DE2002863C - Verfahren zur Herstellung von (eis 1.2 Epoxypropyl) phosphonsaureverbindungen - Google Patents

Description

CH₂ = C = CH-

R¹

in der R und R¹ OH. OY, X oder N(R²)R³ bedeuten, wobei Y für ein Metall oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, X für Halogen und R² und R³ für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Propadienylphosphonsäure verbindung der allgemeinen Formel

CH, = C = CH — P

R¹

in der R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer äquimolaren Menge eines üblichen epoxydierenden Mittels umsetzt und danach die gebildete (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung mit äquimolaren Mengen Wasserstoff katalytisch hydriert oder mit (Erd)-Alkaliboranat reduziert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer (l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung der allgemeinen Formel

•t
CH₃-CH CH-P

R¹

in der R und R¹ OH, OY, X oder N(R²)R³ bedeuten, in der R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer äquimolaren Menge eines üblichen epoxidierenden Mittels umsetzt und danach die gebildete( 1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung mit äquimolaren Mengen Wasserstoff katalytisch hydriert

oder mit (Erd)-Alkaliboranat reduziert.

Die Epoxydierung einer Monoenphosphonsäure ist aus der USA.-Patentschrift 2 770 610 bekannt. Die selektive katalytische Hydrierung von 1,2-Dienphosphonsäureestern wird in Tetrahydron Letters

1968. Nr. I, S. 15 bis 17, beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft jedoch eine selektive Epoxydierung einer 1,2-Dienphosphonsäureverbindung. woran sich dann die Hydrierung der Doppelbindung bei der erhaltenen Monoenopoxyphosphonsäure anschließt, ohne daß die Epoxygruppe hydriert wird. Die Verhältnisse liegen im vorliegenden Falle also ganz anders, weil zuerst eine selektive Epoxydierung unter Bildung der 1,2-Epoxyallyl-phosphonsäureverbindung stattfindet und dann eine selektive Hydrierung, bei der die Epoxygruppe nicht angegriffen wird.

Die erfindungsgemäß hergestellte (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und Salze davon zeigen gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen bedeutende antibiotische Aktivität. Die sich beim erfindungsgemäßen Verfahren ergebenden Ester können in die aktive freie Säure- oder Salzform umgewandelt werden und sind somit nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung des aktiven Antibiotikums.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann strukturmäßig folgendermaßen dargestellt werden:

H /
H₂C = C = C — P

-R

R.

(D

, H₂C =

H /
C— P-

H
H₁C-C

H /
C— P —R

R₁

(III)

(H)

wobei R und R₁ die vorher angegebene Bedeutung haben. R und R₁ können in einer speziellen Verbindung gleich oder verschieden sein.

Die Ausgangsmaterialien der Erfindung sind Propadienylphosphonsäureverbindungen, d. h. Ester, Salze, Amide, Halogenide und die freie Säure. Die Art der

speziellen Ausgangsverbindung ist für die Erfindung nicht kritisch, da die Epoxydation zu der (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung II unabhängig von der Art von R und R₁ in der obigen Formel I abläuft. In den meisten Fällen bleiben die in Formel I durch R und R₁ symbolisierten Substituenten während der Umwandlung von Verbindung I in Verbindung II unverändert. In manchen Fällen können sie jedoch abgespalten oder in wäßrigen Reaktionsmedien zu der entsprechenden freien Säure oder zu einem Salz der (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure hydrolisiert werden, was von dem pH des Epoxydations-Reaktionsmediums abhängt.

Beispiele für Propadienylphosphonsäureausgangsmaterialien, die als repräsentativ erwähnt werden können, sind diejenigen, worin R und/oder R₁ einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten KohlenwassersloTrest, wie aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste, d. h. Niedrigalkyl. Alkenyl. Alkinyl, wie Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Chloräthyl, Dichloräthyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Benzyloxymethyl, Allyl. Methallyl, Propargyl. Cyclohexyl, bedeuten. Beispiele für R und oder R₁, wenn diese Aryl bedeuten oder araliphatische sind, sind Phenyl. Naphthyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Pyridyl, Thienyl. Furyl, Thiazolyl. Benzyl. Phenäthyl, Pyridyläthyl, Nitrobenzyl, Pyrazinyl.

Die Mono- oder Disalze der Formel 1 sind insofern besonders bevorzugte Verbindungen Tür die Verwendung bei der Erfindung, als vorzugsweise das Endprodukt der Formel III in Form eines Salzes vorliegt. Beispiele derartiger Salze sind anorganische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Silber-, Eisen-, Magnesium-, Kalzium- und Aluminiumsalze, Aminsalze, wie die Salze mit Phenäthylamin, Diäthylamin, Äthylendiamin, Chinin, Brucin, Procain. N.N-Dibenzyläthylendiamin, Piperazin. Die Salze mit optisch aktiven Aminen werden, wie nachfolgend im einzelnen erörtert wird, bei der Aufspaltung der (±)-Formen der Verbindungen II und III in ihre optisch aktiven Stereoisomeren verwendet.

Außer den Salzen ist auch bevorzugt, daß die Substituenten R und R₁ in der obigen formelmäßigen Reaktionsfolge Ester sind, die leicht entweder chemisch oder biologisch in ein Salz oder in die freie Säure umgewandelt werden. Beispiele dieser Ester sind Allyl, Phenylacetyl, Benzoyl. Pyridylmethyl, Dialkylaminoalkyl, Acetoxymethyl.

Die Amide, die in den erfindungsgemäßen Arbeitsweisen verwendet werden können, sind typischerweise solche Amide, worin R² und/oder R³ Niedrigalkyl. Alkenyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, eingeschlossen sind jedoch auch die cyclischen Derivate, bei denen die Gruppe N(R²)R³ den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins, wie Morpholin, Piperidin darstellt.

In der ersten Verfahrensstufe der Erfindung wird die Propadienylphosphonsäureverbindung der Formel I durch Behandlung mit einem geeigneten epoxydierenden Mittel zu der (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung der Formel II epoxydiert. Geeignete epoxydierende Mittel sind organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure und p-Nitroperbenzoesäure. Bei diesen Reagentien ist das Reaktionsmedium vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Hexan, Dioxan oder Petroläther, und die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise zwischen —10 und 150⁰C gehalten. Die Reaktionszeit ist nicht übermäßig kritisch, wenngleich es erwünscht ist, das Verfahren zu unterbrechen, bevor im wesentlichem Ausmaß Epoxydierung der endständigen Doppelbindung stattfindet. In manchen Fällen kann es günstig sein, einen geringen molaren Überschuß der Propadienylphosphonsäure zu verwenden, um unerwünschte Nebenreaktionen minimal zu halten. Dies gilt bezüglich aller epoxydierenden Mittel und nicht nur bezüglich der organischen Persäuren.

Wasserstoffperoxyd ist ebenfalls als oxydierendes Mittel brauchbar, und es ist bevorzugt, eine derartige Umsetzung in Gegenwart eines anorganischen Persäure-Katalysators durchzuführen. Im allgemeinen wird eine geeignete anorganische Säure der Reaktionsmischung als solche zugesetzt, und die Persäure wird durch Reaktion in situ mit dem Wasserstoffperoxyd erhalten. Besonders brauchbare Katalysatoren sind die Persäuren von Wolfram, Vanadium und Molybdän, vorzugsweise in Form ihrer Alkalioder Erdalkylimetallsalze oder ihrer Schwermetallsalze. Alternativ können Heteropolysäuren, wie die Heteropolywoltramsäuren von Arsen, Antimon und Wismut, verwendet werden. Wenn Wasserstoffperoxyd verwendet wird, so ist es erwünscht, das Verfahren in Wasser oder in alkaholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, durchzuführen und einen pH im Bereich von etwa 4,0 bis 8,5 aufrechtzuerhalten. Wenn notwendig, kann dies durch Zugabe einer Base, wie eines Alkalimetallkarbonats oder -hydroxyds. geschehen. Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 90" C ergeben befriedigende Ergebnisse, und die Reaktion ist bei diesen Bedingungen normalerweise in etwa 1 bis 5 Stunden im wesentlichen vollständig.

Außer diesen beiden Klassen von peroxydierenden Mitteln können andere verwendet werden, die die 1,2-Doppelbindung des Ausgangsmaterials selektiv peroxydieren, wie ein organisches Hydroperoxyd oder Peroxyimidat. Wenn die Epoxydationsreaktion beendet ist, werden zweckmäßigerweise etwaige Feststoffe aus der Reaktionsmischung entfernt und wird die sich ergabende (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung direkt ohne Isolierung in der nächsten Verfahrensstufe der Erfindung behandelt, nämlich im Hinblick auf die Reduktion der endständigen Doppelbindung. Alternativ kann die 1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung, die als ein Racemat gebildet wird, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, bei dieser Stufe in ihre optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden, und eines oder beide derartige Isomeren können zu dem entsprechenden optischen Isomeren der (cis-l^-Epo&ypropyll-phosphonsäureverbindung reduziert werden. Diese Aufspaltung wird zweckmäßigerweise durchgeführt, indem die racemische (1,2-Epoxyallyl)-phosphonatsäureverbindung mit einem optisch aktiven Amin kontaktiert wird, um ein Paar von Diastereomeren zu erzeugen, wonach die beiden Diastereomeren durch Standardmethoden getrennt werden, wie fraktionierte Kristallisation und Regenerierung des entsprechenden Enantiomeren der (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure aus dem Diastereomeren. Geeignete optisch aktive Amine, die bei dieser Arbeitsweise brauchbar sind, sind Chinin, Brucin, α-Phenäthylamin.

Die Endstufe des Verfahrens besteht in der Reduktion der (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbin-

dung, entweder des Racemats oder eines optischen Isomeren davon, zu der (cis-l,2-Epox/propyl)-phosphonsäureverbindung. Diese Reduktion wird über eine katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel vorgenommen. Erwünschtennaßen werden etwa 1 bis JO Gewichtsprozent Katalysator verwendet, und es wird die Mischung bei positivem Wasserstoffdruck bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 100⁰C in einem wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Reaktionsmedium geschüttelt. Wenn 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind, wird die Umsetzung unterbrochen, und die gewünschte (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung wird durch bereits bekannte Arbeitsweisen gewonnen. Außer dem katalytischen Hydrierungsverfahren können Alkali- oder Erdalkalimetallborhydride verwendet werden.

Beispiel 1

0,1 Mol Perphthalsäure werden zu einer Mischung von 0.1 Mol Dibenzylpropadienylphosphonat und 0,2MolDinatriumhydrogenphosphat in 100ml Benzol gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und das überstehende Material wird abdekantiert. Es enthält Dibenzyl-(l,2-epoxyallylj-phosphonat. 3 g5% Palladium-auf-Kabrumcarbonat-Katalysator werden zu der feststofffreien Reaktionsmischung gegeben, die bei Raumtemperatur bei 0,7 kg/cm² Wasserstoffdruck geschüttelt wird, bis 0,2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, und es werden 0,1 Mol Benzylamin zugesetzt, um d:e( ± Hcis-l^-Epoxypropylj-phosphonsäure als das Benzylammoniumsalz auszufällen. Das Salze wird durch Filtrieren von der Reaktionsmischung abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt und hat dann einen F. = 152 bis 155'C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,1 Mol Propadienylphosphonsäure in 50 ml Wasser und 50 ml Propanol wird mit Natriumhydroxyd bis pH 5 neutralisiert. 0,1 g Natriumwolframat werden zugegeben, und die Lösung wird in ein Wasserbad gebracht und auf 50^r C erhitzt. Das Wasserbad wird entfernt, und der Reaktionsmischung werden im Verlauf von 10 Minuten 0,1 Mol 30%iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird stehengelassen, bis die Temperatur auf 52"C fällt, wonach die Reaktionsmischung in das Wasserbad zurückgebracht und 2 Stunden lang auf 50' C erhitzt wird. Die Reaktionsmischung, die Natrium-( 1,2-epoxyallyl)-phosphonat enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt, es wird 1 g Palladiumauf-Aktivkohle-Katalysator zugegeben und die Mischung wird bei OJ kg/cm² Wasserstoffdruck geschüttelt, bis die Sättigung der olefinischen Bindung vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei sich Natrium-( ± )-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonsäure ergibt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,1 Mol Di-tert.-butylpropadienylphosphonat in 100 ml Hexan werden 0,1 Mol m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Nach 2stündigem Rühren wild die erzeugte m-Chlorbenzoesäure durch Filtrieren entfernt. Das Di-tert.-butyl-(l,2-epoxyallyl)-phosphonat enthaltende Filtrat wird in Gegenwart von 1 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator hydriert, bis die Sättigung der olefinischen Bindung vollständig ist. Die Mischung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der Di-tert.-butyl-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat enthält.

Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von Diallylpropadienylphosphonat und Diäthylpropadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Diallyl-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem Kp. = 105 bis 115°C/0,5 mm bzw. Diäthyl-(i)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem Kp. = 78 bis 82°C/0,5 mm erhalten.

B e i s ρ i e 1 4

Zu einer Lösung von 5 g Diphenylpropadienylphosphonat in 250 ml Methylenchlorid werden 119 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben. Die sich ergebende Suspension wird unter Rühren bis zur Rückflußtemperatur erhitzt, und es werden im Verlauf von 45 Stunden portionsweise 80 ml 2,5molare Peroxytrifluoressigsäure zugegeben. Die sich ergebende Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, filtriert, das Filtrat wird mit 2,5 normalem wäßrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und dann zu einem öl konzentriert, das Diphenyle 1,2-epoxyallyl)-phosphonat enthält.

Das in der oben beschriebenen Weise erhaltene öl wird zu 250 ml n-Propanol gegeben. Es werden 0,2 g Raney-Nickel zugesetzt, und die sich ergebende Mischung wird bei Raumtemperatur und positivem Wasserstoffdruck hydriert, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert ist. Am Ende dieser Zeitspanne wird die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei sich Diphenyle ± )-(cisl,2-epoxypropyl)-phosphonat ergibt. Das Produkt wird anfänglich als ein öl erhalten, das kristallisiert, F. = 46 bis 58 C.

Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung einer äquimolaren Menge an Dimethylpropadienylphosphonat, Di-tert.-butylpropandienylphosphonat und Di-n-propylpropadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Dimethyl-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem Kp. = 70 bis 71 C/0,5 mm, Di-tert.-butyl-( ± )-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat bzw. Di-n-propyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem Kp.= 110 bis 111 C/0,5 mm erhalten.

Beispiel 5

Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung des Monoäthylendiaminsalzes, des Dipiperazinsalzes oder des Diprocainsalzes von Propadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Monoäthylendiamin-(±)-(cis- 1,2-epoxypropyl)-phosphonatatmonohydrat mit einem F. = 120 bis 130° C, Dipiperazin-( ± )-(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonat mit einem F. = 195°C bzw. Diprocain-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem F. = 127 bis 130° C erhalten.

Beispiel 6

0,1 Mol Mononatrium-(l,2-epoxyal!yl)-phosphonat, hergestellt wie im Beispiel 2, werden bei 0⁰C über ein polysulfoniertes Polystyrol-Ionenaustauscherharz in der Wasserstofform geleitet, und das Eluat wird in Gegenwart von 0,1 Mol d-n-Phenäthylamin gesammelt.

Das Eluat, das die d-fi-Phenäthylammoniumsalze von ( + ) - (1,2 - Epoxyallyl) - phosphonsäure und ( — )-(l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure enthält, wird auf etwa 0^c C abgekühlt und 2 Stunden lang unter Kratzen gerührt. Die sich ergebenden Kristalle, die im wesentliehen aus dem d-uPhenälhylummoniumsulz von (-)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonat bestehen, werden durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem n-Propanol gewaschen. Die Kristalle werden dann in 50 ml einer 1: l-Wasser/n-Propanol-Mischung wieder aufgelöst und in Gegenwart von 0,1 g Raney-Niekcl, worauf 1-Glutaminsäure adsorbiert ist, hydriert. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und positivem Wasserdruck durchgeführt, bis I Mol Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird auf 0 C abgekühlt und kristallisiert. Es wird das Phcnäthylaminsalzderf - )-(cis-l,2-Epoxypropyl)phosphonsäure mit einem F. = 139 bis 140 C erhalten.

Die bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen 1,2- Epoxypropylphosphonsäureverbindungen verwendete Bezeichnung »eis« besagt, daß alle an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propylphosphonsäure gebundenen Wasserstoffatome sich auf der gleichen Seite des Oxydringes befinden. Die hier erwähnte (— Hcis-l^-Epoxypropyll-phosphonsäurc dreht linear polarisiertes Licht im Gcgcnuhrzeigersinn (vom Betrachter aus gesehen nach links), wenn die Drehung ihres Dinatriumsal/.es in Wasser (5% Konzentration) bei 405 m;x gemessen wird. Die hier erwähnten Salz-, Ester- und Amidderivuie sind die Derivate dieser speziellen freien Säure.

Die Salze der (-)- und ( I )-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sind, wie oben bereits erwähnt, die bevorzugten antibakteriellen Mittel.

Wenn bei dem eriindungsgemäßen Verfahren Phosphonatester erhalten werden, so kann ein derartiger Ester in die freie Säure oder vorzugsweise in ein Salz umgewandelt werden, wobei die Methode von der Art des zu entfernenden Kohlenwasscrstoffrestes abhängt.

Bei einem Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylester ist die bevorzugte Methode für die Spaltung des Esters die Hydrogenolyse.

Bei Niedrigalkyl- oder Arylester η sind die bevorzugten Arbeitsweisen zur Entfernung dieser Gruppen Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart von Base, alkalische Hydrolyse oder Enzymolyse.

Substituierte Alkyl- oder Arylester werden zweckmäßigerweise mit einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimctallhydroxyd oder -oxyd. hydrolysiert.

Bei einem Aryl- oder substituierten Arylester erfolgt die Entfernung zweckmäßigerweise durch Behandlung mit Natrium in einem tertiären Amin.

Amide und Diamide von ( )- oder ( ± )-(cis-l,2-EpoxypropyO-phosphonaten werden durch basische Hydrolyse in Salze der freien Säure umgewandelt.

Claims (1)

1. wobei Y für em Metall oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, X für Halogen und R² und R³ für Wasserstoff oder einen Kohlen-Verfahren zur Herstellung einer (1,2-Epoxy- wasserstoffrest steht, das dadurch gekennzeichnet ist,

   propyl)-phosphonsäureverbindung der allgemeinen 5 daß man eine Propadienylphosphonsaureverbindung

   Formel der allgemeinen Formel

   CH₃ — CH CH-