DE1924085A1 - Verfahren zum Zerlegen von Enantiomerengemischen von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zum Zerlegen von Enantiomerengemischen von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeurederivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
UEHCK & CO., INGo 126 East Lincoln Avenue» Rahway, New Jersey 07065, V» St« A»
Verfahren zum Zerlegen von Enantiomerengemischen
von (eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurederivaten
Es wurde gefunden, dass (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
ein wertvolles Antibiotikum ist,, das das Wachstum von verschiedenen
Krankheitserregern der (Gattungen Bacillus, Eseherichia,
Stapliylooocoi, Salmonella und Proteus eowie von gegen Antibiotika
resistenten Stämmen dieser Krankheitserreger hemmt.
Dieses Antibiotikum kann synthetisch naoh Verfahren hergestellt werden, die zur Bildung der raoemischen ?orm führen, die aus
einem Gemisch gleicher Mengen des (f)-Enantiomeren und des (~)-Enaritiomeren besteht, welches letzters keine antibiotieche
Aktivität aufweist. Obwohl derartige Gemische als Antibiotika verwendet werden können, hat man nach Verfahren gesucht, den
Gehalt an dem (~)-Enantiomeren zu erhöhen oder womöglich dieses
Isomere in praktisch reiner Form und frei von der inaktiven
Form zu gewinnen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren «um Zerlegen von Enantiomerengemischen von (ois-l^-Epoxypropyl)-phosphonsäurederivaten,
und zwar von
909883/172
βΛ0
phoneäuren oder Amiden deraolben, zur Verfügung zu stellen.·
Ferner stellt sich die Erfindung die Aufgabe, Diastereomere
von (ois-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäiiross*i;ern und ~amidG:a zur
Verfügung zu stellen.
Es wurde gefunden, dass die Diasteraoinnren -von Enantioinerengemieohen
von Estern oder Amiden der (eia-1 !2-2poxypropyl)--phosphonsäure
oder von Salzen solcher Ester oder Amide getrennt'" werden können. Die so erhaltenen einseinen Oiaatereoineren können dann in die enantiomeren Formen von (cis~1,2-üpoxypropyl)-phosphonsäure
oder deren Salzen aufgespalten warden.
Genäss einer Ausführungsfonn der Erfindung können Diaats^eoasre
von Enantioaerengemischen von {cis-1,2~Epoxypropyl)~phosphonsäurederivaten
der allgemeinen Formal
in der X ein Sauerstoff- oder Sohwei'eletcE, Ί ein H^lo^as.toai,
einen Rest OR, SR oder NRR1 und Z θΙγλ-ί Rest OE1, SR1 oder'"
HR1R1 bedeuten, wobei R ein substituierter oder uneubsti-^ji jrter
Kohlenwasserstoffrest ait ains-i optisch aktive-n Eeatrure,
R^ ein Wasserstoffatoo oder eine F.oiilsr.v/aes^ratoifgruppa ur*d
R* ein Wassers toff at oa, eine XohlSi-f/iaesrstoxiVi^.ppä ist ocer
die gleiche Bedeutung wie It hat, in die sinkieliiöii Ti^^tci-cc^oren
zerlegt werden. Die so voneinander getrennten Diastereomerer. laeeen sich weiter irr i±3 e^^-tiu^eren !»»cstiron
von (cis-1,2-Epoxypropyl)-plioaphoii3äiire imi deren Salzen aufspalten.
Die Kohlenwasserstoffgruppj Icaon eins gerat!- oAvv1 ?erzweigtkettige
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-,
Cycloalkenyl-, Cyoloalkinyl-, Aryl^. Aralkylgruppe oder eiita
heterooyclieche Gruppe sein. Geeignete iCohlenwaaaeretoifgruppen
dieser Art sind b»B, Alkylgruppen, wie niedere Alkylgruppan,
β.Β· dit Methyl-, Ithyi-, Propyl-, IsoprOpyl-, Butyl-, Pentyl-
. ■ ■" ■ 909883-/t7-25
BAD ORIGINAL
gruppe und dergleichen, flkej·; !gruppen, Inch-Londare nicdero
Alkenylgruppen, wie dip Vinyl··.- Fropeuyl-, Butenyl«, Allyl-1
Pentenylgruppe und dergleichen, /ilkiTiyl-ßruppen, inebeaondere
niedere Alkinylgruppen, \/ie nie Äthinyl-, Picjinyl-, Butinylgruppe
und dergleichen, Λi*ylgruppen, wie die i?henyl- und Haphthylgruppe,
Aralkylgruppen, inabeaondere dr,;c j niedere Alkylgruppen
substituierte Arylretite, \Ae der Benzyl-, Plienl»thyl-f
Butylphenyl-, Naphthylenmoth3rlrest und der(iluichon, Cycloalkylgruppen,
inebeaondere niedere Cyolcalkylgruppen, wie dio
Oyolobutyl-, Cyolopentyl«, Cyclohejzylgruppe und dorgleichen,
heterocyolisohe Verbindimgen, wie Furan, PjtioI, Thioplien,
Pyridin, OxaEol, Imidazol, Fyrimidin, Indol, Ohiuclin, Ieoohinolin
und dergleichen, heteroejdiache /J.kvi^ruppen, hetarooyolische
Arylreete und dergleichen eowie oubstituierte Derivate
derselben» bei denen die Subatituenten Hydroxylgruppen,
Halogenatoae, Hitro-, Amino-, Garboxj'l», Carbonyl-, SuIi1O-,
Sulfino-, Phdaphino-, Phoepho-, Phosphonoreet«? und dergloichen
sein können.
Beispiele für Diastereoniere, die eich nach (1?m erfindiiii^sgomrasen
Verfahren voneinander trennen leoaen, £3inä Vc-rldrxdungen Cer
allgemeinen Formel
Λ0. Χ ν
OE 2
und Vertindunnen der allgemeinen
CH^CE-—--CH-P:'
in der X und Γ dis obigen Bedeutungem haben, So laßsen sich ira
Sinne der Erfladung Verbindungen der obigea--allgGnieinsn Γοηύβΐη ■
909883/1725
BAD
2 und 5, wie die optisch aktiven mono- oder dieubstituierten ;;
Phoephonat-, Fhosphonaaidat-, Phoephondiamidat-, 2hosphonodi~
thioat-, Phosphonamidothioat-, Phosphonthioat-, Shoephonotri-,
thioat-, IhoephonMidodithioet- und Fhoßphonodiamidothioatester,
in die einseinen Diaetereomeren zerlegen. Die optisch aktiven
Subetituenten dieser Verbindungen können von einen optisch aktiven Alkohol, wie (+)-a-Phenäthylalkohol, a-(-)-Phenäthylaikohol, 1-2,2-Bieethyl-5-hydroxy-6-phenyl~1,3-dioxan, (- )-Chinin,
(-)-Morphin, Methyl-(-)-lactat, (-)-2-Butanol, (-)-Menthol,
(-)-Borneol, Hydrocortieon, L-threo-1-Hienyl-2-acetaniido*«1,3-propandiol, (-)-Santalol, (-)-Citronellol, (+)-|ierolidol,
(-)-Linalool, Dinethyl-i-J-hydroxysuccinat, (-)--Pehydroabietylalkohol, (+)-(2,5-Ootarnethylen-1,8-dioxy)-benzylalkohol, Dimethyl- (+)-6,6f-dihydroxydiphenat, 2,2»-5,5f-Tetraaethyl-3»3 *-
bis-(hydroxymethyl )-bipyrrol, (+)-N-Phenylsulfonyl-IT-oarboxy-■ethyl-2-eethyl-4-hydroxy«-1-naphthylaiDin, (-)-4-(ß-Hydroxy- *
äthyliden)-»6thyloyclohexan, Hethyl-(-)-3-hydroxy-2-tropanoarboxylat, (+)-3-Hydroxy-p-phenylen-1-deoanon, (-)-Cinohonin,
(-)-Cinchonidin und dergleichen, abgeleitet sein. So lassen eioh EnantlouerengeiBieohe von· Estern der (cis-ltZ-Epoxypropyl)-phosphoneäure» wie von den Mono- oder Dimethyleetern, den Kono-
oder Dibornylestern, den Mono- oder Didehydroabietylestern und
dergleichen, in die einzelnen Diaetereomeren zerlegen· Sas so
erhaltene Siastereomere kann dann in die (-J-)- und die (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phoephonsäure oder deren Salze aufgespalten
werden.
Diese Ester lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen, z.B. durch Umsetzung eines Aminsalzes der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure mit einer entsprechenden Menge Alkohol in Gegenwart eines geeigneten iTaeeerabepaltungenittele, wie
Hjl'-Dicyclohexylcarbodiimid oder IT.ff'-Dimethylcarhodiimid= Das
so erhaltene Gemisch von diestereomeren Estern kann dann von dem
Beaktionegeaisch abgetrennt, und die eineeinen Diaetereomeren
kennen daraus durch Kristallisation, Chromatographie, IonenauB-
— A- —
909883/1725 B^D original
12 286 g^
tausch oder nit Hilfe von Einschluss- oder Olathratverbindungen
"abgetrennt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsforza der Erfindung bilden substituierte
Amide, wie diejenigen, die von optisch aktiven primären
und sekundären Aminen, wie oc-Phenethylamin, Fenchylamin,
Menthylamin und dergleichen, abgeleitet sind, diastereomere
" Mono- oder Diamidate mit Enantiomerengemischen von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuro
oder Derivaten dersalben, wie der Phosphonamidsäure, der Phoaphonamidodithiosäurs, der Phosphonamidothiosäure
und der PhosphönoditMosäure oder der Monoester,
Monoamide ού,οτ substituierten Monoamide derselben. Beispiele
für solche Piastereomeran, die optisch aktive Amide aufweisen,
sind N,N1 -Bi3-/T+)-a-phenätliyl7~(cie-1 1 2-epos;/prop5l )-phosphonodiamidat,
5",H'"Bis-^T+J-sc-phenäthylT'-Ccis-i ,2-epoxypropyl)*-
phosphonodi&addothioat, O-Bea.zyl-H-(+)-fenöhyl»( cis-1,2-epozy~
propyl)->phospl:.onai33iäat, S-Methyl™l-(Hh)-fsnchyl->(ci8-i,2-opoa:ypropyl)-phosphonaniidodithioat,
lM&thyl-N-(-i- )-a-phenäthyl-S-äthyl-{cie-1,2=>eposypropyl)-phospfeonaiaidotläioat
und dergleichen. So können die Diasteraomermi in die einzelnen Siastereomeren
zserlegt wenden, und je&ss .Diastsiieoaiere kann dann in das (+)-
oder das (~)-Enaiitiomer© von (eis-T, 2-Epox:ypropyl)-phosphonsäure
oder fieren Salzen umgewandelt werden. .
lach einer weiteren Ausfüliriingsform der Erfindung sind andere
geeignete !Derivate von optischen Antipoden der {eis-1,2-Epoxypropyl)»phosphonsäure,
die erfindungsgemäss sarlegt werden könnsn,
optis Jh aktive Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel
OH3OHCH-Pi
in öer X die obige Bedeutung hat, Y' einen Rest OHg, SR2 oder
in öer X die obige Bedeutung hat, Y' einen Rest OHg, SR2 oder
und z» einen Rest OR3, SR3 oder SR3R1. bedeutet, wobei B2
eine Kohlenwasserstoffgruppe mit eine»;mit Basen.. Salee bildende*
90988^/172»
12 *86 4
Säurefunktion, H, ein Wasserstoffatom, eine Konlenwaeseretoffgruppe bedeutet oder die gleiche Bedeutung wie E2 hat, und
R1 ein Waeeeretoffatoa oder eine Kohlenwasserstoff gruppe bedeutet· Die Kohlenwasserstoffgruppe kann $ede der oben erwähnten Gruppen sein. Die Säurefunktion des Restes B2 kann eine
Säuregruppe oder eine Punktion sein, die mit Basen* besonders
mit optisch aktiven Basen, Salze bildet. Beispiele für solche
sauren Funktionen sind Carboxyl-, Sulfonsäuren, Sulfinsäuren,
Fhosphonsäure-, Phosphonigsäuresubstituenten und dergleichen.
Beispiele für solche Verbindungen sind 0,Ot-Carboxy!Dethyl~(o±s-1,2-epoxypropylJ-phosphönat, O-p-Sülfophenyl-hydrogen»(cie-1,2-epoiypropyl)-phosphonat, Bis-(2-sulfoäthyl)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, Benzyl-2,2-dioaΓb03yätllyl-(cis-1,2-epoa:ypropyl)-phosphonat oder die Salze derselben. Diese Verbindungen
können Bit einer optisch aktiven Base zu den entsprechenden Diaetereoisoneren umgesetzt werden; die dann, ZcB3 durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie
niederen Alkanolen odor 5e»isehen bmb solchen Alkoholen mit anderen Lösungsmitteln oder mit Wasser, zerlegt werden können»
Besondere Beispiele für verwendbare Basen sind Stickstoffbasen
oder deren Säuresalzs, wie (-)-Chinin, (-)~2ru.cin,
Ithylanin, (-)-e-Kienäthylamin, (+J-Amphetamin,
L-(-)-!Pyroeinhydrazid, I~t!ireO"1-rhanyl-2-aininc
ü-a-fenohylamin, (-)-Dehydroabietylamin, (*)-Kobalt(iIIj-trie-(äthylendiaainj-trijodid, (-J-KobaltdllJ-tris-Cäthylendiamin)-trijodid, Isocholeeterylaoin, (~)-Menthylamin, i-(+^Arginin,
^0.27-2-Aminoparacyclophan, (+)-Yohimbin, (^)-MethylallylphenylbenBylamBoniumbromid, (-)-Methylallylphenylbenzylammoniun:broaiid,
2,5-(0ötamethylen-1,8-dioxy)-anilin, ß-Chlor-2,4,6-triHJethjl-5-broa-oie-oinnanoylhydraBid, (-)-4-{S-Aminoäthyliden)-inecliylcyoloaexan, 2,2(,5,5»-!Petramethyl-3,3t-diaminobipyrrolf 3-Aminop-plienyltxi-1-deeanoni (+r-eiö'-Dinitrodipheneäuredihydrazid»
(-)-6,6 * -Dimethyi-212.· -bipfcenyldiamin» Ir-Z, 2-Diaethyl-5-amino»
(-)-Kilöhsäurehydrazid, l-Henthylearbazat,
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BAD ORiGINAL
12 2ββ
1-Henthylhydra«in, (-)-Stryohnin, (-K)-ChInIdIn, (-)-Morphin,
(+)-0oniin, (-)-Oonlln, (-)-Oooaln, (+)-Ginohonin und (-)-Ginohonldin odtr ander· Sasen, wie (+)-p^Biphenylyl-«-naphthylpheaylphoephln, (-)-p-Biphenylyl-a-naphtliylplienylpliOBphin,
(+)-2-Ifcenyl-2-p-hydroxypüenyl-1 y 2,3,4-tetrahydroieophoephinollnltuiiiroald, (-)-2-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-1,2,3» 4-tetrahydroieophoepninoliniiaibromid, (+)-P-Spiro-bie-1,2,3» 4-tetrahydrophoephinollniu«iodid, (-)-P-Spiro-biß-1,2,3,4-fetrahydrophoephinolinlTtBjodid, (+)-MethyläthylphenylbenzylphoeplionluB-iodid, («J-HtthylHthylptienylbenBylplioeplioniuBijoclid, ( + )-Methyl-Ithylplienylb«neylareoniumjodid, (-)-Methyläthylpb.enylben2yl-•reoniuajodid» (+)-ItothyläthylplienylphoBphin, (-)-MethyläthylphenylpJioephin, (+)-Methyläthylphenylarein, (-)-Methyläthylf (+)-Phenyl-o-toluyl-p-toluylßtibin, (-)~Plienyl-o~
tolujl-p-toluylstibin, (+J-MethyläthylphenacylsulfoniuinbroiDid,
(-J-MtthjlltbylphtnaoyleulfoJiiiiabroiDid, (+ )-Ma thylphenyleulf-(-J-Methylphenyleulfoxid.
8olohe efturesubetitulerten Ester, Thioeeter und Amide können
au· Anhydriden der (cie-1,2-Epoxypropyl)-phoophonaäure mit
«tarken Siuren, s.B. nrit Ealogenwaeeeratoffen» Schwefelsäure,
SuIfin- und Sulfonsäuren, Phoephon-, Phosphor- und Phoephin-•fiuren· Polyhalogenoarbonsäuren und anderen Säuren, die duroh
•lektronenentsiehende oder elektronegative Atome oder Gruppen
(wie Halogen-, SuIfo-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Hitro-, Carbonyl-βττφρβη) substituiert sind, durch Uneetzung nit Kohlenwaseerstoffalkoholen, -thioalkoholen oder -aaJinen, Metallkohlsnwasserstoff alkoholaten, -thioalkoholaten oder -amiden» bei denen
dir Kohlenwasseretof fteil des Moleküls eine saure Gruppe oder
eine in eine SKure wwandelbare Gruppe trägt, hergestellt wer«
Die Anhydride der (cie-1,2-Epoacypropyl)-phosphonsäure können in
Eeaktionsgeaischeelbst eit Hilfe von waas er abspaltenden Mitteln, wie Oarbodiiaiden oder Anhydriden starker Säuren, wie
Schwefeltrioxid, Phoaphorpentoxid, Trifluoreaeigsäureanhydrid,
909883/1725^
BAD
Ιέ 2οο X
oder duroli Halogenübertragung von einen Säurehalogenid auf ein
Metalles!« der (oie-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure unter Bildung eines (oie-1f2-Bpoxypropyl)-phoephonylmonoi· oder -dihalo-·
genids hergestellt werden. Man kann auoh säureeubstituierte
Ister aus NetallsalBen (Alkali-, Erdalkalisalzen oder Salzen
Ton tlbergangenetallen) der (oie-1,2-Bpoxypropyl)-phoephoneäure
und Kohlenwasserstoff estern von starken Säuren oder anderen Kohlenwasserstoff derivaten herstellen, die leicht ersetzbare
Gruppen oder Atone aufweisen und eine sauro Gruppe oder eine in
eine Säure überfuhrbare Gruppe enthalten. Man kann sie auoh aus
(ois-1,2-Epoxypropyl)-plioBphoneäure oder tfet&llsalzen derselben
(Alkali-, Erdalkalisalzen oder Salzen von Übergangemθtallen)
auf den Wege der Anlagerung des Phosphoiiat-Anions, durch seine
Sauerstoff atone an Alkene oder Alkine herstellen, bei denen
eines der ungesättigt gebundenen Kohlenetoff atome auch durch
ein elektronenentziehendes oder elektronegstives Aton oder eine
solohe Gruppe, wie die Cyan-, Nitro-, Carbonyl-, Sulfonyl-, '
Sttlfinyl- oder Phosphonylgruppe, substituiert iot. Auenerdem
nuss das Alken oder Alkin eine Säuregruppe oder eine Gruppe
aufweisen, die in eine Säure überftihrbar ist (Anhydrid-, Cyan-
oder Estergruppe)·
ferner können s&uresubstituierte Derivate aus (cie-1,2-Epoxypropyl)-phoephonsäure oder baeiachen Salzen derselben durch Kondensation nit Alkoholen, Th j oalkoholei oö.o.r Aminen hergestellt
werden, die eine saure Gruppe oder ei:ae in eine Säuregruppe
überftihrbare Gruppe aufweisen. Bei di^eem Verfahren werden Wasserabspaltungeinittel, wie C&rboäiiraid*, Anhydride von starken
Säuren (Schwefeltrioxid, Phosphorpentazid, Srifluoreosigsäureanhydrid) oder andore waBserabapaltends iiittel, Verestsrungskatalysatorea oder für die Araidbildunij geeignete, an sieh bekannte Katalysatoren angewandt.
!fach einer anderen Methode werden Metallsalze der (eis-1,2-Epoiypropyl )-pho8phoneäure (vorzugQvreise daa Silbersalz, aber
auch Alkali-, Erdalkaliaalze oder Seifte τοη Übergangsaeteilen)
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BAD ORIGINAL
12 286 J
«it Kohlenwasser «toffee tern von starken Säuren (Halogeniden,
Schwefel·-, SuIfon-, Sulfin-, Phosphor-, Hiosphon-, Phoaphonigsäureestera) oder anderen Derivaten umgesetzt, die leicht verdrängbare Gruppen oder Atome und ausserdem eine Säuregruppe
oder eine in eine Säuregruppe überführbare Gruppe aufweisen.
Diastereomere Ester oder Amide der (cis-i^-EpoxypropylJ-phosphonsäure, bei denen der Kohlenwasserstoffester oder das Amid
eine Säurefunktion entweder in freier Form oder als Salz aufweist, können durch Hydrolyse mit Wasser, Alkalilauge oder
Säurelösungen, durch Bestrahlung mit verschiedenen Formen des Lichts oder durch Behandeln mit Metallkatalysatoren in einer
Wasserstoffatmosphäre in wertvolle Derivate übergeführt werden.
tfach einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind weitere
Derivate der optisohen Antipoden der (cls-f^-Epojtypropyl)-phosphonsäure, die sich zerlegen lassen, optisch aktive Salze
von Verbindungen der allgemeinen Formel
CHjCH
ζ»
in der X die obige Bedeutung hat, Y" einen Rest -OR*, -SR* oder
NR4E1 und Z" einen Rest ORe, SRc oder NRrR1 bedeutet, worin R+
eine Kohlenwasserstoff gruppe, die eine mit optisch, aktiven Säuiren Salze bildende basische Funktion aufweist, R5 ein Wasserrat off atom, eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet oder die gleiche Bedeutung wie R4 hat, während R1 «in Wasseretoffatom oder
eine Kohlenwasserstoff gruppe bedeutet. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann jede beliebige der oben erwähnten Gruppen sein· Die
bisisohe Funktion des Substituenten R* kann z.B. eine Aminogruppe sein. Beispiele für Verbindungen dieser Art mit einer basischen Funktion sind Bis-2-aroinoäthya.-(ois-1>2-epoxypropyl)-phoephonat, 3-Aminopröpyl-benzyl-(ois^1,2-epoxypropyl)-phosphonat,
H, IT * ^BiS-(2-aminoäthyl)-(eis-1,2-epO3typropyl )-phOBphondiamidat,
.ϊ 909883/1725
0,0»-BiB-(4-afflinobens5yl)-(cia-1 i2-epoxypropyl)-plioephonat
S, S · -Bis-( 4-aoinophenyl)- (eis-1>
2-epoxypropyl )-phosphondithioat. Diese basischen Derivate können mit einer optisch akti
ven Säure zu diastereomeren Salzen umgesetzt werden» die sich
dann durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie niederen Alkanolsn, "besonders Methanol,
Äthanol, Propanole Isopropanol, wäaorigen Gemischen solcher Al
kohole oder Gemischen mit anderen geeigneten löEJungsniittaln,
zerlegen lassen»
Optisch aktive Säuren, die für atesiss Verfahren geeignet Bind,
sind Weinsäure, Gluconsäure, Mannon£;ä-irs, 'Milcheäua;©, Apfelsäure,
Glutaminsäure, Mandelsäure, Te braaydroxyedipinsäurss
Trihydroxyglutarsäuxe, Sulonsäure, Al?inint Serin, Valin, Asparaginsäure, Campher·= 10-swlfonsäur&'ind dergleichen.
Die Derivate mit einer basischen Pwlrsioia kxmer auch tiit
optisch aktiven Form der (cls=13 2-B}-o:£yprop;7l)= jhoapfc.oHää"
gesetzt und die dabei erhaltenen dies-;er?cufi8j?3n Salse ii fiia
einzelnen Diastereomeren zerl.agt werdon.
Solche basenaubstituierton Eater, Thioester -and liside konnsn aue
Anhydriden der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phoijpho;isäufe mit ;3i;&rken
Säuren, wie Halogenwasserstoff säur en, Seiiwefalsä-are, Su'Lfin- und.
Sulfonsäuren, Phosphor=·, PhosiDhon- uac» Phospliinaätirsn, I?olyhalogencarbonsäuren
*and anderen Säur ar., die duroTa i23,ekt:?onenantziehende
oder elektronegatiirg Atome oder Gruppen (wie Halogen-,
SuIfo-f Sulfonyl-, SuIfinyl-, Nitro-, Oarbonylgruppen) liubatituiert
sind, durch Umsetzung nit Kobienwasaerstoffalkoholen,
-thioalkoholen oder -aminen, Hetallkoblenwasseretoffalkoholaten,·
-thioalkoholaten oder -amiden hergestellt werden, bei denen der
Konlenwasserstoffteil des Moleküls eins basische Gruppe oäer
eine in eine Base überführbare Gruppe aufwaist.
Die Anhydride der (oia-1,2-Epo3cypropyl)-phoophon8äure können, im
Heaktionsgemisch selbst unter Verwendungvon wasserabspaltendea
Mitteln, wie Oarbodiimiden oder Anhydriden starker Säitren, wie
- 10 90988 3/172 5
BAD ORIGINAL
Schwefeltrioxid, Phosphorpentoxid, Trifluoressigsäureanhydrid,
oder durch Halogenübertragung von einem Säurehalogenid auf ein
Metallealp J^r (oie-1,2,-Epoxypropyl)-phosphonsäure unter Bildung 4e& ( oier-112-Epoxypropyl )-phoephonylmono- oder -dihalogenideβ hergestellt werden.
Die basisch substituierten Ester können auoh aus Hetallsalzen
der (oie-1f2-Bpoxyprbpyl)-phoephonsäure (Alkali-, Erdalkalisal-Ben oder Salzen von Übergangeinet allen) und Kohlenwasserstoffeetern von starken Säuren oder anderen Kohlenwasserstoffderivaten hergestellt werden» die leicht ersetzbare Gruppen oder
Atoae und aueserdem eine basische Gruppe (wie eine Aminogruppe)
oder eine in ein AmIn überführbare Gruppe aufweisen.
Sie können auoh aus (ois-1,2-£poxypropyl)-phoephonsäure oder
Seinen derselben (Alkali-, Erdalkalisalsen oder Salzen von
Obergangenetallen) auf den Wege der Anlagerung des Phosphonat-Anions duroh seine Sauerstoffatome an Alkene oder Alkine erhalten werden, bei denen βΐηββ der ungesättigt gebundenen Eohlenstoffatoae duroh ein elektronenentsiehendee oder elektronegatives AtOB oder eine solche Gruppe (Cyan-, Nitro-, Carbonyl-,
Sulfonyl-, SuIfinylgruppe) substituiert ist. Ausηordern weist
das Alken oder Alkiu eine basische Gruppe (Aminogruppe) oder
eine in eine Base umwandelbare Gruppe (Cyan-, Nitro-, Amido-, Halogen-, Mesyloxy-, Tosyloxygruppe) auf.
(oie-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder basische Salze derselben kOnnen auoh mit Kohlenwasserstoffalkoholen, -thioalkoholen
oder -aminen kondensiert werden, die eine basische Gruppe
(Aeinogruppe) oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe
aufweisen. Hierfür können wasserabspaltundo Mittel, wie Carbodiimide, Anhydride von starken Säuren (ilchwefeltrioxid, Phoephorpentoxid, Trifluoressigsäureanhydricl) oder andere wasaerabepaltende Mittel, Veresterungskatalyeattiren oder für die Amidblldung geeignete, an sich bekannte Katalysatoren verwendet werden*
909883/1725
Perner können Metallsalze der (cis-i^-EpoxypropyD-phosphoneäure (vorzugsweise das Silbersalz, aber auch Alkali-, Erdal-.
kaliealz oder Salze von Übergangsmetallen) mit Kohlenwasser- ^
stoffestern von starken Säuren (Halogeniden, Schwefel·-, SuI-fön-, Sulfin-, Phosphor-, Phosphon-, PhosphonigBäureestern)
oder anderen Derivaten umgesetzt werden, die leicht ersetzbare Gruppen oder Atone und ausserdem eine basische Gruppe (Aminogruppe) oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe aufweisen«,
Diastereomere Ester oder Amide der (cis-i^-Epoxypropylj-phosphoneäure, bei denen der Kohlenwasserstoffester oder das Amid
eine basische Gruppe entweder in freier Form oder als Salz
aufweist, können durch Hydrolyse mit Wasser, Alkalilauge oder Säurelösungen, durch Bestrahlung mit verschiedenen Arten von ?
Licht oder durch Behandlung mit Metallkatalyaatoren in einer Wasserstoffatmosphäre in wertvolle derivate (Salze der (eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure) tibergeführt werden. Wenn die
basische Gruppe eine Aminogruppe ist, kann man sie zunächst in
ein quartäres Salz, eine Cyan- oder Nitrogruppe überführen und
dann unter Bildung des wertvollen Derivats der. (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure abspalten oder hydrolysieren0
- Be i β pi el 1
Monopyridiniuni-njono-(-=)-menthyl-(-=)-(eia"1s2-epoaypropyl)~
- phosphonat
24,5 g (0,1 Mol) raoemisches MonobenzylammoniuB-(cie-1,2«
epozypropyl)-phosphonat werden in 125 ml Methanol bei 0° C gelöst, und die Lösung wird durch 500 ml eines stark sauren PoIystyrol-Ioneneustauschharzes ("IS 120") in der Säüreform mit ,
einer Geschwindigkeit von 20 ml/Mim hindurchgeleitet ο Der Ablauf wird in 200 ail Pyridin einlaufen gelassen, worauf die Harzkolonne mit 500 ml kaltem Methanol gewaschen wird. Diese Lösung
wird im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit 100 ml wasserfreiem Pyridin und dann mit 200 ml wasserfreiem
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BAD ORIGINAL
!Toluol versetzt, das 20,6 g (0,1 Mol) »,H'-Dicycloliexylcarbodiimid
und 15,6 g (0,1 Mol) (~ Menthol in lösung enthält. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur ge*
rü'arto Der kristallisierte N,1T-Dieyclohexylharn8toff wird abfiltriert, axt 100 αϊ Soluol gewaschen, und die vereinigten
Mutterlaugen werden im Vakuum bei einer Höchsttemperatur von 40° 0 sür Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 300 ml wasserfreiem
Toluol wird die Lösung wieder im Vakuum bei einer Höchsttemperatur von 40° 0 zur Trockne eingedampft. Dann
tropft man unter heftigem Rühren des Öles im Verlaufe einer
Stunde 1 1 Petroläther su. Nach weiterem einettindigen Rühren
werden die hygroskopischen Feststoffe abf iltrieri;, und schnell
in einen Vakuumexäiccator überführt, wo sie bei 1 bis 5 mm Hg
bia zuz1 Gewichtakonstans getrocknet werden» Das Monopyridiniumffioiao-{-)-menthyl-(~)->{öis-i
1 2-epoxypropyl)-phosphonat schmilzt
unter Zersetzung bei 145 bis 175° C.
B e i s ρ i e 1 2
Bi?-i^<
triraethylamBonium )-(«.).(oje-1,2-epoxypropyl )-phoaphonat
2?,β g (0,1 Mol) Monopyridinium-mono-(-)-menthyl-(-.)-(eis-1,2-epoxypropylj-phosphonat
werden in 100 ml Wasser, die 38,6 g (0*2 Mol) TrimethylännBoniuabiöarbonat enthalten, gelöst. Diese
Lösung wird in einem Quarzkolben 4 Stunden bei 25 bis 30° C
mi: ultraviolettes Licht bestrahlt. Dann wird die Lösung im
Vakuum aiAf ein Gewicht τοη 75 g eingedampft und mit 200 ml
Isopropanol versetzt. Die Lösung mit dem Niederschlag wird 2 stunden gerührt, filtriert und der Filterrtiokstand mit 50 ml
θΙιλθβ kalten Gemisches aus 4 Teilen Isopropanol und i Teil
Waeser go^aachen. Das Produkt, Bis-(trimethylammoniuro)-(-.)-(cis-ijS-gpoxypropyD-phosphonat,
wird für die Herstellung des Di oder des Calciumealzes verwendet.
tfO 9 8 8 3/1725 BA0
Pinairium- (-)-( cig-1, g-epoxyproprl )-pnogpnonat
Eine 51,2 g (0,2 Mol) des trockenen Salzes äquivalente Menge
Bis-(trimethylammonium)-(-)-(cis-1,2-Gpoxypropyl)-ph03phonö.t
wird in 250 ml Methanol auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird mit einer lösung von 21,6 g Natrium-8thylat in 250 ml Methanol
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden hei Raumtemperatur
gerührt und dann mit 500 ml Isopropanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf 400 ml eingeengt und
filtriert. Das weisse Produkt, Dinatrium-(-5-(cis-1t2-epoxypropyl)-phoephonatj
wird mit 200 ml Isopropanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Produkt zeigt ein©
Rotation von
<Q = 5 * in H20) = -14°-
Eine 51,2 g trockenen Salzes (0,2 Mol) äquivalente Menge Bis-(trimethylammoniunj)-(-)-(cia-1 »2-spoxypropyl)-phosphonat
wird in 250 ml Wasser gelöst. Die ITds-ong wird mit einer Lösung
von 35»2 g (0,2 Mol) Calciumacetat-monohydrat in 250 ml Wasser
versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 250 ml heissem
Wasser gewaschen und getrocknet, Man erhält Calcium-!-)-(-1,2-epoxyprQpyl)-phosphonat»monohydrat}
$Q5 π,μ C ~ 5 ^ in 0,4-molarer ilthylendiamintotraessig=.
säure bei einem pH von 8,8) * -12°. ■■
Beispiele „ ,-/
w £kJ$Q5 π,
Racemisckes Bis-(2-aminoäthyl)^(cig-1 , 2-©poxypropyl)-phösp£onat
24,5 g (0,1 Mol) racemisches HonobenajlaBfflioniuiB-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat
werden in 125 ml Methanol gelöst, und die lösung wird mit einer Seschv/inäigSieit von 10 ml/Min, über
500 ml eines stark sauren Polystyrol-Ionenaustauschharzea ini
der Säureform bei 0° C geleitet. Der Ablauf wird in 200 ml was«
909883/1725 . bad original
Berfreiem iyridln aufgefangen. Die Säule wird mit 350 ml kalten Methanol gewaschen, und die Waschflüssigkeit^ werden mit
der Pyridiaieeirag vereinigt. Das Methanol wird vollständig im
Vakuum abgetrieben, worauf man 8,6 g (0,2 Mol) Äthylenimin susetet. Das leaktionsgemieeh wird 3 Stunden bei 50° C gerührt,
dann gekühlt unß das Byridin im Vakuum bis nahezu aurTrockne
abgetrieben, worauf ein orangefarbenes öl hinterbleibt. Nach
Zusatz von 200 al Toluol wird die Lösung im Vakuum unter
Stickstoff «ur Trockne eingedampft, um das restliche Pyridin
aus de» öligen Srodukt au entfernen* Item erhält raoemlsehes
Bia-(2-aainoäthyl)-(cia-1,2«epoxypropyl)-phoaphonat.
B ei BD i el 4
(-)-(oie-1,2-Bpoiypropyl)-phosphonyl~0,0♦-bia-2-äthylammoniun-"' ;; - " (-t-)-tartrat .
22,6 g (0,1 Hol) saceftisches Bia-(2-aiBinoäthyl)^(ci8-t,2-3poxypropyl}-phoapiionat werden bei 70° 0 zu 240 ml einer löaung von 15,0 g (0,1 Hol) (-t-)-Weineäure in einem Gemisch aua
4 feilen Isopropanol und 1 Teil WaBBer sugesetEt. Die Lösung
Afird auf 0° C gekühlt und der Niederschlag von (-)-(ci8~?,2-«
i3po2ypropyl)-pho8phonyl-0,0' -bis-2-ätliyl aomoniuin-(+) -tar trat
ubfiltriert und eit 60 ml einer kalten Lösung aus 4 Teilen
Xeopropanol und 1 Seil Wasser gewaschen. Das abfiltrierte Produkt wird aus 100 ml «ines Gemisches auu 4 Teilen isopropanol
lind.--'I Teil Wasser ulikristallisiert, filtriert und der Filter»
lochen mit 50 ml «ines Gemisches aus 4 feilen Isopropanol uncl
1 Seil Wasser gewaschen und getrocknet. Mim erhält reines
(- )-( cie-1,2-Epoxypropyl )-phosphonyl-0,0 · -bi s-2-äthylamaioniuni-(•h)-tar trat.
Eine löaung von 20,7 g (0,3 KoI) Eatriumnitrit und 80,8 g
(0,2 KoI) Hetriuekobaltinitrit in 155 nrl Wasser wird bei Baumtamperatur hergestellt und mit 200 ml Benzol versetzt. Zu die3er
- 15 -909883/1725
lösung setzt man 0,1 Mol festes (-)-(eis-1f2-Epoxypropyl)-phosphonyl-0,0'-l)iB-2-äthylaminonium-( + )-tartrat zu. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und die Benzolschicht, die das
Produkt enthält, abgetrennt, mit Wasser gewasohen und im Va-,
kuurn zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält aan Bis-(2-nitro~
äthyl)-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat in Form eines
10,8 g (0,2 Mol) Natriummethylat werden in 100 ml Äthanol gelöst. Sie Lösung wird mit einer Lösung von 28,4 g (0,1 Mol)
Bis-(2-nitroäthyl)-(-)-(cie-1,2-epoxypropyl)-phoephonat in
P 150 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt,
worauf man das als weisses Produkt anfallende Dinatrium-(-)-(ois-1,2-epoxypropyl)-phosphonat abfiltriert, mit 100 ml
Äthanol wäscht und im Vakuum bei 60° C trocknet.
Ο,Ο'-diacetat .
18,2 g (0,1 Mol) racemisches Dinatrium-(cis-1,2-epoxypropyl·}.-phosphonat werden zu einem Gemisch aus 37,6 g (0,025 Mol)
Chloreesigsäure-tert.butylester und 2 g fein gepulvertem Natriumcarbonat in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt. Sas Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden auf Rückfluss temperatur er
hitzt, worauf man das Natriumchlorid und Natriumcarbonat abfiltriert. Aus dem Piltrat wird das Benzol im Vakuum abgedampft. Das hinterbleibende orangefarbene öl ist rohes raeemisches Di-(tert.butoxycarbonylmetiiyl)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat, aus den der überschüssige Chloreesigsäure-terttbutylester im Vakuum bei 40° C und 1 bis 4 mm Hg abgetrieben
wird.
i_. - 16 909883/1725
BAD ORIGINAL.
Beispiel 6
IW
Di~(+)~a-phenäthylammonium-i~)«-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonyl-0,Of-diacetat
36,7 g. (0,1 Mol) racemisches Di-tert.butyl-(cie-1,2-epo:sypropyD-phosphonyl-OjO'-diaceta-fc
werden in 250 ml Isopropanol gelöst. Diese Lösung wird mit 24,2 g (0,2 Mol) (*)-«~Phenäthylamin
und einem Tropfen Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden auf Rückflusstemperaturerhitzt, auf Raumtemperatur
gekühlt und die Aufschlämmung dann filtriert. Das weisse Produkt wird mit 200 ml Isopropanol gewaschen. Der nasse Filterkuchen
wird aus 300 ml heissem 70prozentigem wässrigem Isopropanol
umkristallisiert, das Gemisch wird auf 0° C gekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit 100 ml kaltem 80prozentigein
wässrigem Isopropanol gewaschen und im Vakuum "bei 40° 0 getrocknet« Man erhält Di-{+)-a~phenäthylamm6nium-(~)-(eie~
1,S-epoxypropylJ-phosphonyl-OjO'-diacetat.
49,7 g (0,1 Mol) Di-i+)-a-phenäthylammoniura-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonyl~0,0'-diacetat
werden zu 400 ml 80prozentigero wässrigem Isopropanol mit 1 g lOprozentigem
Palladium auf Kohle zugesetzt. Die Aufschlämmung wird in einem
Rührautoklaven unter einem Wasserstoffdruok von 7 atü heftig
gerührt, bis 0,2 Mol Wasserstoff verbraucht sind. Der Ansatz wird aus dem Autoklav ausgetragen, bis zur nahezu vollständigen
Lösung auf 75° C erhitzt und der Palladiumkatalysator dann abfiltriert. Die Mutterlaugen werden auf 0° 0 gekühlt, filtriert,
und der weisse Niederschlag wird im Vakuum bei 40° 0 getrocknet. Das Produkt ist Mono-i*)-«-phenäthylainmonium-<-)-(cis-i^-apoxypropylj-phosphonati
Fp ■- 135 bis 137° 0 (zerso);
(C = 5,0 # in H2O) = »2,6σ
Dieses Salz kann nach dem Verfahren des Beispiels 2 in dae Dinatriumealz
oder das Calciumsalz übergeführt werden.
. - 17 -909883/1725
. (+) -a-phenäthylamnioniuiD- (+) - {eis- "ί, 2-epoxypropyl )-phosphonyl-0,0'-aiaeetat ., .>
Die nach dem vorherigen Absatz erhaltenen vereinigten Filtrate
werden im Vakuum auf 150 ml eingeengt, -Bach Zusatz von 600 ml
Isopropanol wird die Lösung wiederum im Vakuum auf 150 ml eingeengte
Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit 100 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Man
erhält Di-(>)»a-phenäthylammonium-(+)-(cis=1,2-epoxypropyl)-phosphonyl-0„0f-diaoetat.
■·- B e i s ρ i el 7 -
Di-(-)-a-phenäthylammonium-('h)=-(ciB-1,2-epoxypropyl)-phos-
_ phonyl-0,Q'~aiacetat
Eine Lösung von 36,7 g (0,.1 Mol) racemischem Di-tert»butyl-(cis-1
j, 2-epoxypropylJ-phosphoriyl-O,O1-diacetat in 250 ml Isopropanol wird mit 24,2 g {0,2 Mol) (-)-a-Phenäthylamin und
einem fropfen Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden auf Rückfluss temperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt
und die Aufschlämmung filtriert. Das abfiltrierta weisse
Produkt wird mit 200 ml Isopropanol gewaschen» Der gewaschene Filterkuchen wird zu 300 ml heissem TOproaentigem wässrigem
Isopropanol zugesetzt und die Lösung auf 0° C gekühlt, um Di-(~)-a-phenäthylammoniuin-(*}»(cis-1,2-Qpoxypropyl)-pho3-phonyl-OjO'-diacetat
auszufällen» Das Produkt wird abfiltriert, mit 100 ml kaltem 80prozentigem wässrigen Isopropanol gewaschen
und im Vakuum bei 40° G getrocknet«
Das so erhaltene Di-(~)-a-phenäthylammonium-(*)-{ois-1?2-epoxypropyl)-phosphonyl~0,Of-diacetat
wird in das Mono=-(--)-«-
phenäthylammonium-{ +■)- {cis-1 ? 2-©poxypropyl )-phosphonat-s3onohydrat
oder in das Calcium- oder Dinatriumsalz gemäss Beispiel 6 übergeführt.
- 18.-.
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ORIGINAL
Beispiel 8
~( ~ )-a-phenäthylaiaoniu!B-( - )-(cis-1,2-epoxypropyl)-phos-
_ phonyl-OyO'-diacetat
Die nach des Verfahren dee Beispiels 7 erlialtenen vereinigten
Mutterlaugen werden in Vakuum auf 150 al eingedampft. Diese
Lösung wird pit iSOÖ al Isopropanol versetzt und wiederum im .
Vakuua auf 150 el eingeengt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, »it 100 al Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei
40° C getrocknet. Man erhält Di-(-)-a~phenäthylamnioniun-(-)-(ois-1,2-epoxypropyl)-phoephonyl-0,0·-diacβtat. Dieses Produkt
wird nach Beispiel 6 in das (-)-a-PnenäthylaiwoaiunealB sowie
in das Calcium- oder DinatriumealB umgewandelt.
phoroohloramiaat
Eine Lösung von 0,1 Mol raoemiachem (eis-I,2-Epoxypropyl)-phoBphonsSorediohlorid in 400 ml Beasol wird mit 20,2 g
(0,2 Mol) Ä-Metnylmorpholin und 12, t g (0,1 Mol) (+)-«-Ph<?näthylamin Tersetst. 2)ae Genie oh wird ?. Stunden bei 25° 0 g«-
rfihrt und dann mit U,1 g (0.1 Mol) Sensoylchlorid yersetzi;,
worauf man das Geeieoh noch 2 Stundan rührt. Haoh dem Abfiltrieren des V-Methylmorpholin-hydroah.loride werden die Mutterlaugen auf 50 ml eingeengt. Man se tat 50 ml Isopropacol eu und
kristallisiert den festen Biederschlag aufi dem heiiisen Gemisoh
UE. Das waifise Produkt, H-Benaoyl-H-'j-)-a-phenathy:L-(-)«(oi.e-1,2»epoxyaropyl)-plioephorochloraQiaa5f wird abfiltriert* mit
Bemiol ge^iasohen und im Vakuum bei Kannten pe ra tür getrocknet.
~1 r2-epoxyprcpyl )-phoEiphopat-monohydrat
36,4 g (oft Mol) H-Benaoyl-B-(->}-a-i)h3nätbyl-<-)-(cia-1,2-
«porypropj'-l}-phoephorochloraiiiiaBt wei'den zu. einer Lösung von
50 BiI Wasser, 50 m_. Seeigsäure und 10 ml Pyridin zugesetzt, uii.t.
das öemiech wird 1 Stunde auf 60° C eiliitat. Hach Euaatz von
- 19 "
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wetteren 400 ml Pyridin wird die lösung im Vakuum auf 100 ml
eingeengt. Man setzt 300 ml Wasser zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 125 ml Methylenohlorid. Die wässrige
Schicht wird mit natronlauge auf einen pH-Wert von 8,8 einge-' stellt« Sann setzt man zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung von
17,6 g (0,1 Hol) Caloiumaoetat-monohydrat in 100 ml Wasser zu.
Der liedersehlag, der aus 0aloium-(-)-(cis-1,2-epoacypropyl)-phosphonat-fflonohydrat besteht, wird abfiltriert, mit Wasser
gewasohen und im Vakuum bei 60° 0 getrocknet.
ft I-Beni5oyl-H-(+)-a-phenäthyl-(+)-(oie-1,2-epoiypropyl)-phOB- w
phorochloramidat
Die Mutterlaugen von der in Beispiel 9 beschriebenen Isolierung von H-BenzQyl-ir-(+)-«-phenäthyl-(-)-(cie-1,2-epoxypropyl)-phosphorochloramidat werden zur Trockne eingedampft, und das
zähflüssige Konzentrat wird aus 100 ml heissem Benzol umkristallisiert. Das weisse Produkt, H-Benzoyl-N-{+)-a~phenätliyl~
(4-)-(cis-1,2-epozypropyl)-phosphorochloramidat, wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Dieses Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 9 in 0alcium-(+)-(oie-1r2-epo3Qrpropyl)-phosphonat->monohydrat übergeführt.
diamidat ■
Eine Lösung von 0,1 Mol racemieohem {cie-1(2-Epozypropyl)-phOQ-phonsäüredichlorid in 400 ml Benzol wird mit 20,2 g (0,2 Mol)
F«Kßthyljiiorpholin und 24,2 g (0,2 Mol) (•O-oe-Phenäthylämin versetat. Das Gemiscli wird 5 Stunden be:l 60° 0 gerührt. Das
N-Methylaorpholin-ky-drookloria wird aus dem heissen Gemisch abfiltriert, Dae warne Bensol wird im Vakuum abgetrieben«. Das feste Konzentrat wird In 200 al heissen Methanol gelöst, die L8-
- 20 »
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sung auf O0 O gekohlt und das welsse Produkt, Η,ϊ»
«-phenäthylT-C-M cis-1,2-epoxypropyl)-phoephorodiamldat,, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 0 getrocknet.
33,9 g (0,1 Mol) HfN»-Bie-i/r+)-«-phentthyl7-(-)-(oie-1,2«
epoxypropyD-phosphorodiamidat werden mit 200 ml Pyridin gerührt und mit 22,4 g (0,22 Mol) Eeeigeäureanhydrid versetzt.
Das Gemisch wird 20 Minuten bei 25° 0 unter Kühlen im Biebad
gerührtο Nach Zusatz von 50 ml Wasser und 50 ml Essigsäure
wird das Gemisch 1 Stunde auf 60° C erhitzt, um das als Zwischenprodukt entstandene »,«*-Diacetyl-H,N*-bis-^j+)-«-phenäthy37~(-)-(cis-1»2-epoxypropyl)-phosphorodiamidat·zu hydrolysisren, Räch Zusatz von weiteren 400 ml Pyridin wird die üö-Dung im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Sann setzt man 300 ml Wasser zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 125 ml Methylenehlorid 0 Die wässrige Schicht wird mit Natronlauge auf einen
pH«Wert von 8,8 eingestellt* Das leaktionsgemieoh wird mit
einer Lösung von 17,6 g (0,1 Mol) Caloiumacetat-monohydrat in
100 ml Wasser versetzt· Das als Siederschlag erhaltene
CaIcium-(~)-( cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat~fflonohydrat wird
abfiltriert, mil; Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° C getrookneto
Be j ep j el 12
■ thiophoaphoroamidat
.
Bine Lösung von 091 Mol racemisohem (ois-1,2-Epozypropyl)-phoephonsäurediohlorid in 400 ml Benzol wird mit 10,1 g (0,1 Mol)
N-Mathylmorpholin und 13,6 g (0,1 Mol) H-Methyl-(+)-«-phenäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 25° 0 gerührt.
Das H-Methylmorpholin-hydroohlorid wird abfiltriert und das Hltrat tibernaol^t mit 13,3 g (0,13 Mol) feingepulvertea Kalium-
%9883 / 17 2 5 bad
thioäthylat gerührt. Dae Reaktionsgemisch wird fünfmal nit 3·»^
200 ml destilliertem Wajwer extrahiert und die organische
Schicht in Vakuum auf 50 ml eingeengt, lach Zusatz von" 50 ml
Iaopropanol werden die Peetatoffe aus dem neiasen Gemisch um~
kristalllsiert. Daa weisse Produkt, H-Methyl-H-(*)-e°phenäthyl-S-äthyl- (-)-(ois-1,2-«poxypropyl )-thIophoephoroamidat,
wird abfiltriert, Bit Benzol gewaschen und hei Raumtemperatur
im Takuum getrocknet,
26,8 g (0,1 Hol) dieses Produktes werden in 400 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 18 Stunden «it 40,8 al (0,4 Hol)
30prozentigem Wasserstoffperoxid gerührt. Das Reaktionsgemisch, das N-Hethyl-N-{+)-a-phenäthyl-S-äthyl-(-Mcie-1,2-epoxypropjl)-thiophosphoroamidat-H,3,S-trioxid enthält, wird
36 Stunden mit 250 ml Wasser und 5,5 g (0,1 Hol) euspendier-beai
Calciumoxid gerührt. Das hierbei erialtene Calcium-(<-)-{oi3-1,2-epoxypropyl)-phosphonat-monohyd?at wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. " \
Das Dinatriumsalz wird ähnlich wie lad Calciums al ζ hergestellt f
jedoch unter Verwendung von 8,0 g (V? Hol) Hatriumhydroxid,
Faoh 36sttindigem Rühren bei 25° C wird die wässrige Schiohb abgetrennt, mit Benzol gewaschen und :jb Takuun zur Trockne eingedampft. Man erhält Dinatrium-(-)-''3ie-Tt2-epoxypröpyl)*phöS^
phonat. '."'"' '· ' ; [ ' ■' '- ~ -"'■ ^"ο-;ΐ
Be i a ρ i e 1 15 " -
Raoemisches Bis-{2-thiohydroxyäthyi;-(cis-1,2-epoxyprppyi)«
·' . phosphomvt ;
24,5 g (0,1 Hol) racemisches Monobei;sylaeeonium-(cis-1,2--apoxypropyl)-phosphonat werden in 1£5 al Methanol gelöst, 4nd
die^ lösung wird mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Hin, durbfe
175 ml eines stark sauren Polystyrol -Ionenaustauecnharzes *
("IS 120") in der Säureform bei 0° C hindurchgeleitet. Der Ablauf wird in 200 al wasserfreiem Pyridin aufgefangen. Die Sau!»
wird mit 350 ml kaltem Methanol gewaschen» und die ¥aeohflüsei£·
3 -22 - -:: -";--909883/1725.
. ·'-""' BAD ORIGINAL
fcaiten werden alt dar fyridinlöetmg vereinigt· Itoa rollatlndigaa Abtreiben dee Methanole ia Takuua aetat man 12,0 ^
(0,1 Hol) Ithylenepieulfid au. Bas Reaktionagemieoh wird 18
Stunden bei 25° C unter Stioketoff gerührt und dae Pyridin in
Vakuua naheau bis aur Trockne abgetrieben, wobei ein orangefarbeat· öl hinterbleibt. laon Zuaat* Ton 2Ö0 al loluol wird
dia ItUaUiIg wieötrtui unter Stioketoff ia Takuua aur TroQkne
aingadaapft· ua daa restliohe Pyridin aue daa öligen Produkt
au entfernen. Kan erhält raoeaieohee Bie-(2-thiohydroxyäthyl)-(oie-1,2-epoxypropyl)-phoephonat. ·
bie°(2-athylaiafonftt)
25,8 g (0,1 HoI]I reoeaieohee Bie-(2-thiohydroxyäthyl)-(oie-1,2-epoxypropyl)-phoephonat warden au einer Löeung τοη 20,2 g
(0,6 Hol) Vaeeeratoffperoxid und 16,8 g (0,2 Hol) latriuabioarbonat in v500 al Waeeer sugeaetat. Paa Oeaieoh wird 18 Stunden bei 0 Dia 5° 0 gerührt und auf 250 al eingeengt. Kan erhttlt eine ItOeung, dia raoeaieohea Dinmtriua-(oie-1,2-ePQxypropyl)-phoephonjl-0(0«-bie-(2-äthylaulfonat) enthält.
py7-(+)·" und -(-)-(cie-1,2-epoxypropyl)^phoaphonyl-0>0>-bia-(2-äthylBtilfrnat)
line Lösung von 0,1 Hol Dinatriu»-(oie-1,2-epoxypropyl)<-phoe
pnonyl-0vpf-bia«(2-mtiiyleulfonat) in 250 al Wasaar wird ait
51»5 g (0,2 Hol) (+)-«-Phtnäthyleain-hyfirochlorid Tereetet.
Die erhaltene AufaohlKmuung wird auf 80° C arhitat und heiae
filtriert« wobei aan Bie-^Jn )-e-phenäthylaaraoniuB7-(+)- und
-.(-)-(oia-1,2-epoxypropyl )-phoephonyl-0,0«-bia-( 2-ttthylaulfo
nat) erhält.
Durch Kühlen dee heiaaen wäearigen filtrate auf 0° C und Abfiltrieren erhält Ban Bie-/T+)-a-phunäthylammoniu«7-(-0-1,2-epoxypropyl)«phoephonyl-.0»0l-biii-( 2-äthylaulfonati.).
- 23 -909883/1725
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OalcJtta-(-W
5917 g (0,1 Mol) Bis-/T* )-a-pneiiäthyiaiMBöniun7-( -)- (cie-1,2-epoxypropyl)-phosphonyl-0,
O · -bib-(2-äthylsulfonat) werden in
1 1 Wasser 72 Stunden bei 25° O nit 10,9 g (0,195 Hol) Calciumoxid geriihrt. Der niederschlag von 0alcium-(-)-(cis-1 r2-epoxypropyl)-phosphonat~monohydrat
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, 1 Stunde in 500 ml Methanol aufgeschlämmt, wieder
filtriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen und getrocknet.
»Mono-(+) -a-phenäthylammoniuia-bensyl« {-) - (eis-1, 2-epoxypropyl )-phoaphonat
18,2 g (0,1 Mol) racemiBChec BinatriuiD-{cis-1,2-epoiypropyl)-phosphonat
werden in 500 al wasserfreiem Methanol bei +5° C
gelöste Die kalto Iiöaung wird mit 17,1 β (0,1 Hol) Benzylbro-,
mid versetzt. Die lösung wird 18 Stunden bei +5° C gerührt, wobei
man eine lösung erhält, die racemisohes Natriua-benzyl-(cia°1,2-epoxypropyl)-phosphonat
enthält. 15,7 g (0,1 Mol) «-(+)-Hienäthylainin-hyd27oChlorid werden zugesetzt, und das
Methanol wird vollständig im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 35° C in einer Stickstoffataiosphäre abgetrieben, wobei man
racemischos Mono-(^}~a-phonätfcylaiaiBonium~benzyl»{cie~1,2-epoxypropyD-phosphonat
im Gemisch Kit Natriumchlorid und HatriumbroHid
erhält. Nach Zueats τοη 125 al Ieopropanol wird das
Gemisch auf P.ückiluestemperatur erhitzt und heiss filtriert.
Das mtrat wird auf 25° C gekühlt und dac Γ-rodukt abfiltriert,
nit Isoproptvnol eeiraochen und an ler Luft bei 25° 0 getrocknet.
San erhält Κοηο-ί·ι )-K-plionätas-laiamoniuB-bensyI-.(~)-(eis-1 f 2-spoxypropyi)-phosphonat
von hoher optisolier Eeinheit.
Das diastereomere ^^-(,O^-photätliyia^onium-benayl^i^l-Ccisi^-epoxypropyD-phospkonat
erhält men durch Einengen der Hutterlaugen auf 4Ö g, Abiiltrieren des krietallinen Hiederschlages
and Waschen mit 10 ml sehr kaltem Isopropanolc
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Is
Beispiel 15
MagneBium-(~)-(ci8-1 12-epozypropyl)-phOBphonat-dihydrat
34,7 g (0,1 MoI) Mono-(+)-«°phenäthylammonium-benzyl-(cis-1,2-epoxypropyD-phosphonat werden in 600 ml Wasser gelöst, und die
lösung wird mit 3 g pulverförmigem, lOprozentigem Palladium auf
Holzkohle versetzt. Das Gemisch wird unter Schütteln unter
einem Wasserstoff druck von 4 »5? atü gehalten, bis die Wasserstoff aufnahme vollständig ist und der Druck nicht mehr abfällt.
Der Palladiumkatalysator wird abfiltriert und die lösung von Mono-(+)-a»phenäthylammonium-{ -)- {eis-1,2~epoxypropyl J-phos-?
phonat 2 Stunden mit 8,0 g (0,2 Mol) Magnesiumoxid bei 0 bis 5° C gerührt. Das überschüssige Magnesiumoxid wird abfiltriert,
und die Mutterlaugen werden im Vakuum auf 100 g eingeengt. Nach Zusatz von 100 ml Methanol werden im Verlaufe von 30 Minuten
800 ml kaltes Äthanol zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 bis 5° C gehalten wird. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit 200 ml Äthanol gewaschenο Das Produkt wird an
der Luft bei 25° C bis ζor Gewichtskonstanz getrocknet, wobei
man 15,7 g Magnesium-C-^Ccis-t^-epoxypropylJ-phosphonat-dihydrat erhält.
Mono-(+)-a-phenäthylaromo5iium-{ -)- (cis-1,2-epoxypropyl )~phosphonaäuremethylester
24,5 g (0,1 Mol) raceinisches Monobenzylej&monium-Ccis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat werden in 250 ml Wasser bei 5° C gelöst. Die
Lösung wird mit einer Geschwindigkeit von 15 bis 20 ml/Min,
durch 165 ml eines stark sauren Polystyrol-Kationenauetauschharzes in der SäorefoKQ geleitet. Der Ablauf und die nachfolgenden 350 ml Waschflüssigkeit werden in einem auf 0 bis 2° C
gehaltenen Kolben aufgefsingen. Die kalte wässrige Lösung, die
racemische {cis-i^-EpoxypropylJ-phosphonsäure enthält, wird
mit 9,24 g (0,22 Mol) Diazomethan (hergestellt nach bekannten Verfahren aus H-Methyl-N-nitroeohamstoff) in 300 ml Äther
- 25 τ ' 909883/1725 ßAo
SLt
1 Stunde bei O bis 5° O geröhrt. Die Äthersehicht wird abgetrieben
und die wässrige Lösung des racemisation (cis=-1,2-Bpozypropyl)~phosphonsäuredisst!iyle8tera
alt 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gorührt.
Die so erhaltene lösung des raceiaischen Ifetrium-icis-1,2-epo^pi*opyl)-phospiionaä*arQ»a9tlriylost9r0
A7ird lait 15, 7 g
(0,1 Mol) ar(-O-Phenäthylamin~hydrochlorid versetzt» Die Lösung
wird im Vakuuia sur Trockne eingedampft, v/obsi roher raoemischer
Mono-a-{-J-)~phenäthylaiDinoniuii]-(cis-1,2-epo2ypropyl)-phosphonsäuremethylastsr
hinterbleiot. Dieses Salß wird in
125 ml heissem Iaopropanol gelöst, die lösung gekühlt und das
Produkt abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaoclien und an
der Luft ge trocknet - Man erhält Mono-c£-(+)-ph9näthylamraoniuiB-(-)-(cis-it2-epo3ypropyl)-phoQphonEäurojaethyl3stor
von hoheia optisches] Reinheitsgrad „ "
B e 1 e ρ 1 Q 1 1.7
Raoemischas 0,O1-Äthylen-(cis-1?2=Qpoxypropyl}-phosphonat
und racemisches Mono-^-CNjIT-diEjethlChthl
nium )-äthy^?'- (cis-1,2-°epozypropyl )
Eine lösung von 0,1 Mol racsisischsza (cia-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäuredichlorid
in 400 ml Benzol wird mit 1.5 »8 g Pyridin
und 6,82 g Äthylenglykol versetzt. Sas Gemisch wird 18 Stunden
bei 40° C gerührt. Der Hiederschlsg von Pyridin^hydrochlorid
wird abfiltriert und das FiItrat, welches rasemisches
0,0*-Äthylen»(cis-1,2~epozypropyl)-phosphonat enthält, 2 Stunden
mit 0,1 Mol N,H-Diinethyl-a-C+}-phenäthylanjin auf Rticlcflusstemperatur
erhitzt. Der Niederschlag von raceiaischem Mono-_2"-(N,N-diaethyl-a-(•i-)-phenäthylami3oniuia)-='äthy^-(
cis-1,2-aposypropyl)-phosphonat
wird abfiltriert und an der Luft getrocknet«
10 g des getrockneten Salses werden in 20 ml 85prozentigem
wässrigem Isopropanol gelöst, und die Lösung wird auf'"Raumtemperatur
gekühlt. Die feststoffe werden abfiltriert, mit kaltem 85prozentigem Isopropanol gewaschen und an der Luft bis sur Ge-
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wichtskonstanz getrocknet. Man erhält Mono-,/?-(H,Η-dimethyle-(+)-phenäthylammonium)~äthy37-(~)-(cis-1 f 2-epoxypropyl)-phosphonat.
Die vereinigten Filtrate» und Waschflüssigkeiten werden im Vakuum cur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 75 Teilen
heissem Iaopropanol umkristallisiert, wobei man Mono-^?-=-(H,H-dimethyl-«-(+)-phenäthylammoniuiD
> -äthy^- (+)-(eis-1, 2-epoxypropyl)-phosphonat erhält.
33,3 g festes Mono-^5-(H,N-dimethyl-a-(-»-)-phenäthylammonium)-äthyl7-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphc>nat werden zu einer
Lösung von 5,4 g Hatriummethylat in 83,2 ml Methanol zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt, bis der feste Stoff vollständig
in Lösung gegangen ist. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 5,4 g Hatriummethylat in 83,2 ml Methanol und dann
mit 83,2 al absolutem Äthanol versetzt. Hach 2stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird der niederschlag des Dinatriumsalzes
der (-)~>(ois-1,2-Epoxypropyl)-phoephoneäure abfiltriert, Bit
kaltem Methanol gewaschen, um das Dimethylvinyl-2-(O-phenethylammoniiunmethylat zu entfernen» und im Vakuum bei 50° C bis
zur Gewiohtskonstanz getrocknet. DaB so erhaltene Produkt hat
eine Rotation von /SLTjnc «L * -H0 (C = 5 i>
in H0O)«
Beispiel. 18
A. Racemlscher {ei s-1,2-Epoxypropyl)-phosphon8äure-2~amino-
ä thy le at er
24t5 β (OfI Mol) raeemisches MoaobenEylasmoniua-(ci8-1,2-•poxypropyD-phosphonat werden in 125 ml Methanol gelöst und
die Lösung wird mit einer Geschwindigkeit von 10 al/Min. durch 500 Bl eines stark sauren Kationenaustauschharzes ("IR 120") in
der SÄureform bei 0° C hindurohgeleitet. Der Ablauf wird in
200 Bl wasserfreiem Fyridin aufgefangen. Die Säule wird mit
350 Bl kaltem Methanol gewaschen, und die VaschflÜssigkeiten
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werden mit der Pyridinlösung vereinigt. Das Keihanol wird im
Vakuum abgetrieben, worauf man 4,3 g (0,1 Mol) Äthylenimir zusetzt. Das Reaktionsgemiech wird 3 Stunden bei 25° 0 gerührt,
worauf das Pyridin im Vakuum bis nahezu zur Trockne abgetrie-'
ben wird. Nach Zusatz von 200 ml Toluol wird die lösung wieder
im Vakuum unter Stickstoff eingedampft, um alle Spuren von Lösungsmitteln aus dem kristallinen Produkt zu entfernen. Man
erhält racemischen (cis--1,2~Epoxypropyl)-phosphonsäure-2-aminoäthylester.
33. (iO- und (-Mcis-^-EpoxypropylJ-phosphonsäure-^-
aminoäthyleBter , _____
) Eine lösung von 9,05 g (0,05 McI) racosischeia (cis-1,2-Bpoxy
propyl)-phosphonsäur.3-2-aminoäthylester in 100 ml kaltem Wassor
wird duroh eine ummantelte Glas säule von 5 cm lichter Weite geleitet, die 800 ml siilfoniertee Polystyrolharz mit Teilchengrössen von 0,05 bis 0,15 mm enthält, an das bei seinem iso-'
elektrischen Punkt (pH - 5»5) (-)-Phenylalanin über die SuI-fonamidbrücken gebunden ist. Me Säule wird mit einer Geschwindigkeit von 30 ml/Min, mit 3 1 Wasser gewaschen. Die ersten 1,5 1 Ablauf werden gesondert aufgefangen, gefroren, und
unter einem Druck von 100 bis 250 μ Hg gefriergetrocknet. Der Rückstand ist teilweise optisch zerlegter (-)-(cis-1,2-Epoxy«
propyl)-phospLonsäuTf-2-aminoätliyleeter ο
teilweise optisch se2\ie&'ten {+)-(cis-1 1 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure~2-aminoäthyles-'.Qr erhält.
I»ia teilweise optisci. zerlegte Fraktion wird nochmals in der
gleichen Weiee durch die Harasäuj.e geleitet, Durch Lyophilisieren der ersten 1,5 1 Ablauf, die beim Earchgang des teilweise
optisch zerlegten (-)-(cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure-2-aminoäthylesters durch die Säule erhalten werden, gewinnt man
ein Produkt von hohes optischem Reinheitsgrad. Ebenso wird der . ( + )-Ester durch nochis-liges Hindurchleiten des Produktes durch
die Säule gereinigt, vobei man ebenfalls ein Produkt von hohem
optischem Reinheitsg'ssd erhält.
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Eine lösung von 10,35 g Hatriuanitrit und 40,4 g ffatriuskobaltinitrit
in 80 ial Wasser v/ird bei Raumtemperatur hergestellt
und mit 200 ml Benzol und darauf mit 0,1 Mol (-)~(cis-1,2-Ep^xypropyl)-phosphonsäure»2-a]ainoäthylester
Versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und die Benzolschicht abgetrennt«
Sie wässrige Schicht wird viermal mit je 100 ml Benzol
extrahiert. Sie vereinigten Bonaolextrakte werden über Natrium-Sulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält Natrium-2-nitroäthyl- (-)- (cis-1 1 2-epojsypropyl )-phpephonat.
5,4 g tfatriummethylat werden in i00 ml Äthanol gelöst. Diese
lösung wird mit einer lösung von 0,1 Hol ITatriura-2-nitroättiyl-{-)-{cis-1,2-»Qpoatypropyl)-phosphonat
in 150 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und das weisse Produkt,
Dinatriua-C-J-Ccis-i^oepoxjpropylJ-phosphonat, äbfiltriert,
mit 100 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 60° 0
getrocknet. Das Produkt hat eine optische Drehung von-2 ■ "Η0 (0 - 5/in H2O).
Racemiache (ois-1,2-Epoxypropyl)-phoephonsäure und die Salse
derselben können durch selektive Hydrierung von 1-Iropinyl«
phosphonsäure zu cis-Propenylphosphonsäure und Epoa^dieren der
letzteren zu raceaischer (cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäu3?e
oder deren Salzen hergestellt werden. Dienes Verf ehren kamt
folgendermaseen durchgeführt werden:
1,2 g (0,01 Mol) Jfai;rium~1=^opinylphOBphonät fherge.etellt
durch Hindurchleiien einer wässrigen Lösung des Ammoniumsaleee
durch ein Ionenaustauschharz in der Hatriunform und Sindaaipfen
des Ablaufs in Vakuum zur Irockne) wer^eti^ in 30 ml Wasser* die
1,67 al Piperidin, 83 ag Zinkaoetat liftd 0,3 g RaneiHliokel enthalten, g«löet, und das Gemisch wir^bel gf β kg/ba2
Innerhalb 1 1/4 Stunden wird 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, das FiItrat durch
eine Säule mit 10 g Kationenaustauschharz ("Dowex 50") in der
Säureform geleitet und die Säule ait Wasser eluiart» Die vereinigten Bluate werden mit natronlauge auf einen pE-Wert von
5,5 eingestellt, und nach den Abtreiben des Wassers im Vakuw
hinterbleibt das Mononatriumsalz der cis-Propenylphosphonsäure
als amorpher Rückstand. Das Produkt wird durch sein Infrarotspektrum
und sein keromagnetieches Resonanzspektruia gekennzeichnet.
0,50 s (0,04-1 Mol) cis-Propenylphosphonsäurs werden in 0,5
Wasser gelöst, und die lösung wird sorgfältig alt AirnaoniuB-hydroxid
auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. lach Zusatz
von 10 mg (0,00034 Mol) Natriumwolfraaat v/ird dao Gemisch auf
dem Wasserbad auf 55° C erhitzt. Man setzt 0,5 si Wasssrstoffperoxid
zu und erhitzt noch wsitere 1 1/2 Stunden. Das Heaktionsgeiaisch
wird auf Raumtemperatur gekühlt und aas Iosungamittel
durch Gefriertrocknung entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, und die unlöslichen anorganischen Stoffe
werden abfiltriert. Durch Eindampfen der Sösung erhält man das
kristalline Ammoniumsalz der racemischen (eis-i^S
phosphonsäure.
Das so erhaltene Ammoniusisalz lässt sich n&ot oefeasntaa
fahren in andere Salze überführen.
Das Ammoniumsalz wird folgenderiaassen in racsinisciiss (ci
EpoaiypropyD-phosphonsäuredichloriä umgewandelt:
Ein Gemisch aus 1,38 g (0,01 Mol} des Amjsoniuniaalzss dei? rao©
mischen (cis-i^a-EpoxypropyD-phosphonsäur©, 20 si Bensol imd
1,6 ml Pyridin wird bei 0° 0 im Verlaufe von to Minuten unter
Rühren mit 3,0 g (0,025 Mol) Ihionylchlorid varsetst, Uaeh
3etündigam Rühren bei Rauotemperatur wird die Lösung von dem
harzartigen Niederschlag dekantiert und im Vakuum bei Raustein
i: - 30—
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8AD
peratur eingeengt. Der Rückstand wird aus dem Kolben destilliert· Bei einem Druck von 0,5 an Hg und einer Temperatur von
32 bis 53° 0 destilliert racemlschee (cis-iia-Bpoxypropyl)-
phosphonsäuredichiorid ttberj nj ■ 1,5055.
Baoenische und linksdrehende (ois-t^-EpoxypropyD-phosphone&ure und die ε al se derselben eignen slob, ale mikrobentötende
Mittel, die das Wachstum sowohl gram-positiver als auch gramnegativer pathogener Bakterien nennen. Biese Antibiotika, und
besonders die Sales derselben, sind gegen Krankheitserreger der Gattungen Bacillus, Escheriohia, Staphylocooci, Salmonella
und Proteus sowie gegen Antibiotika resistente Stfimae derselben
wirksam. Beispiele für solche Krankheitserreger sind Bacillus aubtilis, Bsoherichia coil, Salmonella echottmuelleri, Salmonella galliaarun, Salmonella pullorua, Proteus vulgarise Proteus »irabilie, Proteus morganii, Staphylococcus aureus und
Staphylococcus pyogenes. Daher können (-)-(cis-1}2-Spoxypropyl)-phosphons&ure und ihre Salse als Antiseptika sum Entfernen
von gegen diese ^erbindungen empfindlichen Organismen von phar-Baseutischen, BahntechniBoheii und medlBinischen Ausrüatungateilen und anderen von solchen Organismen befallenen Oberflächen verwendet werden. Ebenso können sie verwendet werden, um
gewisse Mikroorganismen aus Gemischen mit anderen Mikroorganismen abzutrennen. Hie Salse dar (-McIe-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure eignen sich auch zur Behandlung von Krankheiten, die
bei Menschen und !Eieren durch bakterielle Infektionen verursacht werden« und sie sind in dieser Hinsicht besonders wertvoll , weil sie auch gegen reelstente Stämme von Krankheitserregern wirksam sind. Diese Salze sind besonders wertvoll, da
sie bei oraler Darreichung wirkenj sie können jedoch auch parenteral dargereicht werden.
Da das Antibiotikum und eeino Salse in sehr wirksamer Weise das
Wachstum verschiedener Species von Salmonella hemmen, können si© als Desinfektionsmittel zum Waschen von Eiern und von durch SaI-
- 31 -309883/1725
monella infizierten Oberflächen verwendet werden» Die Salso
der (-.)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure Bind auch ale
Bactericide auf technischen Anwandungegebieten verwendbar,
z.Bt sum Henraien dos unerwünschten Bakterienwachs turns in dem
Ereidewasser von Papierfabriken und in Anstrichfarben, wie
solchen auf der Basis von Polyvinylacetat-Latex.
Wenn (-)-(eis-1,2-Bpoiypropyl)-phoephonsäure oder ihre Salze
zum Bekämpfen von Bakterien beim Menschen oder bei niederen Tieren verwendet werden, können sie oral in Form von Kapseln
oder Tabletten oder in einer flüssigen Lösung oder Suspension dargereicht werden. Andererseits können die Antibiotika auch
parenteral injiziert werden. Solche Mittel können unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel, Streckmittel» Granuliernittel,
Konserviermittel, Bindemittel, Geschmackaetoffe und
überzugsmittel in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
(~)-(ciß«1,2-Epoxypropyl)-plioephonsäure hat die Strukturformel
Dieser Stoff ist eine saure Verbindung, die, wie man heute annimmt,
entsprechend der gegenwärtigen chemischen Nomenklatur
als (-)— (cis-lyS-BpoxypropylJ-phosphonsäure bezeichnet v/erden
" sollte. Das Zeichen (»), ebenso wie das Zeichen 1, zeigt an,
dass diese Phosplionsäure linear polarisiertes licht entgegen
dem Uhrzeigersinn (vom Beobachter aus gesehen nach links}
dreht, wenn die Rotation des Dinatriumsalzes in iSprosentiger
wäesriger* Lösung bsi 405 αμ bestimmt v/ird. Die Bezeichnung
"ciß" für die i.2-Epo2ypropyIphoophon(3öiireverbindung bedeutet,
daos die an die Kohlenstoff atome Hr * 1 und 2 der Propylphosphonsäure
gebundenen Wasserstoffatome oich auf der gleichen
Seite des Oxidringes befinden.
• . Dio Strxikturforicel äiases Antibiotikuma ist aus Gründen der
Einfachheit als sftene Formel dargestellt worden^ Das Anti-
. - 32 -
9098 83/172 5
BAD ORIGINAL
jLo'tikuTB kann aber auch durch dia RauaetrukturforiDola
0 PE
dergeotsllt v/erdon.
Dec K©chtsär©l:iende""Jai2ntiPB}©re der {.cis-1,2-Epoxypropyl)-phoeplaoaKiBure
läost sich ünrcli Erhitsen mit Kaliuratfeiooyanai;
i:i WaSSi1IgOSS Metkanol ia ois-PropeaylpSiosphOßaäBa?© tibörfilhren.
Bio go ^JasltsBO ci3=*i?sooo-2?jr"lpliosphoasäure kann alia Ausgangs-
üiuf.:Z :l'& &aü oxjiiüäio^i...".-*?i3äi33e Yerfa&rsn sur H<3rst<3lTuir,g des
linl^drefeGiiuö.i BnmitiuQv^'or? der (ciö-'J .a-EpoSypropyD-pIios-
{ψ)-- (cir,-1.2«-lpox2rpropjl5-phosphoasä\vr©
? .iniisaj rasa den Bposi'li'iBg eiiiss Salsas d©r
"---^iiosplionsäiÄrseals aufspaltet,
m±t B.ctfeanoiial^oajlciilorid- in eines QsiGisoli aus
u.M wassjsrfreisa Ijridin zu dem /T-(MG-tha3
sulfonyloxy)~2~C trifIiaoracetosj)-pi?opyl7-pliosphoii8äur©s£l
Botst und das lotstezo in Lösung in Methanol iait Hatrivis·
hydrozid ^©agieren lässt, wobei san das (»)-{cis-1,2-Epo3Kypropyl)~pliosphoneäaresals
#09883/1725
Claims (1)
12. Mai 1969.
Merck 4 Co*, Inc
i2 286
Patentansprüche
Verfahren zum Zerlegen eines Enantiomerengemisclies von
(cis-1,2-Bpoxypropyl)-phoephoneäure, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch in die Diastereomeren eines
Esters, eines Amides oder eines Salzes des Esters oder
Amides überführt und die Diaetereomeren trennt.
(cis-1,2-Bpoxypropyl)-phoephoneäure, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch in die Diastereomeren eines
Esters, eines Amides oder eines Salzes des Esters oder
Amides überführt und die Diaetereomeren trennt.
2e Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Diaetereomeren Ester mit einem optisch aktiven Zentrum sind,
3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Diastereomeren Amide mit einem optisch aktiven Zentrum sind
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass die
Diastereomeren Salze eines Esters mit einem optisch aktiTen
" Zentrum sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Diastereomeren optisch aktive Salze eines.Amide sind,
6. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeicimet, dass die
Diastereomeren Verbindungen der allgemeinen Formel {
*z .
sind, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein HaXo-
- 34 -909883/1725
192A085
genatoa oder einen liest OR, SR oder HRR1 und Z einen Rest
OR», SR* oder NR1R1 bedei:J;an, wobei R einen substituierten
oder unsutostituierten KohlenwasserstoffDubstituenten, der
eine optisch aktive Gruppe aufweist. R1 ein Wasserstoffatom
oder eine Kohlenwasserstoffgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine Kohäenv/aoserstoffgruppe bedeutet oder die
gleiche Bedeutung wie R hat.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass die
Diestereomeren die Monomenthylerster der racemischen (cis-1,2-Epoxypropyl)~phoephonsäure sind.
Θ. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Diastereomeren die Tartrate des racemischen Bis-(2-Aminoäthyl)*(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonats sind.
9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Blastereöneren racemischoG Di-a-phenethylammoniuin-Ccis-i ,2-epoxypropyl)-phoephonyl-0,0'-diacetat sind.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das
Enantiouerengemisch ein racemisches Gemisch ist.
11. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man Diastoreomere
von Enantiofflerengemischen der (cia-1^-Epoxypropyli-phoöphonsäure voneinander trennt, wobei die Diastereomeren eine
optisoh aktive Ester- oder Amidgruppe enthalten.
12. Verfahren naoh Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass dac
Enantioiaerengeniioch ein Racenat ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die
Diaetereomeren durch fraktionierte Kristallisation getrennt
werden. '
H. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenneelehnet, dass die
Diastereoaieren Konoicenthylester sind.
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15. Verfahren nach. Anspruch 11 * dadurch gekennzeichnet, dass
die Diastereonieron oytioch aktive lartrate von Bis-(2-aininoäthyl)-(ais-1,2-epO2cypropyl)-phosphonat
sind.
16. Verfahren nach Anspruch 11. dadurch gekennzeichnet, dass
die Diastereomeren racemisches Di-(-h)-«-phenethylammoniuiB-(cis-1,2~orozypropyl)-phosphonyl-0,0'-diacetat
sind«. '
17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet» dass
die Diastereomeren die a-Pliene'thylaaraioniuiDsalze eines
säurehaltigen Esters der Phosphonsäure sind.
18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
man den diastereomeren Ester oder das diastereomere Amid
der (-)~(cis-1f2~Epozypropyl)-phOBphonsäure in praktisch
reiner Form gewinnt.
19» Verfahren, dadurch gekennzeichnet., dass man einen diastereomeren
Ester oder ein diastereomeres Amid der racemischen
(cis-1,2~Epoxypropyl}-phoephonsäure abtrennt und.den Ester
oder das Amid in (cis-1s2~Epoxypropyl)-phosphonBäure oder
ein Salz derselben überführt.
20« Verfahren nach Anspruch I9. dadurch gekennzeichnet, dass
man (■=■)-(eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ein Salz
derselben herstellt.
21. Verfahren nach Anspruch 11s dadurch gekennzeichnet, dass
die Diastereomeren der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
optisch aktive Salze einer Verbindung der allgemeinen Fonael
GH3CH-
sind, ±n der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Yp einen
Rest OR2, SR2 oder HR2Rj, Z einen Rest OR3, SR3 oder NR3R.,
R2 eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer mit Basen SaXae
- 36 909883/172 5
BAD ORIGINAL
bildenden sauren Ihinfction, R* ein Wasserstoffatom, ei»β
Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet oder die gleiche Bedeutung
wie R2 hat» und R1 ein Wasserstoffatom odor einen Kohlenwasserstoff
subs ti tuent en "bedeutet,
22» Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
die Diastereomeren der (cis~i,2-Epoxypropyl)-paosphonsäure
optisch aktive Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel
GH C
A !
CH-2 GH CH3P
sind, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y* einen
Rest OR,, SR^ oder NR,R.j, Z einen Rest ORc? SRe oder
NRj-R.*, R. eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer mit optisch
aktiven Säuren Salze bildenden basischen Funktion, Rjj ©in Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoff gruppe
bedeutet oder die gleiche Bedeutung wie R^ hat, und R^ ein
Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffsubstituenten
bedeutet«
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