DE2002807A1 - Herstellung von Phosphonat-Antibiotika - Google Patents

Description

Herstellung vor< Hiospho»s:t*AntiMotika

(R'-2,3-Epo3£ypropyl)«pIiosphoiiSäure mid die Salse und Ester davon werden durch Epoxidieren der entsprechendem (R'-2,3-Propenyl)-phosphonsäure-Verbindung hergestellt· Alternativ werden (R'-2,3-EpOXyPrOPyI)-PhOSPhOnBaUTe-Verbindungen aus (R' -2,3-disubstit«-Propyl)-phosphonsäure~Verbindungen, die eine an eines der 2,3~i^>ropyl-kohlenstoffatome gebundene, das Molekül verlassende Gruppe und eine an das andere 2,3-Propyl-kohlenstoffatom gebundene Acyloxy- oder Hydroxygruppe aufweisen, hergestellt, indem die austretende Gruppe durch das Sauerstoffatom verdrängt wird, wodurch die Verbindung epoxidiert wird«

(R'-2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäurai und deren Salze, labile Ester, Amide, Pyrophosphonate, Guanidide, Hydrazide, Imide, Aside, Cyanate, Diureide, Anhydride und Xhio-Verbindungen sind antibakteriell wirksam.

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Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige antibakterielle Mittel wie auch Verfahren zu deren Herstellung· Sie betrifft insbesondere neuartige Epoxyphosphonsäuren und speziell (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäuj*e-Verbindungen und Mischungen von deren (+)- und (-)-Enantiomeren wie auch Salze und Amide, Guanidide, Hydrazide, "mide, Az ie» Cyanate, Pyrophosphonate, Anhydride, Diurei.de, labil Ester und Thio-Derivate dieser Enantiomeren. Sie betrifft weiterhin die Herstellung solcher Stoffe durch Epoxidieren von (Η·-2,5-Ρτο-penyl ^phosphorsäure-Verbindungen oder Ringschluss von (R¹-2,3-disubstit.-Propyl)-phosphonsäure-Verbindungen, die eine ψ das Molekül verlassende Gruppe und eine benachbarte Hydroxy- oder Acyloxygruppe aufweisen, wenn erforderlich unter nachfolgender Reaktion.

Obwohl viele wertvolle Antibiotika für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten bekijant sind, sind solche Antibiotika im allgemeinen nur ge£;en eine begrenzte Anzahl von Krankheitserregern wirksam, ur.d bestimmte Stämme dieser Krankheitserreger werden geger. ein spezielles Antibiotikum resistent, so dass das Antibiotikum dann nicht mehr wirksam gegen solche resistente Stämme ist. Diese Unzulänglichkeiten der bekannten Antibiotika haben den Anreiz zu weiteren Forschungen zur Auffindung neuer antibakterieller Mittel gegeben, die gegen einen breiten J«reich von Krankheitserregern und gegen solche Krankheitserregerstämme wirksam sind, welche gegenüber früher beschrielenen Antibiotika resistent sind.

Der allgemeine Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit gegen eine breite Gruppe von Krankheitserregern·

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(R'-2,3-Epo3{ypropyl)-phosphQnsäuren, bei denen R¹ Wasserstoff oder lTiedrigalkyl bedeutet oder Salze, labile Ester, Amide Guanidide, Hydrazide, Imide, Aside, Diureide, Pyrophosphonate, Anhydride und Thio-Derivate stellen eine neue Klasse von antibakteriellen Verbindungen bereit, die durch Epoxidieren von (R'-2,^Propcnyl)-phosphonsäTire--Verbindungen oder Ringschluss von (R'-2,3-disübstit.-Propyl)-phos« phonsäure·Verbindungen, die eine austretende Gruppe an dem einen Fropyl-kohlenstoffe.tom und eine Hydroxy- oder Acylosygruppe an dem anderen oder benachbarten Propylkohlenstoff atom aufweisen, urd, wenn notwendig, durch weitere Umsetzung der (R'-2,3«»iioxypropyl)-pho8phonßaure-Verbindungen hergestellt werden.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Mischungen der (+)- und (-)-Enantiomeren von neuartigen Epoxypropylphosphonslure-Verbindungen* Ein weiteres Ziel ist die Bereitstellung des Racemates solcher Verbindungen. Ein anderes Ziel ist die Bereitstellung von Verfahren zum Herstellen solchex Stoffe durch chemische Epoxidierung von (2,3-Propenyl)-phosphonsSure-Verbindungen» Ein anderes Ziel ist die Bereitstellung von Verfahren -zum Herstellen solcher Stoffe durch chemischen Ringschluss von ( 2, ?-di subs tit · -Propyl) -phosphonsaure-Verbindungen, die eine iinstretende Gruppe aufweisen. Ein zusätzliches Ziel ist die Bereitstellung von Exoxypropylphosphonsäure-Verbindungen, die einen bedeutenden Grad von antibakterieller Wirksamkeit aufweisen. Veiteie Ziele erhellen aus der fol-Cenden» ins einzelne gehender Beschreibung dieser Erfindung·

Die no"UPjrtiEen (R'-2,35-Epoxypropyl)-phosphonsauren und deren können strukturell durch die untenstehende Formel

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dargestellt werden

t - CHR'-P - Y

CR¹ - CHR'-P -

In dieser Formel bedeuten: R¹ Wasserstoff oder Hiedidgalkyl; X Sauerstoff oder Schwefel j Y und Z Jeweils gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe

-OR, -SR₄ -HR₁R₂, -HR-CH-CO₂H, -HR-OR, -HR-

HR XX

₁₂ -HR-C-HR₁R₂, -HH-C-XR, -HH-C-BR^Hg, -H-C-X,

Il

-O-C-R, H, und Halogen, vorausgesetzt, dass Y und Z nicht beide Alkoxy bedeuten.

R bedeutet Wasserstoff oder eLnen Kohlenwasserstoffrest; R^ und R₂ bedeuten Wasserstoff, Hydroearbyl, Alkoxy oder einen Acylrest. Die Symbole R, R₁ und R₂ können in einer speziellen Verbindung die gleLehe oder unterschiedliche Bedeutung haben.

ψ Umfasst werden auch cyclische Derivate, bei denen HR₁R₂ den Rest eines sekundären cyclischen Amins, wie Morpholin, Piperidin, Pyrroliden und dergleichen, bedeutet. Umfasst von der Formel I werden auch (1) die organischen und anorganischen Salze derjenige Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Y und Z -OH öler -SH bedeutet, und (2) die cyclischen Derivate, bei denen Y und Z durch den Rest einer pclyfunktionellen Kohlenwasserstoffverbindung, wie geradi.ind verzweigtkettige Alkylen-, Aralkylen- und Arylenpolyamins, Polyole und dergleichen, wie Äthylendiamin,

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Monoäthanolamin, Phenylendiamin, Naphthalindiamin, Brenzkatechin und dergleichen,, miteinander vereinigt sind.

Die Bezeichnung R¹ findet für die Beschreibung von (H'-2,3-Epoxypropyl )-phosphoius äure-Verbindungen Verwendung» bei denen R¹ Wasserstoff odes? Niedrigalkyl, wie Methyl» A"thyl, Iso-propyl, Normal-propyl, Butyl, Pentyl und dergleichen, feedeutet. R¹ kann :Γΰτ eine gegebene Verbindung gleiche oder unterschiedliche Heste bedeuten. Repräsentativ für die Phosphonsäure-])erJ.Tate sind: cis~(3-J$ethyl-2,5-epo3cypropyl)-phosphonsäu:?e, (2»Methyl«2_s5-epo3rypropyl)-phosponsäure, trans~(3-Äthyl-2,5~€ipoxypropyl)'»phosponsäure, ^,J-Epoxypropyl^phoiJphonsämxi« und dergleichen. (2,3-Epo3grpropyl)~phosphonsävtre und Derivate, bei denen H' Wasserstoff bedeutet, werden bevorzugt, "enn die Phosphonsäuren substituisrt: sind, sijid sie vorzugsweise monösubstituiert, wie oben beschrieben, obgle.icii sie auch polysubstituiert sein kSnrien, wio es threo«(1 _S3"-Diaieth^^r 1-2,5« €posypropyl)-phosphonsäurc _% C3,3-Dlsiel;byl""2j„V^P^^yp^opyl)-phosphonsaure und dergleichen sind.

Wenn R in der Formel I einen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, kann ein solcher Rest ein al:.phatischer, cycloaliphatischer, acylaraliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Rest sein, der, wenn gewünscht, weitere Substituenten tragen kann. So kann er beispielsweise aliphatisch ein, wie substituiertes oder unsul?stituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, für die repräsentative Beispiele Alkyl, wie Methyl, Propyl, Iso-propyl, j-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodscyl, Halogenalkyl, wie C'iloräthyl, Fluorpropyl, Bromäthyl, Dichloräthyl, Acylamidoalkyl, wie Acetylaminomethyl und Benaoylaminoäthyl, Acylo::yalkyl, wie AcetO3cyraethyl, Propionyloxyäthyl, Pivaloyloisyniethyl und Benzoyloxyäthyl,

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Kydroxypropyl, Piperidinomethyl, Aminomethyl, Aminoäthyl, Alliyl amino alkyl, wie Dimethyl aminopropyl, Diäthylaminopropyl und Carboalkoxyraethyl, Cyanoäthyl, Sulfonamidoäthyl, Phthalimidomethyl und Methoxymethyl; Alkenyl, vde Allyl, Methallyl; Alkinyl, wie Propargyl; Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder Cycloprc. jl _f sind. Venn der Rest R aliphatisch ist, hat er vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome, d. h. er "bedeutet substituiertes Niedrigalkyl oder Alkenyl.

fc Beispiele für R in der Bedeuirung eines araliphatischen Restes sind: Aralkyl oder substituiertes Aralkyl, wie Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, p-Haloorenbenzyl und o-, m- oder p-Alkoxybenzyl, Nitrobenzyl, Aminophenyläthyl, Pyridyläthylj Purylinethyl, Thienylp3^vopyl, Nitrofurylmethyl, Nitroimidazolylmethyl under dergleichen.

R kann auch einen Aryl- oder substituierten Aryl-Rest, wie Phenyl, JTaphthyl oder substi1;uiertes Phenyl, ζ. B. p-C5hlorphenyl, o-Nitrophenyl, ο,ρ-Dihalogenphenyl, Cyanophenyl, Hethoxyphenyl, Aminophenyl und Tolyl, und vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Rest bedeuten. Venn der Rest R heterocyclisch ist, kfxtn er ein heteroaromatischer * Best sein, wie Pyridyl, Furyl, STitrofuryl, Oühienyl, Thiazolyl, ITitroiaidazolyl oder lyrazinyl, oder er kann andererseits auch einen hydrierttn Heteroring bedeuten, z. B·

und Piperazii.yl.

,- -jmd/oder R^ einen EoI.lenwasser-ütoffrest bedeuten, no liiben £:.ie die oben für ftei Substituenten R beschriebenen j³:^:'lr.u'v,'i:.r.t;en_e Wenn R^ und/ode?· R2 Acyl bedeuten, können sie Obvhrii.jl, Sulfenyl, Phosphonj 1 oder dergleichen sein. Vor-

isö sind sie ITiedrigalkanoyl oder Aroyl, wie Acetyl,

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Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Nitrobenzoyl und dergleichen«

Bei einer speziellen Verbindung kSnnen die Symbole Y und Z die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben, obgleich, wie früher festgestellt, mindestens einer der Reste Y und Z ein anderer Rest als Alkoxy ist.

Venn Y und Z jeweils QB oder KR^Rg bedeuten oder unterschiedlich sind, und R, R^ und Rg Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, können sie miteinander zu einem cyclischen Derivat des Typs

vereinigt sein, wobei X) -O- oCsr -'MLj-* vmÄ -V- Aen F.ist einer polyfunktionellen EoSil^Kwaeaerstcffverbindung bedeuten. Beispiele fur W sind

H₂j,

/HH , ^,S, ;CH₂)_1-4i und

-CE₂CH₂ -CH₂CH₂

^T.-'eiii\ Ύ und/cder Z in der Poniel I Halogen bedeuten, ist dan Halogen vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor.

cn "erbindungen der :rcmiel I, die sauer sind, d· h, ctiiv freien Id-Säuren und die Mono-Sauren, können Salze bil- £e:i. und reiche Salze stellen einen besonders bevorzugten

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Aspekt der Erfindung dar, veil sie sehr nützlich als antibakterielle Mittel sind. Die Salze sind stabiler als lie freien Phosphonsäuren .Die Ester sind, ausser in speziellen Fällen, nicht so wirksam wie die Salze. Vie dem Fachmann geläufig ist, bilden diejenigen Verbindungen der Formal I, bei denen mindestens einer der Beste I und Z -QH oder -SH ist, organische und anorganische Salze, und beide werden von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen· Beispiele für solche Salze sind anorganische Metallsalze, wie die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Silber- und Eisensalze· Organische Salze, die

* als repräsentativ erwähnt seien, umfassen die Salze mit primären, sekundären oder teitiären Aminen, wie Monoalkylaminen, Dialkylaminen, Triallsylaminen und stickstoffhaltigen, heterocyclischen Aminen. Repräsentative Beispiele sind Salze mit Aminen, wie a-PhenjlIthylamln, Diethylamin, Chinin, Brucin, lysin, Frotanin, Arginin, Procain, Ethanolamin, Morphium, Benzylamin, Äthylendiamin, V,N'-Dibenzylathylendiamin, Diethanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-1-jropanol, Theophyllin, Setern von Aminosäuren und H-Hethylg lutamin. Sowohl mono- als auch dibasische Salze können hergestellt werden, wenn da« Kation einwertig ist und TuidZ beide ein Saar·« Vasser-

k ' stoff atom aufweisen. Venn gewünscht, kann der basische Anteil des Salzes ein biologisch aktives Amin, wie Erythromycin, Oleandomycin, Streptomycin, neomycin oder Hovobiocin, sein. Die Salze π it optisch aktiven Aminen können als Zwischenprodukte Iei der Spaltung der (2,5-Epo3^7propyl)-phosphonsäure-D<rivate in ihre optisch aktiven Stereoisomeren verwendet werfen·

Wasserstoff-Derivate der (B⁽-2,3-Epoxypropyl)-pihoephonßäuren werden "bevorzugt, z· Ii, (2,3-Eposypropyl)-phos-

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phonsäure, ihre Disäures&j.ü i tend andere hier angegebene Derivate·

Diejenigen Salze, welche pharmazeutisch abnehmbar tmd praktisch nichttoxiseh sind, können Verwendung finden.» ".*enn die ( 2,3-Epoxypropyl ^phosphorsäure als antibakteriell es Mittel verwendet wird* Ander« Salze, die normalerweise bei pharmazeutischen Anwendungen keliie ^erwen&ang finden, sind als Zwischenprodukte bei. der Herstellung der freien Säure und für die Herstellung anderer Salze durch Metathese nützlich·

Bevorzugte (R•-■£,3-Epo353?prop:^rl)-pliosplion£jätii'e-Yerbindungen sind ausser den Salzen diejenigen Ester, die Iticht chemisch hydrolysiert oder biologisch in die freie Säure oder ein Salz umgewandelt werden* üolclie Böter keimen ede labile oder biologisch labile Es*.-sr Tuerei j-toet werdeiu Zu ihnen gehören Verbindungen, bei denen die fieste R (la der Formel I) Niedrigalkenyl, wie Allyl oder Methallyl! Acyl, ζ. Β. Hienylacetyl, Phenylpropionyl, p-Chlorphenylacetyl, Benssoyl und Niedrigalkanoylj substittdertes Alkyl, wie lyridylmethyl, ß-Dimethylaminoäthyl. ß-Diäthylaminoäthyl, ß-Cyanoäthyl, Μβ^θ2ζ3π&β{;Β^^Γ1, ^'dro3qypropyl, Acetoxymethyl, Pivaloxymethyl und Propionox^inethyl; Phftnyl, das einen oder mehrere Elektronen abziehend«! Substituenten, wie STitro, Alkylsulfonyl und Aminosulfoityl* trägt, und die Brenxka"* techinester. Die Dialkylestei¹, bei denen Y uod Z Alkoxy bedeuten, besitzen nur gerinne antibakterielle Wirksamkeit und bilden nicht Teil der vorliegenden Erfindung.

Umfasst von der vorliegenden Erfindung wird auch der Pyrophoßphonat-, Anhydrid-, Isohjpophosphat-, Imid- und Di-

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hydrazid-Verbindungstyp, dor durch die Formeln

CH¹R¹ -CR'-CHR'-P - A - P-CHR¹ - CB* CR'R' II

CR'R'- CR'-CHR'-P^ P-CHR' - CR'_: -CR¹R' III

O^ ^{A N} θ'

dargestellt wird, in denen R und X die früher angegebenen Bedeutungen haben, Z,- -OR, -i',R, -KS^H₀ oder Halogen und A

RR ¹R ^{Ί d}

-0-, -S-, -N-N- oder -N- bereuten, R die früher angegebene Bedeutung hat, und R^ Niedrii;alkyl, Benzyl oder ein Metallkation, vorzugsweise ein AlkiJLimetall, bedeutet· Repräsentative Beispiele für Verbindtingen der Formel II sind D±~ natrium-biß-(2,3~epoxypropyl.-pyrothiophosphonat (X = S, Z^ « ONa, A - O, R¹ ■ H); ur«. biB~(1-Propyl-2,5-epoxypropyl)-pyrophosphonsäure-di<hlorid (X = 0, Z^ « Cl, A «= 0, 1-R» - Propyl). Die Verbii.düngen der Formel III sind (2,3-Epoxypropyl)-thiopiioßph( Dsäure- oder -phophonsäureainid-cyclisch-diaiihydrides fij¹ die (2-r!ethyl-2,3-epoxypropyl)-ditäiophosphorL£*äure~< yclisch-dianhydride (X » 0, A-S, 2-R' « CH,) ein Beispiel ist; die Verbindungen der Formel IY sind (2,3-Epo3yproiyl)~isohypothiophosphorsäuren und Seize, wie Netrium-(2,3-<poxypropyl)-isohypodithio~

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phoßphor8äur€*H&inatrluiaöal3£. ("Σ ·» S₉ 2 « SHsi» Η« « Ka, Ξ* * E).

Die Isomeren dar ©X'fin^ss^g&ftSsäiezi Verbindungen kSnnen gespalten oder getrennt werden, um das aktive Isomere su gewinnen, das aktiver als das Isomerengsniseh und daher in niedrigeren Sossentraticncin bakterioziS wirksameir ist»

Die eis-, tr&ns·», eiythro- und throc^Xeomerea kSsnen auf Grund von Unterschieden In £en phyciüaiischon £Lg&£jBeh&ften, s. B. durch fraktionierte Eilatalliüatlca. getrennt werden. AubsöMce existieren die erfiiidtragegemEssen Verbindungen als spiegelbildliche liepmex-gn, die dureh von Sale en nit optisch aktiven Verbindtmgen werden kSnnsn. Beispieleweig« werS/m 'miiachst das und threo-Iscuera getrennt, xmä &is @sythro-l8&m®re, das eine Mischung von nicht ta&ftJ^ aanderlegbarcn, spiegelbildlichen, rechtsdrehsnden %wA biodrehenden Isomeren enthalt, wird dann mit einer opiu sah aktive Oalis# bildeten Verbindung, wie einer Base _Λ icsgeeetit. £ß oii-tü,sehen swei Siaetereomeren, deren £Lg@ns<&a£1;en verschiede» ^iM _t moA die nach tu bekannten Stand der Technik gshSrezsj&eas. Methoden, wie durch frenktio&iurto Xrietallisation, getrennt werden kSnnen»

Beispiele füz* geeignete optisch aktive Basen, die zur Trennung der spiegelbildlichen Isomeren verwendet werden können» sind Chinin, Brucin, (4->-a-PLenylSthylamin, (-)-oc-Phenyläthylamin, (-i-)-Ampheteiiin und aüdero auf diesen Gebiet der Technik bekannte Bauen.· Andererseits können die Enantiomerenmischungen auch nach ander an 2um bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden, wie durch Trennung von stereoisomeren Estern, Amiden \m& dergleichen, oder durch

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biologische Verfahren, die sur selektiven Spaltung van Estern oder Amiden oder ^um Verbrauch von einem der tiomeren Isomeren führen, getrennt werden«

Die Verbindungen der Formeln I bis IV sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von (H'-2 phoBphonsgttTö-salzen, die einen wesentlichen Grad von anti bakterieller Wirksamkeit aufweisen*

Die hier beschriebenen H'-2,3-S5pox3rpropylphoephonslo3?en k und die Salze und biologisch labilen Ester, Amide, Qoeni-

dide, lijdrazide, Imide, Azide, Cyanate, f^rophosphonato, Anhydride, Diureide uad SShio&te davon, weißen bedercactendtf antibakterielle Wirksamkeit gegen Xrankhreiteerregor eof. So besitzen die Allsali- und Erdalkalimetallsalze von (R¹-2,3~Epox5rpropjl)»-phosphonsai2ren, ^r*#ie die HatxinB», Calcium-₁ iiagnesiumsalÄ© und dexgleiehen, xmß. die wie die Salse» von Pipera^in, Dicyclohesqsrlaiain, dianln_¥ Ben^ylemin, Phenylatbjlomin tend dergleichen, tende antibakteriell^ Wirks&xkeit gegen eine gr@see Anzahl von Erankhaitserrogarn» Sie b.®sE3en ^irkssa das WasSistrai von sowohl grenpoßitivsn als s.nch
Bakterien, s» B. von Salmcmilla ßchot!aai«ll©»l ψ ßubtilifl, Daher können 2

(1,2 und/eder J-fi')"öerivate nrA Balze ά&νβα ®1« antis«sp-· tische Mittel «um Eatf©men von gegsmübfsz» flolehn Hitt^ln empfindlichen Organismen von phaxisazimfeischsn, leluaSrstlichen und rao&iziaisehsn Geölten wa& andevan. Zosisa, di® olaer Infektion durch solche Organismen unterliegen« icasd sum Ee*· men von schädlich« si Bsüctsrieawachetrm in iM&3tr£alX«a Aastrichferben verwend'9t werAen. In ahnlicSiör Vsise sie zur Abtrennung bestirnter Iiilcrcorgaxiismen. e&a organlsmenmischungen verwendet verdon. Sie sind !»ei der Be-

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handlung von Erkrankungen ι'⁵ ta lieh, die durch Bakterieninfektionen im Menschen und in Üfiercn verursacht werden, waA sind in dieser Hinsicht besonders wertvoll, da sie gegen viele ErankheitserregerstSmme wirksam sind, die früher verfügbaren Antibiotika rasistont sind.

Wenn (R^f-2,25-Epo22?propyl)«phosphonsäi3r«n tmd De3?ivate, Salze oder labile Ester usw., wm. Bekaiapfsn von Bakterien im Menschen oder niederen Weasäblütera verwendet werden, können sie oral in einer Itosieruagsforsa, wie Kapseln oder Tabletten, oder in einer flüssigen Losisng oder SsispeEision verabreicht werden« Biese Ansätze körnen 'unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren -Tragöim» wie Lactose, Zucker* wasser» Cellulose und dergleichen, Graaiüieningsaiittela., Konservierungsmittgln, Bindemitteln, Geschmackatoffen oder Überzugsmitteln, die dem 5*a?-hmejia auf diesem spesiellen Gebiet der Seelraik "fealcannt ßind₉ hergeatellt werden· Andererseits können si® mxdh parenteral durch Injektion in einem sterilen träger verabreicht werden, und für diesen Zweck verwendet man normalerweise ein Salz, das in dem flüssigen Träger loslich ist·

Die R'^^Epoajgrpropylphosphonsäaren oder ihre !Derivate werden als antibakterielle iiittel für die Behandlung und Kontrolle von Balcterieniniektionen. bei Mensch tmd irier durch orale, intravenSse, lokale oder andere anerkannte Kethodsn roivendet. Ee versteht eich natürlich, dass <lia opti-

β Dosis in ainett gegebenen Falle von der Art und der Stärke der zu behandelnden Infektion abhängt, und dass kleinere Dosen in der Pädiatrie verwendet werden. Alle derartigen Einstellungen sind der Geschicklichkeit des praktischen Arztes auf dem Gebiet zugänglich. Lokal werden 1 bis 23 mg/ ml, bezogen auf das Volumen einer Salbe, oder eine äquiva-

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lente Menge angewandt, wobei der Prozentsatz von dem speziell verwendeten Derivat und der Art der behandelten Infektion abhängt.

Die Mischungen der (+)- und (-)-EnantJ©nieren von (R'-2,3-Epo3ypropyl)-phosphonsäure-7€!rbindungei der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombint si on mit anderen biologisch aktiven Bestandteilen und insbesondere mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Erythromycin, !lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, !!ylosin, Gentamycin, Neomycin, GoIiεtin, Kanamycin, Oleandomycin, Triacetyl-olendomycin, Chlor?xtrphenicol, Tetracyclin, SuI-fonamiden und Spiramycin, verabreicht werden.

Gemäss dem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung werden die (R'-2,^-Epoxypropyl^phosphonsäure-Verbindungen der oben angegebenen Formel J durch Epoxidieren einer (R' -2,3°-Propenyl)-phosphonat-Verbindung der Formel

CR¹R¹ « CR¹ - CHR' - P - Y

mit einem chemischen Oxidationsmittel, wobei X, Y und Z die früher angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt» Die Wahl des Oxidationsmittels ist nicht ungebührlich kritisch, obgleich es ein Oxidationsmittel sein soll, das die Phosphonatverbindung ohne ungebührliche Zerstörung des übrigen Moleküls zu eposidioren vermag· Ausserdem wird die Epoxidierung vorzugsx-feise an einer anderen Verbindung als an der freien Phosphonsäure durchgeführt, da die Säuren dazu neigen, unter den Reaktionsbedingungen instabil zu sein. Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel eine Peroxy-

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verbindung, wie Wasserstoffperoxid, eine anorganische Persaure, eine perorganische Saure, ein organisches Hydroperoxid oder Peroxyimidat, wie nachfolgend erörtert, verwendet· Jedoch können auch andere Oxidationsmittel, wenn gewünscht, verwendet werden, und Beispiele dafür werden ebenfalls unten erörtert.

Eine Methode zum Epoxidioren der athylenischen Doppelbindung der Olefinverbindung V besteht darin, dass die genannte Verbindung mit Wasserstoffperoxid behandelt wird. Obgleich Wasserstoffperoxid allein verwendet werden kann, wird die Umsetzung sehr bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten anorganischen FersSure (Katalysator) ausgeführt, da dadurch viel bessere Ergebnisse erhalten werden· Obgleich die Persäure selbst dem R©aktionsm©dLum zugefügt werden kann, ist es im allgemeinen vorsuziehen, dass die anorganische Säure zu dem Beaktionsgemiseh gegebsn und die Persäure durch Umsetzung mit dem Wasserstoffperoxid in situ gebildet wird. Anders gesagt, es können Sauraiv o:a Metalloxiden Verwendung finden, die sich mit Wasserst;', perosdd %n Per-csUaren umsetzen. Besonders nützliche X&talj-^atoren sind die- T&ra&vxeri des Wolframs, Vanadiums und ifolybdane, entwed&i? als dis einfachen Sä\iren oder als Polysäuren, eiaaßchliesslich der He« teropolysaureformen· Die anorganischen Satiren werden ira allgemeinen in Form neutraler Salze verwendet, wie als Salz eines Alkalimetalle, z. B, Natrium- oder Kaliumwolfraiaat, AmmoniuEwolframat, Eräalfcali-Metallsalze, wie Calcium- oder B&riuavolfraaat oder -\anadat, oder als ein Schwermetailsalx, für das Zinkvanadat, Zinkwolframat, Ziniiwolframat, ZinnmolyMf-t, AluminiuEiwolframat and Alumi,Tiiumaolybdat Beispiels sind. Andererseits kc«nn auch las neutrale Salz in situ hergestellt werden, indem eine freie Saure, wie Wolfram- oder Vancdiumsavire, zugesetzt und genügend viel Base zugefügt wird, um das gewünschte Salz zu bilden.

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Ausßer den einfachen Persauren können HeteropolysBuren verwendet werden, für welche die HeteiOpolywolframaäuren des Arsens, Antimons und Wismuthe Beispiele sind« Zn gleicher Weise können auch HeteropolymolyMSn- und Heteropoly- chromsäuren des Schwefels, Selens oder Tellurs ale Katalysator Verwendung finden. Im allgemeinen sind die Heteropolysäuren der SSure bildenden Elemente der Gruppe VI des Periodensystems der Elemente zufriedenstellend· In dem Katalysator können mehr als zwei unterschiedliche Heterosäure bildende Elemente der Gruppe VI vorliegen. Beispiele hierfür sind Thiotellurowolfreiasäure und ßelenomolybdowolframsäure. Wie früher angegeben, werden diese vorzugsweise in situ in die entsprechende Persäure umgewandelt. Andere Katalysatoren, die eich eignen, aber nicht so wirksam wie die oben erwähnten siad, sind Alkalimetallcarbonate, -bicarbonate und -phosphate, z. B. natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumphosphat und Pinatriumhydrogenphosphat· Zur Erzielung bester Ergebnisse werden mindestens etwa 0,1 % Katalysator (bezogen auf das Gewicht der Phosphonsäureverbindung) verwendet· Höhere Mengen sind nicht schäd lich, und es können, wenn gewünscht, bis zu etwa 30 Gew.# verwendet werden. Vorzugsweise werden etwa 0,25 M-⁸ 5 % anorganische Perßäure (bezogen, auf das Gewicht der (H'-2,3-Propenyl)-phoephonsäure-Verblndung der oben angegebenen Formel V) in Gegenwart des Katalysators und in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium mit Wasserstoffperoxid (oder einem äquivalenten Peroxid, wie Natrium- oder Bariumperoxid) in Berührung gebracht. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 90° C und vorzugsweise zwischen etwa Haumtemperatur und 60° C "■· und bei einem pH-Wert zwischen etwa 3*0 und 11,0 und vorzugsweise zwischen etwa 4,0 und 6,0 herbeigeführt· Bei einem pH-Wert unterhalb etwa 4,0 sind Eeaktionstenperaturen unter-

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halb etwa 15° C wünschenswert, um die Zersetzung der gewünschten Epoxypropylphosphorisaure-Verbindung zu vermeiden oder auf ein Mindestmaße zu beschränken. Bei den höheren pH-Niveaus (d· h. oberhalb 8,0) zersetzt sich das Wasserstoffperoxid mit merklicher Geschwindigkeit und muss wShrend der Reaktion ersetzt werden«

Gute Ergebnisse erhält man, indem man die (R'-2,3-Propenyl)-phosphoiisäure-Verbindung in dem Losungemittel auflöst oder suspendiert, den gewünschten pH-Wert einstellt, den Katalysator und schliesslich das Wasserstoffperoxid zusetzt. Geschwindigkeit und (Temperatur der Reaktion können durch die Geschwindigkeit der Peroxidzugabe leicht geregelt werden. Zur Erzielung bester Ergebnisse wird mindestens 1 Hol Peroxid je Mol fhosphonsaureverbindung verwendet, und vorzugsweise werden mindestens etwa 3 NoI Peroxid je Mol Phosphonat verwendet. GrSssere Überschüsse sind nicht schädlich·

Wasser und/oder Alkohole, die mit Wasserstoffperoxid verträglich sind, werden als LSsungsmittelmedien vorzugsweise verwendet. Geeignete Alkohole sind niedere Alkenole, wie' Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol. Wenn gewünscht, können Chelat bildende Mittel, wie Ithylendiamin-tetraeesigsäure, Äthylenflf mnin~aiessigsäure, Glycin oder B-Alanin, während der Epoxidierungsreaktion zugegen sein, um jegliche Schwermetalle, wie Eisen, Nickel oder Kupfer, die dazu neigen, die Zersetzung des Wasserstoffperoxids zu katalysieren, abzufangen.

Nach Beendigung der Epoxidierungsreaktion wird jegliches überschüssiges Wasserstoffperoxid zersetzt. Sie (B'-2,3-Epoxypropyl)-phosphoneäure-Verbindung kann durch Abtrennen von anorganischen Verbindungen und nachfolgendes Kristallisieren oder Eindampfen des Reaktionsgemisches zur

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Trockne gewonnen werden.

Die erfindungsgemäseen (R'^^EpoxypropyO-phosphonate können auch durch Umsetzen des (R'-2,3-Propenyl)-pao8phonats (V) mit einer organischen Persäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, ßübetituierte Perbenzoe-, Monoperphthal-, Perameisen- oder Peroxytrifluoressigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa -10 bis 150° C, erhalten werden. Peroxyanhydride können ebenfalls als Quelle für die Peroxisäuren, wenn dies erwünscht ist, verwendet werden. Diese Peroxidation wird vorzugsweise in inerten Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylendichlorid, Benzol, Toluol, Pyridin oder Äthylacetat, durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch; natürlich setzt man vorzugsweise die Peroxidation so lange fort, bis die maximale Menge an Epoxid gebildet worden ist« Im allgemeinen wird zur Erzielung bester Ergebnisse ein molarer Überschuss an organischer Persäure verwendet.. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch gepuffert, wenn diejenige Persäuren verwendet werden, die sich während der Umsetzung zu starken Säuren zersetzen, z. B. Peroxytrifluor-essigsäure. Dinatritnnhydrogenphosphat ist ein Beispiel für ein geeignetes Pufferungsmittel· Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass die Verwendung einer optisch aktiven organischen Persäure als Peroxidationsmittel, wie Perkampfersaure, ein Reaktionsgemisch liefert, das vorwiegend nur eines der optischen Isomeren der Epoxypropylphosphonsäure-Verbindung enthalt. Die gewünschten Produkte können nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Zersetzen von überschüssiger , perorganischer Säure und Entfernen des Lösungsmittelο oder der Lösungsmittel, gewonnen werden»

Weiterhin kann die Bildung der erfindungsgemässen Epoxide

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derart zuwege gebracht werden, dass die (R'-2,3-Propenyl)-phosphonsäure-Verbindung der oben angegebenen Formel V mit Wasserstoffperoxid und einem Nitril, wie Acetonitril, Propi onitril, Benz onitril und dergleichen, behandelt wirA. Das Peroxidationsmittel ist die Feroxyimidinsäure, die aus dem Nitril und Wasserstoffperoxid in situ gebildet wird, und die eich wahrend der umsetzung »u einem Amid zersetzt· Die Reaktion wird im allgemeinen in eine®, wässrigen oder niedrigalkanolischen Losungsmittelme&iun bei eineis pH-Wert von etwa ? bis 9 ausgeführt. Nach Beendigiing aw Umsetzung wird jeglichee überschussiges Wasserstof£peroxL\ nach bekannten Methoden sersetrt, und das gewünscht.*? Pro* >·-^:. '-drd ^om dem organischen Amid-Nebenprodukt !^ ·!■"■? ^r1?.iho&. "^J!# &s % Fachmann bekennt sind, abgetrennt«,

Ein A'-icalimetal-'-h;^-. „/:.' „ ■-■■-. :-Ht.rfl· υύ.^7: ^.tv.I¹Om- hypochlorit oÄ.e:- -Ixyp· '■ -ά i; _t ι-^- f.-fa^ is Orleans bei dem erfindu^sgesie.- ■ ■. ■ .■'■ ^;-i'-j^;'· v^rwt-.'-v tor,.,-.-,;,·.* iie Epoxidation wir«, swectev-.-.si^> ■- ^ : ·· V^ ei::' ·■■-. ■-Ά'-.ηκτ.Ι^Ά Ήθ- ditam oder in einer orgaaischeci Base, vie VvivV.la ^<ί-ν Idmethylformamid, bei Temperaturen voö etwa O biß 'DO⁰ G tsnd bei einem pH-Wert oberhalb etwa 8,0 herbeigeführt· Das Produkt wird dann nach bekannten Methoden, wie durch Adsorption an einem Kationenaustauschhars im Wasaerstoffeyklus und Gewinnung der (E^l-2,3-Epox3rpropyl)~phosphonat-Verbindung aus dem Harr.eluat, gewonaen. Es ist «weckmSssig, dass man ein 6als gewinnt, indem man das Harsseluat in Gegenwart von Base sammelt·

Zusätzlich kann die (R'-2,5-£ropenyl)-phoBphoiisäure-Verbindung der Formel T auch in der Velse epoxidiert werden, dass sie mit einem organischen Hydroperoxid, vorzugsweise in Gegenwart eines Oxids einee Metalle der Gruppe Yb und VI

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des Periodensystems der Elemente oder eines Alkalimetallhydroxide oder einer organischen Base umgesetzt wird; daee sie mit Sauerstoff oder Luft in Gegenwart eines Katalysators und eines basischen Pufferungemittels, wie Alkalimetallwolf«· ramaten, -vanadaten oder -naphthenaten des Kobalts» Mangans, Vanadiums oder dergleichen, oder mit t-Butyl-hydroperoxid umgesetzt wird; dass sie mit einem oxidierenden Metallsalz in einem basischen Lösungsmittel umgesetzt wird; oder dass sie mit Ozon in einem inerten Losungsmittel in Gegenwart eines Donatorolefins, wie Stilben, umgesetzt wird; oder durch umsetzung mit Alkylperborat oder Alkylperphosphat.

Gemäss einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung werden (E'-2,5-Epoxypropyl)~phosphonatE der oben angegebenen Formel I direkt durch umsetzung von (B~2_t3~propenyl)-phosphonigsSureealzen und -estern mit ©Ines ler oben beschriebenen Oxidationsmittel und Vorzugs!*eis a mit einem Peroxyoxidationsmittel hergestellt- So wird die Oxidationsstufe des Phosphoratoms von p¹¹¹ zu P geändert, und die olefinisch· Doppelbindung wird in einer Reaktion epoxidiert·

Die (2,3-Epoxypropyl)- und (Niedrigalkyl-substit.-2,3-Epoxypropyl)-phosphonsauren, die Salze und deren biologisch labilen Ester, die gemüse den oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, können direkt: als antibiotische Mittel verwendet werden, da sie wesentliche antibakteriell· Wirksamkeit besitzen·

Die Ester von (2,3-Epoxypropyl)- und (niedrig-substit.- -. 2,5-Epoxypropyl)-phosphoneauren können nach zahlreichen Methoden, wie durch hydrolyse oder reduktive Entfernung d«r Estergruppe, in die freien Sauren oder die Mono- oder Disalze übergeführt werden· Die Hydrolyse kann mittels Bas·

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oder Säure, auf enzymatischem Wege, durch lieht katalysiert oder auf dem Wege Über ein Trialiylsilyl-Derivat erfolgen· Die reduktive Entfernung der Estergruppe kann durch hydrogenolyse erfolgen. Die bevorzugte Methode in einem gegebenen Falle hängt von dem speziellen vorliegendem Ester ab; repräsentative Beispiele finden sich im experimentellen Seil der Beschreibung· Ss sei bemerkt, dass die Reaktionsbedingungen, die zur Bewirkung der erfindungsgemassen Epoxidation angewandt werden» in manchen Fällen auch zu einer mindestens teilweisen Hydrolyse bestimmter Ester führen· Dies kann eintreten, wenn der pH-Vert während der Epoxidation oberhalb etwa pH 6 liegt, weil gewisse der hier beschriebenen EpoxLddiester bei höheren pH-Werten durch Base zu Mbnoestern hydrolysiert werden. Ih ähnlicher Weise kann die Umwandlung von Estern der (R'-2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Verbindunggen oder ihrer Säuren oder Salze, wie dem Fachmann geläufig ist, ohne Isolierung der Ester aus dem Epoxidierungsgemisch zuwege gebracht werden. So kann beispielsweise Dibenzyl-(2,5-propenyl)-phosphonat bei einem pH-Wert von etwa 4,5 mit Wasserstoffperoxid und Hatriumperwolframat su Dibenzyl-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat epoxidiert und dieses letztere Produkt durch Hydrogenolyse ohne Isolierung in Dinatrium-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat, übergeführt werden. Das erfindungsgemässe Epoxidierungsverfahren kann auch auf die Herstellung von (2,3-Epoxypropyl)- oder (niedrigall£yl-2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäuren oder eines Salzes davon direkt aus einem (R'-2,5-Propenyl)-phcisphonsaure-ester, der sich leicht oxidieren lässt, wie dem 5-Crotonyl-, p-Benzochinonyl- und p-Naphthochinonyl-ester, angewandt werden. Diese werden, wie oben erörtert, epoxidiert, wobei aber ein grosser Überschuss an Oxidationsmittel verwendet wird. Paß so erhaltene Reaktionsprodukt ist das Salz einer (R'»2»3-EpoxypropyD-phosphonsäure, das dem im Beakfctcüsgeaiecn anwesenden Katios «entspricht«

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Ein alternativer Weg, um die erfindungmgemassen (R'-2,3-EkoxypxOpyl)-phoBphoiifl8tiren und Derivate zu erhalten, besteht darin, dass eine (2,3-<lieut>etit.-Propyl)-phoephonß&ure, ihre Salze oder Beter unter Bedingungen behandelt werden, die für die Bewirtung des Epoad-dtyp-TM ngwchi uases geeignet sind· Tuner der ßubstituenten in der 2- oder 3-Stellung des Propylphosphonsgure-Reaktanten IZ mues ein Bydroxylreet oder ein anderer funktionell äquivalenter, sauerstoffhaltlger Subetituent sein, der einen Ringechluse unter Bildung des Epoxidkernes erleidet; der reetliche Substltuent kann irgendeine auetretende Gruppe sein, die unter den Reaktionsbedingungen sur Erzielung des gewünschten Epoxidproduktes X

CR¹R¹H₉ - OR¹R₁₀ - CHR'-B^ h CR¹R¹ -,CR'

X V i

ΤΣ X

verdrgngt werden kann, wobei R* _%)f_$ T^ und Z^ die an anderer Stelle angegebenen Bedeutungen haben und R» und R^q Bydroxy, Halogen, z· B. Chlor, Brom, Jod und dergleichen ι Acido, ffiedrigalkanoyloasy, s. B· Ac et oxy, Propionyloxy und dergleichen; !Erlhalogenmethyl substituiertes Hiedrlgalkanoyloacy, wie Trichloracetoay, Trifluoracetoacy, 3,3,5-Trifluorpropionyloaqy, 3i3»3-Trichlorpropionylaxy und dergleichen; Bydrocarbyl8ulfonylo3^, wie Viedzdgalfcenaulfonyloxy» z· B. Methansulfonylozy, Üthansulfonyloxy und dergleichen; Arylsulfonylo3ty, z. B. Phenylsmlfojßylo^r vsa& dergleichen; Alkarylsulfonylozy, z. B. Tolylsulfonyloxy und dergli&iohen; Aralkylsulfonyloxy, z« Be Benzylsulfonyloxy und dergleiv* .λ Aroylo^qr, z· B· Benzoylojqsr, 4-Toliaylojgr, 2- und dergleichen; Aralkanoyloxy, s. B. Ben&ylcar^ Naphthylcarbonyloxy und dergleicfeanf Ciid-J^ (*dri -^ nium, ζ. Β· Trimethylammonium, Triatiiyi^a&i ,u.aa

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gleichen; K-C^cloalkyl-di-niedrigallcylainmoniiim, wobei der Cycloalkylreet einkerniges Cycloalkyl nit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Oyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen ist, und Di-niedrigalkylHulfonium_> z.B. Mmethylsulfonium, DiathylBulfonium, Bi-n-butylsulfonium und dergleichen; Aryloxy, ζ. B. Phenoxy und dergleichen; Dialkoxyphosphino. a. B. Di-niedrigalkoxypihoBphino, wie Diätho3Eyphosphino und dergleichen; N-(Alkanstilfonyl)-alkylamino oder U-(Alkarylsulfonyl)-cycloalkylamino, webei der GyeloeiTcylreat einkerniges Cycloalkyl mit 3 hie 6 SaJ^nkohleniitoffatomen ist, 2. B. N-Cp-Toluolsulfonyl^cycloliex^lamloo vzA dergleichen; "bedeuten, wobei mindestens einer der Beste» % wid R^q Hydro:-cy eier ein anderer Ituiktion&ll aqui'¹"^-=:-^*©?, aatier« stofflialt.lger Hest, Z₉ B_w

noyloxy, Aroylosy« Ast«?:;*SO^!lox> uad dorgi-* -y.-®ts._$ iat;_s der tint er den Bedin^sgc ' ^.Lr^;scM7,:8i>-'»3 at: ■·.

Epoxidring

Die Ver1?l^dung©?i der ϊο.ΐϋβΐ ^i €,' , I^;;y?o?i^% -. v.j durch TÄftsetsen einer fhosphossSureVer^ic^i^^ wi«' (E"-2,5-Epoxypropyl)-phosphonßaure, oder eines Hetallsalies der Satire, z. B. der Natrium-, Kalium«, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Kobalt- oder Bisensalze, oder eines Monöeßtere der Fhosphoneäure, wie der ^drocarbyleeter, wobei der Kohlenwasseretcffreet die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Niedrigalkyl-anhydrid, wie EesigsSure-anhydrid, Propionsäure-anhydrid oder Butansaure-anhydrid, hergestellt werden· Obgleich die DtaisetBung an der freien SSure, einem Honoeals, oder einem Nonoester der SSure durchgeführt werden kann, ist es vorzuziehen, die Dinsetzung an einem SaIs der Saure vorzunehmen, da bei Verwendung eines Salzes der Säure als Ausgangsstoff bessere Ausbeuten an dem Pyrophoaphonat erhalten werden· Die Dssetzung wird im allgemeinen

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Temperaturen zwischen 25 und 100° C ausgeführt; vorzugsweise jedoch wird die Umsetzung bei einer Temperatur anriechen etwa 50 und 75° ^c durchgeführt·

Irgendein inertes, wasserfreies Losungemittel, wie Ither, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und dergleichen, kann für die Umsetzung verwendet werden. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen bei der Reaktionstemperatur etwa 1 bis 3 Stunden lang gerührt, und danach wird das Gemisch abgekühlt und das Anhydrid aus dem Reaktionsgemisch nach sum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden isoliert·

Das cyclische Dianhydrid (III) kann durch Umsetzen eines CR^t-2,3->£poxypropyl)-phoephonBaure-dihalogenide, wie eis— (3-Methyl-2,3-epoxypropyl)-pho8phonsäure-dichlorid oder -dihromid, mit mindestens 1 Äquivalent Wasser hergestellt werden. Das Dihalogenid wird Lm allgemeinen in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Methylenchlorid, gelost, und dann wiri das Vasser der LSeung des Di halogenide zugesetzt, wahre ad die Temperatur des Reaktionegemisches zwischen etwa 3 und 15° C erhalten wird· nachdem die Entwicklung des Halogenwasserstoff gases auf gehurt hat, . wird das Gemisch im allgemeinen erhitzt, um irgendwelche

zurückbleibenden Spuren von Gas zu entfernen und vollständige " Umsetzung zu gewährleisten· Das cyclische Dianhydrid wird dann aus dem Reaktionsgemisch nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden abgetrennt·

Andererseits kann das cyclische Dianhydrid auch durch zen eines (R'-2,3-E^oxypropyl)-phosphcmsaure-dihmlogenide' mit etwa 1 Äquivalent (R'-2,5-lpoaypropyl)-phof^>plumeSar· hergestellt werden. Die Umsetzung kann bei eatur oder bei einer Temperatur bis zu 125° C durchgeführt werden,

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wird aber vorzugsweise bei der Rüelcflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt· Irgendein wasserfreie« Lösungsmittel, nie Benzol, Toluol oder Chloroform, kann Verwendet werden·

Sie gemischten Anhydride der Formel IY können durch Umsetzen einer (H' -2,5-Epoxyprqpyl )-ptosphoneaure-monoamid-Verbindung, wie des Morpholinsalzee der cis-(3-Methyl-2,3-epo:xypropyl)-morpholinophoßphonsäure, mit ortho-Phosphorsaure in Gegenwart einer organischen Base, wie eines tertiären Amins, hergestellt werden·

Die erfindungsgemässen Ester können durch Umsetzen eines Di-Schwermetall-Salzes der (E.^l-2,3-Epo3qypropyl)-phosphonsSure oder -thiophosphonsaure mit einem Hydrocarbyl- oder substituierten Bydrocarbylhalogenid, das durch die Formel R-X,. dargestellt werden kann, in der R die früher angegebene Bedeutung hat und X^ Halogen und vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, hergestellt werden· Als Di-Schwermetali-Salze werden vorzugsweise die Disilbersalze verwendet, obgleich auch andere, wie die Ilei- und Qaecksilbersalze, wenn gewünscht, verwendet weiden können. Beste Ergebnisse werden.erzielt, wenn das Halcgenidsalz des Schwermetalles in dem Reaktionsmedium unlöslich ist und daher leicht von diesem abtrennbar ist. Die Umsetzung wird zweckmäßsigerweise in einem organischen Lösungsmittel, in welchem der Ester löslich und das ßchwermetall-halogenid unlöslich sind, herbeigeführt- Repräsentative BeLspiele für solche Lösungsmittel sind: Di methoxySthan, n-Butanol, t-'Butanol, "Cellosolve", Petroläther und dergleichen. Im Hinblick darauf, dass dieses Verfahren normalerweise zur Herstellung des Diesters dient, werden 2 Mol Hydrocarbyl-halcgenid Je Mol Phosphonatsalz verwendet, obgleich es sich -versteht, dass ein Überschuss von Jedem der. "beiden Reaktanten, wenn gewünscht, verwendet

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werden kann. Sie Umsetzung verläuft gut bei Umgebungstempe-

ratur, und es liegt nichts Kritisches in der Umsetzungszeit und -temperatur, obgleich man, vie leicht verständlich ist, die Umsetzung so lange vor sich gehen läset, bis praktisch vollständige Bildung des Diesters stattgefunden hat· Die nach diesem Verfahren erhaltenen Biester sind in den meisten Fällen nicht kristallin und werden daher zweckmassigerweise durch Elementaranalyse, DGnnEchicht-Chromatographie oder durch Kernmagnetresonane-Analyse charakterisiert·

fc Eine zweite Methode zum Herstellen der erfindungsgemässen Ester besteht darin, dass die freie Fhosphonsäure mit einem Diazoalkan oder Diazoaralkan umgesetzt wird. Dieses besondere Verfahren ist für die Herstellung der Alkyl- oder Aralkylester speziell geeignet und wird zweckmassigerweise zuwege gebracht, indem die freie Säure mit einem geringen Überschuss (etwa 5- bis 25%igen Überschuss) des Diazoalkans in einem inerten, organischen Losungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol oder einem niedrigen Alkenol, umgesetzt wird.

Eine andere Methode zum Synthetisieren der erfindungsgemässen Ester besteht in der Umsetzung der (2,5-I⁾ropenyl)-phosphon-P säure mit dem tri-R-Ester der ortho-Ameisensäure, wobei H die früher angegebene Bedeutung hat, aber insbesondere Kiedrigalkyl oder Ihenyl bedeutet, wie dem Trimethyl-, Triisopropyl- oder Triphenyl-ester der ortho-Ameisensäure· Dieses Verfahren wird zweckmassigerweise in Gegenwart eines organischen, nicht-polaren Losungsmittels, wie Benzol oder / dergleichen, durchgeführt, indem eine Mischung aus den Reaktanten und dem Losungsmittel gebildet und bis zu mehreren Stunden unter Ruckfluss gekocht wird. Das Produkt wird dann aus dem Gemisch bei Atmosphärendruck durch Destillation gewonnen und unter vermindertem Druck

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um den (2,3-Propenyl)-phosphonat-die8ter herzustellen. Die ees Material wird dann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden oder nach den hler angegebenen Methoden su dem gewünschten (2,3-Epoocypropyl)-phosphonat epoxidiert·

Noch eine andere Methode zum Synthetisieren der erfindnngsgemassen Ester besteht in der Umsetzung von (R'-2,3-EpOXypropyl)-phosphoneaure-dichlorld mit einem Alkohol oder Mercaptan der Formel RZH, in der R und X die früher angegebenen Bedeutungen haben« Dieses Verfahren wird zweckmSssigerweise in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, das zur Bindung der bei der Umsetzung freigesetzten, freien Saure dient· Es kann der Mono ester durch Verwendung von 1 Mol Alkohol je Mol Phosphonsäure-dichlor 1 oder ein Diester durch Verwendung von srwei oder sehr KoI Alkohol erhalten werden«» Venn ein Biester erwünscht ist, kann der Alkohol als das Reaktionär .T-gsmitt«! verwendet werden, obgleich es im allgemein·.:■;■■ r.weckmäeslger ist, ein inertes, organisches lösungsmittel wie Iwr >1» foluol, Xylol oder Äther, als Lösungsmittel m. Ve^^ii^a, da so das B^drochloridsalz des tertiären Ami tub ausgefällt und laicht van dem gewünschten Reaktionsprodukt abgetrennt wird· Das Verfahren verlSuf t rasch und ist im wesentlichen innerhalb etwa 1/2 bis zu 3 Stunden bei Raum temperatur vollständig, Venn dieses Verfahren zur Herstellung eines Monoesters angewandt wird, ist das Reaktionszwischenprodukt (R^f-2,3-£p<aypropyl)-phosphoxisSure-chlorldat· Das übrige Chlor wird durch milde Behandlung mit verdünnter Base bei einem pH-Vert von etwa 5 bis 8 leicht entfernt, um das der verwendeten Base entsprechende Monoesteismonosals herzustellen.

Venn die Herstellung eines Hcnoesters nach derjenigen Methode erfolgt, gemSss der eis Diester mit verdünnter Base

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bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 13 umgesetzt wird, wird einer der Esterreste unter diesen Bedingungen leicht verseift, so dass es hSufig vorzuziehen ist, dass ein Diester hergestellt wird und dann einer der Ssterreste entfernt wird, anstatt dass selektiv ein Monoester aus einem Salz der (R^J-2,3-Epoxypropyl)-pho6phonsäure hergestellt wird* Die Entfernung des einen Esteranteile kann bewerkstelligt werden, indem der Diester etwa 3 Stunden lang bei Temperaturen von etwa 20 bis 50° C mit verdünntem, wässrigem Hatrium- oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa 8-13 und vor- ^ zugsweise von etwa 11 behandelt wird· Heftigere basische * Bedingungen werden im allgemeinen benötigt, um die zweite Estergruppe zu entfernen.

Ein gemischter Ester wird erfindungsgemäss zweckmSssigerveiße hergestellt, indem ein Monoester-mono-alkalimetall-salz din die freie Säure und dann durch Umsetzung der freien Säure mit einem löslichen Silbersalz in das Mono-silberealz übergeführt wird. Der Monosilbersalz-monoester wird dann mit einem Hydrocarby!halogenid in derselben Weise, wie früher beschrieben, umgesetzt, um einen gemischten Ester zu bilden·

fc Ein gemischter Ester kann auch derart hergestellt werden, dass (B^l-2,5-Epoxypropyl)-phosphonßSure-halogenidat und vorzugsweise das Chloridat mit einem Alkohol oder einen Thiol in Gegenwart eines SSure bindenden Kittels, z. B· eines tertiären Amins, umgesetzt wird·

Ein weiteres Verfahren zum Herstellen der erfiatangsgenSseen Ester besteht in der Umsetzung eines Salzes einer (fi'-2,3-Epoxypropyl)-phoephoneäure, wie eines AT VaI !metall-» oder eines Aminsalzes, mit eines Alkohol oder Thiol in Genwrt eines aktivierenden Mittels, wie eines Carbodiimide, z· B··

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Dicyclohexylcarbodiimid, eines Arylsulfonyi-halogenids, wie 2,4,6-2riaethylsulfonylchloride, oder Trichloracetonitril.

Ester von (2,3-Bpoxypro^rl)-pho8phonsäure oder Eiedrigalkyl-2 »3-ep oxypropyl)-phosphonsäuren können nach einer von mehreren Hethoden in die freie Säure oder vorzugsweise ein Salz umgewandelt werden, welche Methode gewählt wird, hängt von der Art des zu entfernenden Kohlenwasserstoff -restes ab·

Venn Y und/oder Z OR und in der oben stehenden Formel I R Alkenyl·*, Alkinyl- oder Aralkyl-Ant eile bedeuten, ist die bevorzugte Methode zu ihrer Entfernung die Hydrogenolyse·

Venn R in der Formel I Niedrigalkyl oder Aryl bedeutet, sind die bevorzugten Hethoden zur Entfernung dieser Gruppen die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart einer Base, alkalische Hydrolyse oder enzymatdsche Hydrolyse·

Venn R Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, wird die Umwandlung in Salze zweckmassigerweise durch Behandeln mit Natrium in einem tertiären Amin bewirkt.

Die Phosphonsäureamidate und -diamlde, d· h. diejenigen Verbindungen, bei denen einer oder beide Reste Y und Z -NR^R₂ bedeuten, können aus (2,5-Epoxypropyl)-phosphoDJ3Sure, ihren Niedrigalkyl-JDerivaten und Salzen dieser Säuren und nach einer Reihe von Reaktionen hergestellt werden, die unten im einzelnen erörtert werden· Sie Gesamtreaktion kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

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CR¹H* -CH'-CHR'-Rc

(VII)

^⁰^ \ CR
CR¹R¹ CR'-CHR'-P^

(VIII)

/⁰N

CR¹R' CR'-CHR'-P

(VI)

Hierbei bedeuten Y₁ und Z₁ -OR, -SR, -HR₁R₂ oder Halogen, und R¹, R, R₁ und R₂ haben die früher angegebenen Bedeutungen· Umfasst von der Definition von Y₁ und Z₁ werden auch: i) organische und anorganische Salse, wobei mindestens einer " der Reste I₁ und Z -OH oder -SH bedeutet, und ii) die cyclischen Derivate, bei dencsn Y₁ und Z₁ durch cyclische, polyfunktionelle Kohlenwaesei-stoff-Verbindungen, wie früher definiert, miteinander vereinigt sind· Rz und R^ bedeuten Wasserstoff, ein Metall, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Silber, Kobalt und Eisen; ein Ammoniumion oder ein substituiertes ijnmoniumion, wie Phenylathylaznmonium, Benzyl ammonium, Tetramethylammonium und Diäthylamznonium; und R₁- bedeutet

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wobei Β» und B₈ Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, nie Methyl, Xtbyl, Propyl und Butyl; Aralkyl, wie Benzyl und substituiertes Benzyl; Aryl« wie ffceoyl; und substituiertes fhenyl, wie Halogenphenyl und Hitrophenylf B Vaeserstoff oder Bydrocarbyli und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten·

Bie fhosphonsSure-aaidate und -diamide können hergestellt werden« indem eine (B*^2_{^^oxypropyl)-phosplioaisBnre-Verbindung in ihr Sfixii eiialogenid übergeführt und dann das

nit einen priinSren oder selcnndSren Αττική

gesetzt wird, oder indem die (2,S-Sfrjppjl)~pnoBphonsinre-7erbindung ait einem primären oder eelcundfiren Amin in Gegenwart eines CarbodiimidB ungesetst wird· Beispiele für solche Amine sind: Ammoniak» Dimetbylamin, Worpholin, SimethylSthylendiamin, Qyelohezylamin, Dimethylpropylendiamin, Bensylamin, Eezametbylendiamin, Dipihenylamin, Phenylamin und dergleichen. In Betracht körnen auch substituierte Amine t wie Chlorphenylamin, Aminofttfaylbensol« ß— ÄthoxySthylmorpholin, DiSthoacyatnylaoin, p-Hethoxybenzylamin, p-Hitrodiphenylamin, Hienyiathylamin und dergleichen·

Venn die Satorehaloeenid-lfathode zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII, in der

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bedeutet, angewandt wird, wird die (H'-2,3-3^ooqrpropyl)-phosphonsfhire-Verbinäung sunaehst durch Umsetzung mit einem Halogen! erungsmittel in dae S3tu?ehalogenld übergeführt. Heaktanten, vie Hiosphor-triehlorld, Rwspher-pentaehlorid, Thionylflucrid, lühioaylchlorid oder falonylbromid, können als Halogenierungsmittel verwendet werden· Vorzugsweise Jedoch werden zur Herstellung der Säurehalogenide Reaktanz ten, wie ü!hionylchl©rid und Thionylbromid, verwendet, da diese Keakt&nten da^u neigen» bessere Ausbeuten an den Saurehalogeniden zru ergeben· Geeignete Lösungsmittel fQr die Umsetzung sind Eohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Benzol und Toluol« Die Umsetsung kann eweckmaeeigerweise in AminlSsungsmitteln, wie Pyridin, STriSthylaiiin, Tri-n-propylamin und dergleichen^ durchgeführt werden· Venn ein iniin als das Losungsmittel verwendet wird, dient das Amin ale Lösungsmittel für die Phosphoneaure-Verbindung und für die Saurehalogenid-Heaktion, wie auch als Neutralielerungsmit-tel für den gebildeten Halogenwasserstoff· Das Prodokt d#r Halogenieningsreaktion let ein Dieaurehalogenid, «nd das Säurehalogenld vlrd dann mit einem Dlamin, z. B· Diäthylfithylendiamin im allgemeinen bei BLebad-Tmpten ♦ nrnjo setst, um ein cjcliechee 'PjMirfriflwg^Tr^HH y^^ ea bilden» Öee Fhnnphoym^nTVM^ fim^ /\ wird ^wwi nftffli sum bekansüefi ßfssOBL AeF < Technik gehörenden Kathoden isoliert·

Venn Y₁ in der Formel YI -CB oder Halogen bedeutet, wild

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dak fhoephoneSareamldat hergestellt» indem wnlehst die Phoephonsäure-Verblndung mit einem SaIs eines ßchwexmetalles, «ie Silbemitrat oder Bleinitrat, umgesetzt wird· Das Di-Hetall-ßal« wird dann mit eine» Allylhalogenid, «le Methyl- oder Ithyljodid, umgesetftt, um einen Blester txt bilden· Der Diester wird teilveiee hydrolysiert, indem er mit Alkali, «ie Hatriumhydrosld, behandelt wird, um ein Halbester-Halbsalz, z. B. das Hatriumsals von Hethyl-(R'-2,3~epo2ypropyl)-phosphonat, en bilden, und das HaIbester-Halbsalz wird durch TJmeetsung mit beispielsweise nylchlorid, in den Mono-saurehalogenid-ester übergefOhrt* Der Kono^säurehalogenid-ester «Ird dann mit einem lain, Z..B· Dimethylamin, umgesetst, um diejenigen Verbindungen herzustellen, bei denen T^ in der Formel VI -QB, vcbei R für einen Kohlenvaseerstoffrest steht, und Z^ -HR^R^ bedeuten·

Diejenigen Verbindungen der Psrmel VI, bei denen Y^ bedeutet, werden hergestellt, indem der oben hergestellte Phoßphonßäureamidat-ester mit etwa 1 Äquivalent Alkali, wie Natriumhydroxid, ufflgeeetst wird· Das so gebildete Hatxlumsals kann dann nach sum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden in die fr sie Säure übergeführt werden·

Venn Y^ in der Formel VI Haloi;en bedeutet, können die Phosphonsäureamidat-halogenide hergestellt werden, indem das Hiosphonsaureamidatsalz, wenn Y₁ -OS bedeutet, durch Umsetzung mit einem Halogenleruiigsmittel, s» B, Thionylchlorid, in sein Säurehalogenid übergeführt wird·

Venn Y₁ in der Formel VI -SH bedeutet, können die Thiophosphonsäureamidate hergestellt irerden, indem ein Thiophosphonnatsalz, wobei Y₁ -OS bedeutet, derch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, s* 8. THonylchlorid, in seine Sftcre-

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halogenid übergeführt wird.

Venn I₁ In der Formel VI -SH bedeutet, können die Thiophosphonsaureemidate hergestellt werden, indem das oben hergestellte Fhosphonsänreamidinhalogenld mit einem Mercaptan, ζ. B. Methyl- oder Äthylmercaptan, umgesetzt wird·

Venn die Carbodiimid-Methode zur Herstellung der Ihosphonsäureamidate und-diamide angewandt wird, wird die (H'-2,3-Epoxypropyl)-pho8phonsaure-Verbindung mit dem Amin in einem geeigneten Losungsmittel in Gegenwart eines Carbodiimide, z· B· Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt· Die Phosphonsäure-Verbindung kann als freie Saure verwendet werden; Jedoch wird vorzugsweise die Umsetzung mit einem Salz der Riosphpnsaure, wie dem AmIn- oder einem Metallsalz, ausgeführt. Das Carbodiimid wird im allgemeinen zu einer Losung der Ihosphonsäure-Verbindung und des An^"« gegeben. Geeignete Lösungsmittel für die umsetzung sind Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dioxan und tert.-Butanol, und Mischungen der oben angegeben Lösungsmittel mit Vasser. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise bei 50 bis 90° C und bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Phosphonsäureamidat wird dann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden von dem Beaktionsgemisch abgetrennt. Nur das Monoamid kann dnrch diese Umsetzung hergestellt werden. Das Diamid kann hergestellt werden, indem die Umsetzung unter Verwendung eines zweiten Äquivalentes Amin wiederholt wird· Venn die Umsetzung wiederholt und ein unterschiedliches Amin verwendet wird, ist es dann möglich, diejenigen Verbindungen der Formel VI herzustellen, bei denen Y^ und Z₄. unterschiedliche -HR^R₂ bedeuten.

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Die Thiophoephonat« und Mthiophoephonate, &» b« Verbindungen, bei denen einer oder beide Beste X^ ^sisd *SR bedeuten, können hergestellt werden« lnAtn 41« (Η¹-2, S-Epi)-$heBghong&ur®~Vegbia&sg2Mg la ihr g&urehalogenid Übergeführt und dann das 8&tsr«h&logenid mit eine» Hercaptan ungesetst wird*

Venn sowohl T₁ ale auch Z₁ -EP. bedeuten, wird die (H '-2,5-

i tfai-

eetsung mit eine» HalogeiderongSBdttf&l in das Sifarehalo· genid übergeführt» Heaktsntea» wie Baosphiorti'ichloH.d₉ Hiosphorpentachlorid, Ihioz^lohlorid, 2!hionyin.ttOjtdd cnler Monylbromid, können als Halogenier«ngitir.it-tisl t^n^d'-i verden« Voramgsweise ^edooa werfen sur H
genide Reaktsnten, wie ühio^leJ^
verwendet« da diese Hesüsantew Λχ>ΐ-.ι :α*,-Ι$©η, ν - ■■■■■■^beaten an dea SIur«hÄlog*j.Kid ku argitec XHe I^u^<^:. Verbindung kam;i alle freie SIq?® T®7?*m°-A&t irsrdcsi -'V^sweise jedoch wird die ^setsuiig' eit ein««i Bi-Js d«»r "-*« ■■·· phone&ure-Verbinduag» «ie ein^ss ijsSjJü*·,! :■ c. >·<τ «.;..„.^. ^t»ta: '-· sale, auBgeführt. Geel^'^t» Laittmgt^itti;! ff:«* äI·^ ib·..*tatt2% sind Kohlenwasseretoffβ« wie Ohlorofor» _t Benzol c?M Toluol» Die Tfi&eetsung kann sweekermEssigerweiee in Aminll5-7;sn^sRitteln, wie Pyridin, Triathylamin, Tri**n*propylanin und dergleichen, durchgefGhrt werden. Venn ein lain ale LStrange* mittel verwendet wird, dient das Amin ale LöeungeodLttel für die Phoephojißaure-Verbindung und für die Beaktion wie- auch ale Äeutralieierongemittel ftlr den gebildeten Halogenwaeeeratoff. Das Produkt der Halogenierongereaktion ist ein Di-aaurehalogenid, und das Di-eÄurehaloeenld wird dann mit einem Mercaptan, s. B. Ithylaercaptan, HethylAereaptan oder Thlophenol, la allgemeinen bei EIebadtemsperaturen umgesetst, üb ein Dithiophoephonat herxu-

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BAD ORiOINAt

2Ö02i<J7

795

stellen* Dae Bithiophosphonat wird dann naeh M» bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden isoliert·

Venn T^ in der Formel VI --CK oder Halogen «ad Z^ -SEL bedeuten, wird das Thiophosphonat hergestellt, indem zunächst die Hiosphoneäure-Yerbindong alt einem Sale eines Bchwermetalles, vie Silbernitrat oder Bleinitrat, umgesetst wird· Das Bi-metallsalz wird dann mit einem Alky!halogenid, vie Methyl- oder Ithyljodid, umgesetzt, um einen Diester zu bilden. Der Diester wird teilweise hydrolysiert, indem er mit ^ Alkali, wie Hatrlumhydroxid, behandelt wird, um ein HaIb-' eeter-Halbsalz, z« B* das Hatriumealz von Methyl-(R'-2,3-epoxypropyl)~phospiionat» su bilden, und das Halbester-Halbeal^ wird durch TKsaetsung mit beispielsweise Thionylchlorid in äen Honosäurehalogenld-eeter Cbergertßkrt· Ber Monosäure»halogenid~eeter wird dann mit einem Hereaptan, z· B· Ithylmarcaptan, umgesetst, um diejenige Ver zu bilden, bei denen T^ der Formel X -QR bedeutet, wobei S für einen Eohlenwafiserstoffrest steht·

Diejenigen Verbindungen der Formel YI, bei denen T^-CH und Z^ -SS bedeuten, werden hergestellt, indem ein gehinderter ühiophoephonateeter, wie der t-Botylestea» oder der Ißopropyleeter, die, wie oben beschrieben, hergestellt werden, mit etwa i äquivalent Alkali, wie HatrlumhydroadLd, umgesetzt wird· Das so gebildete Natriumsalz kann dann nach zum bekannten Stand der Technik gehSrenden Hethodstt in die freie Säure übergeführt werden.

Venn T₁ der Formel TI Halogen und Z₁ -SH bedeuten» kann das ThiophosphonsSure-chloridat hergestellt werden, indem eil*. Xhiophosphonatsalz, wobei T₁ -CB bedeutet, durch Ueseteong mit einem Halogenierungsaittel, z. B. dionylehlorid, Ut sein SSurehalogenid übergefünrt wird»

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BAO ORiQINAt

η ■■ ■■■■-■'■ ■

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Venn Y₁ in der Formel VI -SH bedeutet, kann die frei© Saure hergestellt werden» indem diejenigen Thiophosphonate und Dithiophosphonate, die, vie o'6en beschrieben, hergestellt werden, und wobei Y₁ OE und R Hiedrigalkyl_t «le Methyl oder Äthyl_; bedeuten, mit einer Basa, vie Natriumhydroxid, umgesetzt werden«

Sie verschiedenen Stickstoff- Dmd Thio-Derivate der 2,3-Epoxypropyl)-phosphonsätSΓ^-Vθrbindungen der vorliegenden Erfindung können aus (2,3-disubstit.-Propyl)-phoßphondisaure-halogeniden der Formet

OR ¹R'R₉ - GR¹R₁₀ - C3R¹ - P-

hergesteilt werden, wobei ein sr der Reste Rg und R₁₀ eine austretende Gruppe und der anlere ein sauerstoffhaltiger Substituent ist, der Ringschiiss unter Bildung eines Epoxykernes erleidet. Die Symbole 3k, R₁Q und R* haben die früher angegebene Bedeutung. Dad Holakül verlassende Halogengruppen, insbesondere Chlorgruppen, werden ebenso wie eine den Ring· echli esa ende Hydroxy- oder Ac 9toxygruppe besonders bevorzugt. X bedeutet Sauerstoff oder Sclwefel, und X₁ bedeutet ein Halogenid, insbesondere Chlor oder Brom·

Die oben beschriebene Verbind ing wird aus

in der X Sauerstoff bedeutet ι und die Symbole R_r HV, und R₁Q die früher angegebene ι Bedeutungen haben» durch Halogenierung unter Verwendung eines geeigneten Mittels, inßbesonäere eines.ThionylhalDgenids, hergestellt. Venn R

:■-.■■ ." ·■ Wi ■■-,." ■-■■■■ r , ?■ . "■ . ■■■■■

BAI>ORrölNAU

12 795

eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder ein Sals hat, muss der Ester zunächst beispielsweise durch eine Säure, vie eine Mineralsäure, hydrolysiert werden*

Thio-di-eäurehalogeni&e werden zweckmässigerweise hergestellt, indem zunächst, falls notwendig, mit Aeetylhalogenid oder dergleichen, acyliertwird, um den sauerstoff -haltigen Substituenten, der einen Singschluss erfahren kann, zu blockieren, und dann mit I₂ ^Ö5 behandelt wird, um das Sauerstoffatom des Ihosphoran teils durch Schwefel zu ersetzen·

^w Die (2,3-disubßtit.-Propyl)-phosphonate können hergestellt werden, indem ein (B'-2,3-I*cpenyl)-phosphoiiat-e8ter mit 1 Äquivalent K-Halogenamiden und Wasser unter Bildung eines (2-Halogen-3-hydroxypropyl)-phosphonats umgesetzt wird, ; das durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, Trocknen und Verdampfen des ISsungsmittels gewonnen wird·

Die Behandlung dee oben genannten (2,3-disubstit.-Propyl)-phosphonats mit Base bis oberhalb pH 10 ergibt den entsprechenden (2,5-Epo3cypropyl)-phosphonat-ester.

Die Behandlung des (2,3-Epo3ypropyl)-phosphonats mit konzentrierter Bromwasserstoffe§are wahrend 1 Stunde bei 100° C ergibt die (2-Qyaroxy-3^wbrompropyl)-phosphon8Sure· Die Saure wird nach irgendeiner der hier angegebenen Methoden in den Ester übergeführt·

Diamide werden hergestellt, iadem das Di-saorehalogenid mit _f Q- Äquivalenten eines primären oder sekundären Ατηΐη« behandelt wird, um Diamide der Formel

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BAO

^m ■ ■=■" ■'■ -τ ""' ■ ■

bilden· Wem 1
SuS>sti*ttent Eq öder

Der Eingsehluss des?-5*-» Iiaadeln &®& Diiüia© mit

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-V. . -.- . ■> CR'S^r" ' CRt ~ GHE⁸ <*> ^

werden hergestellt, indem das Di-sSt>rehalog®ii±d aiit ©iaer

der Formel

H-GH-C-ai »

belieadelt wird, in. des* H einen natürlich. irorlsQiaixigli^ ikalno*

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2Ö02Öt}7

799
eäure-Subetituenten bedeutet.

Bie-imide der Formel

Λ LA A

CR¹B* CR* -· GHR* — I* P-CHR¹ «■ CR ——— CR¹R'

werden hergestellt, indem 1 Äquivalent des Di-flSurehalogenide mit 1 Äquivalent eines primären Amine der Formel P BHHg behandelt wird. R bedeutet vorzugsweise Aryl, Aralkyl oder JJiedrigalkyl, vie Benzyl, p-Chlorphenyl, Methyl und dergleichen.

Alkoxy substituierte Amide der Formel

CR'R' '"' ■■ CR' — CHR

werden hergestellt, indem das Di-sSurehalogenid mit eines Hydrozyanin der Formel HHRQR behandelt wird.

Sihydrajside der Formel

/\ I

_H.-_«OR· -CHR' - P-C^

werden aus dem Di-sSnrehalogenid hergestellt, lade· du ~·■ Halogenid mit einem Hydrazin der Formel HHR-HR^Rg behandelt wird. . »

Verbindungen der allgemeinen Formel

- AO -

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BAD ORiGiNAL

Hf

,12 795

OR¹R¹ OR· - CHR¹ -

werden hergestellt, indem das Dihydrazid mit einem Keton der Formel

If

behandelt wird· Verbindungen der Formel

R R

E-N

CR'R¹—— CR'-CHR' - P^/ P-CHR'-CR¹ CR¹H¹

V/

RR

werden aus dem Blhydrazid, wobei mindestens einer der Reste R^ und Rg Vaseerstoff bedeutet, hergestellt, indem eine äquivalente Menge eines Di-säurehalogenidB Bit dem Dihydra-2id; gegeben wird.

Azide der allgemeinen Formel

OR¹R' CR'-CHR· - P -

werden durch Umsetzen von (R'-2,5-Epo3typropyl)-phosphonB-säureamid-halogenid mit eine» anorganischen Asid hergestellt«

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BAD ORtG^AL

3002807

Guanidide der Formel

CR'R· CR'-CHR» - P -

werden durch Umsetzen von 4- Äquivalenten eines Guanidine der Formel

HR

mit einem Bi-saurehalogenid hergestellt· Cyanate und Thiocyanate der Formel

CR'R· CR'-CBR'-P-CH-C-X^ ,

in der X für O oder S steht und jedes X die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung heben kann» werden durch !Ansetzen eines Cyanate oder Thiocyanate, wie des Silber- oder Bleisalsee, mit dem Di-saurehalogenid hergestellt·

Diurethane- und Thiourethane der Formel

¹R¹

CR¹R

werden hergestellt, indem das Cyanat oder Thiocyanat mit ι einem Alkohol oder Mercaptan der Formel RZH, wobei X für O oder S steht und jedes X die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben kann, hergestellt·

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12 795 . Diureide TDiA Thlcrareide der Formel

werden hergestellt« indem das Isocyanat oder Ssioeyanat mit einem Ami η der Formel HHI^E₂ behandelt wird»

Soweit nicht andere angegeber., haben die in den vorhergehenden Formeln verwendeten Substituenten R, R^, Bg, B R₁₀ und X und I₁ die früher definierte Bedeutungen*

Die vorstehenden Verbindungen werden, soweit - *t andere angegeben, durch einfaches Vermischen der Reakianteu h.arge stellt, wobei gekühlt wird, venn dies jrar Eonttollö thermer Reaktionen notwendig ist· Die cyanate und nate mischt man einfach mit einer aqtiimol&ren (?I* Alkohol, Mercaptan oder Aain und l&sat sie bei ratur stehen·

(2,3-Disubstit,-(Halogen-ac werden, wenn gewünscht, in ihre entsprechende phosphonate übergeführt, indem sie in Methanol gelöst tmd mit der gleichen Gewichtsmenge Zinkstaub mehrere Stunden lang auf Rückflnsstemperatar erhitst werden·

Terfahren sum Umwandeln der erfindongsgemSssen Verbind*.mgen in (2,5-Epoxypropyl)-phosphOEat werden nachfolgend im einseinen beschrieben· Vie ans einigen der nachfolgenden speziellen Beispiele su entnehmen ist, wird diese Umwandlung in manchen Fallen sweckmassigerweise ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchgeführt. Venn beispielsweise T und/

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BAO ORIQINAt

• » ■

oder 2 in der Formel X Ohlor oder Brom bedeuten* werden die Halogene in wässrigen Beaktionemedien leient l^toolysisiiHk* Venn T und/oder Z Fluor bedeuten, wird des Fluoratom sweekmfissigerveise dadurch entfernt« dass das Sfeoxl&atlonsreak· tionsgemiseh direkt mit Hyyamin behandelt wird· iueserdem kann Z, wenn es Schwefel bedeutet, durch Sauerstoff ersetst werden, indem das Beaktlonsgemlseh nach der epoxidierung mit Bromwasser behandelt wird·

Beispiel 1

) 0,6 g Cie-(3-MethTl-2,3-propenyl)-pho8phon8&ur* werden in 7 »5 ml Vasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1,55 Ammoniumhydroxid auf etwa 6 eingestellt, 0,12 g Hatrlumwolframat-dihjdrat und 1,0 ml 30#igen Wasserstoffperoxids werden su der Lösung gegeben, und das erhaltene Beaktlonegemisch lässt man 3 Stunden lang bei Baumtemperatur stehen· Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt und mit 10 ml Methanol versetst. Die erhaltene Lösung wird filtriert, und 0,8 g Dlcyclohexylamin in 5 ml Aceton werden su dem Filtrat gegeben· Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt aus Aceton auskristalliaiert. Nan erhalt 0,97 β ' des Dicycloheoylaminsalsea der cie-(3-Methyl-2,5-epoxypropyl)-pho8phons5ure (Fp. 1^0 bis 152° C).

Venn eis-(1,2-Dimethyl-2,3-propenyl)-phosphoneaure, cis-

cie-(1-Methyl-5-pro-

pyl-2,3-propenyl)-phoflphona5ure oder ciB-(5-/V-Butyl7-2,3-propen7l)«pho8phonsSure anstelle der oben genannten eis-(5-Methyl-2,5-propenyl)-phoephonaaure umgesetst werden, wird das DicyclohexylaminsalB von erythro- und threo-Ieomeren von cis-(1,5-Dimethyl-2,5-epoJcypropyl)-phoephonat und eis-(3-ithyl-2,5-epoxypropyl)-pho3phonat und von erythro- und

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BAD ORIGINAL

threo-Iaomeren vom

phosphonat und eis— ( 3~χν—Butyjy —2»^epoujpiMpjl)—phösphonat · gebildet«

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,55 g (0,008 NbI) rohem Dibeneyl-(2,3-epo3cypropyl)-phosphonat in 200 ml Methanol wird alt 1,60 g (0,016 Hol) Kaliumcarbonat und 600 mg Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff-Katalysator behandelt und mit Vasserstoffgas unter einem Druck von 2,81 kg/cm (40 psi) bei Raumtemperatur β bis 10 Minuten lang geschüttelt.

Das Reaktionsgemisch wird von dem· Katalysator und überschüssigem Kaliumbicarbonat abfiltriert und das Piltrat bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft· Bin öliger Rückstand (1»5 g) wird gewonnen und mit 50 ml Wasser behandelt» und das Gemisch wird alt Methylenchlorid (2 χ 25 al), extrahiert· Die wässrige !hase wird abgetrennt und friergetrocknet·

Der friergetrocknete Rückstand (1,3 g) wird in 20 ml Methanol aufgenommen, und die Lösung wird filtriert· Das Hltrat wird auf einmal su einer gut gerührten Suspension von 80 ml Dowex-Kationaufltauschhar* (AG 5OV-ZB₉ H⁺-FoTm) in 200 ml Methanol, die in einem Eis-Methanol-bad bei -10^u C gehalten werden, gegeben· Das Gemisch wird 5 Minuten lang heftig gerührt und filtriert und das Filtrat wird unmittelbar mit einer kalten Lösung von 2^55 g Dicycloheiylamin in 30 ml Methanol behandelt· [

Die methanolische Lösung wird Im Vakuum eingedampft und der 811ge Rückstand alt ein venig Aceton verrieben. Man erhfilt 1,06 g deö kristallinen Dioyclohe^ylammoniumsalJjes der

-45f»,

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*BAD ORlQlNAi.

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(2,3-Epo:cjpropyl)-pho8phonßaure (Vp* 142 bie 144° 0)·

Das SaIa wird umkristallisiert, indem ββ In der HLndestmenge Äthanol 2SA bei Baumtemperatur gelSst, die LBsung filtriert und das Filtrat mit dem 4- bis 5fachen seines Volumens an Aceton verdünnt wird· Beim IShlen Übernacht trennt sich das reine SaIs als farblose Vadeln ab; der Schmelzpunkt bleibt unverändert·

Venn man Dibenzyl-(2,3-epoiypropyl)-phoeplionat durch Diben2yl-traiifl-(3-methyl-2_l5-epcncyprop7l)-phoephonat, Di-

methallyl-cis- (1,3-dimethyl-2,5-epo3cypropyl )-phosphonat, Dibenzyl- ( 2-methyl-2₁3-epoxypropyl )-phosphonat, Dimethallyi-(1-methyl-2,5-epo3cypropyl)-phosphonat und Dibenrjlr (3,5-dimethyl-2,5-epoiypropyl)-phosphonat ersetst, erhält man das Sicjclohezylammoniumsalz von trana-(5-Wethyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonat₁ threo- und erythro-cis-(1,3-Dimethyl-2,5-epoiypropyl)-pho8phonat und (2-Methy 1-2,5-epox7prop7l)-phosphonat und erythro- und threo-Isomere von (i-Methyl-2,3-epoxypropyl)-pho8phonat b»¥. (3»3-W--methyl—2,3—epoa^rpropyl)—phosphonat ·

B e i s ρ i, e 1 3

3,0 g Di-isopropyl-ciB-(5-methyl-2,5-propenyl)-phoephonat werden 1 Stunde lang mit 40 ml konzentrierter Chlorwasser- ; stoffsäure auf 100° C erhitzt· Die LSsfeng wird abgekühlt, mit Vasser verdünnt und im Vakuum eingeengt· Nan erhält eis- ( 3-Methyl-2,3-propenyl )-phosphonsäure·

Venn man das oben genannte Di-i8öpropyl-cis-(3-methyl-2,5-propenyl)-phjoephonat durch Dlallyl-cis-(1,5-dimethyl-2_>3-propenyl)-phosphonat, Dibens6yl-oi8-(3-äthyl-2,3-propenyl)-

- 46 τ

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phosphonat und Aceto:*7»et3^l-cie-(3~«ethyl-1-athyl-2,3-pop)-phoaphonat ersetst» erhalt man cis-(1,J-Dimethyl-2»3-propenyl>, cie-(3-Xthyl-2,3-propenyl)-b»w· els· (3-Methyl-1-athyl-2 ,3*propenyl)~phosphonsaure· '

B el g P1 β 1 4

Eine Lösung von 13,6 g (0,04-5 KoI) Diben^l-allylphosphonat in 100 ml Methylenchloild wird mit 45 β wasserfreiem Magnesiumsulfat und 34 β (0,40 Hol) trockenem Hatriumblcarbonat behandelt. Dieses Gemisch wird tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer frisch hergestellten Lösung von Perosytrifluor-es8igeSure in Methylenchlorid bei Bäumtenperatur Ober eine Zeitspanne von 4-5 Minuten hin behandelt· Die Peroxartrifluor-esslgsttire vird durch Vermischen von 3t15 ¹^ (0|11 Hol) 9O9£igen VasserstoffperoxLdß, 22,5 ml Methylenchlorid und 19 »0 ml (0,14 Hol) Xrifluoressigs&ureanhydrid hergestellt· Venn die Zugabe Yollst&ndig ist, vird das Beaktionsgemisch 30 Hinuten lang sacht unter Rückfluss gekocht.

Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, wahrend -250 ml Wasser langsam unter bestandigem Rühren zugesetzt werden· Hachdem sämtliche Feststoffe aufgelöst sind, werden die Schichten getrennt, und die wässrige Phase wird einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Schichten werden Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ein viscoses, blassgelbes Ol (14,4- g), das nach glc- und Spektralmeesungen eine Mischung aus Dibensyl-(2,3-epoxypropyl)-pho8phonat und nichtumgesetBtem Dibeniyl-allylphosphonat darstellt·

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.12 795

.Λ

Der gesamte Bücketand wird ra 100 ml Methylenchlorid eufgenommen, und die lösung wird wiederum genau« wie oben beschrieben, behandelt· Der Rückstand (13,7 g; 96 %) wird wie zuvor aufgearbeitet und ist frei von Auegangematerial·

Venn man Dibenzyl-(2,3-propenyl)-phosphonat (Dibenzylallylphoephonat^ durch Dibeii«yl-{iHnetbyl-2,3-pjropenyl)-phosphonat, Dim e thai IyI-trans-( 3-methyl-2, 3-propenyl)-phosphonat, Dibenzyl - ( 2- methyl-2 _v 2-propenyl )-phosphonat, Dimethallyl-( 3,3-dimethyl-2,5-propenyl)-phosphonat, Diben2yl-trans-(5-äthyl-2,5-piOpenyl)-pho8phonat ₍ Dibenzyl-(1-äthyl-2,3-propenyl)-phoaphonat, Dibensyl-trans-C 3* methyl-2,5-propenyl)-phoephonat und Dibenzyl-cis-(2,3-dimethyl-2,5-propenyl)-phosphonat ersetzt, erhält man Dibeneyl-erythro- und -threo-(i-aethyl-2,3-epoaqrpropyl)-phosphonat, Dimethallyl-trans-(3-nethyl-2,3-epo3cypropyl)-phosphonat, Dibenzyl- ( 2-methyl-2,3-epo3cypropyl )-phoepho~ nat, Dimethallyl-( 3,3-dimethyl-2,5-epoxypropyl)-phosphonat _t Dibeneyl-trans-C 3-äthyl-2,3-epoocypropyl)-'phoephonat, Dibenzyl-erythro-und-threo- (1-Äthyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonat, Dibenzyl-träne- ( 3-nethyl-2»3-epoxypropyl )-phosphonat bzw· Dibenzyl-^ie-(2_t3-dimethyl-2,3-eposgrpropyl)-phosphonat·

Beispiel 5

2,1β g Di-iBopropyl-(5-methyl-2,5-propinyl)-phosphonat (But-2-inylphosphouat) werden in 100 ml Hethanol gelöst· Zu diesem Gemisch werden 25 mg eines Palladium ( 5 %)-auf-Calciumcarbonat-Eatalysators gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 2,81 kg/cm hydriert. Bachden die Wasserstoff aufnahme 97 % der Theorie erreicht hat, wird die hydrierung eingestellt und das Reaktionegemiech filtriert· Das Pil-

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trat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,2 g rohes Diisopropyl-cis-(3-methyl-2,3-propenyl)-phosphonat·

Venn man Dimethyl-(1*3-diaethyl-2,5-propinyl)-, Diamyl-( 3-Sthyl-2,3-propinyl)-, Diphenyläthyl-(3-methyl-2,3-propinyl)- und Diphenyl-(3-methyl-1-ai*3rl-2_f3-propinyl)-phoephonat als das oben angegebene Di-isopropyl-propinylphQsphonat ssur Umsetzung bringt, erhält man Dimethyl-cis-(1,3-dimethyl-2,3-propenyl)-, Diamyl-cis-CJ-äthyl-2,3-propenyl)-, Diphenyläthyl-cis-(3-Aethyl-2,3-propenyl- bsw· Diphenyl-cis-( 3-methyl-1-äthyl-2 _t3-propenyl)-phosphonat.

Beispiel 6

8,8 g (0,072 Hol) Allylphoßphonsättre werden in 30 ml Bioxan gelöst, und die Löaung wird mit Äther bis auf etwa 100 ml verdünnt· Sie Losung wird bei O⁰ und unter Rühren mit einer ätherischen Lösung von Fhenyldiazomethan, die langsam zugetropft wird, so lange behandelt, bis das Reaktionsgemisch eine bleibende orange Farbe annimmt, und die Stickstoffentwicklung aufhört. Dann wird genCgd »uöMteliche Allylphosphonsäure zugegeben, um überflüssiges Phenyldiasomethan zu zerstören» Die Lösung wird mit 100 ml wässrigem, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Wasser (3 x 250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird rasch im Vakuum destilliert· 19»O g ( 87 %) Dibenzyl-allylphosphonat werden im Bereich von etwa 158 bis 170°/0,1 mm gesammelt·

Wenn man Allylphosphonsäure durch trans-(3-Methyl-2,3-propenyl)-, (2-Methyl-2,3-propenyl)-, (1-Methyl-2,3-propenyl)- und (3»3~Dimethyl-2,3'-propenyl)-phosphonsäure er-

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setzt, erhält man die Dibenzylester von trans-(3-Methyl-2,3-propenyl)-, ^-Methyl^^propenyl)-, (1-Methyl-2,3-propenyl)- "bzw. (3,3-W.i&ethyl-2,3Hpropenyl)-phosphonat·

Andere Ester können aus Diazoalkanen, ßchwermetallsalsen und dergleichen nach den hier angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 7

62 g destilliertes tri-Isopropylphosphit werden zu 45 g ( 3-Methyl-2,3-propinyl )-bromid (But-2-inyl-bromid) gegeben. Das Gemisch wird unter einem Druck von 120 mm Quecksilber 20 Stunden lang bei Raumtemperatur und 8 Stunden lang bei 80° C gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum destilliert ■· (Siedepunkt 88 bis 93°/O,85 bis 1,2 mm Hg)· Man erhält 53 g Diisopropyl-(3-methyl-2,3-propinyl)-phosphonat (But-2-inyl-phosphonat).

Wenn man (1,3-Dimethyl-2,3-propinyl)-chlorid, (3-Äthyl-2,3-propinyl)-bromid und (3-Methyl-1-Sthyl-2,3-propinyl)-bromid wie oben umsetzt, bilden sich die Diisopropylester von ( Λ, 3~Dimethyl-2,3-propinyl )-phosphonat, ( 3-lthyl-2 _f 3-propinyl)-phosphonat und (3-Methyl-1-athyl-2,3-propinyl)-phoe-

" phonat.

Andere bekannte Fhosphit-triester werden in ähnlicher Weise umgesetzt und ergeben den entsprechenden Diester.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 22,5 g (0,15 Mol) Dimethyl-allylphosphonat und 4-3,5 g (0,40 Mol) Chlortrimethylsilan wird in ein auf 90° vorerhitztes ölbad gebracht und unter Feuchtigkeitsaus-

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echluss 22 Stunden lang unter Rückfluss bei 90 bis 95° ° gekocht· überschüssiges Chlortrimethylsilan wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dann im Vakuum fraktioniert, Man erhält 35»7 g (84 %) bis-(Trimethyleilyl)-allylphosphonat, das bei 104 biß 107°/

13 mm gesammelt wird.

Eine Mischung aus 26,6 g (0,10 NoI) bis-CTrimethylsilyl)-allylphosphonat und 250 ml Vasser wird heftig 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.

Die Mischung wird mit Chloroform (3 χ 200 ml) extrahiert, ^ und die wässrige Riase abgetrennt und friergetrocknet. 12,2 g (100 %) AllylphoephansSure werden als farbloser, halbfester Stoff gewonnen.

Venn man ci8-(3-Methyl-2,3~propenyl)- oder (1-Methyl-2,3-propenyl)-phosphonat-eBter (ils den Dimethyl-(2,3-propenyl)-phosphonat-(Allylphosphonat)-ester in dem oben stehenden Beispiel mit Trimethylchlortilan oder TriathylchlorBilan umsetzt, erhält man bis<-(Triiuethyl8ilyl)-ci8-(3*-mdi;hyl'-2,3-propenyl)-phosphonat bxw« bis-(Trimethylsilyl)-(1-methyl-2,3-propenyl)-phosphoi\at.

Venn man die oben beschriebenen Verbindungen, wie oben an- * gegeben, in überschüssiges Wasser bringt und hydrolysiert, erhält man die entsprechenden cis-(3-Methyl-2,3-propenyl)- und (1-Methyl-2,3-propenyl )-phcsphon-säuren.

Andere Trialkylsilylester werde α in ahnlicher Weise aus entsprechenden (iinsubstituiert en oder mono- oder polysubstituierten 2,5-Propenyl)-phosphonat-estern hergestellt.

Venn gewünscht, kann die sich ergebende (R'-2,3-Fropenyl)-

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phosphorsäure direkt unter Verwendung einer Pere&ure zu (R'-2,3-i^oxypropyl ^phosphonsäuren epoxidiert werden.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 37»2 g (0,50 Hol) Trimethylphosphit und 150 g Allylbromid wird in einen mit einer kurzen Tigreux-Kolonne emsgerOsteten Rundkolben gebracht. Das Gemisch wird in einem ölbad auf 80° erwärmt, und die Temperatur wird 2 1/2 Stunden lang aufrechterhalten·

fc Dann wird die ölbad-Temperatur genügend weit erhöht, damit überschüssiges Allylbromid unter Atmosphärendruck vom Kopf der Kolonne abdestiliieren kann.

Der Rückstand wird dann im Vakuum fraktioniert, und 37*9 β Dimethyl-allylphosphonat (84 %) werden bei 87 bis 89°/ 12 mm gesammelt (njp 1,434-ijl

Venn man Allylbromid durch (3-Brom-1-buten, Methallylbromid, cis-(i-Chloxv2-buten), trans-(1-Brom-2-bu.ten) und (J-Hethyl-1-brom-2-buten) ersetzt, erhalt man die entsprechenden (i-Methyl-2,3-propenyl)-, (2-Methyl-2,3-propenyl)-_t cis-(3-Methyl-2,3-propenyl)-, trans-(3-Methyl-2,3-pro-ψ penyl)- und (3»3-Dimethyl-2,3-propenyl)-phoephonat-dimethylester.

Venn man Trimethylphosphit durch Tribenzylphosphit, TrI-athylphosphit und Triallylphosphit ersetzt, erhalt man die Dibenzyl-, Diathyl- und Diallylester der (2,3-Rropenyl)-phosphonsaure.

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12 795 Beispiel 10

10 g Dimethyi-allylphosphonat, die wie in Beispiel 9 hergestellt worden sind, werden mit 50 ml Vasser gemischt und mit 15 6 N-Bromacetamid versetzt· Die Suspension wird "bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis das N-Bromacetamid in Losung gegangen ist und das Gemisch eine negative Probe gegen Stärke-Jod-Papier ergibt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert und der Auszug im Vakuum getrocknet. Man erhalt das Dimethyl-(3-hydroxy-2-brompropyl)-phosphonat Der Ester wird mit 50 ecm konzentrierter Chlorwasserstoff» säure gemischt und 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht· Die Lösung wird mit Natriumhydroxid bis zum pH 10 oder darüber behandelt; man erhält beim Trocknen das Natriumsalz der (2,3-Bpoxypropyl)-phosphonsäure.

Beispiel 11

5 g (2,5-Propenyl)-phosphonsaure werden in 25 ml Vasser gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid wird bis zum pH 5,8 zugetropft· Zu dieser Lösung werden 400 mg Natriumwolf ramat gegeben, und das Gemisch wird gerührt und auf einem Vasserdampfbad bis auf 53° ° erhitzt· Durch tropfen» weise Zugabe von 4,2 ml 30%igen Wasserstoffperoxids wird bewirkt, dass die !Temperatur ansteigt· Nach mehreren Minuten werden zusätzliche 4,2 ml 30#igen Wasserstoffperoxids zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird gerührt und 1 Stunde lang auf 57° C erhitzt. Das Gemisch wird dann Übernacht friergetrocknet und ergibt das Ammoniumsalz der (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure· Das Ammoniumsalz wird in siedendem Methanol gelöst und zur Entfernung einiger unlöslicher Anteile filtriert, und zu dem Filtrat werden 8 ml Dicyclohexylamin in 5 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wird in

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siedendem Methanol gelöst und mit Holzkohle behandelt, und das FiI tr at wird unter Atmosphärendruck bis zu einem kleinen Volumen eingekocht. Beim Abkühlen kristallisiert ein Feststoff aus der Lösung aus. Der Feststoff wird filtziert, mit kaltem Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Han erhalt das Dicycloheaylaminsalz der ^,^^oxypropylj-phosphonsäure.

Durch Ersatz der oben genannten (3-Methyl-2,3-propenyl)-phosphonsäure durch 0,655 Mol Ammonium-(2-methyl-2,3-propenyl)~phosphonat erhalt man das Dicyclohexylaminsalz der fc ( 2-Methyl-2,3-epoxypropyl )-phosphonsäure ·

Venn die oben beschriebene Arbeitsweise wiederholt und die wässrige Lösung mit Dimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin neutralisiert wird, bilden sich Dimethylammonium-, Triäthylammonium- bzw. Pyridinium-(2_>5-epoxypropyl)-phosphonat.

Das selbe Ergebnis erhalt man, wenn man die vorstehende Arbeitsweise unter Verwendung einer aquimolaren Menge von Kaliumvanadat oder von ΑΐΉτΉτΜ^ττητηηΤν^«+: anstelle von Natriumwolframat wiederholt.

W Venn man die oben beschriebene Arbeitsweise unter Verwendung von cis-(3-Äthyl-2,3-propenyl)-phosphonsäure, (2-Propyl-2,5-propenyl)-phosphonsäure und (i-Äthyl-2,3-propenyl)-phosphonsäure anstelle von (2,3-Propenyl)-phoephonßäure wiederholt, erhalt man die Ammoniun- und Dicyclohexylamin-salze von cis-(3-Äthyl-2,5-epoacypropyl)-phosphonat, (2-Propyl-2,5-epoxypropyl)-phosphonat bzw. die erythro- und threo-Isomeren der (1-Äthyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonsäure.

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12 795 Beispiel 12

ELn 100 ml-Rundkolben wird mit 5 g (0,022 Mol) Benzylammonium-(2,3-propenyl)-pho8phonat und 30 ml Chloroform beschickt. Hierzu werden 3,04- g (0,022 Hol) Perbensoesäure in 20 ml Chloroform gegeben. Die Losung wird 12 Stunden lang auf 60° C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert· Dag feste Produkt, Honobenzylammonium-(2,3- -epoxypropyl)-phosphonat, wird durch Umkristallisieren aus 10 Teilen 959&gen Äthanols gereinigt.

Ein ähnliches Ergebnis erhalt man, wenn man 0,022 Hol Peressigsäure oder Perameisensäure anstelle von Perbensoesäure verwendet.

Venn 0,022 Hol des Procain- oder des Diäthanolaminsalzes der (2,3-Propenyl)~phosphonsäure bei dem oben beschriebenen Versuch verwendet werden, bilden sich das Procain- oder Diäthanolaminsalz der (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure« Venn man (1-Methyl-2,3-propenyl)-phosphonat anstelle des oben genannten Derivats verwendet, erhält man das erythro- und threo-Isomere des (1-Hethyl-2,5-epoxypropyl)-j5hospliO-nats.

Beispiel 13

Peroxytrifluoressigeäure vird nach der Methode von Snmons (J· Am. Ohem. Soc. 21 » (1953) ^23) hergestellt. Eine Lösung von 2,8 g Peroxytrifluoressigsäure in 20 ml Chloroform wird dann zu 5 g (0,022 Hol) Benzylammonium-(2,3-propenyl)-ph8ophonat und 7 g festem Dinatriumhydrogenphosphat in 30 ml Chloroform gegeben. Man lässt das Gemisch 16 Stunden lang bei 0° C stehen. Die Feststoffe werden dann

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durch Filtration abgetrennt und in etwa 10 ml Methanol ausgeschlämmt· Die Aufschlämmung wird filtriert und das Methanolfiltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft· Man erhält einen festen Rückstand von Benzyl amjmonium-( 2,3-epoxypropyl)-phosphonat. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus 10 Teilen 95#igen Methanols gereinigt·

Mit O_tO22 Mol Dinatrium-cie-(3-2iiedxlg8l]qrl-2,3-propenyl)-phosphonat oder Di5thylemmonium-(2-nledrigal]grl·- 2,3-propenyl)-phosphonat als Ausgangsstoff werden die ent» sprechenden Salze von eis-(J-Niedrigalky1-2»3-epoaypropyl)- und (2-Niedrigalkyl-2,3-epoxypropyl)-phoephonat hergestellt.

Beispiel

Zu einer Mischung von 8,3 g Dinatrium-(2,3-propenyl)-phosphonat in 35 ml Eisessig werden 10 ml 40#iger Feroxyessigsaure, die 800 mg Natriumacetat-trihydrat enthalten, gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Baumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, und dann werden 200 ml Palladium (5 %)-auf-Kohlenstoff zugegeben, um Jegliche zurückbleibende Persaure zu zersetzen· Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert· Das Filtrat wird friergetrocknet und liefert ein Produkt, das Dinatrium-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat enthalt.

Beispiel 15

Zu 0,022 Mol Di-n-butyl-(2,3-propenyl)-phosphonat in 40 ml Benzol in einem geeigneten Reaktionskolben werden 0,04 Mol Perameisensäurelosung gegeben. Man lasst das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehen. Es wird dann auf

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10° C abgekühlt, und jeglicher Überschuss von Persäure wird mittels Natriumbisulfit zersetzt· unlösliche Stoffe werden durch Filtration abgetrennt, und das Piltrat wird im Vakuum bei etwa 35° C zur Trockne eingeengt. Man erhält einen Rückstand von Di-n-butyl-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat· Der bis-(ß-B3rdroxyäthyl)-ester der (2_t3-Bpo3qypropyl)-phosphonsäure wird nach dieser Arbeitsweise aus bis-(ß-^ydroxyäthyl)-( 2,3-propenyl)-phosphonat hergestellt·

Ester werden, wenn gewünscht, hergestellt, indem (R •-2,3-Epoxypropyl)-phosphonsaure-Schwermetallsalze mit einem Alkylhalogenid oder substituierten Alkylhalogenld umgesetzt werden· Die Schwermetallsalze werden durch Vereinigen eines anorganischen Schwermetallsalzes, wie Silbernitrat, mit der (2,5-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder deren Salz in Abwesenheit von Licht hergestellt·

Eine Suspension von 20 g C8lcium-eis-(3-me1äiyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonat und 40 g Silbernitrat in 100 ml Vasser wird 2 Sage lang in einem Kolben, der mittels Aluminiumfolie gegen licht geschützt wird, gerührt· Bas Gemisch wird dann filtriert und der Bückstand mit einer geringen Menge Vasser und danach mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhalt Di-Silber-cis-(3-methyl-2,3-epo3typropyl)-phosphonat. Die Di-Schwermetallsalze von (2-Methyl-2,5~epoxgrpropyl)- und erythro-(i-Methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonsSure werden, wie oben beschrieben, unter Verwendung der geeigneten (R'-2,3-Epoxypropyl)-phosphonats hergestellt.

Zu einer Lösung von 1,95 6 Acetoxymethylbromid in 8 ml trokkenem Dimethoxyäthan werden 2,0 g Di-Silber-cis-(3-methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonat und 0,2 g Kaliumbicarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zu

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einem öligen Rückstand von bie-Aceto3cymethyl-cie-(3-ttethyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonat eingeengt.

Venn Di-Blei-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat anstelle von Di-SiIber-cib- ( 3-methyl-2,3-epoxypropyl )-phosphonat verwendet wird, erhält man den entsprechenden bis-Ester der (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsaure.

Beispiel 16

^ Zu einer Losung von 3 6 Chlormethylpivaloat in 20 ml tert·- ™ Butyl-alkohol werden 4· g Di-Silber-(2,3-epo3cypropyl)-phosphonat und 0,5 ml Triethylamin gegeben· Das Gemisch wird 18 Stunden lang bei 80° C gerührt und dann filtriert und

das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wird in Äther aufgenommen, mit Calciumcarbonat geschüttelt, und die ätherische Lösung wird auf eine kurze Silicagelsaule gegossen· Die Säule wird mit Äther eluiert. Durch Eindampfen der ersten Eluatfraktion erhält man praktisch reines bis-Pivaloyloxymethyl-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat·

Beispiel 17

Ein mit einem Rührer ausgestatteter 200 ml-Kolben wird mit 8,2 g (0,05 Mol) Dinatrium-(2,3-propenyl)-phosphonat und 100 ml Wasser beschickt. 75 nil wässrige Natriumhypochlorit-Losung (5 %; 0,05 Mol) werden langsam zugegeben, und das Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt· Die wässrige Lösung wird im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und dann friergetrocknet· Man erhalt Dinatrium-( 2,3-epoxypropyl )-phosphonat ·

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^ 2002*07

12 795 Beispiel 18

Ein Dreihals-Rundkolben wird mit 16,6 g Propyl-(2,3-propenyl)-phoaphonsäure-fluoridat und 30 g Dinatriumhydrogenphoaphat in WO ml Methylendichlorid beschickt. Eine Losung von 14 g PeroxytrifluoreBsigSE.ure in 100 ml Methylendichlorid wird zugefügt und die Temperatur 12 Stunden lang bei 0° C gehalten. Das Gemisch wild dann filtriert; die Propyl-(2,3-epoxypropyl)-phosphonsSui^>e-fluoridat enthaltenden Feststoffe werden zu 100 ml Methanol gegeben, mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5,5 gebracht, mit 6,9 β (0,1 Mol) QydXOxylamin-hydroctilorid behandelt und dann 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Das Gemisch wird wiederum filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt· 90 ml einer 1 : 2 Methanol-Aceton-Mischung werden zugegeben, das Gemisch wird 10 Minuten lcng unter Rückfluss gekocht und filtriert, und daa Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Man erhält Mononatrium-monoprcpyl-(2,5-epo3cypropyl)-phosphonat·

Venn die Methyl- und Ihenylest er als Ausgangsstoffe, verwendet werden, erhält man die Methyl- und Phenylestea ler (2,3-Epo3cypropyl)-Verbindung·

Beispiel 19

Bas Dicyclohexylaminsalz der (2,5-Epo3cypropyl)-phosphonsaure (2 g) wird in 20 ml Methanol £;elost, und die erhaltene Lösung wird auf 0° C abgekühlt. Die t.bgekühlte Losung wird zu einer Mischung von 20 g Dowex 50 (£f* )-Eationenaustauschharz, das in Äthanol bei 0° C suspendiert ist, gegeben· Die Salzlosung und die Harzsuspension werden mehrere Hinuten lang miteinander gemischt und in Methtnol, das 2 Äquivalente Fyridin enthält, filtriert, überschuhiges Fyridin wird dem Filtrat

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zugesetzt, und die Lösung wird bis nahe zur Trockne eingedampft· Zusätzliches Pyridin werden zugegeben, und das Gemisch wird wieder eingedampft· Nach einem zweiten Verdünnen in Pyridin und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Pyridin gelost und in einem Eiebad auf 0° C abgekühlt. Etwas mehr als 2 Äquivalente Thionylchlorid werden zugegeben. Nach der Zugabe wird das Eiebad entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt· Die Fyrl&inlosung von (2_>3-Epoxypropyl)-phosphon85ure-dichlorid» die in einem Eisbad auf 0° C abgekühlt wird, wird mit 1 Äquivalent Mbnoäthanolamin versetzt· Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang stehen· Das Gemisch wird filtriert und das gewonnene Pil trat im Vakuum evr Trockne eingedampft· Man erhalt als Produkt den inneren Ester der Formel

Beispiel 20

10 g Dibenzyl-cis-(5-methyl-2,3-propenyl)-phosphonat werden | in 50 ml Wasser suspendiert. 15 g N-Bromacetamid werden zugegeben, und die Suspension wird bei Baumtemperatur gerührt Sie Umsetzung ist vollständig, nachdem das N-Bromacetamid in Losung gegangen ist und das Gemisch eine negative Probe gegen Stärke-Jodid-Papier ergibt. Die Lösung wird lyophilisiert und der Rückstand mehrmals mit Chloroform verrie-' ben· Man erhält Mbenzyl-cis-CJ-methyl-^hydroaqr-S-brompropyl)-phosphonat. Der Ester wird bei 100° C alt 50 al 1 : 1 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure » Wasser behandelt, um die freie Säure zu bilden.

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Venn man (1-Methyl-2,3-propenyl)- und (2-Methyl)-2,3-propenyl)-phosphonat anstelle des oben genannten eis-(3-Methyl-2,3-propenyl)-phosphonats verwendet, erhalt man erythro- und threo-(3-Bydroxy-2-brom-1-methylpropyl) bzw. (3-^5rdro3q5r-2-brom-2-methylpropyl)-phosphonsSure· Venn man die oben beschriebenen ^Hydroxy^i-halogen-R'-propyl)-phosphonate mit Base bei pH 10 bis 14 behandelt, erhalt man das Salz der Isomeren von erythro- und threo-(i-Methyl-2_t3-epoxypropyl)- bzw. ( 2-Methyl-2,3-epoxypropyl )-phosphonat.

Beispiel 21

10 g Dibenzyl-( 2,3-epoxypropyl )-phosphonat werden mit 50 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei 100° C 1 Stunde lang behandelt. Die Lösung wird mit Methanol extrahiert und im Vakuum eingeengt· Man erhalt (3-Brom-2-hydroxypropyl)-phosphonsäure· Durch Behandeln mit einer Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH—Vert von 10 und T^yiAng^n im Vakuum erhält man das Natriumsalz der (2,35-Epoxypropyl)-phosphonsäure.

Das Natrium-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat wird in Wasser zu einer konzentrierten Lösung aufgelöst und durch eine Ionenaustausch-Säule von Dowex 50 im Wasserstoff Zyklus geleitet. Man erhalt so (2

Wenn man Dimethyl-cis-(3-methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonat und erythro-(1-Methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonat, wie oben beschrieben, mit Bromwasserstoff säure behandelt, erhält man erythro- und threo-(3-Brom-3-methyl-2-hydroxypropyl)- bzw. ( 5-Brom-2-hydroxy-1 -methylpropyl )-phosphonsäure.

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12 795 Beispiel 22

1,5 g Mnatrium-(3-hydroxy-2-brompropyl)-phosphonat werden in 5 ml Acetylbromid gelost, und das Gemisch wird Λ Stunde lang erhitzt und zur Trockne eingeengt. Man erhalt Dinatrium- ( 3-ac et oxy-2-brompropyl )-phosphonat ·

Sas trockene Material wird in Methanol gelost, und 2 g Zinkstaub werden zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhalt das Dinatriumsalz von (2,3-ftfopenyl)-phosphonat.

Venn Dikalium-(3-hydroxy-2-chlorpropyl)-phosphonat und (Calcium-(3-hydroxy-2-methyl-2-bromprcpyl)-ph08phonat, wife oben beschrieben, acyliert werden, bilden eich Dikalium-(3-acetoxy-2-chlorpropyl)-phosphonat und Calcium*(3-acetoxy-2-methyl-2-brompropyl)-phosphonat· Venn man diese Verbindungen mit Zink reduziert, erhält man Dikalium-(2,3-propenyl)-phosphonat und Calcium-(2-methyl-2_l5-propenyl)-phosphonat.

Beispiel 25

1 1/2 g (5-Brom-2-hydroxypropyl)-phosphonfläure werden 1 Stande lang mit 5 nil Acetylbromid erhitzt· Dae überschüssige Aeetylbromid wird unter verminiertem Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand wird eiskaltes Vasser gegeben· Die Losung wird bei Raumtemperatur gerührt und lyophilisiert. Man erhält (3-Brom-2-acetoaOTropyl)-pho8phonsäure. Venn man ' Dinatrium-C3-brom-2-acetoxypropyl)-phosphonat in Methanol lost, Zinkstaub zusetzt und da3 erhaltene Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluss kocht und das Gemisch filtriert und im Vakuum trocknet, erhält man Dinatrium-(2,3-propenyl)-

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phosphonat. Andere (5-Halogen-2-acetoacy-E^l-propyl)-pliosphonsäure-salze werden In ähnlicher Weise zu ihrem entsprechenden (R'-2,5-Propenyl)-phosphonsäuresalz reduziert«

Beispiel 24

10 g (3-Brom-2-acetoaypropyl)-phosphonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird mit Kaliumhydroxid auf 10 bis 11 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingeengt· Nan erhält das Kaliumsalz der (2,3-EpOXyPrOPyI)-PhOSPhOnSaUTe. Venn man cis-(3-Äthyl-3-acetoxy-2-chlorpropyl)-pho8phonsäure, wie oben beschrieben, | behandelt, erhält man das Salz von eis- und trans-(3-lthyl-2, 3-epoaypropyl)-phosphoneäure ·

Beispiel 25

1 1/2 g (2-Brca-2-acetoxypropyl)-phosphonsäure werden zu 0,5 ml lyridin gegeben, und das Gemisch wird bis nahe zur Trockne eingedampft. Das Eindampfen wird zweimal wiederholt, wobei jedes Mal zusätzliches Fyridin zugegeben wir"U Die Pyridinlösung wird in einem Eisbad abgekühlt, und S,1 Äquivalente Thionylchlorid werden langsam unter Buhren zugegeben. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang weitergerührt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum ent- ' fernt wird. Man erhält (3-Brom-2-acetoxypropyl)-phosphonsäure-dichlorid. Andere (3-Halogen-2-aeetoacypropyi)-pho8phonsäure-dihalogenide werden wie in Beispiel 25 aus der geeigneten (3-Halogen-2-acrylo3^-R'-PrOPyI)-PhOSPhOnSaUTe hergestellt.

Wenn man (2-Halogen-3-acylo3cy-R'-propyl)-phosphonfläure wie in dem oben stehenden Beispiel behandelt, erhalt man (2-

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Halogen-3-acylcsy-R' -piOpyl^phosphonsEure-dichlorid·

g (5-Brom'-2-acetoxypropyl)-pho8phonsäure-dlchlorid werden mit 0,55 g feinpulverisiertem P₂Sc unter Stickstoff 3 Stunden lang auf 130° C erhitzt · Das Heaktionsgemisch wird fraktioniert destilliert und ergibt (3~Brom-2-aeetoacypropyl )-tMophoephon8&ure~dichlorid·

Venn man (3-Aceto3qy-2-b:rcinpiropyl)-phoephons6ure-diohlorid, wie oben besehrieben, mit P₂Sc erhitzt, erhält man (3-Acetoxy-2-brompropyl )-thiopho8phonsa"ure-dichlorid.

Beispiel 26

Eine Lösung von 1 g (3-Brom-2-acetoxypropyl>-thiophoephonsSure-dichlorid in 10 ml Pyridin wird in einem Eisbad abgekühlt» und ein grosser Überschuss von Dimethylamin wird in die PyridinlSsung eingeperlt· Das Eiebad wird entfernt und das Gemisch bei Remperatur 1 Stande lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert und zur Trockne eingedampft· lit« quote Anteile Toluol werden zugefügt und mehrmals abgedampft, um Spuren von Pyridin zu entfernen· Der Rückstand ist P-(3-Br<jm-2-aceto3typrop7l)-Hi,ll_fK^l ,lT-tetramethylthiophosphonsSure-diamid·

Andere FhosphonsSure- oder ThiophosphonsSure-diamide. werden hergestellt, indem das oben verwendete Dimethylamin durch das gewünschte Amin ersetzt und das gewünschte (3-Halogen-2-ecyloTy-R^l-propyl)- oder (3-Acyloxy-2-halogen-H^l-propyl)-phosphonflgure- oder -thiophoephoneäure-dihalogenid gewihlt wird· Venn beispielsweise Bentylamin und (2-Acetoaj«-2^brompropyl)-phosphonsSure-bromid umgesetzt werden« entsteht P-(3-Acetoiy-2-bronpiOpyl)-H,H^t-dibeni;ylphoephonel diamid.

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ex

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Beispiel 27

1/2 g P-

phosphonsäure-diamid wird zu zwei Äquivalenten 2,5 $ NaCB gegeben und bei Baumtemperatur ho lange gerührt, bis das wässrige Gemisch im wesentlichen neutral ist· Bas Gemisch wird lyophilisiert und an 20 g Silicagel unter Verwendung von Methanol-Chloroform-ifisehungen als Eluierungsmittel Chromatograph!ert. Das Produkt, das man als öl erhalt, ist (P- ( 2,3-Epoxypropyl )~IT ,K ,N' ,H' -t etraäthyl- thiophosphonsäurediamid» Ändere Ρ-(2,3-Ερο3ςτρΓορ3τ1)-αΐ8ΐη1άβ von Phosphonsäure und Xhiophosphonsäure werden aus P-(3«Ealogen-2- | acetoxy-R'-propyl)- und P-C^Acetoxy^-halogen-E'-propyl)-Ν,Ν,Κ',li'-tetra-E,«, Ε'*» Rg, R*2"*phosphonsäure- und thiophosphonsaure-diamiden in ähnlicher Weise hergestellt.

Beispiel 28

20 g (Doweäc 50 (ß⁺)-Kationenaustaii!3chharK werden gut in Äthanol gewaschen· Das Harz wird dann in Methanol suspendiert und die Suspension auf 0° C abgekühlt. 2 g des 1-Phenyläthylaminsalzes der (2,3-Epo3cypropyl)->phosphonsaure werden in 15 his 20 ml Methanol gelost, und die erhaltene Losung wird auf 0° C abgekühlt. Die Salzlösung und die Harzsuspension werden miteinander gemischt und 60 Sekunden lang heftig geschüttelt. Das Genisch wird in 10 ml Methanol, die 2 Äquivalente Pyridin enthalten, filtriert, überschüssiges Pyridin wird zu dem Piltrat gegeben, und die Losung wird bis nahe zur Trockne eingedampft. Das Eindampfen wird zweimal wiederholt« wobei nützliches Pyridin jedesmal zugegeben wird. Die Pyridinlosung wird dann in einem Eisbad auf 0° C abgekühlt, und zu dieser LSsung werden unter Rühren 2 Äquivalente plus ein 10%iger Überschuss von Thionylchlorid

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BAD ORIGINAL

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gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Man erhält eine Lösung des Di-saurechlorids der (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure. Wenn man three—(i-Äthyl-2,3-epoxypropyl)-, (2-Methyl-2,3-epoxypropyl)-_t eis-(3-Methyl-2,3-epoxypropyl)- und erythro-(1-Methy 1-2, ^epoxypropylVphosphonsäure oder ihre Amine oder Metallsalze anstelle des oben verwendeten Phenylathy!aminealz der (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure verwendet, bilden sich das entsprechende threo-(1-Athyl-2,3-epoxypropyl)-, (2-Methyl-2, 3-epoxypropyl)-, cis-CJ-Methyl^^epoxypropyl)« und erythro-(1-Methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonsäure-dichlorid.

Beispiel

2 Äquivalente Benzyl-L-alanin werden zu einer gerührten (2,5-Epoxypropyl)-phosphon-di~säure-chlorid-L5sung, die in einem Eisbad abgekühlt wild, gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und filtriert und das FiItrat im Vakuum eingeengt* Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelost, und 0,5 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff werden zugegeben. Das Gemisch wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm 15 Minuten lang hydriert, und der Katalysator wird abfiltriert· Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt Man erhält N,N^l-bis-(1-L-Carboxyathyl)-(2,3-epoxypropyl)-phosphonsäure-diamid.

Venn Benzylglycin, wie oben beschrieben, mit dem Di-saurechlorid der cis-(3-Methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonsäure umgesetzt wird, bildet sich N^N'-bis-O-Ce ( 3-methyl-2,3-epoxypropyl )-phoephonsäure-diamid.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 30

3 Äquivalente n-Propylamin werden tropfenweise su (2,5-Epoxypropyl)-pho8phoneaure-dichlorid in I^rridin gegeben» und das Gemisch wird 0,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält bis-((2,3-Ifcoxypropyl)-phosphoiisäuren-propylimid) ·

Venn man Methylamin, Bensylamin und Allylamin anstelle des oben benutzten n-Propyl amins verwendet, erhalt man das entsprechende bis*-((2_t5-Epo3typropyl)-phoBphonsaure-iaethylimid, i -benxyliaid und -allylimid)· Venn man das oben benutste (2,5-Epo3typropyl)-phosphonsaure^dichlorid durch cia-(5-Methyl-2, ^epypHjj^phoBphoiiBSure-dichlorid ersetst, erhält man das enteprechene Säureimid.

Beispiel 31

2 Äquivalente O-Methylhydroxylaicin werden zu dem Di-saurechlorid des Beispiels 28 bei SLsbaA-Temperatur gegeben, nnd das Beaktionsgemiseh wird 1 Stunde lang bei Baumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das filtrat sur Trockne eingeengt« Hau erhält Η,Η,Η* _tH'-TetraTnethcay-(2,5-epoxypropjl)—phosphons&ure—di amid. f

Venn man O-Ithylhydroxylamin mit threo-(1-ithy 1-2,5-epoxyproP7l)-phosphon8aure--dichlorid umsetst, erbJLLt man

phosphoneaure-diamid. Beispiel

Bas Di-saurechlorid wird wie in Beispiel 28 hergestellt, in

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•β

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einen Zugabetrichter übergeführt und langsam zu 4- Äquivalenten 95%igen Hydrazine in 5 ml Äther bei Eißbad-Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 5 ml heissem Äthanol behandelt und danach filtriert. Die beim Abkühlen dee Filtrate erhaltene feste Fraktion ist Eydrazinhydrat· Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man (2,3-»Epoj*yprpj 1 )-phosphonsäure-» dihydrazid.

Wenn ^,^-Dimethylhydraain, N^Methyl-N^l^-diäth^lhydraein, H¹ ,N^-Dibenzylhydrazln und N -Phenylhydratin, «Le oben be-

schrieben, umgesetzt werden, bilden eich H _tH »H ,H-

Tetramethyl-, H¹^T¹'-Diitethyl-H² ,H²,H²' ,U²' -tetraithyl-,

H¹ ,N¹ ,H¹' ,N¹ '-Tetrabenzyl- bzv. H¹ ,H¹-Diphenyl-(2_f 3-ep<«ypropyl)-phosphonsBure-dihydrai5id·

Beispiel 33

Heise es Aceton wird direkt mit cis-(3-Methyl-2,3«epoatypropyl)-phosphonsaure-dlhydrazid cu Dimethylmethylidin-cie-Cjmethyl-2,3-epoxypropyl )-phosphonßäure-dihydra«id uagesetst · Durch Umsetzen mit Acetophenon erhalt man Phenylftthylidincis-C 5-methyl-2,5-epoxypropyl)-phosphone&ure-dihydraBid.

Beispiel

(2,5-Epoxypropyl)-phosphon-di-8äure-chlorid in Pyridin wird in einen Zugabetrichter übergeführt und langsam im Verlaufe von 3 Stunden zu einer gutgerührten Lösung, die 1 JUjuiTa·» lent (2,5-Epoxypropyl)-phoephoneaui^-dihydra2id in 5 ml Toluol bei Raumtemperatur enthalt, gegeben· Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt· Man erhält 3,6-bis-(2_t5-^oagrpropyl) -hexahydro-1,2,4,5,3 ,ö-tetraazodiphoepholan«"^ ,6» dioxid.

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•7

Beispiel 35

1,0 g K,if-Dimethyl-(2,3-epo3qypropyl)-phosphonaiaidinßäarechlorid und 355 mg Ifatriumazid in 5,0 ml trockenem ?yridin werden 18 Standen lang auf Hickflusstemperatur erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das lösungsmittel wird von dem Filtrat im Vakuum entfernt· Man erhält Ν,ΪΓ-Dimethyl-(2,3-.epoxypropyl)-phosphcjnamidinsäure-azid.

Beispiel 36

4 Äquivalente Guanidin werden langsam zu eine? geruhxten, , gekühlten Mischung von (2,3-Eposypropyl)-phosphonsaure- * dichlorid in Benzol gegeben. Nach 1/2stündigem fiuhren bei Raumtemperatur wird der Guanidin-hydrochlorid-Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man erhalt (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure-diguanidid.

Wenn Guanidin durch Ν,Ν¹ ,N"~!Erimethylguanidin ersetzt und (2-Methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonsäure-dichlorid anstelle von (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dichlorid bei der oben beschriebenen Reaktion verwendet werden, entsteht Ν,Ν,Ν¹ ,TT' ,N^tt,N"-Hexamethyl-(2-methyl-2_J5-epo2ypropyl)-phosphonsäure-diguanidid.

Beispiel 37

Eine Buspension von 6,0 g Silbsrcyanat in 20 ml Aceton!til wird tropfenweise mit 3»5 S (2,3-Epo3qrpropyl)-phosphonsauredichlorid in 10 ml Benzol behandelt· Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Das Piltrat wird eingeengt· Man erhält (2,3-^oxypropyl)-phosphonyl-diisocyanat. Wenn Silbercyanat durch Silberthiocyanat ersetzt wird, bildet sich (2,3-Epoxypropyl)-phosphonyl-dithioisocyanat.

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12 795 Beispiel 38

Das bis-Methylurethan wird durch Zugabe von (2,3-Epoaypropyl)-pho3phonyl-diisocyanat zu überschüssigem Methanol hergestellt· Die erhaltene Losung wird zur Trockne eingedampf und das Produkt aus Methanoläther umkristallisiert." Man erhält bis-Metbyl-(2,3-epo:xypropyl)-phosphonyl-diure-

than. Wenn Phenol oder Propyl-mercapten, wie oben beschrieben, umgesetzt werden, bilden sich bis-S-Phenyl-(2,3-epoxypropyl)-phosphonyl-diurethan bzw· bis-S-Isopropyl-( 2,3-epoxypropyl )-phosphonyl-di thiourethan.

Beispiel 39

Der bis-Phenylharnstoff wird durch Zugabe von (2,3-Epoxyprc— pyl)-phosphonyl-diisocyanat zu überschüssigem Analin hergestellt. Der erhaltene, rohe Feststoff wird gründlich mit 6-N Chlorwasserstoff saure, Vasser und Alkohol gewaschen. rian erhält Diphenyl-(2, 3-epoxypropyl)-phosphonyl-diureid. Venn man eis-(3-Methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonyl-diisocyanat mit überschüssigem Diäthylamin umsetzt, erhält man Tetraäthyl-eis-( 3-methyl-2,3-epoxypropyl)-phosphonyl-diureid.

Beispiel 40

9,2 g Dinatrium-(2,3-epoxypropyl)-phosphonat werden in 75 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird 2 1/2 Stunden lang bei 75° C gerührt, auf 25° C abgekühlt, mit 500 ml Äther gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 500 ml Äther verrieben und der Festetoff abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen des Rückstandes bei 40° C im Vakuum erhalt man das Dinatriumsals des

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bis- ( 2,3-Epo3typropyl )-pyrophosphonsaure ·

Beispiel 41

0,1 Mol (2,3-Ifcc«ypropyl)-pho8phonsaure--dichlorid werden in wasserfreiem Benzol suspendiert. 0,1 Mol Wasser werden langsam unter Rühren zu de? Suspension gegeben» während die Tem« peratur des Reaktionsgemisches durch Aussenkühlung unterhalb 10° C gehalten wird. Bachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Gemisch unter einem Druck von 50 mm so lange auf 120° C erhitzt, bis keine weitere Gasbewegung mehr beobachtet wird· Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhalt | man (2, 3l··i^oI3φropyl)-phoßphσnfläur«-cyclisch-dianh3rdΓid.

Beispiel

1,55 ε Mbrpholiniua-(2,5-©poxypropyl)-morpholinophosphinat in 36 ml Pyridin werden im Vakuum stir Trockne eingeengt, und zusätzliche 36 ml Pyridin werden zu dem Bückstand gegeben. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt, um vollständige Trockenheit sicherzustellen· Zu der erhaltenen trocknen Lösung des Morpholinophosphonsaure-aalzes wird eine Losung von 1,45 ml 85%iger ortho-PhosphorsSure, 1,4-3 ml tertiäres Batylamin und 72 ml trockenes Pyridin gegeben· Die erhaltene Lösung wird 50 Stunden lang gerührt» und *

danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit 20 ml Wasser gespült· Hach dem Etatfernen des Wassers und Trocknen des Rückstandes erh&lt man P-(2₁5-Epoxypropyl)-isohypophosphorsSure als Pyridineals·

2,59 B Phenyläthylammonium-(2₁5-epoxypropyl)-phosphonat werden durch eine einen Eiswaesermantel aufweisende Kolonne mit 40 g Dowex 50 (B*)-Harz geleitet und mit Eiswasser

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eluiert. Dae Eluierungsmittel (450 ml) wird unmittelbar mit 860 mg frisch behandeltem Morpholin neutralisiert, und die wässrige Lösung wird lyophilisiert.

Eine Lösung von 8»24 g Dlcyclohezylcarbodilmid la 150 t-Butanol wird zu einer unter Rückfluss siedenden UJsung des lyophilisierten Materials, von 100 ml t-Butanol, 100 ml Wasser und 2,61 ml Morpholln wShrend 3 Stunden getropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Sieden unter Rückfluss 1 zusätzliche Stunde lang fortgesetet. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Baumtemperatur abgekühlt und das ψ Filtrat von Dieyelohexylharnstoff befreit. Der filterkuchen wird mit t-Butanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum ao lange eingedampft, bis alles t-Butanol entfernt worden ist· Die wässrige Lösung wird dreimal mit Ither extrahiert, und beim Lyophilisieren der wäaarigen Lösung enthalt man (2,3-

Die Antibiotika-Aktivitäten der verechiedenen erfindungaeemSesen Phosphonsäuren werden zweckmässigerveise naob, einer Scheibenplatt en-Arbeitsweise unter Verwendung von Sroteus ▼ulgaria NRBL B-33&1 als Testorganisaus bewertet· file Teatkultur wird als Schragkultur auf einem KShrmittelagar (Difco) plus 0,2 % Hefeextrakt (Difco) gehalten· Die geimpften Schragkulturen werden bei 57° C 18 bis 24 Stunden lang bebrütet und bei KQhlschrankteHperaturen 1 Woche laue gelagert. Jede Voche werden frische SchrSgknlturen hergestellt.

Das Impfmaterial, für die Prüfplatten wird jeden Sag hergestellt, indem ein 250 ml Erlenmeyer-Kolben, der 50 ml BShxv brühe (Difca) plus 0,2 % Hefeextrakt (Difco) enthält, mit von der Schrägkultur abgekratztem Material geimpft wird« Der Kolben wird bei 37° C auf eine Schüttelmaschine 18 bis 24 Stunden lang bebrütet. Die Brühenkultur wird dann durch Zu-

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gäbe von 0,2 % HefeextraktlSsung zu der Wachstuiaskttltur auf 40#ifce Durchlässigkeit bei einer Wellenlänge von 660 unter Verwendung einer Bausch & Lomb Specfcronie £O~Apparatur eingestellt* Richtgelmpfte Brühe wird als Blindprobe für diese Bestimmung verwendet« 30 ml der eingestellten Brühe dienen zum Impfen von 1 Idter Medium·

Hähragar (Difco) plus 0,2 % Hefeextrakt (Difco) wird als Prüfungsmedium verwendet· Dieses Medium stellt man. her, sterilisiert es durch Behandlung im Autoklaven und lässt es sich auf 50° 0 abkühlen. Nach dem Impfen des Mediums gibt man 10 ml in sterile Petrischale» und lässt das Medium fest- ' " werden.

Die Aktivität wird in Einheiten ausgedrückt, wobei eine Einheit ale die Konzentration den Antibiotikums je ml definiert ist, die auf einer 1,27 em-Papierscheine einen 2enendurchmesser von 28 mmß hervorrufte Tier ZonsentraManen der Phosphorsäure werden für die Kerstetlim'* der Standarakurve verwendet, nämlich 0,3, 0,4, 0,6 und 0,8 Einheiten. Je ml. Jede Konzentration wird dabei durch Verdünnen in tsjls-(i57droxymethyl)-amiEomethan.«*?iiffe5?, der auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt worden ist, erhalten· Tier Scheiben werden auf jede der fünf Platten für die Herstellung der Stan- ä dardkurve gebracht; jede Platte enthalt eine Scheibe von jeder der vier Antibiotikum-Konsentrationen. Die Platten werden 18 Stunden lang bei 37° C bebrütet, und die Durchmesser der Inhibierungszonen in mrna werden gemessen. Pur jede Konzentration wird ein mittlerer Zonendurchmesser ausgerechnet, mis dem eine Stendardkurve auf halblogarithmischem Koordinatenpapier angefertigt wird. Die Neigung der erhaltenen linie liegt zwischen 4 und 5.

Proben der zu bewertenden Phociphonsäure werden in 0,05 M

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Puffer bei pH 8,0 bis auf eine geeignete Konzentration verdünnt, Scheiben werden in die TestlSming eingetaucht und auf die Oberfläche der Prüfplatte gelegt; *wei Scheiben für jede Probe werden normalerweise auf die gegenüberliegenden Seiten einer Platte gebracht. Die Platten werden 18 Stunden lang bei 37° C bebrütet, und die Zonendurchmesser in mms werden bestimmt. lie Wirksamkeit der Probe wird mittels eines Nomogramms oder aus der Standardkurve bestimmt.

Die hier speziell beschriebenen Verfahren zur Herstellung und Spaltung von (R^l-2,3-Eposypropyl)-phosphonsäuren und deren Derivaten sind für die Herstellung dieser Produkte besonders nützlich. Andererseits können zu ihrer Herstellung auch andere Methoden, die auf diesem Gebiet der Technik für die Synthese von Eposyphosphonaten und deren Spaltung bekannt sind, herangesog.en werden.

Die als Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung verwendeten (R'-2,3-Propenyl)«-p}:.cßphoa-säuren werden aus (2,3-disubstit.~Propyl)-pliosphons6.Tire-e8tern nach der unten gezeigten schamatischen Reaktion hergestellt:

0 O Acylieren ι

CR'R'Ro-CR'R._n-CHR'-P(QR)« 2) Reduzieren des

^ ™ * Metalls ^ CR¹R¹-CR¹ -

3) »Ionenaustausch« CHR' -

Hierbei haben die Symbole Rn, R^₀, R¹ und R die früher angegebenen Bedeutungen.

Venn R ein Kohlenwasserstoff lest ist, wird dieser durch Behandlung mit einer Mineralsäure Übernacht bei einer Temperatur von 100° C oder nach anderen bekannten Methoden

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zunächst entblockiert; vorzugsweise ist der Ester ein leicht entblockierbarer Ester, wie Dibensyl odes? dergleichen·

Das erhaltene disubstitu&erte Sain oder die Saure werden ale nächstes ecyliert, indem es bzw» sie beispielsweise mit einem groesen überschuss von Acetylhalogenid vermischt vird. Das erhaltene Produkt wird mit kaltem Wasser vereinigt und 1/2 Stunde lang gerührt, um es zu hydrolysieren. Dann wird das Gemisch eingeengt , in einem Hiedrigsücanol gelöst, mit der gleichen Gewichtsmenge Zinkstmib rider eines anderen reduzierenden Metalles versetzt und 1 Stunde lang { unter Rückfluss gekocht» Ks bildet sich das ülcfia, (2,3-Propenyl)-phoephonat« Vexm gewünscht, kann das En tblocki eren nach der Reduktion durch Vermischen dee OUfinphosphonats mit einer Squiiaolaren Menge Base und einet: geeigneten ^Tdrierungskatalysator in einem Niedrigalkanol and Hydrieren erfolgen. Das SaIs des (2_t5~Fropenyl)-phosp]ionats wird in die Säure \TbergefQhrt_fii>a<*w das SaIs durch ein geeignetes Ionenaustauschhara geleitet wird·

(2,5-Propenyl)-phospbonflHuren und (2,5-disubetit*-Propyl)-phosphoneaurent die als Ausgangsstoffe für die vorlegende Erfindung verwendet werden» werden aus bekannten Stoffen oder aus Stoffen, die nach bekannten Methoden hergtntellt " worden sind, hergestellt·

Cis-(5-Niedrigalkyl-2_>5-prop'3nyi)-phoßphonßäure und l'iedrigalkyl substituierte Derivate der Formel

CR¹R¹

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in der jedes B* Wasserstoff oder läedrigalkyl bedeutet und für eine gegebene Verbindtang dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben kann, werden aus einem GR-Ester der entsprechenden PropinylphosphonsfiTire hergestellt« wobei B die früher angegebene Bedeutung hat· Gemäes einer Methode wird die Ausgangsverbindung zu der freien Säure hydrolysiert, die dann selektiv zu cIs-(J-Niedrigalkyl-2,5-propenyl)-phosphonsäure reduziert wird· Andererseite wird der Fropinylphosphonsäureester axh zunächst selektiv zu dem entsprechenden Seter der cis-(3-Niedrigalkyl-2,3-propenyl)-phosphonsäure reduziert, der dann zu der freien Säure Jk hydrolysiert wird.

Die für die erfindungsgem&ssen Verfahren besondere nützlichen ÖR-Ester der Ffopinylphcsphonsäure sind diejenigen, bei denen B eine Hiedrigalkyl- oder eine Niedrigalkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl, Allyl oder dergleichen; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl oder substituiertes Benzyl; oder eine Arylgruppe, wie Rienyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl, bedeutet·

Die Stufen der Hydrolyse entweder des Esters der Propinylphoephonsäure oder des Esters der cis-Fropenylphosphon-P säure werden leicht durch Umsetzung mit Säure bewerkstelligt. So wird die Säurehydrolyse zweckmässigerweise bewirkt, indem die Fhosphonate mit einer wässrigen Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff säure, oder Schwefelsäure, genügend lange erhitzt werden, um die Ester zu spalten·

Die Stufe der selektiven Reduktion des Fropinylsäuresalzes oder -esters zu der Fropenylphosphonsäure oder dem entsprechenden Salz oder Ester wird zweckmässigerweise durch Hy-

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drier en der Propinylverbindung in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysator, vie eines Edelmetalls oder Raney-Nickel-Katalysators, bewerkstelligt. Bei der Durchführung der Hydrierung zur Erzielung maximaler Ausbeuten an der gewünschten Propenylverbindung, wird die Hydrierung abgebrochen, wenn 1 Hol Vaseerstoff je Hol der Propinyl-Ausgangsverbindung aufgenommen worden ist, um eine vollständige Sättigung der ungesättigten Bindung zu vermeiden. Katalysatoren, die für diese Reduktion besondere nützlich sind, sind Palladium (5 #)-auf-Oalciumcarbonat oder Raney-Niekel. Diese Katalysatoren, die eine geringe Menge von zu- -gesetzten Vergiftungsmitteln zur Herabsetzung ihrer Aktivi- ™ tat enthalten, können auch zur Durchführung der selektiven Hydrierung verwendet werden· So kann das Palladium (5 %)-auf-Calciumcarbonat durch Zugabe einer geringen Menge Bleiacetat vergiftet und das Raney-Hickel durch Zugabe einer geringen Menge Zinkacetat und/oder einer organischen Base, wie Piperidin, Horpholin, Chinolin und dergleichen, vergiftet werden· Diese vergifteten Katalysatoren sind für die Reduktion von reinem Propinylphosphonsäuren besonders nützlich. Der spezielle Katalysator und die für die Hydrierung benotigte Menge hängen zum Teil von der Reinheit der Propinylverbindung, die reduziert wird, ab; im allgemeinen jedoch ist eine Katalysatormenge zwischen etwa Λ und 5 % für | die Durchführung dieser selektiven Reduktion ausreichend.

Die Stufe der Umwandlung des cis-(3-19iedrigalkyl-2,3-propenyl)-phosphonats in die entsprechende Epoxyphosphonsäure wird durch Umsetzen der Propenylphosphonsäure mit einem Epoxidierungsmittel bewirkt.

2,3-Propenyl-Verbindungen der Formel

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O CR¹H' m CH'-CHH'-P-(OR)₂

werden durch umsetzen eines (unsubstituierten oder substituierten 2,3-*Propenyl)-halogenids der Formel CR¹R* · CR'-CHR'-X₁ mit einem Phosphit der Formel F(GR),, wobei R, R* und X₁ die früher angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt. Die Reaktanten werden vereinigt und mehrere Stunden lang auf Umgebungstemperatur von bis zu 200° C erhitzt. Das Siester-Produkt wird dann nach herkömmlichen Methoden, wie fraktionierte Destillation, isoliert·

Die wie oben beschrieben hergestellten GR-Ester der (2,3-Propenyl)-phosphorsäure, die für das erfindungsgemSsse Verfahren besonders nützlich sind, sind diejenigen, bei ■ denen R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen; Aryl, wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, oder Aralkyl, wie Benzyl, 2-Phenyläthyl oder substituiertes Benzyl, bedeutet.

Der Ester kann mit einem Reaktanten, der einen sauerstoff -haltigen Anteil und eine austretende Gruppe an der Doppelbindung addiert, vie N-Bromacetamid, umgesetzt und dann mit einer Mineralsaure oder einem äquivalenten Mittel zu der (2,3-diBubstit,-2,3-Propyl)-phosphonsSure hydrolysiert werden. Die freie Säure wird dann mit einer Base bis zum pH 10 bis 11 behandelt, um die austretende Gruppe zu verdrängen und die gewünschte (2,3-Epoxypropyl)-phosphons8ure zu bilden. Andererseits kann der Ester auch, wie oben beschrieben, behandelt werden, um ihn zu epoxidieren und den (2,3-Epoxypropyl)-phosphonatester zu bilden, der su der freien Säure hydrolysiert wird·

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Alternativ wird der (R'*-2,5-Propenyl)-phoBphonat-eßter mit einem überschuss von 2 Hol Trialkylhalogensilan fur jedes Hol Ester ungesetst« Die Umsetzung wird bei Ruckflusetemperatur bis eu 2 Tage lang in einer im wesentlichen wasserfreien Atmosphäre durchgeführt· überschüssiges Trialkylhalogensilan wird dnrch Destillation unter vermindertem Druck ent· fernt und das (Trialkylsilyl)-(2_f5--propen7l)-plioepii(mat gewonnen und nach herkömmlichen Methoden, wie fraktionierte Destillation, gereinigt· Trimethylchloreilan. ist ein bevor* sugter Reaktant, obgleich andere Kiedrigalkylhalogenailane verwendet werden kennen·

Zu dem ( Trialkylsilyl)-eeter wird Überschüssiges Wasser ge« ' geben, und das Gemisch wird mehrere Stunden lang heftig gerührt. Die die (R'-2,^Fropenyl)-pho8phoneSure enthaltende Losung wird mit Chloroform oder einem anderen nichtpolaren Lösungsmittel extrahiert und friergetrocknet· Das Produkt wird, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Nethoden weitergereinigt ·

Das (E^l-2,3-Propenjl)-phosphonat kann verestert und epoxidiert oder direkt «u (E'-2,3M3po:xypropyl)~ph08pho:^£aure epoxidiert werden·

(Di8ub8tit.-2,3-Propyl)-pho8phonßSure-Eeaktanten der Forrel λ CR'R'-CH'-CHR'-P-CQR);, ,

wobei die Symbole R, R', Rg und E^₀ die angegebene Bedeutung haben, kann man erhalten, indem man (R'-2,5-Propanyl)-pliosphonßäure oder ein Salz oder einen Eeter davon mit einem

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• ■ ι

Reaktanten umsetzt, der einen sauerstoffhaltig*!* Anteil «ad eine auetretende Gruppe an der Doppelbindung des Propenylrestes addiert. Beispielsweise kann eine 2,5-dijsubsisit.- ; 2,5-PropylpliosphonflSiire, in der die sauerstoffhaltig«!! flttbetituenten hydroxy, Alkanoyloxy oder !Pidhalogeamethyl substituiertes Alkanoyloxy sind, hergestellt werden, indem die 2,3-Fropenylphosphons&ure oder ein SaIs oder Beter derselben mit einer AlkanpersSure und wasserfreier fÜJ&eralaaure oder mit einer geeigneten Srihalogenmethyl substituierten Alkensaure in Gegenwart einer FersSure, wie PerbeusoesSnr*, behandelt werden« Venn die austretende Gruppe Halogen let, wird der Reaktant derart hergestellt, dass «in (R'-2,5-Fropenyl)-pho8phQnat mit einer wissrigen Lösung eines HaIogenierungsmittels, s. B. S-Brcamiccinimid tmd wfissriger Schwefelsäure oder einem !(-Halogenamid, oder, anderen in der Technik anerkannten, funktionell äquivalenten Halogeniemngsmitteln behandelt wird·

Venn die aastretende Gruppe ein enbetltoierter Aminorest ist, wird der Reaktant auf den Vege über die tfosetsong tür (R¹-2,5-Propenyl)-phosphon«t mit einem geeigneten Halogenienxneemittel, wie Brom in Chloroform in Gegenwart ein·· geeigneten primären imine, hergestellt· Bas so erhalten· (R¹-primar-Amino-gLgiridinyl )-phogphonat-Zwischerodkt wird dann durch Behandeln mit wSssriger Säure hydrolysiert, im das gewünschte (H'-2,>-(priaSi^Amino)-hyttrox7-propyl)-phosphonat herzustellen·

(2,5-Di£ru"bstit.-Propyl)-phoephonfläureeeter werden durch Behandeln mit einer SSura, wie einer Mineralsäure, wihrtndlMLs zu 24 Stunden und dann durch Keutralisieren mit einer Base, wie einem Amin oder Alkali- oder SrdalkalioodLd· -carbonat oder dergleichen, in die SSure oder ihr SaIs übergeführt.

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Das erhaltene SaIs kann durch Ionenaustausch in die Säure Obergeführt werden* »

TAb die (2,3-dieubstit.-Fropyl)-pho8phons5ure_t den Ester oder das Salz in das Xhio-Derivat überzuführen, wird zunächst die ^droacyfunktioa z. B* mit einem Acetylhalogenid aeyliert und denn mit FgSe umgesetzt·

Salze der (R^t-2,5-Propenyl)-phoßphonsauren werden hergestellt, indem die freie Saure in Äthanol mit einer Sase behandelt wird· Sie Metallsalze, werden durch Verwendung eines Metall- -oadds oder -hydroxide als Base und Aminsalze durch Verwen- - " dung des geeigneten Amins erhalten· Um ein Honosals zu erhalten» wird der pB-Vert mit der Base auf etwa 4,8 für Metallsalze und auf etwa A»2 für Aminsalze eingestellt; für Di-salze wird der pH-Wert auf 8,8 für Metallsalze und 8,2 für Aminsalze eingestellt· Zur Gewinnung des Salzes wird das Äthanol durch Verdampfen im Vakuum entfernt·

Sie Diester von (H'-2_i3-Propeiiyl)~phosphonaglure werden er* halten, indem zunächst die freie Saure in (R^f-2,3-JPrOPenyl)-phosphon8äure-dichlorid umgewandelt und dann dieses Dichlorid mit 2 Möläquivalenten eines durch die Formel H-QH dargestellten Alkohols umgesetzt wird, wobei H den Al- | koholrest aee sich ergebenden Esters bedeutet« Die Mono-» ester werden aus den Di-estenx durch Entfernen von einem der Ssterreste mittels Base hergestellt. Sin Mono-eals-iaono-eeter kann dann durch Umsetzen des Ebno-esters mit einem Äquivalent Base hergestellt werden. Repräsentativ® Beispiele für die vorstehenden umsetzungen werden hier gebracht, und es versteht sich, dass andere Eetex und Salze in gleicher Weise aus den geeigneten Ausgangsstoffen erhalten werden

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Ein 250 al fassender Dreihals-Iolben wird mit 6,1 g (2,3-FropeiiyO-phoaphonsSure, 60 al "trockenem Bensol «ad 9*0 al Pyridin beschickt· Das Gemisch wird auf 50° 0 «int, die Hiteequelle vird entfernt, und 15,2 g Thionylchlorid werden mit solcher Geschwindigkeit enge opft, dass das Reaktionegemisch bei 50° C gehalten wird· Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekehlt und 2 Standen lang bei Bäumtemperatnr gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 26° C eingeengt. Das erhaltene Ol wird destilliert· Man erhält (2,5-Propenyl)-phosphoräarediehlorld.

Diester werden durch Omsetsen von Alkohol (EGH, wobei B die früher angegebene Bedeutung hat) mit (B'-2,3-Propyl)» j phosphonsaure-dihalogenlden hergestellt· Beispielsweise wird eine gerührte Mischung aus 0,1 Hol (2,?-Propeiiyl)-phoephansäure-diehlorid und 0,2 Hol Triathylemin In 100 ml Benzol auf 30° C abgekühlt· Zu dem Gemisch werden dann 0,2 Hol Methylalkohol mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur bei 5 bis 10° C gehalten wird. Bach Beendigung j der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde long bei Raumtemperatur gerührt· Das ausgefällte Triäthylamln wird unter vermindertem Druck entfernt· Dimethyl·»(2,3-propenyl)-phoaphonat bleibt zurück· Andere (Di-GR-ester, bei denen B Alkyl, Alkenyl, lUdnyl, Aralkyl oder Aryl, substituiertes Alkyl, Aryl oder Alkenyl bedeutet, werden in gleicher Weise unter Verwendung von 0,2 Hol des Alkohole B-OH hergestellt·

Eine gerührte Mischung aus 0,1 Mol (2,3-Fropenyl)-phoaphon-> saure-diChlorid und 0,2 Mol Tidäthylamin in 100 ml Benaol ' vird auf 5° ^c abgekühlt· Zu doa Gemisch werden 0,1 Hol Benzylalkohol mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur bei 5 bis 10° 0 gehalten wird. Fach Beendigung

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der Zugabe wird da« Gemisch bei Hanatemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann werden die ausgefSllten ehlorid-salse abfiltriert, und das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt* Der HonochlornmoaiobenByleeter bleibt surfiak· Der Hanoester kenn alt einen zweiten Alkohol (BCB) behandelt werden, us einen, gemischten Beter hersustel· len. V&ssrlges 1 H Hatriunhydroxid wird zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, w8hrend sich eine klare Lorning bildet. Die Iftsung wird dann angee&uert und nit n-Batanol extrahiert. Hach Satfernen des IiSaungsiBittels bleibt Monobenscyl-(2,5-propenyl)-phoephönat «urück.

Andere ftonoeater werden in gleicher Veiee unter Yerwendong de« geeigneten ^frflfr^lif erhalten· ·

12,2 g (2,5-Propenyl)«phoephi»e&ar6 werden aUttShlieSi unter einer Stickstoffataoaphäa:« und bei einem Druck vm 200 *a Hg •af 200° 0 erhitst isnd 46 Stunden laag bei dieeer gehalten«, Das Xrhitsen wird eingestellt· Die dukt ist

Genau 1 Mol wasser wird längen» unter heftigem Bohren «u 1 Hol (2,5-Prop«nyl)-^oe^cmßÄur«-^LichloriA eegebe&₉ wobei die Temperatur duroh. AueaenkOhlung unterhalb Ί0° Ο gehalten wird. Venn die BLtseentwieklung aufhört, wird das Gemisch unter einem Druck von 50 mm so lange auf 120° C ezbitst, bis kein Gas mehr entwickelt wird· Man exnUt (2,3-Propenyl)-phosphon8ture-<jycli8ch--dianhydrid.

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(2,5-Propenyl)-ieohypopho8pliors5ure ι

0,11 Hol Diathyl-chlorphoephonat der Formel (durch Unmet rang von ith&nol mit Phosphoroxychlorid hergestellt) worden mit 0,1 Hol Ithyl-(2,3-P^enyl)-phosphonat in 150 ml Äthanol gemischt. Daß Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Ständen lang gerührt, und sein pH-Wert wird dann mit Natriunhydroxid auf 9 gebracht, und das Gemisch wird 6 Stunden lang auf 80° C erhitzt· Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt· Hart erhält (2,5-Propenyl)«ieonypOphoe· phors&ure-dinatriumsals ·

Sie Amide und Xhioate werden ans einem (B'-2,3-Fropenyl)-phospbozieSure-dihalogtinid, wie dem DiChlorid, durch TJm-B et rung mit der geeigneten Amin- oder Thic—Verbindung hergestellt· Sas (R' -2,3-»Propeny)~thiophOBphortfläure-"dichlorid erhält man durch Umsetzen dee Dichloride mit Ihosphorpentaeulfid.

Die übrigen Aueganset(>ffe für die vorliegende Erfindung, d. h. diejenigen, bei denen T und/oder Z eine andere Bedeutung als Halogen heber., werden aue dem (&'-2,3-Propenyl)-phosphonsäure-dichlorid und -thiophosphoneSure-dichlorid, wie unten beschrieben, erhalten·

diejenigen Verbindungen zn erhalten, bei denen T und Z beide -ßH bedeuten, sntzt man das Dichlorid mit 2 Mol dee geeigneten Thiols R-SIt in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, um:

Eine gerührte Hlschnnr aus 0,1 Hol (2,3-Propenyl)-phoephonsäure-dichlorid und 0,1 Hol Tri&thylamin in 100 ml Benzol wird auf 5° C abgekühlt. Zu dem Gemisch werden 0,2 Hol Benzylmercaptan mit solclier Geschwindigkeit gegeben, dass die

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Temperatur bei 5 bis 10° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das ausgefällte !EriSthylamin-hytoochloridsala wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dibenzyl-(2,3-propenyl)-dithiophosphonat bleibt als Produkt zurück.

Diejenigen Verbindungen, bei cLenen Σ Schwefel und T und Z

beide QR bedeuten, erhält man, indem man die unmittelbar zuvor beschriebene .Arbeitsweise unter Verwendung von 2,3-

Propenyl- oder (subfltit«-2,5-I⁾ropenyl)-thiophosphonsäure-

dichlorid und 2 NoI eines Alkohols R-GH wiederholt. -

Diejenigen Ausgangsstoffe, bei denen T Halogen und Z GR oder SR bedeuten, kann man durch Umsetzen des 2,5-Fropenyldichlorids mit 1 Mol eines Alkohols R-QH oder eines Thiole R-SH in Gegenwart eines tertiliren Amins erhalten;

Eine gerührte Losung von 0,1 Mol (2,3-Propenyl)-phosphonsäure-dichlorid in 200 ml absolutem Ither wird auf O⁰ C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,1 Mol Äthylmercaptan und 0,1 Mol Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Äther behandelt. Die Ztigabegeschwindigkeit wird so kontrolliert, dass die Reaktit»nstemperatur »wischen 0 und 5° C gehalten wird· Nach Beencligung der Zugabe wird das Λ Reaktionsgemisch in der Kälte 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag von Triäthylamin-hydrocnlorid wird dann durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Men erhält S-ithyl-(2,3-propenyl)-pho8phonsäurechloridat.

Die Umsetzung von 2»3-Propeny:.phosphonsäure-chloridat oder eines O-R-a^Propenylthiophoiiphonflaure-ohloridatB mit

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1 MbI eines Thiols In Gegenwart eines tertiären Amine bewirkt den Ersatz dee ChlorrestoB durch den Anteil S-B und ergibt ein (2,^Fropenyl)-dithiophosphonat oder ein O-R S-B (2,5-Fropenyl)-thiophO8phonat·

Sie als Ausgangsstoffe verwendeten rhosphonsäureamide und -diamide werden durch Umsetzen des 2,3-Fropenylphosphonsäure-dlchlorids mit einem primären oder sekundären AmIn erhalten. Bei Verwendung von 1 Hol AmIn wird eines der Chloride verdrangt, und man erhalt ein 2,3-Propenylphoephoneäure-chloridamid. Dieser übrigbleibende Ghloridrest kann dann mit einem Alkohol oder einem Tniol (in Gegenwart eines tertiären Amine) verdrangt werden, und man erhält den durch 2»3-Propenylphoephonsaure-amidat oder 2,3-Kropenylthiophosphonsäure-amldat vertretenen Verbindungstyp·

Zu einer gerührten Lösung von 0,1 Hol (2,3-Propenyl)-phosphoneäure-dichlorld in 200 ml trockenem Ither, die auf 0° 0 gekühlt wird» wird tropfenweise eine Lösung von 0,1 Hol Diäthylamln und 0,1 Hol Triethylamin in trockenem Äther gegeben. Sie Zugabegesehwindigkeit wird so kontrolliert, dass die Beektionetemperatur «wischen 0 und 5° C gehalten wird· Fach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch in der Kalt· noch 1 Stunde lang gerührt, und dann wird das Triäthylasdn-hydrochlorid abfiltriert· Durch Satfernen des Lösungsmittels aus dem Piltrat unter vermindertem Druck erhalt man N,N-Diäthyl-(2,3-propenyl)-phoaphonsäure-chloridamid·

Sine gerührte Lösung von 0,1 Mol t-Butanol und 0,1 Hol Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Ither wird mit einer Lösung von 0,1 Hol N,B-Diäthy 1-(2,3-prope)-phosphonsäure-chloridamid in wasserfreiem Äther behandelt· Bas Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, und dann

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σ τ

wird das ausgefällte TriSthylamin-hytlrochlorid abfiltriert. Durch Einengen des Filtrate unter vermindertem Druck erhält man 0-t-Butyl-H,R-diathyl-(2,5-.propenyl)--phosphon-8äure-amidat.

Die Diemide erhält man aus dem (2_$3-Fropenyl)-phosphonsäure-dichlorld gemäss den oben beschriebenen Arbeitsweisen, indem man 2 Hol eines primären oder sekundären Amins verwendet.

Aus dem Vorstehenden ist zu ersehen, dass die verschiedenen Typen von Ausgangsstoffen für die vorliegende Erfindung -aus dem (2,3-Propenyl)- und (Biedrigalkyl-eubstit.-2,3-propenyl)-pho8phonsäure-dichlorid und -thiophosphonsäuredichlorid hergestellt werden können, indem die letzteren Verbindungen mit entweder 1 oder 2 Hol Alkohol, Thiol oder primärem oder sekundärem Amin umgesetzt werden· Venn T und Z unterschiedliche Bedeutung haben, erfolgt die Herstellung in zwei Stufen unter Verwendung von 1 Hol Heaktant zur Verdrängung des zweiten Dichloride. Venn cyclische Ester erwünscht sind, wird nur 1 Hol Reaktant benötigt, um beide Chloride zu ersetzen.

Die antibakteriell wirksamen (E'-2,5-Epoxypropyl)-pho8phonsäuren und ihre Salze können, wenn gewünscht, in deren (+)- | und (-)-Enantiomeren gespalten werden, indem beispielsweise ein Salz mit einem optisch aktiven And η gebildet und die Diastereoisomeren solcher Salze getrennt werden. Die getrennten Enantiomeren werden dann als antiblotische Mittel oder zum Spalten von racemischen Basengemischen verwendet·

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Claims (1)

1. 795 ²²' ^Januar

   Pat ent anaprüche

   Eine Mischung der (♦)- und (-)-Isomeren der (E'-2_f3· Epoxypropyl)-phosphonfl&uxe-Verbindungen der

   wobei bedeuten: R¹ Vaseerstoff oder Hiedrigalkyl; Z Sauerstoff oder Schwefel; Y und Z Jeweils gleiche oder unterschiedliche Beste aus der Gruppe -OB, -SB, -HRJEU

   B ^{Ί Λ}

   -HR-CH-CCUH, -SB-QB₁ -HB-HB^B₉, -HR-N-CEmB₀,

   NR * X t ' * ' ^Ä O

   -HR-C-HR-Rp, -5-C-XR, -Ιϊ-3-ΜΒ-Βρ, wH-C-Xi,, -0-O-fi, -»F»

   oder Halogen, mit der Hasegabe, dass sowohl T als auch Z nicht Alkoxy bedeuten; 3 Vaeserstoff oder einen Kohlenwasseretoffrest; B^ uni Bp Jeweils Vasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, Alkoxy oder einen Ac;rlrest; und Seite davon, wem mindestens einer der liest« I und Z -CH oder -SH bedeitet, und cyclische Derirate, wobei T und Z durch den B set einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoff-Verbind mg miteinander Textenden sind·

   2. (R¹ -2, >-Epo3C7propyl)-phos5honsaure-Verbindungen der Formel

   in der bedeuten: B' Vaseerstoff oder Uedrlgalkyl;

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   X Sauerstoff oder Schwefel; Σ und Z Jeweils die gleichen oder unterschiedliche Beete aus der Gruppe -QR,

   B -SF., -HR^E₂, -HB-CH-COgH, -BB-QB, -HH-

   XX O

   a , -H-C-XB, -N-C-HR₁R₂, -N-C-X, -0-C-B₉

   -N, oder Halogen mit der Massgabe, dass sowohl X als auch Z nicht Alkoxy bedeutet; wobei B for Vaseerstoff oder einen Kohlenwasserstoffreat; und B^ und Bp Jeweils für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff rest, Alkoxy oder einen Acylrest stehen; und Salze davon, wenn mindestens einer der Beste Y und Z -QH oder -SH ist, und cyclische Derivate, wenn T und Z durch den Best einer polyfunktionelLen Kohlenwasserstoff-Verbindung vereinigt sind«

   3· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenwasserstoffrest Hiedrigalkyl, substituiertes Hiedrigalkyl, Hiadrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, substituiert se Phenylalkyl oder Heteroaryl ist.

   4· Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen nach Anspruch 2·

   5· (B' -2,3-Epoxypropyl)-phos])honga*ure-Verb1,ndungen der Formel

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   BAD ORIQtNAt.

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   CB'R'-CR'-CHR - _v

   in der bedeuten: E* Wasserstoff oder Riedrigalkyl; X Sauerstoff oder Schwefel und Y^ und Z* Jeweils gleiche oder unterschiedliche! Beste aus der Gruppe -OR, -SR, -HRj]R₂ oAer Halogen mit der Maesgabe, dass sowohl 7 als auch 2L nicht Alkoxy bedeuten; wobei B für Vasserstoff oder einen KohlenwtJBserstoffrest und R* und Rg |) jeweils für Vaseerstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, Alkoxy oder einen Acylrect stehen; und Salze davon, wenn mindestens einet der Reste T^ und Z«. -OH oder -SH ist, und cyclische Derive te, wenn T^ und Z^ durch den , Rest einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoffverbindung vereinigt sind·

   6. Metall- und Aminsalze der Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R' Wasserstoff oder Methyl, Σ Sauerstoff und T und Z OR bedeuten mit der Haesgabe, dass mindestens einer der Reste T und Z QH ist.

   7· (2,3-Epoxypropyl)-phosplicnsaure.

   8» Bin AmInRaIz der Verbindung nach Anspruch 7·

   9· Tun AnHwwflTfl der Verbindeng nach Anspruch 7 flPfl der Gruppe Fhenyläthylamin-, Ethylendiamin-, Dicyclohexyl amin- oder Benzylamin-salze der (2,3-Epoa^7propyl)-phosphonsSure·

   10· Metallsalze der Verbindung nach Anspruch 7«

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   11. Metallsalze der Verbindungen nach Anspruch 10 aus der Gruppe Mononatrium-, Dinatrium-, Monokalium-,

   und Calciumsalze der (2,35-Epoxypropyl)-phoephonsaure. 12. Alkalime tails als e der Verbindungen nach Anspruch 10* 13· Erdalkalimetallsalze der Verbindungen nach Anspruch 10« 14. (2,3~^oaypropyl)-phosphons&ure-dihalogenid·

   Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch

   dass X Sauerstoff« B* Wasserstoff und mindestens fixier der Reste T und Z -NR₁R₂ bedeuten.

   16.. Verbindungen nach Anspruch 15$ dadurch dass mindestens einer de;? Reste H₁₁ und bedeutet«

   17* Verbindungen nach Anspruch 15« und snrar entweder P~(2,3~ Epoxypropyl)-H,H,H· ,H*-totramethylphosphonsiu^e-diamid oder P- (2,3-Epoxypropyl)"K,H * -dimethyl-Η ,K* -?'? f lld enphoaphonsäure-diamid·

   18. Antibakterielles Mittel, enthaltend ein Enantioaeres j gemSjss Anspruch 4 in innrlger Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger·

   19· Set er der Verbindungen mich Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestenu einer der Beste T und Z biologisch labil ist·

   20. Ester nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Beste T und Z Acyloocyniedrlgalkyl bedeutet.

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   BADt)RlGlNAL

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   21. Der bis-Acetoxyaethyl- oder bie-Pivaloyloacyaethylerter der (2_t5-^poxyprop7l)-plioephonBfiure. I

   22. Ester nach Anspruch 2, dadurch gekexmseiehnet, da·· mindestens einer der Reste T und Z ein Alkylamlnoalkyleeter ist.

   23· Der DiSthylaminofithylester der (2,5-Epoxypropyl)-phosphone&ure.

   24. Ein Arallcyleeter der Verbindungen nach Anspruch 2· 25· Der Dibensylester der (2_t3-^pozypropyl)-phoephonefture· 26. Verbindungen der Formel

   QR'-CR'R*

   \⁷

   oder

   CE ¹R '-OR¹ -CHR¹ -P-C ^ P-CHR'-CR'-CR ¹R¹

   Y V V

   oder

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   in der bedeuten: B¹ Wasserstoff oder üedrigalkyl; X Sauerstoff oder Schwefel; A -O-, -S-,

   BH

   .BkK-,oder -HB-} Z^ GB, -SR, -BB^Bg oder Halogen j und Balte davon, wobei Z^ OB oder SH; B Wasserstoff oder Bydrocarbyl, B^ und Bg Jeweils Wasserstoff, Bydrocarbyl, Hiedrigalkanoyl oder Bensoyl und B, Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Hiedrigalkyl bedeuten·

   27» Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, | dass jedes der Symbole X und A Sauerstoff, Zi₁QB und B' Wasserstoff bedeuten*

   28· Verbindungen nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, dass Z^ GITa bedeutet.

   29· Verbindungen der Formel

   in der bedeuten: B¹ Uassursto^ff oder Hiedrigalkyl, X Bauerstoff oder Schwef»!, Bn und B^ Vasserstoff oder Hiedrigalkyl, Axalkyl, »lbstituiertes Aralkyl, SLedrigalkenyl, Niedrigalkliyl, CTCloalkjl, Cycloalkenyl, Phenyl, substituiertes F.ienyl oder Heteroaryl und η eine ganse Zahl von O b±3 2.

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   BAO ORIGINAL

   30· Verbindungen nach Anspruch 29> dadurch gekennzeichnet, dass η Hull und R¹, R» und B₈ Wasserstoff oder Methyl bedeuten·

   31· Verbindungen der Porael

   CR'R'-CR'-CHR¹ P(T >,V

   in der bedeuten: R* Vasseretoff oder Hiedrigalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel, D -O- oder -HR₄,-, wobei R_-1 für Wasserstoff oder Bydrocarbyl steht, und V den Rest einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoff-Verbindung.

   32. Verbindungen nach Anspruch 31 % dadurch gekennzeichnet, dass R* Vasseretoff und X Sauerstoff bedeuten·

   33· Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass V Äthylen bedeutet«

   34*· Verbindungen nach Anspruch 33 t fliftühwch gekennselchnet, dass mindestens ein D -BR₁- und R₁ Vasseretoff ode» Hiedrigalkyl bedeuten·

   35· Cyclische Derivate von (2,3-Q?yl)-pho»>*Ie und Ν,Ν'-Dimethyläthylen-diemin- oder Hono&thanolemin.

   36. Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass V Fhenylen bedeutet.

   37· Cyclische Derivate von (2,3-Epoaypropyl)-phospbonsare und Fhenylen-diamin oder Brenskateehin·

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   38. Verfahren sun Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass nan eine Verbindung der Formel

   in der bedeuten: R¹ Wasserstoff oder Hledrigalkyl; Z Sauerstoff oder Schwefel; X₁ und Z₁ jeweils gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe -QR, -SR, -HR₁R₂ oder Halogen; wobei R für Vaseerstoff oder einen KohlenwasBerstoffrest; E₁ und R₂ jeweils für Vaseerstoff, einen KohlenwasBerstoffrest, Alkoxy oder einen Acylrest stehen; und Salze davon, wenn mindestens einer der Reste I₁ und Z₁ -QH oder -SH bedeutet, und cyclische Derivate, wenn T₁ und Z₁ durch den Rest einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoff-Verh1 nrtung vereinigt sind, mit einem Oxidationsmittel umsetzt·

   39· Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel eine Peroxy-Verbindung ist.

   40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel eine perorganische S&ure ist·

   41· Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer peranorganischen Säure ist·

   42· Verfahren zum Herstellen von cyclischen PhosphonsSure-Verbindungen nach Anspruch 31* dadurch gekennzeichnet, dass man eine (2,3-]^oxroropyl)-pho8phon8&ure-Verbin-

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   dung alt einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoff·· Verbindung umsetzt«

   43· Verfahren sum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 5« dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   in der bedeuten: B* Vasserstoff oder Bledrlgalkyl und H, und B^ Wasserstoff» und Netall- und Aminsalze daran mit einem Halogenierungsmittel und das gebildete Sturehalogenid mit einem primSren oder sekunderen AmIn um— eetst·

   44. Verfahren nach Ansprach 43* dadurch gekennseielmet_f dass das Halogen! erungemittel Thionylchlorid ist·

   45· Verfahren sum Herstellen von Verbindungen nach Ansprach 5* bei denen mindestens einer der Beet· Y^ rmA %_A -HR.Bn ist· d^fffh ff^^ra>nT>ff^<t^iw4i. djUM BUBI eine Verbindung der formel

   CR'B^I-CB^I«-CHB^I-P^X

   mit einem prim&ren oder selamdBren Amin umsetst, tot* ausgesetst, dass mindestens einer der Best· T^ fad Halogen ist.

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   46· Verfahren sum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 29* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CR'R'-CR'-OHR»-?^

   in der R* und R₄ Wasserstoff oder ein Hetallkation bedeuten, oder ein Aminsals davon, wenn R, und R₄ Wasserstoff bedeuten, mit 2 Äquivalenten eines Halogenierungs-. mittels und das erhaltene.Di-sSurehalogenid mit einem Diamin umsetzt·

   47· Verfahren sum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass X₁ und Z^ -QS oder -HH^Rg bedeuten, vorausgesetzt, dass mindestens einer der Reste T^ und Z^ -HR^"?₂ ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   ^{0 :C} OB,

   in der Rx und R₄ Wasserstoff bedeuten, oder Metalloder Aminsalze davon mit einem Amin in Gegenwart eines Carbodiimids umsetzt·

   48· Verfahren nach Anspruch ^Ji-7» dadurch dass man sus&tslieh das ISsteramid «u dem freien amidat hydrolysiert.

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   49· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass R* Wasserstoff oder Niedrigalkyl, Y^ und Z^ -SR,-QR oder -HR^R₂ bedeuten mit der Nassgabe, dass mindestens einer dieser Reste für -SR steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   O X. _y

   CR'R'-CR'-CHR'-P^

   mit einem Mercaptan der Formel RSH umsetzt, wobei Z» Halogen, -QR oder -NB^RgS Y- Halogen, -QR oder -b i

   bedeuten, vorausgesetzt, dass mindestens einer der Reste Y^ und Z^ Halogen ist und R Wasserstoff oder Hydrocarbyl bedeute'»

   50· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 5· dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   in der bedeuten: eines der Symbole Rg und R^q eine austretende Gruppe und das ender β oder Acyloxy; Σ Sauerstoff oder Schwefel; R* Wasserstoff oder Hiedrigalkyl; Y^ und Z^ -QR, -SE, -HR^R₂ oder Halogen; wobei ' R für Vaseerstoff oder Hjdrocarbyl; R^ und Rg jeweils für Wasserstoff, einen Kehlenwasserstoffrest, Alkoxy oder Acyl stehen, oder Seize davon, wenn mindestens einer der Reste Y₁ und Z₁ -QH eder -SH ist, oder cyclische

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   Derivate, wenn T^ und Z₁ durch den Best einer polyfunktionellen Eohlenwasserstoffverbindung vereinigt sind, mit einer Base unter Bildung eines Epoxidringes umsetzt·

   51· Verfahren sum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   in der bedeuten: eines der Symbole Ba und B^₀ eine aastretende Gruppe und das -andere Aeylaxy oder Hydroxy, B Wasserstoff oder Hydrocarbyl % B' Wasserstoff oder Hiedrigalkyl und X Sauerstoff oder Schwefel, .mit einer Säure umsetzt, um sie su hydrolysieren, und anschliessend nit einer Base behandelt, um einen EpoadLdring su bilden.

   52. Verfahren sum Herstellen von Verbindungen der Formel

   in der bedeuten: X Sauer«toff oder Schwefel ι X₁ Halogen; und Sm eine austretende Gruppe, Hydbposjr oder Acyl*·

   vorauegeaotit, dass einer der Beet· Bq und eine austretende Gruppe und der andere der Beste und K₁₀ Äcyloxy oder Hydroxy ist; B¹ Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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   OR-R ¹Hq-CR¹H₁₀-CHR '-Ρ/

   In der R* und E₄ Vaeserstoff bedeuten, oder Metalloder Aminsalze davon mit einem Halogenierungsmlttel mit der Nassgabe umsetzt, dass, wenn X für Schwefel steht, einer der Reste R. und H₁₀ Acyloay 1st, und das Phosphone&ure-dihalogenld mit P₂Se veiter umsetzt.

   53· Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmlttel Thionylchlorid 1st·

   Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Ansprach 2 der Formel

   0 : CR'R'-OR'-CHR¹-:

   In der bedeuten: X Sauerstoff oder Sehvefelt R* Wasserstoff oder RLedrigalkyl; R₄^ R O HS¹

   IN ·

   CH-C-OH, -0-R₁ -HR^Rg oder -C-HR₁R₂, wobei R, R₁ und R₂ für Wasserstoff oder Hy&rocarbjl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man «ine Verbindung der Torsei

   0 Σ / \ f

   CR'R'-GR'-GBR'-F-CX^

   in der X₁ Halogen bedeutet, mit eine« AaIn der ?orael R₁₁HHH umsetzt.

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   55· Verfahren sum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsäure-4ihalogenid mit einem Äquivalent eines Am***« der Formel EHHg umsetzt, in der R Wasserstoff oder Hydrocarbyl bedeutet·

   56· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsä'ure-dihydrazid mit (2,3-Epoatypropyl)-phosphonsäure-dihalogenid umsetzt«

   57· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (2,3-EpoacypropyO-phosphonsaure-difcydrazid mit einem Keton der Formel

   umsetzt, In der R^ und R* Wasserstoff, einen Kohlen-

   wasserstoffrest oder einen Acylrest bedeuten.

   58. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CH'H'-CH'-OHR'-P-inijBg

   in der bedeuten: X₁ Halogen! R* Wasserstoff oder Niedrigalkyl; X Sauerstoff cder Schwefel; und R₁ und R₂ Wasserstoff, einen Kohlerwasserstoffrest, Alkoxy- oder einen Acylrest^mit einem anorganischen Azid erhitzt.

   - 1C1 -

   0 0 9 8 Π 1 / 1 9 7 5

   59· Verfahren sum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CR · R · -CR · -CHR · -P-

   in der bedeuten: X^ Halogen, X Sauerstoff oder Schwefel und R* Wasserstoff oder Niedrigalkyl* mit einem Cyanat oder Thiocyanat umsetzt.

   60· Verfahren mim Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   in der bedeuten: X Sauerstoff oder Schwefel und R* Wasserstoff oder Niedrigalkyl, mit einem Alkohol oder Mercaptan der Formel RXH umsetzt.

   61. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   OR ¹R '-CR '-CHR

   in der bedeuten: X Sauerstoff oder Schwefel und R¹

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   Vaseerstoff oder Niedrigalkyl, mit einem Amin der Formel HNE^E₂ umsetzt, in der R^ und Rg Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, Alkoxy oder einen Acylrest bedeuten·

   62· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man eine (2,5-Epoxypropyl)-phosphons5ure oder ein Metallsalz oder einen Monoester der Säure mit einem Hiedrigalkyl-anhydrid behandelt·

   63· Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, ™ dass man ein Hetallealz verwendet·

   64. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (2,3-Epoxypropyl)-phosphonsSure-dihalogenid mit mindestens 1 Äquivalent Vase er behandelt·

   6^· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Schwermetallsalz einer (2,3-^poxypropyl)-pho8phonsaure mit einer Verbindung der Formel R-X^, in der B eine Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ä und Z^ 'Halogen bedeuten« umsetzt.

   66. Verfahren nach Ansprach $5, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwermetallsalz das Di-silbersalz ist und R Acetoxymethyl oder Pivaloyloymethy! und X Chlor oder Brom bedeuten·

   - 105 -009831/1975