der Enantiomeren der oben angegebenen Formel (2) wird bewerkstelligt, indem ein Diastereomeres eines solchen Produktes, beispielsweise durch Umsetzung mit einer optisch-aktiven Säur© oder Baae, gebildet wird und dann die erhaltenen Dias tare omer en getrennt werden»-^ Andererseits kann der R-Subatituent auch eins Gruppe sein, die ein optisch-aktives Atom enthält; beispielsweise kann die OR-Gruppe eine optisch-ektive Estergruppe sein, die aus einem optisch-aktiven Alkohol hergestellt worden ist. Solche diastereomeren Ester können dann getrennt werden, um die einzelnen Diastereomeren zu erhalten, die dann epoxidiert werden können. Andererseits kann auch die Mischung solcher Diasteröomeren direkt zur Erzielung ©inert epoxidierten Produktes epoxidiert werden, das überwiegend das Derivat von einer der optisch-aktiven Porraen der (ci3-1,2-Epcxypropyl)-phosphonsäur0 enthält.

Mehrere Beispiele werden diese Ausfuhrungsforin der vorliegenden Erfindung veranschaulichen. Bei einer solchen repräeentativen Ausführungsfona wird cie-Propsnylphosphonsäure mit Phosphorpentachlorid unter Bildung von cis-Propenylplioaphonsäure-dichlorid umgesetzt, das mit Benzylalkohol in Abwesenheit einer Base zu Benzyl-cia-propenylphosphonsäure umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit Äthanolamiti umgasetgt, um die racemisch© Pona des Benzyl-2-aminöäthyl-cis-propenylphoaphouats su erhalten, das ein asymmetrisches Phosphorittom aufweist. Dieses Racemat wird durch Bildung eines geeigneten Salses mit einer

" - 6 0098177

12 0Ö7 f

optieeh-aktiven Säure, beispielsweise (+5-10-KampferBulfon-BSure, und Trennen der erhaltenen Diastereomeren, die dann in die (+)- und (-)-Antipoden dee Ben55yl~2-&minoäthyl-cispropenylphosphonmte umgewandelt werden, gespalten· Beim Epoxidieren von jeder dieser Antipoden wird in Jedem der erlialtenen Reaktionsprodukte überwiegend eine (+)■- od©r (-)-ϊοηη dee Beneyl~2-aainoäthyl--(cia-1_f2-epoxypropyl)-phoephonats erzeugt, die leicht «us dem Reaktionsprodukt gewonnen wird. Haeh de» Abepalten der Estergruppen erhält man das (+)- und (-)-Enantiomere der (cie-ijS-Bpoxypropyl)-phosphonsäuren

Wie für den Paehraatra auf der Hand liegt, können andere Estergruppen» die eine basische Gruppe enthalten, welche mit einer A optisch-aktiven Säur* Salsa zu. bilden vermag, in ähnlicher Weiße gur Ereielung von Derivaten, die ein optisch-aktives Pnosphoratoa aufweisen, verwendet werden.

Andererseits können die optisch-aktivenFormen des cie-Propenylphosphoneäure-DerivatB, die ein aktives Phosphoratom aufweisen, hergestellt werden, indem eine saure Estergruppe eingeführt wird und dann die Bnentioseren durch !'reimen der diaetertomereti Salse, die durch Umaetgung mit einer optisch-aktiven Bas· gebildet worden, hergeB*«3Tt verden. Bsispicl—rcise wird BenByl-cia-propenylphosphonBKurechloridat in das Carboxymethyl-Racemat, nämlich Benzyl-eßrboxymethyl-cis-propenylphosphonat, vjagewmndelt, dae denn mit einen Ojptisch-alrtiven ι Mienyl&thylamin umgesetet wird, und die erhaltenen Biastereomeren werden getrennt, ue das (+)- imd (-)-Enantiomere dea Benuyl-carboxy-methyl-ciß-propcaylphosphonate «u erhalten. Die Epoxidierung von jedem dieser Bnaivfcieueren liefert tttytrviegeiid nur ein Diastereomeres, das isoliert imd dann gespalten werden kann, um entweder ■(+)- oder (-)-(eis-i ,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ein Sal« davon herzustellen.

Statt eine saure oder basische Gruppe in die cis-Propenylphosphonsaure einzuführen, kann diese Säure oder ein geeignetes

17/1894

BADORiGlNAL

12 087

Derivat derselben mit einen optisch-aktiven Alkohol verestert werden, und die Diastereomeren der Propenylphoephonsäure, die •in asymmetrisches Phoaphoratom aufweisen, können getrennt, die einzelnen Diastereomeren epoxidiert und dae überwiegende Diastereomere aua dem epoxidierten Reaktioneprodukt gewonnen werden· Beispielsweise wird Methyl-cis-propenylphosphonsäurechloridat mit (-)-Menthol umgesetzt, um (-)-Menthyl-benzylcie-propenylphoephonat-Racemat zu erhalten, das eur Erzielung der beiden diaetereomeren Formen getrennt wird. Die Epoxidierung von jedem dieser Diastereomeren führt zur Herstellung von überwiegend nur einem neuen Diastereomeren des Epoxyphosphonsäure-Derivats, das gewonnen und dann gespalten werden kann, um (+)- und (~)-(ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneaure oder ein Salz davon zu erhalten.

Andererseits können anstelle eines Esters eines optisch-aktiven Alkohols auch andere Derivate der cis-Propenylphosphonsäure, die optisch-aktive Gruppen enthalten, wie die durch Umsetzung mit einer optisch-aktiven Aminosäure erhältlichen, in ähnlicher Weise für die praktische Durchführung der erfindungsgemäsBen Verfahren verwendet werden·

oben beschrieben wurde, liefert die Epoxidierung von anderen optisch-aktiven Derivaten der cis-Propenylphosphonsäure ebenfalle mehr als eines der Diaetereomeren der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure. So kann ein Derivat der eis- - . Propenylphoenhonsäure der Formel

VIi f*XfEL ·*^—τ WU. *■»— XT —^*~~- i a

in der X_t T und Z die oben definierte Bedeutung haben und B eine Gruppe, die ein optisch-aktives Zentrum enthält und in Wasserstoff überfUhrbar ist, bedeutet, unter Bildung einer

- θ -009817/1894

12 087 3

Biastereomeren=>Miselnmg epoxidiert werden, in welcher das Derivat von einem der (cia~1,2-Epoxypropyl)-plaosphoii8är:rs.~ EHantiomeren überwiegt. Ein Beispiel wird der ¹Z dieser Ausftihrungsform der vorliegenden Erfindung dienen. In dieeem Verfahren wird Propsnylphosphcneäiire eu Biphsnyl-propenylphosphonsäure verestert, tind dieses Profluki wird unter Bildung von Mphenyl~3-l3rom-propeiiylp:frosp!ib-kiB.t ftrosiüri. I)Is Umsetzung dies©3 Produktes mit ©inesi öptiach~ßlitivon Äiiino-.

säure-Derivat,, e. B. mit in itMnol, liefert den S-^-

acetyl-Is-cystein-äthyl-eBtör. Die Epexidierrrftg disses i?roatikt©3 uad die Belmndlung des erhaltenen Epoxide sit Ransy-li ekel liefert eine Hiscbimg» eua der eine -oyfciscii-aktive form öas

In älmliöher ¥sise erhält aan, wenn isan das D~CyctsiB-!Deri~ vat feei dieseiB ?erföhren verwendet, öi© andere optisch-aktive des Diptieii3rl--Ccis-1,2-epoxypropyl}--plio0phon.atB.

de© S'aclMasi'Ha. leicht erkentiltär ist_t kömi*n» obvohl uis o1?sn erwähnten repräsentativen Bsispiels die Vorw-aadurig .von v©r~

Phoaphonat-Derivaten zeigen, andsrö ?ivate_f vis Ü?Mop!iOBphonate» Hiosphonsäureamidats, Mtiiir phosphorate _f

äurearaidßts, ShiophosphonoaiirodiK.mdate imd dgl« _t in öliftllcßsr Weiss "bei der Ausführung der vörschieösiisii· erfiiidiragBgoi'iaaaen Verfahren verwendet ^erdon. Im allgemeinen, "brin- gou Aiorio j)oriT&tß aiisätslioha Scliritte su ihr$r Tfe in die Bmspfecnats mit sich und sind folglich keine g'sf©nsön der vorliegenöoa Erfindung.

r Schritt der Kpov:idiGrung der optiscli-ektivsiii Bsriv&tp der

onaäure kann nach verechiedenen ArTseitsvreisen werden.

Mehl des'Epoxidierungsiaittels ist nicht kritischy

nass es in ßsr Lage sein BoIl₁* Sie cis~Propeäyl;hos~ phonat-ir©rbinö.nng ohne wesentliche Beeinflussung lea Molekül

- „ 9 . .. ■

0 0 9 817/1894 ^{BAD 0RJGIN}Al

12 087 W

restes zu epoxidieren. Eine der bevorzugten Methoden zum Epoxidieren der Uthylenisehen Doppelbindung ist die Umsetzung der genannten Verbindung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer anorganischen Borsäure sie Katalysator» Der Katalysator kann irgendeine der anorganischen Persäuren sein, von denen in der !Technik bekannt ist, dees sie für die !Förderung der Epoxidierung von äthylenischen Verbindungen durch Wasserstoffperoxid geeignet sind. Vorzugsweise wird die anorganische S&ure dein Reaktionsgemiech zugesetzt im& die PersSur© vermöge der Wirkung des Wasserstoff peroxide in situ gebildet. Besondere nützlioh sind die Persäuren des Wolframs, Vanadiums wan Molybdäns, entweder als die einfachen Säuren oder ale Poly säuren, zu denen die Heteropolyeauifes gehören, z. B· Keteropolywolframsäuren 6' Arsens, Antimons und Wismutes. In gleicher Weise könne??. a\mh HeteropolyaolyMänsäursE \xt>& Es sän·» /a des Schwefels, Selens oder Tellurs als τ .sendet -iiQTten, Selse ä«y Perwolfrasi-, "Fm^smoAtm.- und PeraolyMänsäure, wie die Watriua-, Kalium-^ 2iiak~_s Alt52oininm- und MBgnesiuasalze,. sind ale Bpoxiii^ru^gsk'Staljeaioran ganz sufriedenstellend· Bei Verwend^mg dissar Katalysatoren wird dxe ijie-Propenylphosphonfiäure-VerMaSung mit W ozid (oder einem Iquivelant, wie Hstria®- oäer in Gegenwart des lssalysstors uuä in einem geoigaefcsn Reaktionsmediiiia, wie Wasser oäer Alkohol, in Berührung gebracht. Die Besetzung wird zwecksässigerwaise ioi 2eiaperaturen zwischen

etwa O und 90° C und vorzugsweise zwischen et*;a Eeuateinper&tur ' und 70° C und bei einem pH-Wert von atwa 4,0 biß 6;Q unter Verwendung von 0,1 bis 10 i* Katalysator herbeigeführt. Ein saureres Reaktionsmedluat kann verwendet warden; in einem solchen ϊβΐΐβ sind jedoch Beaktionetempsraturen unterhalb etwa 10° C wünschenswert.

Obwohl die besten Ergebnisse mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Katalysators erhalten werden, ist eine solche- Verwendung eines Katalysators nicht wesentlich, da geringere Men-

- 10.-009817/1894

12 087

gen an den (oi8-1,2-£poxypropyl)-phosphonat-I)erlvaten beim Epoxidieren mit Wasserstoffperoxid selbst in Abwesenheit eines Katalysators erhalten werden.

Die Epoxidierung kann auch alt einer organischen Persäure, wie Peressig-, Perbemsoe-, substituierter PerbenBoe-, Peraaeisen- oder Peroxytrifluoressigs&ure, vorzugsweise bei peraturen zwischen etwa -10° 0 und 150° 0« durchgeführt werden. Diese Peroxidierung wird in inerten Kohlenwasserstoffmitteln, wie Chloroform, Bensol, Toluol, Methylenohlorid oder Xthylacetat, durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch _v und vorzugsweise wird natürlich die Peroxidierung so lange fortgesetst, bis die maximal· Menge an "Epoxid gebildet worden ist. Ib allgemeinen wird rar Erzielung bester Ergebnisse ein solarer Überschuss an organischer Pers&ure verwendet.

ZusKtslioh kttanen die cia-Propenylphosphonsäure-Verbindunfen auch durch Ttasetsung »it einea organischen Hydroperoxid, wie t-Butyl-hydroperoxid, Cumol-hydroperoxld und Anylen-hydroperoxid, epoxidiert werden. Die TJaseteung wird vorzugsweise in einem Inerten organischen Kohlenwasserstoff- oder chloriertem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und etwa 100° C durchgeführt. Als Katalysator wird ein Oxid oder ein Metall, wie Holybd&n, VoIfram oder Vanadium» oder ein Komplex eines solchen Metalles, %» p. Molybdäncarbonyl, verwendet· Dar Katalysator kann auch ein Alkßlimetall-hydroxld oder eine organische Base, wie Triion B, sein.

Weiterhin kann die Bildung dee Epoxide su Weg· gebracht werden« indem die cie-PropsnylphosphonsKure-Verhindung mit Wasserstoffperoxid und einem Vltril, das als Peroxyimidlnsfturequelle dient, wobei geeignete Iltrile Acetonitril, Proplonitril und Benzonitril sind, behandelt wird. Si· Umsetzung wird ±xi einem wässrigen oder alkoholischen Löeungsmlttelmedium (wobei der Alkohol ein mit Wasserstoffperoxid vertraglicher Alkohol ist)

- 11 -

009817/189 4

1*087

und bei einem pH-Wert von etwa 8 ausgeführt. Der pH-Wert kann mittels eines Bioarbonat-Puffers oder durch andere Methoden, wie die kontinuierliche Zugabe eines Alkalimetallhydroxide» aufrechterhalten werden. Nach Vervollständigung der Reaktion wird irgendwelches überschüssiges Wasserstoffperoxid nach bekannten Methoden sersetst und dae gewünschte Produkt nach dem Fachmann bekannten Methoden von anorganischen Salzen und des ale Hebenprodukt anfallenden organischen Amid abgetrennt«

Eine weitere Epoxldlerungemethode 1st die Umsetzung der ois-Propenylphosphonat-Yerblndung mit Sauerstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines basischen Puffers. Als Katalysator seien Alkalimetallwolfranate oder -vanadate, ™ die Kaphthenate des Kobalts, Eisens, Mangans oder Vanadiums oder t-Butyl-hydroperoxld erwähnt. Wünschenswert ist es» die Oxidation bei Temperaturen von etwa 75 bis 100° C durchzuführen, da die Epoxidierung bei niedrigeren Temperaturen nur langsam voransohreitet. Obgleich ein Reaktionslusungemittel nicht unbedingt notwendig ist, wird vorzugsweise ein Inertes, flüssiges Lösungsmittel verwendet. Geeignete Beispiele für solche Lösungsmittel sind Dinledrlgalkylamlde, wie Dimethylformamid, oder Xthylbensoat. Die Eeaktionsdauer let nicht kritisch, obgleich normalerweise Zeiträume von.etwa 15 bis 25 Stunden angewandt werden, um maximale Ausbeuten au Bpoxyphosphonat au erhalten«

Eine weitere Arbeitsweise eum Peroxidieren des olefinischen cis-Propenylphosphonats besteht darin, dass es mit einem oxidierenden Metallsalze wie Chromtrioxid, in einem basischen Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, α-Picolin, Piperidin und Dirnethylformamat, umgesetrt wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion mittels eines geeigneten, mit Wasser niohtmlschbaren organischen Lösungsmittel und Isolierung daraus nach bekannten Methoden gewonnen.

- 12 -

009817/1894

Ein Alkaliraetall-hypoohlorit kann ebenfalls als Oxidana bei dem erfindungsgeaässen Verfahren verwendet werrlen, und für diesen Zweck sind Natrium- oder Kalium-hypoohlorit am meisten geeignet. Die Epoxidierung wird sweclonSiseigerweis© in einam wässrigen Medina» bei Temperaturen γοη etwa 0. "bis 100° C imd bei einem pH-Wert oberhalb etwa 8,0 durchgeführt.

Zusätzlich kann die Epoxidierung euch durch umsetzen des ois-Propenylphoephonats in einem geeigneten, inerten lösungsmittel mit Ozon in Gegenwart eines Donor-Olefine auagefllhrt werden.

Dieses Verfahren wird in der Kälte, d. h. bei Tempara, türen

γοη -50 bis -80° C, durchgeführt. Gesigastc Bouor-Olofinc sind J

dabei YsarMndungen wie Stilben und Gyclohexen. Das Re&ktions-

ist ftettirlioh ein unter flen Ses insrtss miü. b©i äen Reaktionaiemperatur©ii flUssigee Lösnmgs-Derartige LösungeraittGl sind MethyienchXörlö _s Pe-ßtan Hexan. Man lUest das B«aktionßgeaiöcli ölcfe langs-ais x ümge1)ijagöteiapsratur erwänaon und gewinnt äan -gs^ns elite !F'eo~ dukt diHOh Entfernen dos Lösuiagöaittela naols &ekföyin$en

Eine w@iter® Methode susi Hörstellen dor ^

fi3*litindung9n ißt die Spoxidiex'uftg des mit einem Alkylperborat oder Alkylperpliesphat. Die 5swecloaS,0eig©3?weise bei Hetimtrapoyatur ar.sga-

führt, obgloiöii fesaperateren von bis zu etwa 80° C untör An-

eines geringen tfberfichuaaea aa. dem angewandt werden können. Ein Lösungsisittel ist nicht notwendig, obgleich., wann ein Lösungsmittel benutzt wird, das eia-ProponylpliOBfiionat in ihm löölich sein sollte. Die Alkylpßrborate, wie Cyölohexylpörborat, werden sswectaaiisaigerwsieö aus des Alkylborat und WasBerstoffperoxid hergestellt; dar Alfcylper-

kann durch tftasetaen eines Dialkyl-phoephorsSuracliloridata (Alkyl O)₂P-. Cl mit einem Niedrigalkylhydroper« oxid in Gegenwart eines Alkaliiaetallliydroxi&B erMltß-α

• 13 0 0 9 817/1894 ^BAD

12 087 IM

Verschiedene optieoh-aktive Barten, Säuren und Alkohole können bei der Durchführung der erfindungegemfissen Verfahren verwendet werden.

Spezielle Beispiele für Basen, die zur Veranschaulichung erwähnt werden können, sind Stickstoff haltige Basen, wie (-)-Chinin, (-)-Brucin, (+)-a-Phenylfithylaain, (-)-a-Phenyläthylaoin, (-O-Anphetaiiln, L-(+)-Lyain, I^(-)-Tyroain-hydrazid, L-threo-1-Phenyl--2-amino~1,3-propandiol, L-a-Penchylamin, (-)-Dehydroabietylamin, (+)-Kobalt(III)-tris-(äthylendiamin)-tri3oäid, (-)-EobaltClIlVtrie-{athylendiaiain)-trijodid, iso-Cholesterylasln, (-)-MsntiiylaBin, L-(+)-Arginin, /2,27-2-Aminoparacyclophan, (+)-Yohimbin, (+)~KethylallylphenylTsenzylanmoniumbroaid, (-)-Methylallylphenylbenzylaaeonlua-broaiä, 2,5-(0cteaethylen-1 _t8~äioa:y)-anilin, 8-(fr\ot-2 ,4, ö-trimethyl-S-brom-cis-cinnamoyl-hydraBid, ( -) -4-(S-Aninoäthyliden ) -metfejlcydohexan, 2,2 ·, 5,5 - -5etramethyl-3,3^l-dlaminobipyrrol, 3-Amino-p-phenylen-i-öeeanon, {+)-6,6»-BinitrodiphenBäure-dihydrazid, (-)-6,6'-Diiaethyl-2,2·- Mphenyldianin, L~2,2-Bime*hyl-5-e»ino-6-phönyl-1,3-dioxan, C-)-Laothydraziä, 1 -Menthyl-carbazat, 1-Menthyl-hydrazin, (-)-Stryohnin, (+)-Chinidin, (-)-Morphin, (+)-Coniin, (.-)-Conlln, (-)-Cocain, (+)-Ginchonin und (-)-Cinchonldin oder andere Basen, wie C+)-p-Biphenylyl-a-naphthylphenylphoaphin, (-J-p-Biphenylyl-e-naphthylphenylphosphln, C+5-2-Phenyl-2-p-hydroxyphcnyl-1,2,3,4-tetrahydroieophcsphinolinium-broiaid , { - ) ~2-Rienyl-2-p-hydroxyphettyl-1,2,3,4-tetrahydroißophoephinolinium-bromid, (+) -P-Spisro-bis-1,2,3,4-tetrahyäarophoaphinolinluBi-jodid, (-)-P-Spiro-bis~1,2,3,4-tetrahydrop]aosphinoliniua-j odld, (+) -Kethylathylphenylbenzylphosphonium-^ödid, (-)-Methyläthylphenylbenzylphosphonium-jodid, (+)-Hethyläthylphenylbenjßylareouium-jodid, ( -)-MetliylSthylphenylberiZylarBonium-jodid, (+)-HethylfithylplienylphoBpliin, (-)-MethylgthylphenylpLoephin, (+}*Methyläthylphenylarsin, (-)-Hethyläthylphenylarsin, (+)-Ehenyl-o~1?olyl~p-tolyl8til)in_t (-)-Phenyl-0-tolyl-p-tolylatibiii, (+)-Hethyiatliylphenacyleulfo-

- 14 -009817/1894

12 0B7 iS

nium-bromid, (^-MethylBthylphenaeylsulfoniuii-bromid» (+)-Methylphenylsulfoxid und (-)-Hethylphenyleulfoxid.

Optisoh-aktive SBuren, die bei den erfindungagem&saen Verfahren nützlich sind und erwähnt seien* sind: (+)-Weinsäure, (.)-Weinsäure, (+)-Glueonsäure, (-)-GluconBäure, (-)-Mannoneäure, (+)-Milchsäure, {-)-Apfelsäure, (+)-Glutaminsäure, (-)-Glutamin«Hure, (+J-Taloochleiesfiurc, (+)-Saccharinßäiire, (■O-Trihydroxyglutareäure, (-)-Gulonsäure, (+)-ßulonaäurö, (+)-Alanin, (-)-Serin, (+)-Valin, (-)-AeparaginaKure, (-)-Leucin, (-O-Isoleucin, (+)-Mandelsäure, (-)-Mandele&ure, (+)-Kejipfer-10-BulfonBäure und dgl.

Optiech-alctiTe Alkohole, die boi den rorstehend beechriebenen Arbeitaveiaen verwendet werden können und erwähnt seien, sind: L-2,2-Mmethyl-5-hydro:ty-6-phenyi--1,3-dioxan, ( - ) -Chinin, (-)-Horphin, Methyl-(-)-lsctat, (-)-2-Butanol, (-)-Menthol, (-)-Borneol, Hydrooortieon, L-throo-1-Ehenyl-2-aoetaaido-1,3-propandiol, (-)-S«ntalol, (-)-Citronellol, (+)-N<srolidol. (-)-Linalool, Dinethyl-(-)-hydroxy9uccinat, (-)-Behydroabietyl-alkohol, (+)-(2,5-Octamethylen-i,8-dioxy)-benayl-alkohol, Dimethyl-(+)-6,6·-dehydroxydiphenat, 2,2'-5,5·-Tetramethyl-3»3'-bis-(hydroxymethyl)-bipyrrol, (+)-H-Phenylaulfonyl-I-carboxy«ethyl-2-iiethyl-4-hydroxy-1 -naphthylanin, (- ) -4- (ß-Hydroxyäthyliden)-aethylcyolohexan, Methyl-(-)-3-hydroxy-2-tropancarboxylat, (+)-3-Hydroxy-p-phenylen-1-decanon, (-)-Cinchonin und (-)-Cinohouidin.

Die folgenden'Beispiele werden ssur Erläuterung verschiedener AueführungsforiBen der vorliegenden Erfindung gebracht.

- 15 - O O 9 8 1 7 / 18 9 U

12 067 46

Ά ft. Λ- P. ν-Λ τ-^τΛ „ Λ

Cia~l^>ropen.YlphospljoTiafiTire--dichlorict

Eine Lösung von 12? g (1 Hol) cic-Propmiylpliosplioneliure in 400 ml Tetrahydrofuran wird tropföwsiße ijoi -5° C su einer Suepensi&n von 437 g (2,1 Mol) Phosphcrpantnchlorid in 400 al Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Necist Boeing igung der Sugalie ifird das Geraincli 1ϊφ5. 0^c 0 1 Stunde lGKg garülirt und ösun filtriert, tin dße nichtuiiCGöettste Phoßphori)ßntechlorid sn entfernen. Bon Iiitaungßffiittel wird unter roneindcfrteti !Dnick entfernt iind dor Rückstand im Vekuum doetillJ.nrt. Hen erhält phoaphonaäurs-dictO crid.

Bengyl· -.c JR^

Zu einer IaSßxmg vcn 1,6 g (0_f01 KoI) cis-Propenj-lj/hooplion-Bfture-diclilorid in 50 r&l Bonßol virS sine Hi.pchv.iis von 1_t-1 g (0,01 Hol) Benzylalkohol und 1,0 g (0,01 Hol) Triethylamin gegaben. Hacli 2etflndiget? RtUiren feei Raumtemperatur wi.rd dee auBgofUllte Trigtlijlor-iin-hydroclilori.ci Gi>filtriert und das Piltrat sur Trcokne eing©darspft. nan G-rliKlt penylph03pbonsliTire~ciiloridat als Sirup.

w Eine eiskalt? LSsutig von 115,5 g (0,5 KoI) Bensyl-cie-pro-

penylphoEphonrjgiire-ahloriöet in 300 Hl ^tetrahydrofuran wird ait 39 τ6 E (0,5 KoI) Pyridin venaisclat, und fenschlieeoend vsr den «f9 g '0,5 Hol) foetcs KthanolRoin-hydrochlorid zugeeetzt. Bae Gerisch \r5xd ::ei EenEtssiperatTjr 2 Stunden lang gertüirt. Danach werden Eie und 100 Kl einer lOitigön HeuCOtt-IOBung augegeben und das Produkt mit Xthylilther extrahiert. Biese Ätherlömmg dea B©nsyl«-2-amino&thyl~-cie~propenTlphosphonate wird unaittelbar für die nSchete Stufe verwendet·

- 16 -009817/1894 BAD

ΐ2? 087 ff

Herstellung dear (+)-10-KaapfereulfonBaure-salEee des

Spaltung der Biestereoaeren und

Herstellung der Antipoden de» BeTizyI-2-aiiittQaiiEyl-oispropeiiylphosphonats

Die JftherloQung des Benzyl-2;-affliiiofiiaiyI-*oia~propeTiylpiioB~ phonats wird Bit einer äthanoliBchen tösung rau (^J-tO feraulfousSure neutralisiert, und die ausgefällten DiaBtereomeren werden getrennt_r um jedes, der Maatereoaeren durch, fraktionierte Kristallisation aus Xtlianol-XthflStiier zu erliölten. Jeder der reinen, optischen Antipoden wird aua dem Salz erzeugte indeat eine eiskalte, äthanolieche lösung dea Salzes duroh eine IonenaustausciiÄerB-Säulö (IR-120, H⁺-ZyicluB) geleitet wird, was alkoholische lösungen ergibt, welche die getrennte recht&drehende und linlcBdre&ende lorm des BenayI-2-aminoäthyl-cis-propenylphosphonats enthält:« Die optische Aktivität dieser Verbindungen beruht auf dem asymaetrisch substituierten Phosphor.

. Die freien Amine können durch Umsetzung mit alkoholische» Chlorwasserstoff in die HydrochloriäEalse umgewandelt werden.

Sie Verfahren dieses Beispiels können unter Verwendung anderer optisoh-afctlver Säuren, wie (^l-lfeinaäjirirr (-0«Weinsäure» (+)-HandeleSure, (-)-Mandel8äure und dgl«, anstelle der optisch-afetiven Earaprersulfonaäure zur; Spaltung des Benayl-2-asBinoäthyl-ciB-propenylpiiosphonßts durchgeführt werden»

Bi ei s ρ1 * 1 2 .

Reohtsdrehande imdl linksdraliende Form des Benayl~2-Gainoäthyl-{eie-1,2-ej>oxypropyl)-phoephoiiats

Jede der alkoholischen Löaungon $sa? optisch-aktiven Jörnen dee Böösyl-^-aeinoÄtftyl-ciB-propeiaylphoepjhonate (0,1 Hol), die, wie in Beispiel T beschrieben« hergestellt wurden, wird verdünnter^ CMoiiweBseretof f sturelösung bis sum pH 5 neu-

ORJQiNALINSPECTED

12 087

trails iert. Si dieeer Eöarcmg werdsn j.^ g; (:<5 _rCDt HaOL^ volfraaat tmd enscilitsaead T5 blL 3O5irigee WisugsereüaffperOTciai gegeben. Mc» £ö«ttttg wird f Sittmde lang auf 50° G während d«? pH-Wert ledL 5 gefiaaLteit wirdk Bkafis wird das üTjerachÜBsige Peroxid dtircli Zirgsb« eiiicür 1 Geigen SatriTimbiaitlfitlösTmg zeretlSrt und daa EeaIc*ioTiagqiadiflc]ii im Takuua gtir Trocicne eingedampft, üaa getroctensije Proaufefe Jeder der Soattloneu nirtf mlir Äthanol β!χι1ί3Ηΐ£1θΊ!*_κ uat

erhslten,

drehende Fore des

phoaphonat» eictBsltön:, Dlaas. EijfiHHgett ^KcffeaL (ϊβτηϊ.

minderte* Dracfc eingedamprrt nndl die: erBaüitencni üösijsi-feoiEife getrennt in Wasser ztt ^lasaElgeit EösmieaiL dter M M dee Ρηοε; "ionata

Reclitedr»Bt«n4e imai Iinftedre&eiaia Wozm Jede der wässrigen LBsraigien.

wie oben beschrieben erhalten warden _r wird! für βϊτιο

Zeitdauer¹ κ£* TQ^iger/ EECO^.—ESanng; (G_r12? Htrl). ΐ

äem Verdampf«Ä €es Wassers bei EfttimiSöEperaliui' aiia den Üaidett

Ltistingen werdcra die erfifiltenen Eeatstoffe ,gs trenn* in- 1!G© xmll Ithanol an ISaungea atsfgelöart_r dlf« älet; t+·},— ταΐ^ (^)-Fpr» da« BenzyI-»{ cie-t _β

halten.

Herstellung der )

Jede diesar alkonollachen EiSaimgem wbcS in ^^

ralladiiaa-auf-HblEkDiile {5 ^l-Säteljpsactior; boi.

hydriert. Iäcä TeröraaioÄ dÄir Beit81;igi;em der ElQtalysetor aSflltrierfc tm^ daß: ISeimgeiaifetel

Ken erhSlt optisch-aktive £th«acl«minsalse der (+!-(.oIb—t^—

i t; S9I4

12 087

Epoxypropyl)-.phosphoneäure "bzw. (-J-fcis-i^-Epoxypropyl)-phosphonsäure·

Beispiel 3

Benzyl-L-( 2-carbobenzoxyamlno-2-äthoxycarbonyl) -äthyl-e i β -propenylphosphonat-Diastereomere

O₁5 Mol N-Benzyloxycarbonyl-L-serin-äthyleeter, 100 ml trokkenes Pyridin und 116 g (0,5 Mol) Benzyl-eie-propenylphosphonsäure-chloridat werden gesiecht und 12 Stunden lang bei 0° C gehalten. Danach wird die Mischung mit 500 si Chloroform verdünnt und mit 2 χ 100 ml verdünnter HCl und Bit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen· Durch Verdampfen des abgetrennten Chloroforms erhält wan eine Mischung der Diastereomeren, die durch fraktioniertes Kristallisieren aus Äthylacetat-Hexan zur Gewinnung der eineeinen Diastereomeren getrennt werden.

Diastereomere des Benzyl-L-(2-carbobenzoxyamino-2-äthoxy- -oarbonyl)-ttthyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonatβ

Jedes der oben beschriebenen Diastereomeren wird nach der in Beispiel 2 "beschriebenen Arbeitsweie· epoxidiert. Ken erhalt Epoxide, die getrennt in Isopropanol gelöst werden. Aus diesen IsopropanollSsungen, von denen jede tiberwiegend eines der Diastereomeren enthält, wird Beneyl~L-(2-carbobenzoxyemino-2-ftthoxycarbonyl)-äthyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoephonat durch Kristallisation erhalten. Das Diastereomere wird durch Filtration gewonnen und getrocknet.

(+)- und (-)-.(cie-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure-Xthylserinatsalse

Eine ÄthanollöBung von Jedem der Diastereomeren (0,1 Mol) wird in Gegenwart von 1 g Palladium (5£) -auf-Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur so lange hydriert, bis die Wasserstoffabsorption aufgehört hat. Jfach Entfernung des Katalysators wird

- 19 -009817/ 1894

12 087 *

eine Lösung vom 10 ml 10biger KHCO, zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Der pH-Wert der Mischungen wird dann auf 5 eingestellt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Jeder der eo erhaltenen zwei Rückstände wird mit Äthanol verrieben, um Lösungen dee (+)- und (-)-(cie-1_t2-Epoxypropyl)-phosphoneäure-XthyleeriTtfttBal«e8 zu erhalten. Wenn gewünscht, können die so erhaltenen Lößungen im Vakuum eingedampft werden, damit die Produkte in fester Form anfallen.

Das oben beschriebene Verfahren kann auch ohne Trennung der Diastereomeren durchgeführt werden, indem die Diastereomerenmischung mit einem Epoxidierungsmittel umgesetzt wird, um eine Epoxid-Diastereomerenmischung herzustellen, die überwiegend eines der Diastereomeren enthält.

Beispiel 4

Benzyl-/i[ 2-tetrahydropyranyloxy ) -carbonyV-methylcie-propenylphosphonat

Zu einer -wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Lösung von 116 g (0,5 Hol) Benzyl-eis-propenylphosphonsäure-chlpridat in 500 ml Benzol werden 0,5 Mol Hydroxyeseigsäure-tetraliyäropyranylester und 0,6 Mol Triüthylarain gegeben. Das erhaltene Gemisch wird so lange auf Hückflusstemperatur erhitzt, bis das Triäthylamin-hydroehlorid vollständig ausgefällt ist, dann abgekühlt, filtriert und eingeengt. Man erhält das Benzyl-/(2-tetrahydropyranyloxy) -carbonylZ-methyl-cie-propenylphosphonat in Form eines Sirups.

Eine Lösung von 0,1 Mol Benzyl-/!2-tetrahydropyranyloxy)-carbonyl/-metliyl-ci8-propenylphosphoiia.t in 10 ml Dioxan vfirö mit 1 H ChlorwasserstoffaSure bei Raumtemperatur angesäuert. Each 2 Stunden vrird Yfesser zugefügt und das Benzyl-carboxy-

- 20 0098 17/1 894

12 087

methyl-cis-propenylphosphonat durch Extraktion mit Ither gewonnen.

Diastereomare des (+)-Phenäthylaminsalses des Benzyl-carboxymethyl-eiB-propenylphosphonats und des (+)- und (-)-Iaomsre des Benzyl-carboxymethyl-eis-propenylphosphonats

Zu der Itherlöeung des Benzyl-earboxymethyl-cis-propenylphoöphonats werden 12,1 g (O₉1 Hol) (+)-Pheny3läthylamin in Äther gegeben, Bas erhaltene kristalline Produkt wird abgetrennt, nan durch fraktionierte Kristallisation aus Ithanol-Ithyläther zwei Biastereomere au erhalten. Bie getrennten DiastereosiöreYi weräen einzeln in 100 ml ithsnol gelöst nnä die erhaltenen Lö~ ©ungen durch eine lonenaustauaeli-Hsrzsäule im Wasseretoffsyklus geleitet. Man erhält Lösungen der {+)- und (-)-Porm des Benzyl-carboxymethyl-eis-propeaylpliosphonats _e

C+)- und C-)-Benzylcarl)oxyBaethyl-CciB-1,2--eposypropyl)~phosplionst

Dia Äthanollöstmgen der (+)- ^Ώα (~)~Fons der "beiden isomeren Phoöphonate_f di© wie ofesn 'beschrie'ben hergestellt wurden» werden nach der In Beiepisl 2 "beschriebenen Arbeitsweise getrennt epoxidiert. Die erhaltenen Reaktionsprodukte, die aus einer Mischung von überwiegend einsa der DiEstsrsomai*en isit ©insr geringen Menge des zweiten Biaatereomsren beatehen, werden in Isopropanol gelöst« Die (+)- unö (-)-l?ona des Bensyl-oarhosyffiethyl-(ei&=1,2-epoxypropyl)-phoBphonats werden aus diesen gen jeweils durch Kristallisation auo der

{ :-) " inzä ( =·) —(cisj-1.2-E]oox3r^ropyl 1 ~ph.os-phonsiitsrβ

Zm 100 sil einer wie oben "beschrieben 9sii©ltsiig*si_s a2.koholischi-"H. löiuiri" öe-j optisch-aktiven Epcsri&s (0,1 Mol) -nraen tropfo'üweiße 100 ml einer 1 H M&trimahydrosriillüsrng Eit fsolohor Gsaclr.?:l?idigkeit gegeben₉ dass der pH-Wert isasn-i¹ unt©rlial"b- 8-9 bleibt. !facli Istündigesa RilJareii wirfi 1 .feines Pallaäii2ia-s.uf·-

BAD OfHGiNAL

12 087 **

Holakohlo-ICatalycatore zugegeben und die lösung bei Raumtemperatur hydriert. Sach Beendigung der Hydrogenolyee wird der Katalysetor entfernt und die erhaltene Lösung durch eine Ionenaus taue eh-Harzsäule im Wasserstoffeyfclus geleitet. Zu jedem der erhaltenen Eluate werden 0,1 Mol Bensylamin gegeben, und das reine, optisch-aktive Epoxidsalz wird aus slner konzentrierten Lösung auskristallisiert.

Die Verfahren dieses Beispiels 'können unter Verwendung anderer optisch-aktiver Basen anstsllo dss itx fliesest Beispiel verve.·»!-. deten (+J-Phenyläthylamine durchgeführt werden.. Beispiele für solche Basen sind in dieser Beschreibung erw«h*»t.

Beispiel 5

Mastereoaere der Q-Bengyl-ciB^prpjke&ff^

Eine Lösung von 25,1 g (0,i Mol)
säure-chloridat in 100 al Benzol wird mit gae behandelt, und 10,1 g (0,1 Mol) Sriäthylaiain -sjerd^n smgegeben. D&s Aminhydrochlorid v?ird abfiltriert unä der Ruckst&\ia au einem Sirup eingeengt. Biese rohe Shiophosphonaüure ifir-ä su einer Lösung von 32,4- g {0,1 Mol) Chinin in 500 al asissen Aceton gegeben. Hach dem Abkühlen wird Äther sugesetst .tmä daß kristalline SaIa isoliert. Disse fraktionierte Sristallieation aus Aceton führt zur Trennung der "böicl&Ti diairSsraorr.i-ravi Chininsalse. Jedes Diastereosere wird wie folgt in öis op-uisch aktlve, fr©is Thiophospnonsaure übergeführt: Die lieiase_} laethanolisclis Lb'suug dss Chininsßlses -&!?& mit EetriuEhycLrusrid alkalisch gedacht und dann sit Wasser verdiiant· Bis Lösung wird τοώ dem ausgefällten Chinin abdeksntisrt₅ mit Chloroform csx-fcrahisrt und siit koiisentrierter Chlorwassv-^L-itoffafinrs angseäuert. Die !Dhiophosphonsäurs vird dnrcli Ext?sM©reti mit Ätliei" entfernt, und öia beiden Antipoden, weräeu diircli der lthsrsnssiige in fester 1 or©

17/181

12 087

- waA (~)«>0»

Jeder der Antipoden der Beneyl-cie-propenyl-thiophoßphonsäure, die wie oben beschrieben hergestellt wurden» wird nach der Arbeitsweise dee Beispiele 1 getrennt epoxidiert. Jedes der erhaltenen Reaktionsprodukte enthält überwiegend eines der Diaetereoieomeren susasmen mit geringen Mengen des zweiten DiastereoMeren.. Die Produkte werden durch Kristallisation aus Äthanol-Äthyläther weiter gereinigt. Man erhält die reinen Antipoden, nöelioh die (+)- und (-)-O-Benryl-(cia-i,2-epoxypropyl)-thiophosphonsfture.

(+)- und (-)-Benzyl-(ois-1_t2-epoxypropyl)-phoBphotisäurechloridat

Jede der (+)- und (^-Thiophosphonsäuren (0,1 Mol) wird au einer nethanolischen Lösung Ton 0,1 Mol Natrium gegeben, und die Mischungen werden fur Trockne eingedampft. Das eo erhaltene feste latriuasalB wird eu einer Hexenlösung von Phosgen bei -40 bis -60° C gegeben, und das Geaioch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärat. Die ausgefällten anorganischen Salee werden durch Filtration entfernt, und die erhaltenen Lösungen werden eur Trockne eingeengt. Man erhfilt die (+)■- b«w. (-)-Pora des (ciB-1,2-epoxypropyl)-phoephonGfiure-ch!oridate,

(+)■- und (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonBaure-Bensylil

Zu getrennten Lösungen des ( + )- und f-J-Plioophonsäiirechloridato (0,1 Mol) in Dioxan wird eine 10#ige !ΤεΗσο^-LöBung mit solcher Geechwindigkeit gegeben, dass der pH-Wert bei 8 gehalten wird, !fach tstündiger Reaktionsdauer wird der pH-Wert auf 7 eingestellt, 1 g eines PallaaiuE-auf-Holskohle-Katalysators wird zugesetzt, und das Gemisch wird "bei "Raumtemperatur hydriert. Nach Verbrauch des benötigten WasserstoffVolumens -wird der Katalysator entfernt, 0,1 Hol Benzylamin-hydrochlorid wird au-

- 23 009817/1894

BAD ORJQINAt

12 087

gegeben und die erhaltenen Lösungen werden zur Trockne eingedampft. Man löst die zurückbleibenden Sirupe in 95/Sigem Äthanol, filtriert und lässt kristallisieren· Han erhält die optisch-aktiven Epoxide, nämlich (+)- bzw. (-)-('cis~1_t2-Epoxypropyl)r-phoephonsäure-Benzylaminealz als farblose Kristalle.

Beispiel 6 Dipheny1-propenylphqs phonat

Zu einer Lösung von .11,9 g Propenylphosphonsäure und 18,8 g Phenol in 200 ml Methylenchlorid werden 41,2 g Bicyclohexylcarbodiimid gegeben, und dae Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, nachdem dae Ausfallen eines Hieder-Bchlage aufgehört hat, wird der Dicyclohexylhamßtoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält Diphenyl-propenylphosphonat·

Diphenyl-5-hrom-prqpenylphoBphonat

Eine Lösung von 26,6 g Diphenyl-propenylphosphon&t und 18 g N-Bromauccinimifi in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Bestrahlung mit ultraviolettem Licht 15 Hinuten lang bei RüekfluBBtemperctur gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, das Succinimid durch Filtration entfernt und daB Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält Diphenyl-3~brompropenylphosphonat.

S-/3-(Diphenoxypho8phinyl)-i

äthylcnter

Eine Hischung auo "4-,6 g

(0,1 Hol), 31 g Uatriun-L-H-acetjrl-atliylcystQineLt und 250 ml

Äthanol wird 5 Stunden lang auf Eückflusstempsratur erhitzt.

Die anorganischen Salze werden abfiltriert, und das Filtrat, dae den S-ZJ-l^iphenoxyphoephinylJ-allylZ-H-acetyl-Ii-oyeteinäthyleBter enthalt, wird direkt für die nächste Stufe verwendet,

-2K-

009817/1894

12 087

Diphenyl-( cia-1.2-epo3cyproioyl)-T)hoEiphonat

Zu einer alkoholischen !Lösung von S-/B~(MplienoT<yfthoBp}iinyl).-allylZ-li-föcetyl-li-öyBtein-äthylestör t/ortten 3*3 g Hatriumwolfraaiat und 3O#iges Wasaarstoffperoxid (0,15 Mol) gegelien, und das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 50° 0 erMtßt.. !fach der ZeratBrung des überschüssigen Peroxids durch Zuga"bs lOfSigan ITatriumbisulfitlösung werden- 50 g frisch liörgostslltes Raney~2i±ckel sugageben, und das ßemiöctli wird 1 Stunöo la^vi auf Rtickfluestempöratur erhitzt» Danach wird das SfEnisca filtriert; und öae Piltrat zur Troclme eingedampft. Bas optisoli-elctiTo Diphenyl-Cciö-Tj^-öpozypropyli-phospäonat wird aus öea RLlck~ etand mit Alkohol ausgelaugt.

Wemi iaan 3fatrium~D~-F-acet3rlg.tliL3rl-öyßtQinat bei diesem T anetöllö der L-Porai verwendet, ©rhält Man die anders optischaktive Form des !Diplienyl-'(ciB*1,2~©poxypropyl)«phospliönats·

Sea C+)- oder C-)-Isomer» (0,05 Mol) de» Diphenyl-(cie-1,2~ epo3cypropyl)-phoBphonatß ^rird in 100 si Methanol gelöst „ O₉05 Hol Betizylamin und 0,5 g eines Palla(liiim»-&tif»-Eolskohlfi-Katalysators werden zugegeben, und ü&b Öosiiscfe -&ir& ftoi Eaum-•fe@iBpe3re>tur hydriert. Der Katalysator \«°irä entfernt uxtü fiaK LÖ l verdampft. Man orMlt optiacli-eTitive (-5-)- oder

Beispiel 7

-it Jk-TOiH ■*■ »ill 111 ΠΙ ill I~>| IHI - |ir|l I >llW>l llllll^l_tl l»»lj>

Ks fcliYl-"Ci8----f)?o-E G'Cfl

Kn einor 3ji33iia-g von 15*9 g (0»t Hol) cie-■ßicblr.rifl, das wie in Beispiel 1 iseöchrielaßn h ia 50»> ail BeTisol worden 5,2 g (0,1 Mol) Sfetäyrlalkoiiol imfi "10,1 g Tp₉I Mol) '.SriStliylamin: gegeben, ^acö 2atifeeigsi:t

scSiea isei Eei^mtera-jöretiii* ^lrti

■ - 25 -0 0 9 817/189 4

BAD ORIGINAL

12 087 *6

phosphonaäure-chloridat als Sirup·

Methyl-(~)~menthyl-ciB-propenylphOBphonat und dessen Spaltung zur Herstellung der diaetereoaeren Porman

_ _ n^wii ■■■■■■■ -■■!■ in mim » -■ ^fa—f^ii« ' "

Zu einer Lösung von 15,5 g (O₅T Mol) Methyl-cis-propsnylphosphonsäure-chloridat in 100 nil Benaol wird eine Mischung aus 15,6 g (0,1 KoI) (-)-Kenthol und 10,1 g (0*1 Mol) Tri-Uthylanin gegeben. Das erhaltene Keaktionsgsnlach wird 2 Stun den lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und das atiBgeföllte TriBthylaiain-hydroclilorid wird atfiltriört und das erhßltene Piltrat unter verminäertem" Druck sur Trockne einge- Vian erhält Kethyl~{-)-sienthyl~ciB-propsnylpliosplionat.

Bss ao erhaltene, getrocknete Produkt wird ö-ircli Kristallisation aus Xthylacetat-Hexa'a sur Gewinnung dar C-?- und (-)-diastereoHiQrön Fora dea Metlijl"(-)-mstitliyl-cii3-pro pönylphoephonatfl in Form farbloser Kristalle getrennt.

Jedes der oben ■beschriebenen BiesterecTuereTi νΐΐτά. getrennt nv.ch der in Beispiel 2 beschrieOanen Arbeitsweise sp_c-j:"I?2iert. Bs ergibt eich ein Reaktionsgemische das üfeerwisgaiaö ©iaes der Diaetereomaren und eine gsringers Heags an äesi enäe-rß"» Dis-Btereoaeren enthält. Bie ©rlialtsnen Maeterec^or&n irordar* -Jo für aich in laopropanol gelöst trM dio YOTm-^rsch^vfiß Diastere.omerenfurE. wird fi-urch KristalliBC/feio'«¹? aus äer-Isopropenollöeung gewonnen. Durch TTeikriatallieiaran von Joßea der so erhalt en.sn Blastereomersn aus Ätliylacotat-Hsse;? es-Iililt Ώβη. ist woaentlichen röitie Diaßtereomor-3.

Die TrimethylaainselEe der (*}- und {-J-icio-I.S-propyl )-hiä

Jedes der Biastereomereri (0,1 Hol) wItä su 100 al 25

- 26 009817/1894

12 087

TrimethylammoniuacBrbonat in Wasser gegebene und die erhaltene Lösung wird in einen Qnarzkolben gebracht. Sie Lösung wird 2 Stunden lang bei 25 bis 30° C mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Jede der bestrahlten Lösungen wird dann in Vakuum . but trockne eingedampft, und nan lust die erhaltenen Rückstlinde getrennt in Alkohol und lässt eie kristallisieren. Die so erhaltenen, abgetrennten, kristallinen Produkte sind das O)- und (-)-Enantiomere der (cii-1_t2-Epoxypropyl)~phoaphona8ure in Fora dee Triäthylaminsalsea.

Andererseits können die vie oben beschrieben hergestellten, getrennten Diastereoseren auch nach der folgenden Arbeitsweise in die entsprechenden Galeiuasaleo übergeführt werden:

Eine Lösung des Diaetereomeren (0,1 Hol) wird mit 50 ial Triaethylchloreilan 50 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Bee erhaltene Reaktionsprodukt wird im Vakuum zur Trockne .eingedampft und der Rückstand in einer kleinen Henge einteilten Wassers gelöst. Zu dieser wässrigen Lösung wird ein Xquirsl*:nt frisch ausgefällten Caletumhydroxids gegeben, und das ausgefällte Calciumealz der (ois-1,2-Epoxypropyl)-pho8phonsaure durch Filtration gewonnen. Eines der Diaeteroomaren führt r.ur Oewinnung des (-)-CalciuttealeeB und ünts ε weite sur Gewinnung des (+)-Calciumsaleee.

Andererseits kann das oben beeclirieb&iis Verfahren auch ohne Trennung der Diastereoaieren ausgeführt verdeh. Bei dieoer Mqthode wird die DiastereonerenmiBchung ait eine» mittel umgesetzt, ura eine Mischung reu Spcir hersuatellen, die Überwiegend eine der diastereomeren Pormen ent'iält; SicdE-ü. von der geringeren Menge des zweiten DIeabgetrennt werden kann·

Bei« pi c 1 3

Ein 250 ml fassender Kolben, der mit Rührer und Zugobotricxitsr

- 27 00981.7/1896

BAP ORJQINAU

12 087

ausgestattet 1st, wird mit 13,4 g eis~l?ropenylphoephcnsUure und 125 al n-Propanol beschickt. (^-«-ikeiiylttthylaiBin wird den Propanollösungen tropfenweise bie au eines pH-Wert von .

5,7 bis 5,8 zugesetzt (etwa 14 g werden benötigt)« Die erfeml« tene Lösung wird auf 55° C erwärmt und mit einer JbSsung toil 0,5 g Hatritarwolframat und 0,1 g Dinatriim-äthylendiaiaiii-' tetraessigsäure in 6 ml Wasser versetzt» Bann 17,5 al 30#iges Wasserstoffperoxid im Verlaufe vom 15 mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, äa.®& die zwlsohen 55 und 60° C bleibt« Nach Beendigung der Wasserstoff« peroxldzugabe wird die Lösung 1 Stunde lang bei 55 bie 60° 0 gerührt. Sie wird dann auf -5° C abgekühlt und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gewonnen und nit 60 stl fealtsaa m» gewaschen. Dieoeo ^Produkt ist überwiegend amaoniuB>(-)o(cis>-1,2-epoxypropyl)~phoephoii&t f!p« 133 135° C). Es wird weiter gereinigt, indes es Im einer aus 40 al Isopropanol und 10 ml Wasser bei 75° ß gelöst unddann die Lösung langsam auf etwa 0° C abgekühlt wird, Bas Produkt wird durch Filtration gewonnen und mit kaltem leopropanol gewaschen. Man erhält praktisch reines (+)HK~Phefiyiit3iyl· aaaonium-(-)-(cie-1,2-epoxypropyl)-phoßphonat (Pp. 135 bis 136° C.)

In den oben beschriebenen Beispielen wird das Epoxidierungsver-" fahren beispielhaft durch Behandlung mit Vatriumwolframot und Wasserstoffperoxid bewirkt. Anstelle dieser Epoxidierungsarbeitsweiee kann jedes beliebige der anderen der Epoxidierungsverfahren, die in der Erfindungsbeeohreibung angegeben sind, ange\randt werden«

Die als AixsgBBgBctoff in einigen der vorstehenden Beispiele verwendete ciB-PropenylphoophoußBtirc feenn durch selektive Reduktion τοπ I-Propinylphoaphonoäure hergestellt werden. BeI-ßpielsvcioQ kenn dia Propanylsäure \iach der folgenäen Arbeitsweise hargöotellt wardens

- 28 -

00981-7/1894'

Sae lfatriumsals der cie~3?ropinylphoephonaäur· (i,2 g| 0,01 Hol) wird in 30 si Wasser, das 1,67 ml Piperidin, 83 ng Zinkacatat und 0,3g Raney-ffickel enthält, gelöst, und das Gemisch wird bei 2,812 kg/cm² (40 p,s.i.) hydriert. 1 Xqiuivalent Wasserstoff wird im Verlaufe von 1 1/4· Stunden absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat durch eine Säule geleitet, die 10 g Dowex 50 im sauren Zyklus enthält, und die Säule mit Wasser eluiert. Die vereinigten Eluate werden mit üatriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von etwa 5,5 neutralisiert, und nach dem Entfernen dee Wassers im Vakuum wird das Mononatriumsals der eiö-ProjjenylphoephQnsäure ale amorpher Rückstand erhalten· Da» Produkt wird durch Ultrarot- und Kern- * isagnetresonans-Spektren charakterisiert. Die freie Säure erhält, man, indem man eine wässrige liöBung des Mononatriumealzes mit Chlorwasserstoffs&ure neutralisiert und die neutralisierte Lösung im Vakuum zur Trockne eindampft.

Racemisch* und linkedrehende Ccis-1,2-Epo2£ypropyl)-phosphons&ure imd ihre Salze sind nütsliche antisiikro"bielle Mittel, die das Wachstum von sowohl graa-poeitiven als auch grem-tiegativ®n pathogenen Bakterien wirksam lia&saen. Die (-)-Poyai xxxA inebssondere ihr© Salze sind gegen Baoillua_e Escherichis» StapSiyloöocciy Salmonella und Proteue-Fathogene -Und deren gegen Antibiotika resistante Stteae wirksam. Hepräaentßtiv für solche ^

öinds Bacillua eubtilis, Bschsrichia coli, föcl%ottMuelleri_s SelMonellß gallinerum. Salmonella "Bjcöt0a& Ytslgarie, P^öieua aira^llls, Protsus !aorganii, - Staphylococeite aureus und Staphyloöoeous pyogsnes. So

00 9 8Ί fy fsax"

BAD ORIGINAL

12 087

EpoxypropylJ-phosphonsäure sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bekterieninföktionen bei Mensch und Tier verursacht -werden, nützlich und in dieser Hineicht insbesondere wertvoll, da sie gegen resistente Stämme von Krankheitserregern wirksam sind. Diese Salae sind insbesondere wertvoll, weil sie bei oraler Verabreichung wirksam sind, obgleich sie auch parenteral verabreicht werden können. Die Salze der linksdrehenden und racamischsn (cis-1,2-Epoxypropyl)-phoaphonsäure sind als Konservierungsmittel für industrielle Anwendungszwecke nützlich, da sie unerwtinachtßs Bakterienwachstum In dem in Papiermühlen verwendeten Siebwasser und in Anstrichfarben, z. B. in Polyvinyllatex-Anstriehfarben, wirksam hemmen.

Das rechtsdrehende Enantiomere der (cls-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure kann durch Erhitzen mit Kaliusrthiooyanat in wässrigem Methanol in cis-Propenylphosphonsiiure umgewandelt werden. Die so erhaltene cis-PropenylphosphGnaäur© kann als Ausgangsstoff bei den hier beschriebenen Verfahren sur Herstellung des linksdrehenden Enantiomere« der {cis~1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure verwendet werden«

Wenn gewünscht, kann di® (4-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphoa* säure in das antibakteriell wirksame C-)-Enantiomers umgewandelt werden, indem der Epoxiöring ois@s Salzes der (·?-)-Verbindung durch Umsetzung, mit Srifluoressigsäura unter Bildung de» /l-Hydroxy-2-(trifIuoraöetos:y)«prop2fl/-pliosphonst-· Salzes aufgespalten, diese Verbindung mit Hethansulfonylchlorid in einer Mischung aus Hethylenchlorii und Pyridin unter Bildung des /l~CMst^ensiilf6H3rloxy)-scetoxy)--propyl/-»piiosphoiiat~Sals©s uiägee^tst imä äies©e Pro dukt in Kethanollösimg mit 5etriujahy5roxid umter (-)«-(eis-1,2

009817/ 1

iß*

12 087

vorliegenden Erfindung gefunden, dass, wenn ein Cyano-niedrigalkyl-ester der optisch-aktiven cis-Propenyl-phosphoTisliure epoxidiert wird, nur eine optisch-aktive Tora des {eis-1,2-Epoxypropyl)-phoephönsäure-lDeters erhalten wird. Die Anwesenheit der Cyanogruppe an dem Esteraubstituenten des optisehektiven Propenyl-phosphonats führt bei der Epoxidierung zur Gewinnung von nur einem optisch-aktiven Epoxide Das folgende Beispiel erläutert diese Aueführungefora der vorliegenden Erfindung!

Bei a piel 9

(•f )«■> und C»)»0~Bengvl-cie»iiropenyl't>ho8-ph_ionBlture»-chloridat

2u einer Lösung τοη 0,1 Hol (+)-0-BenEyl-eis~propenyl-thiophoBphonsäur· (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) in 100 au. Methanol werden 2,3 g Hatritia gcgehen, und die erhaltene Lösung wird «ur Trockne eingedampft. Das so erhaltene, feste Xatriuasals der (+)-0-Bensyl-ciE-proponyl-thicphoBplionsäure wird bu einer Löflung iron 15 g Phosgen in 100 al Hexan bei -40 bin -60° C gegeben, und das Geaisch wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Bie ausgefällten anorganischen Salse werden abfiltriert und die Lösung zur Troclme ©ingeaaopft. Kan erhält C+J-O-Benzyl-cis-propenylphoeplaoBaäiirö-chloriäat.

In der* gleichen Weise erhält mm. wenn man C-5-O~Bs*_tiEyl~ci8-propenyl-thiophos|»honsSure (hergestellt wie in Beispiel 5 be-E»chrieben) geraUos den oben liescliriebenen Ärlmitsveiee-n delt, {-)-0

(-VB••mr^l-cyanoiaethyl-cJjK-Tr·-''PStIY₁^t)ho^s

Jedes der M-V- -and (-^E$?K.r;-l-ci?:~prof *-*:τ3 JJhO date (23»1 g) wird in 100 ial Bensc-1 ζϋ-löLt, \rv6. «u leder diocer LcSsuGSPn'vrerdrn- 5,8 g Cyn-nc-natl-r^«,! und "50,1 g iEriiHhylar

17/1894

SADORIGfNAl.

12 087 JZ

gegeben. Hech 2 Stunden wird jede der Heaktionealecinragen bis zur Trockne filtriert. Man erhält die (+)- bzw. die (-)-Form der Benzyl-cyanomethyl-cis-propenylphosphonato als Sirup.

(+)- und (-)-Benzyl-carbainoylm6thyl--(ci8-1,2-epoxypropyl)-phosphonat

Zu einer Lösung τοη Jedem der (+)- und (-)-Benzyl-cyanomethyloie-propenylphosphonate (25,4 g) in 200 ml Methanol werden 5 g Hatriumbicarbonat gegeben. Zu jeder der erhaltenen Lösungen werden unter Rühren 0,1 Mol-50#iges Wasserstoffperoxid gefügt. Das Rühren Wird einen Tag lang bei Raumtemperatur fortgesetzt und die Mischung dann filtriert. Die erhaltenen PiI-träte werden zur Trockne eingedampft. Man erhält das (+)- und (-)-Benzyl-carbamoylmethyl~(cia-1,2-epoxypropyl)-phoephonat.

(+)- und (-)-(oiB-1.2-Epoxypropyl)-phoaphpne&uren

Zu alkoholischen Lösungen (100 ml) von jedem der (4-)- und (-)-Bensyl-carbamoylmethyl-{eis-1,2-epoxypropyl)-phosphonate (0,1 Mol) werden tropfenweise 100 ml Uf Natriumhydroxid mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass der pH-Wert immer unterhalb etwa 8 bis 9 bleibt. Nach 1 stundigem Rühren wird 1 g Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator zu jeder der Lösungen gegeben, und die Lösungen worden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung dor Hydrogenolyse wird der Katalysator entfernt, und die erhaltenen Lösungen werden durch ein Kationenauetausohhara im Wasserctoffzyklus geleitet. Bio Bluate aus der Säule werden jeweils zu 50 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 10,7 g Benzylanin enthält. Aus der -srhaltenen Lösung werden die Bensylaminsalze der (+)- bzw. (-}-(cia-1,2-Epoxypropyl)-phosphons&ure erhalten.

(-)-(eis-1,2-Epoxypropyl)-phoephonsäure kann durch folgende Strukturformel dargestellt werdent

- 32 -

009817/1894

12 087 "&

0 OH H H

HO-C σ—ρ

OH

Dieser Stoff ist ein© saure Verbindung, die in Übereinstimmung mit der gegenwärtig üblichen chemischen Nomenklatur richtig als (-)-(ci8-1,2-Epoxypropyl)-pho3phona'aure zu benennen ist. Die Bezeichnung (-) zeigt ebenso wie der Buchstabe 1 an, dass diese Phosphonsäure linear polarisiertes Licht entgegen dem Uhrzeigersinne (vom Beobachter aus betrachtet nach links) dreht, wenn die Drehung ihres Dinatriumaalzea in Wasser (Konzentration 5 %>) bei 405 mu gemessen wird. Die bei der Be- = Schreibung der i^-EpoxypropylphoiJphcnsUurö-VsrMndungen var- ™ wendete Bezeichnung eis bedeutet, dass die an die Kohlenstoffatomen 1 und 2 der Propylphoephonsütwe gafc-anflensn. Wasserstoffatome an derselben Seite des Oxidringes steht·

Die Strukturformel dieses antistatisch wirksamen Stoffes wurde der Zweckaäsoigkeit halber als ebene !Formel dargestellt· Daa Autibiotilnira kann jedoch auch folgendonaeeoen räumlich ftbg·« bildet werden:

O OH

und ^VC — C CH

σ —	θ'	O	OH	OH
-\			/
		I?
	-C		\
	/^Ν

H OH

- 33 - BAD

00981 7/ 18 94

Claims

087 12„ Mai 1969

Patentansprüche

erfahren, daduroh gekennzeichnet _f dass man ein optischaktives Derivat der cis-Propenylphosphonsäure mit einen Epoxidierungemittel unter Bildung einer Diastereomerenmischung umsetzt, die überwiegend eines der genannten Diastereomereu enthält·

2. Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man überwiegend ein Diastereoaeres der (-)~(cis-1,2-Epoxypropyl)-phoephonseure herstellt·

3. Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das optisch-aktive Derivat ein optisch-aktives Phosphor-Derivat der oiB-Propenyiphosphons&ure 1st·

4. Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das optisoh-sktive Derivat eine Terbindtmg der ?oreel

CH — 1

ist, in der X 0 oder S; T OR, SB, HBB oder Halogen; Z OH¹, SR* _v IB¹R oder Halogen ι R eine Hydrocarbylgruppej B₁ eine Hydrocarbylgruppe oder Waseerstoff} und R' R, Vaeserstoff oder eine Hydxocarbylgruppe bedeuten; und T und Z unterschiedliche Bedeutung haben.

5· Terfahren naoh Anapruoü 1, dadurch gekennzeichnet, d&ss dae optisch-aktive Derivat eine Terbinäung der foroel

- 34 - . ■ ' ^!

09817/ 1894 . I

0 OR

OR'

1st, In der R und R' unterschiedliche Bedeutung haben und R substituiertβθ oder uneubetituiertes, geradkettigee oder rereweigtlcettigee Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl und R· Wasserstoff oder R bedeuten.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet) datse R oder R¹ für eine optiBch-aktive Gruppe steht.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da38 das optisch-alctive Derivat eine Verbindung der Formel

CH* CH=CHP_x

ist, in der B eine in WaoBerotoff Uberführbare, optischaktive Gruppe bedeutet; X Tür 0 ο ti ei· b steht | Y und Z imtf-rnohieflliche Bedeutung haben; und Y OR, SR, HRRj₁ oder 3 OR», SR% IR¹Rj oder Halogen; R eine Hydro-

₁ eine Hydrocarbylgruppe o4er ¥es«5Gretoff; und R' R, WGSserBtoif oder eine"Hyärooarbylgruppe bedeuten.

8. Vermehren, dadurch gekennselehnet, dass m&n ein optiechalctivee Dörivt.t der clo-PropenylplicBphonBoure mit einem Epo^idlarur^smittil umsetzt und oir. Berivat einer optiechafetlven Form eier (cis-1 ,if-EpoxyprojylJ-pboaphonsäure aus erhulterieti Healctionsprodukt

9» Verföhron nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dene des gevoncene Produkt ein Derivat öer (-)-(cie-1,2-Ejoxy

- 35 0 0 9 8 17 /18 9 4 BAD ORIGINAL·

08?

propyl)-phosphonsäure ist.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet* das· das gewonnene Produkt ein Derivat der (+)-(cie-1,2-Epoxy· propyl)-pho8phöneäure ist.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dasβ das Epoxidierungemittel ein Peroxid ist.

12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Epoxidierungsinittel eine Persäure ist.

13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxidierung in Gegenwart eines Wolframats durchführt.

H. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das optisch-aktive Derivat ein Enantiomeres einer Verbindung der Formel

₃-=-CH—V

Z \-

ist, in der X für 0 oder S steht; T und Z traterechi<*d-Iiehe Bedeutung haben; und Y OE, SS₉ IKR₁ oder Hai ojsenj Z OR*, SR*_} IR¹R₁ oder Halogen; R eine Hydrocarbylginippe| R₁ eire Hydrocarbylgruppe oder Wasserstoff; und R^f H« Wasserstoff odor eine Hydrocarbylgruppe bedeuten.

15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, das* iee optisch-aktive Derivat ein Enantiomeres der Foniel

- 36 -

BAD ORIGINAL·

009817/1894

O OR

- OR»

1st, In der H und H* unterschiedliche Bedeutung haben, und» R ein substituiertes oder uneubstiuiertee, eeradfee-ttises oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Gy c Loalkyl, Aryl oder Aralkyl und R¹ Wasserstoff oder E bedeuten·

16. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, d&sa das optisch-aktive Derivat eine Verbindung der foimal

CE₂CB=-CH- P^
B Z

ist, in der B eine in Wasserstoff Überführbare optischaktive Gruppe bedeutet; X ftb? 0 oder S steht; T und % verschiedene Bedeutung haben; unc. Y OH, SS, BRRj, oder Halogen; 25 OR*, SRS HR¹R₁ oder Halogen; R eine Hydrooarbylgruppe; E₁ eine HyGidcarbylgruppe oder Wasserstoff; und R* R, Wasserstoff oder eine Hydrocarbylgruppe bedeuten,

17· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R oder R* für eine optisch-aktive Gruppe ßteht.

18. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass mim Siaettoreoisera eines Racsemats eines Derivats der cis-Propenylphosphonsäure, das ein optisch-aktivem Phosphoratem enthält, bildet und die genannten Biastoreomeren trennt.

19> Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass

X oder Z eine O-Cyano-niedrigalkyl-Gruppe oder eine S-. . Cyano-niedrigölkyl-Gruppe bedeuten,

~ I 37"' BAD OBlGlNAL

■ .....-■, · 009817/1894