DE1805675A1 - (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeureverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeureverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
(ois-1 j.2~Spozypropyl} -piaospiaonsäurererbindungsn
und Verfahren sur darstellung derselben
Gesiootie aus {*)- ^^ (-}-E:-i::,nt;iomeren
Px'cpylj-phosphonsäuredörivaron werden durch Eposydation der
antiJpröohend«n ois-Propenyl /LosphonaaurederiTato hergestellt
liieaö YerMndungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung ¥on
(römischen aus den {-h)~ und *'· )~EnantioHsren der {010-1,2-iSpoxypropylJ-piiosphonBaifce
^i-wie der Sal se lind labilen Ester
iieresXbün, deren {- "'-Enantionjere eine beträchtliche antibak-Aktivität
aufweisen.
Tjh t-ind sr-mV cßreit?3 viele wertvoll© Antibiotika aur Behand-
i.img verschiedener Krankheiten beksinnt? dieso aind aber ins
äxigemeinon mxi: gegen eino begrsnsite Anaahl τοη Krankheita-
gQW. wirksam, und geviioee Si.ässine dieser Krankheitserreger
90985Q/1736
BAD ORIGINAL
12 229
entwickeln eine Resistens gegen ein bestimmtes Antibiotikum,
so dass diesea Antibiotikum dann nicht· mohr sur Bekämpfung
dieser resistenton Stäsanc verwendst werden-kann. Dieser
Nachteil der bekannten Antibiotika hat weitsr-a Forschungen
ausgelöst, um neue antibakteriell© Mittel aufanfinden, die
gegen einen weiten Bereich von Krankheitserregern und auch
gegen Stämme von Krankheitserregern v/irksain sind,-die gegen
die bisher bekannten Antibiotika resistant sind»
Die Erfindung betrifft ?crMndungon, die zur He
neuer antibakterieller Mittel verwertbar sind, Gcv/ie Terfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen« Insbesondere! l·^-
zieht aich die Erfindung auf neu® EposyphosphOnsäureäeriTate?
und zwar auf Derivate der (-"/-('Jia-192«Bposyprop3rl)~piiosphonsäure
sov;ie auf Derivate ύοώ Ssmieohen der· (->)- imd (-l-Enai;-tiomeren
derselben» Fsrnerc besieht sich die Erfindung auf die
Herstellung dieser Verbinilungen duroh Epoicylation der entsprechenden
cifl
Der Erfindung liegt die Auf gabs zu Grunde
sehe von neuen (cis-1 ^-Eposypr
die (-)-Rasemate dieser Yerbindimgen und Verfaliran suit Herstellung solcher Verbindungen fcaroh ehoüiiache Bpoxydation. von ois-PropenylphosphonöänredGrivaten star Verfügung sn e folien» In der nachstehenden Beschreibung vrfrd auf die {i)-Vorbindun~
die (-)-Rasemate dieser Yerbindimgen und Verfaliran suit Herstellung solcher Verbindungen fcaroh ehoüiiache Bpoxydation. von ois-PropenylphosphonöänredGrivaten star Verfügung sn e folien» In der nachstehenden Beschreibung vrfrd auf die {i)-Vorbindun~
O- P —
9 09850/1736
SAD
12 229
gen, dcho die Razemate» 'ücza* genoramen, da dies« normalerweise
bei der rhern.^ sehen '/po-yiat-jon entstehen. In einigen
Eälltm en tat then jcdooL ;:; n-.>ch (".3U -'iucgangeirtoiien unä/oder
ä.om 33poxyäationi:i'ii-<;tol v.T: ';-rcoiii.^dlich:j KengGn εαι- dom ( + )-dc.Ei
f-)-Eti'
Dia neuen {-)-(-ο..3-1, 2-E;.)o::ypropyr·. /-r^ioaph
gemäBs der Eriindunß sinn ihiophücphonsäurer., PLospnonsäurearaidc
und Pliocphüncäurohalo^c-ir. de iir.'l ',as σ an ajf-li durch die
folgende allgom-s· iiO JOn-iel 'j^'j'j-cl.'.ca:
κ ii /Γ
(J Z
in der
X ein. Sauerstoff- odor E-.-'-wefci^atca,
Y ainen Rest -OH. -SR, !»Γ. 'Lp oclc-^ ein Halogeno.tora,
Z einen Rest -0Γ:. -SR, 77; H2 ο da?1 ein Halo£::.natoni,
R ein Waseeretaifatou oä:;r siiicn :1ohJ.env;aa.f.?cr3t.offrest uud
R1-und R2 Waasei"3'i.Ox:C£.to~>:%, K0iilt:r/.ra.if35rßt.üi'fr-3Bte oder
Aeylreato V.odeuten. Viemi X ein Pauorstoffs-tom ist, muss
n-lndosterjü einer ät:,: Focte Y m:d Z eine andere Bedeutung
ale -OR licibon, unter ui& Cvllgeiueins lormcl T fallen ferner
a) die organe gehen 'oiid e7iorv?:a-i2.scheii balae dieser
Verbindungen, bei denen raindostcna einer der Reste Y und
Z die Bedeutung -OH oder -SII hat, .-nd b) die cyclisohen
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Derivate, bei denen Y und Z über eine PoXymethylengruppe
su einem Ring zusammengeschlossen sind«
Die Strukturformeln der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung
Bind der Einfachheit halber durch eine in einer Ebene geschriebene Formel daxgestellt, weil die Konfiguration durch
die Bezeichnung als (i)-(cis-i,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurederivate
hinreichend definiert ist. Die räumliche Anordnung dieser Verbindungen kann durch die Strukturformeln
HH HH
\j— C'' X und \— C, X
Η/ Y ρζ H/ Y £
ZY ZY
dargestellt werden. Die {-.}-{oia-1 ^-BpoxypropylJ-phosphoneäure
dreht linear polarisiertes licht entgegen dem Urzeigersinn
(bei Betrachtung der geseichneten Formeln nach linke),, wenn die Eotation des Dinatriumsalses in 5 5»iger wässriger
lösung bei 405 ιυμ bestimmt wird« Die Bezeichnung "eis" bedeutet,
dass bei den 1,2~Epoxypropylphosphonsäureverbindungen
die beiden an die Kohlenstoffatome Hr0 1 und Nr0 2 der Propylphosphoneäure
gebundenen V/asserstoffatoiae sich auf der
gleichen Seite des Epoxidrlnges befindenο
Wenn R in der Formel Ϊ einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
kann dieser ein aliphatischen, cycloaliphatische^ aralipha-
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BAD ORJGiMAL
s-
tiföoliQr, aroinatißciior oder Sietei'ocyolischei? Heat eoin, der
gftgG'&sasnfalls weiter substituiert sein kann. Su die Ben alrlpli.atiaclien
Hosten goLören s.B» substifeuierto und unsiiboti-•fcnieavfeo
Alkyl-, Alkenyl··- und AlkinylrsBte, wie der Kethyl-,
Pseopyl-, Isopropyl-, terf.Butyl-, Hesiyl-, Octyl-, D©oyl-,
IDodecylrestj Haloganalkylrsote» wie der Chlorätbyl», 51IuOrpropyl-,
^roiviäthyl- oder Dichloräthylresty Acylaiaidoalkylrc£its,
wie der Acotylaniinosisthyl» oder Bensoylaölnoätiiylrsstj
ι. vie der Aoetozyioethyl-, Propionoxyäthyl--
t? der Eydrosypropyl-? Piperidinorl-,
Asiinoätliylrest, AlkylaiDlZioalkylresto.-t
do?* Βλϊϊϊ-thylaaJLiiöwetliyl-., Siätlaylaminopropylrost, 0ar"bo~
ίϊ-'sia-Bo, üor Cyanäthyl-, Sulfonamideäthyl», Piithalüder
HethosyjijetXi-ylrest, Alkenylrssts, wie der
i&llyl·"t '/inylpropQnyl-j, Hsso»7l-t Ootadionylsssü,
:, wie der Propargyl-^ lthinyl~ oder ÖhXoräi-MnyI *
x-.öiv;;, Cv'cloa'Xkylx'cste, wio eier Cyclohoxyl·", Oyclohesenyl«
ο·."3ar Oyilopi-.'opylrostc ¥emi E sin alipyiati.scher Rost in".1;, enfcii-v-1'-„r
;JOr,Ti.igsweis€-j 1 bis 6 Sohlsnstoffatoiaa, doiiu ς-r ist
o'xj. e-:us.t:if'>.Ler1ii.;r odor -uaoubatituiertor ηχ®&®νβτ Alkyl- οαϊ;?
■ν·,·, .i.i.a t>
! .MTTGiJipbrriasobe äeste R a.ind Aralkylr.oete, wie
«;; α^γχ.-5 l'heiui VdJl-, P^oaylp^opyl-, p-Halogenbenssyl-,
δ·· o-ao;:- .:-AlkoxybfonayX« , ITitrobe.ncyl-, Aiainophenethyl-,
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.12 229
Pyridyläthyl-, luryliustliyi -■, Sliieaylpropylrost und dorgloioben
o
R kann auch ein Arylrest sein, wie ein Phenyl-- ^apirakA-
oder substituierter PnoiX/li'est, s,Bo sin p-Ohlorpr.ßiiyl-.,
o-Hitrophsnyl-, ο, p-Dihalo^enphonyl-, Cyanphenyl·-, Kethosyphenyl·--,
Aminophenyl- oder ü'oluylrsst, und sv/ar vornujQweiB«
ein einkornigsr aroaatisclier EeGt,, Wenn P. heterooyciliool« ist,
kann es einon heteroaromatischen Heat, wie den Pyridyl-,
Piiz"yl-j Shien:yl-r ri'l?.ia.Külyl«· oder Pyrasinylrest, odor s5:a;?r
hydrierten Ee'toroi'ing beaouten; wie άοη l'otrahyärufuryix'eoi:
oder den ?ipsra.2si?aylrsst.
Wenn H4 xmd/oder Ep einen Kohleawassjeretoffrest; bedeutet, εο
kann dieser die gleiche Bedeutung kalDsn, wie o'ben für don
Substituenten R beschrieben-. Wenn E.f tmd/ocler R9 ©iasn Acyl-
rest bedeuten, so handelt ®.s sich dabei Vixesygsv/eiso um
niedere Aikanoyl- oder Aroylreste, wie don Acetyl-,'·.!Propionyl-,
Butyryl-, Hescanoyl^f
Mtrobenzoylreet und dergleichen ο
Mtrobenzoylreet und dergleichen ο
Bei jeder gegebenen Yerbin&iing könss/aa dis StÄbstituorröon Y
und 2 gleich qdor "ire^scMeden sein ι jcsdooh muss in dö23 obea
angegebenen Sail Eiindestons einsr der Substituüntosi ΐ und 3
eine andere Bedeutung als -Öl habenο . ·
— 6 "
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• t t · ·* *t· · ·
■>2 229
Wenn Y und/oder Z in eier all^ciseiner: ϊ-οπηοΐ I Falogenatomo
■bedeuten, so sind clioara vorrmgsvreiDO Chlor·-, Broia- oder
Diejenigen Verbindungen d?r allgeiaclnon 3Γ·ο:.*ί.ΐ£ΰ 1:.', die oauor
sind, d.ho dio froien Sair:*aii und'cU.*.· iionooctor, können Sal?·«
bilden, und dnoce S-alae Ouolj.en sine beBondfezco "j ο vor zug ίο
Außftüiriiagßforin der Erfi.nduns darr 't.oil eic bontändiger sind
als die freian Säur on. D::o Yerbindiuißcn dor allgoms'.nen Γοτ-me!
1. in doncn aJndoB^cEc einer tli-v Ecsta "x imd Z eine .
OK-Gruppo oder eine 3H-Gruppo tedeiiro·?;, bi".· den organische
und ai\organi3che Salze, und beide Arten von Salssn liegen
ebenfalls im Rahmen dsl* Erfindung« Lo j spiele für solche Salse
,sind anorganische Ketal!üp.Iso, vie clic Salze von Natrium,
Aluminium, Kalium, Ammoniua. Calcir.-i, Magnesiun. Silber und
Eisen, Zu den organischen Salzen gehören Salise von primären;
selaindäron oder tertiären Aüinen, "."Ls Monoa^lij'laminen, Dialkyl
aminen. 'Jrialkylaminen und s ti o>ct off halt igen heterooyclisohen
Arainen.- Typicohc Jieinpiele für solche Aminsalze
sind dio 8ai::e vcn a-phencthylaaj.n, Diethylamin, Chinin.
Brucin, Lyü:'.r:, l:.e';aii].Mi, ^ο,πίη. Iro^ain, Äthanolamin, Morphin»
^cisy."-.t.·.-.in, Ithy3.enuiait:in, ϊ'.'ί!-Bibenjjylathylendiamiii,
Diäthanolarain. Piper&sin, Diaethylaininoäthanol, S-Amino-S-methylpropanol-7,
Theophyllin, Estern von Aminosäuren und
N-Methylglusaain. Wenn das Kation einwertig iat und sowohl
" Ί ~ 909850/17 36
BAD
It* t · *
I « t · t * r t
it» » t t *
' 1 1 » ttt t»
12 229
Y als auah Z. ein saurso \'j£riserstoffato;.o aufseisen, kanu raan »
©inbasiyche und sveibEaißche SaXce here tell 3«« Gegebenenfalls
kami dor baai^che Host ds3 SalKea oin.biologiacli aktives Aiain BsIn5 via Irytlaroisyöin, 03.eanaoi]j-fi:Ln oder Hoyo™
Mοcin„ Die Sälse niit optisch afctxYsn Arainen können als 2\^ischenprodukto
für die Zerlegung der (-■)--{ ei α-1,2-Epor.jrpropyl)-phosplionßäurederi7'ata
in ihre optisch aktiven Storeoiaoraercn
T-'srvcadet wo
])xo Erfindung uiafasv^i; ferner die Pjr ο yh ο s phonat verbindung
AnliydjE.'idv'sr'bi.ndiingen una lLOr^pophoiaphatVorainaungen der
geaeinen Formeln
H H A ^4 H H
Η,σ-ο—-c—?—α—ρ·—σ~—c-CH, ΐΐ
V i i V
εκ"
Γ' '■'-
Hierin nabon X und 2- die obigen Bcfieu-feuagec,, A hat dio Bedeutung
-0-, -S- oder -Ii-, R hat die obon oagogebena Bedoi:
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tungj R^ ist ein niederer Alkylrest, ©in Bensylreet oder
ein Me-tallkatioH,-vorzugsweise ein Alkalikation, und raindsstens
einer der Rests X, 3 und Λ hat eine andere Bedeutung
als Sauerstoff» Repräsentative Beiopiele für Verbindungen
dsr allgemeinen PorEiel II sind
S5S'-Dibenayl-bio-(-)-(eis-1,2-eposypropyl}-pyrotniophosphonat
(X-O5 S * .SS, A- 0-);
Dinatrium-bie- (-)■-( ois-1,2-epozypropyl J-pyi-othiophoophonat
(X-S, Z "OHa, j:. s 0) und
""Bis-(^)-( ois-1 s2"--epoxypropyl)-pyrophosphonsäuredichlorid \ (χ * o„ a » Ci1 a «. ο). ■
""Bis-(^)-( ois-1 s2"--epoxypropyl)-pyrophosphonsäuredichlorid \ (χ * o„ a » Ci1 a «. ο). ■
Die Terbindungen der allgemeinen Formel III sind cyclische
(-)-{cis-1,2-Epozypropyl)~t!hiophosphonsäure- oder »phosphonsä'.ireaajid-diffjahirdrido,.
Bin jSeispiol dafüre ist das cyclische
(-■)-(Gis-1 j 2-Epoxypropyl y-dithiophosphonsäurodianhydrid
(X a 0, A = S)c Die Verbindungen.der allgemeinen Porrael Σ?
si>id ν ~) - (c;xö~ Ί j 2«Bi>ö.^.'pijopyl) -isohypothioyiiosphorsäuren und
Büi'üQ derrgelb^n, "-/io öas Sinatriuzasala von HatriuiD~{i)-(cis-1
•,2-epo3ypropyl)».i80ia7poaithiophospliorsäure (X = S-, Z »-SS&,
R-ij ■■-=-■ Ka) β Obwohl die MaahydricLe durch die obige allgemeine
5ΌΓΛ2©! "IU dargestellt werdan können, existieren sie auch in
dan i?oi'jsion
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229
in denen η eine positive gansse Za,hl bedeutet und X und A
die obigen Bedeutungen haben»
Beispiele für Yerbindungon der allgemeinen Poraei I und Salze derselben, die naoh. dan nachstehend beschriebenen "Verfahren hergestellt werden körmsnj, sind die folgendens
1) Wenn I oin Sauerstoffatom und Y gin SR-Eeet ist;
O,S-D:i.metliyl"(i)-(cis-i, 2-spo3^rpropyl)-Hatrium->S-1)ensyl-(-}-{
cis-1,2-epoxypropyl)--aiiophosphonatr,
BenzylamnsoniuEi-S-plienyl-· (~)~ (cis-1,2-epozypropyl)~thio»
phosphonat,
Kalium-O-tert. butyl-(* )■= (oia-1,2-aposypropyl )-»thiop]aosphonat,
O-Äthyl-S-allyl- (™)- {cis-1,2-spo3sypropyl) -thiopaoophonat,
der Dyclische Ester von {-)™{oie~1,S-Eposypropyli-tiiiophoaphonsäura
mit Propylenglykol,
DinatriuiH- (-}- (cife-1 y 2-oposypropyl )-tMophosphonat,
lTatriuin-O-benzyl-( i}- (eis-1 f 2-eposypropyl )-thiopho8phonat,
S-Isopropyl-(i}»( cis-1 1 2-apoxypropyl)~taiophosphons£?>urs~
ohlüridat,
S-( p-Chlorbenzyl)-(-)-(cis-1,2-opo^ypropyl )-thiopaooplionsäurefluoridat,
10 -
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"/. ι»; ν/γ, ι»·::· ιιιιιι .ι;,ι;.
* t t et * · # t «
'•••ti · · « « 4 ·« a «
Phenovhylammoniuin-(*)-i cig~ϊ, 2-epoxypi*opyl)-thiopliosphönöäurocnloridat,
NiH.-D±aetliyl-S-inetliyl-(-)-(-3is-1f2-epoxypropyl)-1;liiophosplioneäureamidat,
NiH.-D±aetliyl-S-inetliyl-(-)-(-3is-1f2-epoxypropyl)-1;liiophosplioneäureamidat,
Natriim-H-phanyl- {'■·■) - ·, ci S-", 2-opoxypropyl )■ -ihiophoephoa-
Kalitun-N-'bcnaoyl- (-)-' οίε-1 f 2~Qpoxypropyl)-thioplioophonoäuroainidat.
S,S-Dibcnzyl-<-)-; eis- i, 2-opoxyp»opyl)-dithiophosplionat,
DiammoniiuD-{'~)~\>ii8-Ί, 2-epoxypropyl)-*aitliiophoBphonat und
Natrium-S-liexyl· '.h ) ■- (^3 σ» \«2 · opoxypropyl)■ dithiophoaphonat;
2) wenn X ein Behoof c.t.atom iinä Y eine SR-Gruppe bsdeutet;
O, S-Dibcnsyl-1 -) - (eis-1,2-epo2ypropyi} - di thioplioaphonat,
Na-fcrium- S-^oluy.*.-' - ) - (ois- ι, 2-opoxypropyl )-dithiophoophonat,
Benzylamraoniuin--O-propyl- {■'-)-', eis-1, 2«opojcypropyl)-di thiophosphonat.
Dikalium-{--)-(, o:i s-i, 2~opoxypropyl) -dithiopliosptLonat,
O-AllyT.-S-plienyl-(i)--(öis--i, 2-opoxypropy.l)-dith.iophOB-phonat,
S,S·-DimethyX-C-}-(oia-i,2-epoxypropyl)-trithiophosphonat,
DinatriuüJ- {~~)- (cis-1,2-epoxypropyl} -tri thiophosphonat,
n-i-i-iciia-i ?2-epoxypropyl)-trithiopnosphonat,
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·Μ 11 1
Natrium-S-(p-chlorphenyX)-(*)-(oia-1,S-eposypropyl)»
trithiophosphonat,
chloridat,
fluoridat,
Ν,Ν-Dinethyl-S-niethyI- (£}~ (eis-1,2~©poxypropyl )-dithiophosphonsäureamidat,
Natrixim-(i)-(öis-1,2-epoxypropy3.)-dithiophosphonsäure-·
amidat und
NjN-Diphenyl-S-allyl-(i)~(cis-1,2~©poxypropyl)-dithiophosphonsäureamidatj
3) wenn X ein Säuerstoffaton und Y ein Halogenatom bedeutet?
Natrium-(i)-(cis-i,2-epozypropyl)-phosphonsäurechloridat,
BenzylannDoniuin-(i )-(ois-1,2™Qpoxypropyl)-phoephonsäurechloridat,
Piperazinium- (-)- (cis-1, 2^-epoxypropyl )-phosphonsäurebromidat,
Ithylendiammonium-(i)-<eis-1,2-eposypropyl)-phosphoneäurefluoridat,
p-Chlorbenzyl-(i)-(ciß~'i, 2-epo2ypropyl)-pnosphonsäurefluoridat,
N,N-Dimethyl-(-)»(ois-1,2-epozypropyl)-phosphoneäurechloridamid„
" 12 "909850/1736
Al
229
Έ, N-Diäthyl- (£ )- {eis-1,2-epoxypropyl) -phospfconsäurefluoridamid,
N-Aoetyl-{i)-( ois-1 * 2-epo2ypropyl)-phosphoneäurefluoridaiDid,
Nt_H-3)i"bons!yl-(«)-( cis-1,2-epoxypropyl )-phosphonBäurefluoridaiaid,
{!)-(eis-1,2-Epoxypropyl)-phospiionsäiiredi chlorid,
(i) - (ois-1,2-Epo^ypropyl) -phosphonsäuxedibroinid,
(i)-(cis-1 ,^-Epox^-propyl )-phosplionsäuredifliiorid und
( ~) - (eis-1 S,2-Epoz;fpr opyl) -pliosphonsäuref luoridohlorid;
4} wenn X ein Schwefelatom und Y ein Halogenatom bedeutet!
(-}-(cis-1 s 2-Eposyi2Opyl J-tiiiophospiionsäuredichlorid,
(t}_(eis-19 2~Epo2c,yppopyl)-tiiiophosphonsäuredibroinid,
irfii-Diallyl-(-}-(cie-t s 2-ep02cypropyl)-thiophosphonsäureaiQiclohlorid,
ί«ί-(οί8-Ί ,2-Bpozypropyl)-tMopliosphonsäureaniidchlorid,
li-Eensoyl- (-)- {eis-1,2-©po3:ypropyl )-thiophosphonsäureaniidfluorid,
N~Aoetyl-{ί}-(eis-1,2-epoxypropyl}-thiophosphonsäure-
aiBid<2hlorid, ■
(")-(cis-i ,2-©poxypropyl)-thiophospliOB-tmd
.
uhloridat;
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SAD ORJGJNAL
180S675
229
5) vrann X ein Sauerstoffatom und Y einen Rest
bedeutet:
O-BenzyX-3?,IT-aiäthyl~ (£)-(oiß-1,2-Qpoxyprop
säureamidat,
Benzylamraoniuia-N,N-dibQnsyl-(i )-(ci8-1,2-sposypropyl)-phosphonsäureamidat,
Natrium-N-phenylacetyl-{-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoephonsäureamidat,
innerer Ester von {™)-{cia~1,2-Bpoxypropyl)-phosphoneäior
e-N-hydroxyäthylamid,
O-Ally 1-H, w->di« (2-hyciroxyätliyl) - (i) -
< ei β-1,2~epoxypro py 1) phosphonsäureanidat,
N,N,N1 ,Nl-Tetraäthyl-(-}-(cis-1,2=»©poxypropyl}-~phosphc2i'-eäurediamid,
N,N1N' ,N'-Ietraphonyl~(-)-(cis-1,2-eposypropyl5-phosp3io:isäurediamid,
N,Nl-(bi3-DiiDethylaiBinoinethyl}-(i)~(cis-1 s 2~©pozypropyl phosphonsäureöiamid
und
N, N' -Dibenzöyl-{ ~) - (eis-1, 2=-epoxypropyl }«phosplionsäu5r-adiamid;
6) wenn X ein Schwefelatom imd. Y einen Rest 12
0-(p-Nitrophenyl}~N,I-diäthyl"{-)-(eis-1,2-epozypropyl>
thiophoaphonsäureansidat,
— 14"*
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©AD ORiGlNAt
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Natrixim-N,N-äilienayl-t*;—(aio-i, 2~Qpozypropyl)-thiophosphonc&ureaiaidai;,
0-Beii3yl-H-T3enaoyl-(i)--(ois-i,2-öpoxypropyl)-tliiopliOB-
0-Beii3yl-H-T3enaoyl-(i)--(ois-i,2-öpoxypropyl)-tliiopliOB-
. phoneäureanridat.
H,H,Κ« »Kl-Tetraätliyl-(*)-(cie-1f 2-oposypropyl)--bliiophosphonsäurediainid,
HiN-Diljenzyl-l")-!ciB-Ί, 2-epoxypropyl)-thiophosplionBäurediaraid und
HiN-Diljenzyl-l")-!ciB-Ί, 2-epoxypropyl)-thiophosplionBäurediaraid und
(ί )-(ciG-! T2-Epo2ypropyl)-thiophosplionBäurediaiDidj
7) wenn X ein Schwefelatom und Y und Z■OR-ffruppen bedeuten:
0,O-Dinothyl-(-)-(eis-1 f 2-epoxypropyl)-thiophosphonat,
Dinatrium-\":)~( "ϊϊβ-ι ,2-opoxypropyl)-thiophoaphonat,
Äthylendiammonium-(- J-(cis-1,2-opoxypropylWbhiopnosphonat,
Kaliun-0-benzyl- (-; - (oi θ -'■, 2-epoxypropyl) «-thiophobphonat
Lind
der oyc.lriBChe Ester von (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-thio~
pfioephonsäure 'und Brenzcatechin.
Uach des Veifahren gemäas der Erfindung werden die (-}-(ei£-
'· ?2-Epoxypropyj-)-thiophosphonate, '»phosphonsäureamide und
-phosphonsäurehalogonide der allgemeinen Formel I durch
Epoxydation einer ^is-Propenylphosphonatverbindung der all-Pormel
- 15 - 909850/1736
BAD
12 229 ■ -
mit einem elieitiisehen Oxydationsmittel hergestellt, wobei X9
Y und Z die obigen Bedeutungen habenυ Ba wird bevorzugt und
ist zur Erstellung der beaten Ergebnisse bei diesem Verfahren
wichtig, dass mindestens einer der Rests Y xrad Z in ä®T
allgemeinen Formel T eine andere Bedeutimg als -SH oder -OH
hat ο Die Wahl des Oxydationsmittels- ist swar nicht besonders
ausschlaggebend ι man soll, jedoch eine Verbindung verwenden?
die die cis-Propenylphosphonatvorbindung epoxidiert» ohne
don Rest, des Moleküls zu■ serstb'ren. Vorsragsweise verwendet
man als Oxydationsmittel eine Peroxyverbindung, wi© Vfesserstoffperoxid,
eine organloche oder anorganische Pereäur®,
ein organisches Hydroperoxid oder ein Peroxyimidat, wie
nachstehend beschrieben« Gegebenenfalls kann man jedoch aucji
andere 0xydationsmitte3, vervrenden; i'ür die Beispiele naßhstehend
angegeben sind.»
Eine der besseren Methoden sur Epoxydation der Doppelbindung
der Olefinvo.ebtndung YI ist die Behandlung mit Wasserstoffperoxid
0 Obv/ühl Wasserstoffperoxid für sich allein verwondot
werden kaBU, vrLrä die Durchführung der üasetaung in. Gegenwart einer geeigneton anorganiöohon Peroäv.yo besondere bevorzugt,
da dann viel boesere Ergebnisse' erzielt werden-, Bei der
nachstehenden Beschreibung der Erfindung wird dia anorganische
- 16 -
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" ' ί" ! ■ ' ' « '
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12 229
Persäure mitunter als Katalysator bezeichnet, obwohl noch
nisht eindeutig feststeht, ob die Persäure die Rolle eines Katalysators im klassischen Sinne spielt oder als Epoxydationsmittel
an der Reaktion teilnimmt« Man kann zwar die
Persäure selbst zu dem Reaktionsmedium zusetzen? vorzugsweise
setzt man jedoch zu dem Reaktionsgemisch die betreffende
anorganische Säure zu und stellt die Persäure im Reaktionsgemioch
selbst durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid her., Anders ausgedrückt? Man kann Säuren von Metalloxiden
verwenden, die mit Wasserstoffperoxid unter Bildung von Persäuren reagieren» Besonders geeignete Katalysatoren sind die
Persäuren von Wolfram, Vanadium und Molybdän, entweder als einfache Säuren oder als Polysäuren einschliesslich der
Heteropolysäurenc Die anorganischen Säuren werden im allgemeinen
in form neutraler Salze angewandt, z.B, in Form der
Alkalisalze, wie Natrium- oder Kaliumwolframat, Ammoniumwolf
ramat, in form von Erdalkalisalzen, wio Calcium- oder Bariumwolframat oder -vana&at, in lora von Schwermetallsalzen,
wie Zinkvanadat, Zinkwolframat, Zinnwolframat, Zinnmolybdat,
Aliiminiumwolfrasaat oder Aluminiummolybdat o Das
neutrale Salz kann auch im Seaktionsgemisch hergestellt werden» indem man ©ine freie Säure, wie Wolframsäure oder
Yanadinsäure, und anschliessend die erforderliche Menge Base
zusetzt, um das gewünschte Salz zu bilden»
17 -■
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. 12 229
Ausser den einfachen Persäuren kann man auch Heteropolysäuren
verwenden, "beispielsweise die Heteropolywolframsäuren
von Arsen, Antimon und Wismut. Ebenso können Heteropolymolybdänsäuren
und Heteropolychromsäuren von Schwefel,
Selen oder !Tellur als Katalysatoren verwendet werden. Im allgemeinen sind die Heteropolysäuren der säurebildenden
Elemente der Gruppe VI des Periodischen Systems geeignet« In dem Katalysator können auch raehr als zwei heterosäurebildendö
Elemente der Gruppe Vl" enthalten sein, S0B0 Thiotellurwolframsäure
oder Selenomolybdänwolframsäure0 Vorzugsweise
werden diese Säuren im Reaktionsgemisch selbst in die betreffenden Persäuren übergeführt. Andere geeignete, wenn
auch nicht so wirksame Katalysatoren sind Alkalicarbonate, -bicarbonate und -phosphate, wie Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat,
Hatriuinphosphat und Dinatriumphosphat. Zur Erzielung
der besten Ergebnisse wird der Katalysator in Mengen von mindestens etwa O2I Gewichtsprosent des eis-Proponylphosphonsäurederivats
angewandt- Grössere Mengen sind nicht schädlich, und man kann den Katalysator gegebenenfalls in
Mengen bis zu etwa 30 Gewichtsprozent zusetaan» Anorganische
Persäuren werden vorsugsvreise in Mengen von etwa 0,25
bis 5 Gewichtsprozent des Propenylphoaphonatderivate angewandt»
Wenn diese Katalysatoren verwendet werden, wird das ois-Propenylphosphonsäurederivat der allgemeinen Formel I
- 18 »
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iS 229
mit VrsscriVüoIfpercocid ( oder oinon gleio)vt<-;ertigen Peroxic..
vie ratriuHi- oder Barruinpcroitid) in G-egenvart des Katr.lysa·-
tora iir cine::] geeigneten flüssigen Reaktionär·] ed ium in Berüh
rung gebracl.t. Die Jtaootsim^t wird svfeckn&esig bei T-trjpsra«
turei: zwiscJ cn st\:a 0 und 90° C, vorsugswciee .av/isehen ον.;ε.
Ite.iuntompera-'cur u?i'' 30° C, bei -uH-V/arten cviscten etv;a 3,0
und !i,0, ccrzugsv.'eicc svriscncji -etva A5O und 6,0, dur.?-hgeffJir-t»
3ei j H-V,Te.-:io:i unter etwa 4,0 sind Eee-ktioiisteiapsraturei.1
im"·"or ein.'a '1T'"' O rj\:3ok-.iiäsBig, .iri die Zcreetsung der
gewünschten l'poxypi'opylverbindung naoh. Mögliohkeit au uniex»
drücken, Bei höheren pH-V-rorv.en 'über' 6,0 ! acroetzt sich daß
Wasserstoffpjroxid Oetrir.ohilich und rnuoe v/ähi'ena der Uraaetzung-lurch
friechss ersetzt '.worden.
G-ute jir^oton ssft erht'lt ώεπ. wann roan c.as cia-Prcponylphosphonstlrrcdei'irat
in den: LLn;ung£r:;lt":iel j.öst odc?: ausxjondior'v
den gcv/üns'··:! t?n rli -7,e:.-t einstellt, c.anr den iVats.lysa^or und
1JIi-J- 'Ic-i.i-.'^i'v-vtu? der '•Lsal'tiun 1αεοο:ι cic}i 3eicht ci\o?ch die Su-·
gE'ocsi ε'ϊ r,-:ii-, \·3*:(?"'Π äec Psroxida steuernc ."ur Erzielvjig der
beatei. Ergeb.itsse vnc.-snlct mm Einäcstens 1 Hol Peroxid j>s
Mo?.. 01- e-£ln"czrrJ.:iiK .13, iind Torfcaisjvsire rerveiiö.et man ininäefftens
ev;a 3 ΐ-oi Fe::oxld .je ϊ-Iol ^liosphonatc Lin grössercr
tJbersclmas ετ Poioxil tot nlor.t s 'hädlitih.
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BAO ORIGINAL
12 229
Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel Wasser und/oder
Alkohole, die mit Wasserstoffperoxid verträglich sind« Geeignete Alkohole sind niedere Alkanols, wie Methanol,
Äthanol, Fropanol oder Butanol. Gegebenenfalls kann man. auüt.
Konploxbildiiagendttel, wie Äthylondiainintetraessigsäure,
Äthylendiaraindieesigsäurß, Glycin oder ß-Alanin, zusetzen,
Ui3 mit etwa anwesenden, Sßhworn»etallen, wie Eisen, Nickel
oder Kupfer« die die fersetsung des Wasserstoffperoxids katalysieren,
Komplexverbindungen au bilden« Zur Herstellung Ton (-)-(üiß-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurQhalogeniden odo?'·
-anhydriden arbeitet nan vorzugsweise nach einer der nachstehend
beschriebenen Bpoxyd&tionsmethoden, die in einem
wasserfreien Medium durchgeführt werden können, da die Säurehalogenido
und die Säureanhydrida in Gegenwart von Was se 2:
nicht besonders.beständig sind=
Nach Beendigung der Epozydation wird überschüssiges Was sea:-
stoffperoxid sersotM;. Das (-)-·· "Λ.g»" ?2--Spoxypropyl)-phosplionsäureäorivat
dor allgone.inen Purne?. I >ann dann durch
Abtrennen ron den anorganischen Ysj'bxndungon und anschlies™
sendes Umkriatall^saeren ode:.- Eindampfen dss Eeaktionsgemisches
zv\t 'Irö-nloiü ^gewonnen werdon.
ie (->-{ö5.K--..2~?.poz;-?rop3'l,«p}io3phoiiiste.ß7'iyat6 gemäas do:?
inc-iins Icö-aen s;a^i dur^h* llrjsctpsu.xjg dor cis
0 - 909850/1736 BAD ORSGlNM.
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ι * ι * * * ti»
12 229
bindung (V) mit einer organischen Peraäure, wie Peressigsäure,
Perbenaossäure, substituierten Perbenzoesäuren, Mono
perphthalsäure, Perameieensäure oder Peroxytrifluoressigsänre-,
vorsugsWeiso bei Seaipera'buren awisclien ©tv/a -10 und
'ΐ·150° Ο- hergestellt werden« Gegebenenfalls kann raan als
Fero:;ysäurelji3.dnor Pei'oxyaniiydride verwenden. Diese Per-O2£j-dation
wird vorsugsweise in inerten Kohlenwasserstoffen
oder halogenierten Kohlenvissserstoffen als Lösiuigsmittel
durchgeführt, wie s*B„ in Chloroform, Hetkylendichlorid,
Eonsol, Toluol, Pyriüin oder Äthylaoetat. Sie Dauer der Uasetsmig
ist nicht auDSöhlaggefeenaj rorsugsweise wird die
Per Oxydation fortgesetst,- bis sioh dio maximale Menge an
Bpoxid gebildet hat. Im allgemeinen verwendet man sur Srsislung
der besten Ergebnisse die organische Persäure in einen? molaren Übers sh^aso Vvenn Persäuren verv/endet werden»
die bei. übt Umsetsung starke Säuren in Freiheit setzen, wie
SoBo Peroxyti'ifluoreosigßäure. wird das Heaktionsgemissh
"i'orsugsvoiBQ gepuffert. Ein Beispiel für einen geeigneten
Puffer ist I)inatriuEiphosphat0 Wenn man eine optisch aktive
organische Porsäura, wie Peroamphersäure, als PerOxydationsmittel
verwendet, erhält man ein Reaktionsgemisch, das eines der optischen Isojaeren der (eis-1,2-Epoxypropyl)-verbindung
in überwiegender Menge enthält. Bei Verwendung von {+)-Per~
oamphersäuTü als Epoxydationsmittel bildet sich ζ,Βα vorwie-
21 -
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.12 229
gend das (~)=.(cis-1?2-Epoxypropyl)-phosphonsäurederivat0
Die Produkte können nach bekannten Methoden gewonnen worden,
ZcB0 durch Zersetzung der überschüssigen organischen Persäure
und Entfernen des Lösungsmittels oder der lösungsmittel«.
Die clß-Propenylphosphonsäurederivate der allgemeinen Formel
V können aueh mit Hilfe organischer Hydroperoxide in
einem geeigneten Lösungsmittel zu den i^-EpoxypropylvorbAn.··™
düngen der allgemeinen 3?ormel I epoxydiert werden» Hierfür
kann man jedes organische Hydroperoxid verwenden? bevorzuge
werden jedoch die leichter erhältlichen Hydroperoxide, wie tert.Buty!hydroperoxid, Cumolhydroperoxid und Aaylenhydroperoxido
Die Umsetzung wird zweekmässig in inerten Kohlenwasserstoffen oder halogenieren Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel
ausgeführt (wie sie oben für die Epoxidation mit,
Hilfe organischer Persäuren beschrieben wurden); die ITiusetzung
erfolgt bei Semperaturen zwischen etwa -10 und +100° C,
vorzugsweise von 60 bis 90° G0 Als Katalysator verwendet man
vorzugsweise ein Oxid eines Metalls der Gruppe Vb oder VIIc
des Periodischen Systems in Mengen von etwa 0s01 bis 5 Gewichtsprozent
der Propenylverbindung, Z0B0 ein Oxid von Molybdän,
Wolfram oder Vanadium, oder eine Komplexverbindung. oder einen Liganden dieser Metalle, wie MalybdänhexaearbonyX„
22 -
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12 229
Man kann auch ein Alkalihydroxid oder eine organische Base, wie "Triton B", als Katalysator verwenden; Metalloxide sind
jedoch vorteilhafter.
Die Epoxide können auch durch Behandeln des ois-Propenylphosphonsäurederivats
der allgemeinen Formel Y mit Wasserstoffperoxid und extern Nitril hergestellt v/erden, das al3
Peroxyiinidsäurebildner wirkt. Geeignete Nitrile sind Acetonitril,
Propionitrll und Benzonitril. Man wendet mindestens etwa 1 Mol Peroxid und Nitril je Mol Olefinverbindung anj
gegebenenfalls kann man jedoch auch mit grönseren Oxydationcmitt
elm engen arbeiten. Das Peroxyüationsiaittel ist in diesem
Falle die Peroxyimidsäuro, die sich ira Reaktionsgemisch aus
dem Nitril und dem Wasserstoffperoxid bildet und sich bei der Umsetzung zu einem Amid zersetzt. Im allgemeinen wird
diese Umsetzung in einem wässrigen oder ein niederes Alkanol enthaltenden Lösungsmittel (wobei der Alkohol mit dem Wasserstoffperoxid
verträglich sein muss) bei pH-Werten von etwa 7 bis 9 durchgeführt. Der pH-Wert kann durch ein Alkalibicarbonat
als Puffer oder auf andere Weise, z«B. durch ständigen Zusatz eines Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid,
konstant gehalten werden. Zeit und Temperatur sind nicht besonders
ausschlaggebend. Nach Beendigung der Umsetzung wird überschüssiges Wasserstoffperoxid auf bekannte Weise zersetzt
und das Produkt von dem als Nebenprodukt entstandenen
~2*" 909 8-5 0/1736
BAD ORIGlNM-
» 111
«Η
12 229 ·
organischen Amid auf bekanntο Weise abgetrennt* Eb ist
sweckmässig, das Nitril und das Lösungsmittel so auszuwählen,
dase das entstehende Aniid Im ReaktionsgeBsisch unlös«
lieh, das Epoxid aber darin löslich ist.
Eine weitere Methode aur Herstellung der (£}-EpoxypropylJ-phosphonsäurederivate
der allgemeinen Formel I ist die Umsetzung des: cis-Propenylverbindung (V) mit Sauerstoff (oder Luft) in Gegenwart- eines geeigneten Katalysators
und eines alkalischen Puffers« Beispiele für geeignete Katalysatoren
sind AlkaXxwolframato und »^-anadate» die Naphthe-""
nate von Kobalt, Eisen, Mangan oder Yanadiuio wmd tert.Butyl-hydroperoxid»
2w@öknjäsaig wird die Oxydation bei Seniperatu-
ven von etwa 75 bis 125° C-. durchgeführtf- da sie bei niedrigeren
Temperaturen zu langsam Terläuft-9 Obwohl liari nickt unbedingt
mit einem Iteaktionsiösungsmittel au arbeiten braucht,
verwendet man äoch voj?awgsweiß& ©in inertes flüssiges Lö« sungamittelj
wie iScBc ο in niödijres Bialkylamiä,.- wie Piinethylformamid
oder Dimeibylacetaiaia, oder einen niederen Benaoesäurealkylester,
wie Bensoosäursäthyloster,» Dia UsagetsBungs-Eeit
let nicht beeouäers auaschl&g-gebend} in Reaktionsseiten
von etwa 15 bis 25 Stunden erhält raaii narnialerwsise ii©
ston Ausbeuten an Spozyphosphonai;. Wach BsenSigg
zwig wird das Produlct nach Abtroanwag ä@s unlu suchen Kataly
- 24 -
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SAD OBlGlHAL
• I
• 1
• til
12-229
sators auf bekannte Weise gewonnen.
Ein weiteres Verfahren zum Peroxydieren der olefinischen
cis-Propenylverbindung ist die Umsetzung mit einem oxydierenden Metalloxid oder Ketallsalz, wie Chromtrioxid oder
einem Alkalipermanganat, in einem alkalischen !lösungsmittel, wie Pyridin, α-Pioolin, Piperidin oder Dimethylformamid. Umsetzungszeit
und -temperatur sind nicht besonders ausschlaggebend ο Vorzugsweise führt man die Peroxydation bei Raumtemperatur
durch? allgemein kann man Reaktionstemperaturen von etwa 0 bis 100° C anwenden. Die Umsetzung, die im allgemeinen
mit einem Überschuss an Oxydationsmittel durchgeführt wird, wird fortgeführt, bis sich das (i)-(cis-1,2-Epoxypropyl-)-phosphonatderivat
in maximaler Menge gebildet hat, worauf das Produkt nach bekannten Methoden gewonnen wird.
Auch Alkalihypohalogenite können bei dem erfindungegemässen
Verfahren als Oxydationsmittel verwendet werden. Für diesen Zweck eignen sich am besten Hatrium- und Kaliumhypochlorit
oder -hypobromit. In diesem Fall führt man die Epoxidation
aweckmässig in wässrigem Medium oder in einer organischen
Base, wie Pyridin oder Dimethylformamid, bei Temperaturen
von etwa 0 bis i00° C und pH-Werten über etwa 8,0 durch. Gegebenenfalls
kann ein Epoxydationsmittel verwendet werden, aus dem sich das Hypochlorit im Reaktioncgemisch bildet. Ein
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SAD ORIGINAL
II · · I ·
( 12 229
Beispiel für eine solch© .Verbindung iet.9»9^KSM«l||A-1fV .-diohlorhydantoin.
Das gewünschte-Produkt wirddaxm auf bekannte Weise gewonnen, 2.B0 durch Entfernung der Kationen
durch Adsorption an einem KationenauBtauschharz in der ¥aseeretoffionenforia
und Gewinnung des (£}-(ci9-1,2-Epoxypropyl)-phoephonatderivats
aus dem Harzeluat« gweckroässig g©~
winnt man das Produkt in form einea Salzes, inäera flian das
Harzeluat in Gegenwart einer Base auffängt.
Ferner kann die Bpoxydation durch umsetzung der^ eis-ProponyL-verbindung
der allgemeinen iOrmel V in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit Ozon in Gegenwart entweder eines Donatorolefins
oder eines? Verbindung durchgsführt werden, die
eine äquimolekulare Additionsverbindung mit Ozon bildet,
welche sich unter Entwicklung von Sauerstoff in einer sehr
aktiven Porm zersetst. Dieses Verfahren wird in der Kälte,
nämlich bei Temperaturen von -30° C bis -50° C, durchgeführt.
Geeignete Donatorolefine sind Verbindungen, v/ie Stilben
und Cy ο lohexen. Das Lösungsmittel muss natürlich unter
den Reaktionsbedingungen inert und bei der Reaktionsterapera·"
tür flüssig sein. Geeignete Lösungsmittel sina Methylenchlorid,
Pentan und Hexan. Wenn man die Eeaktionsteilnehmer
in der Kälte zusammengebrasht hat, lässt man das Gemisch '
Eaumtemperatur annehmen, usö die !Reaktion zu vervolletändi-
- 26
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8AO OHiGlNAl.
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■ « " t ■ ■ Jr*''*!1'11":'!:.'
12 229
gen. Das Produkt wird dann naoh bekannten Verfahren duroh
Abtreiben des iösungsmittels und Reinigung gewonnen. Bei
dieser besonderen Aueführungsform der Erfindung erhält man
die besten Ergebnisse, wenn das betreffende Derivat der cia-Propenylphosphonsäure
in dem Reaktionelösimgsnittel löslich
ist.
Eine weitere Methode eur Herstellung der Verbindungen gemäss
der Erfindung ist die Bpoxydation des ois-Propenylphosphonatderivats
mit einem Perborsäurealkylseter oder einem Perphosphorsäurealfcylester.
Diese Umsetzung wird zweckmässig
mit einem geringen überschuss an Epoxydationemittel bei
Raumtemperatur durchgeführt, kann aber bei femperaturen bis
80° C durchgeführt werden. Ein Lösungsmittel ißt nicht erforderlich; wenn Ban ^edooh eines verwendet, soll die eis-Propenylverbindung
löslich darin sein. Die Perbors&urealkylester»
wie Perborsäureeyclohexyleeter, werden vorteilhaft
nach bekannten Methoden aus Borsäurealkylestern uad Wasserstoffperoxid
hergestellt. Die PerphosphorsHurealkylester
können duroh U»setaung von Dialkylphosphorsäurochloridaten
/TAlkyl O)2F- CJ7 Bit niederen AlkylhydroperorAden in Gegenwart
eines Alkalihydroxide hergestellt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsforin der Erfindung werden die
(i)-!,ciB-it2-Epoxyprc+pyl)-phosphonatderivate der allgemeinen
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9?
12 229
Formel I direkt durch Umsetzung von cis-Propenylphosphonigsäurederivaten
mit den oben beschriebenen Oxydationsmitteln, vorzugsweise einer Peroxyverbindung, hergestellt. Hierbei
findet in einer einzigen Beaktion ein Übergang daß Oxydationszustandea
des Phosphors vom 3-wertigen zum 5-wertigen
Phosphor und die Epoxydation der olefinischen Doppelbindung statt. . ■...'■ .,, _. „^
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Pormeln I bis IV eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von
(£)-(ci8-1,2-Epoxypropyl)-pho8phon8äureealzen, die eine beträchtliohe
antibakteriell© Aktivität aufweisen. So besitzen die Alkali- und Erdalkaliealze der (~)-{cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure,
wie das Natrium-, Calcium-, Magnesium-, Piperaein-, Äthylendiamin-, Benzylamin- und Phonethylaminsalz,
eine bedeutende antibakterielle Wirkung gegen eine groese Anzahl von Krankheitserregern. Sie hemmen das Wachstum
von gram-positiven und gram-negativen pathogenen Bakterien, ßie sind wirksam gegen Bakterien der Species Bacillus.
Escherichia, Staphylococci, Salmonella und Proteus sowie gegen Stämme dieser Bakterien, die gegen andere Antibiotika
resietent eind« Beispiele für solche Krankheitserreger sind
Bacillus subtilie, Escherichia coli, Salmonella schottmue3.-leri,
Salmonella gallinarum, SalmonolUa pullorua, Proteus
ZB -
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8AD ORiGSNAL
12 -229
vulgaris, Proteua rairabilis, Proteus aiorganii, Staphylöcocjuc
aureus und Staphylococcus pyogenes» (~)-(cia-1>2-Epo:icypropyl)-phosphonsäure
und ihre Salze Icönnen daher ala Antiseptika suni Entfernen von gegen dleeo Verbindungen empfindlich.^
Mikroorganismen von pharmazeutischen, aahntechnischen und
medizinischen Ausrüstungegegenständen sowie sonstigen Stellen,
die durch solche Mikroorganismen infiziert sind, und
aura Hemmen des schädlichen Bakterienwaohstums in technischen
Ana fcrichfarben verwendet werden. Btienso eignen sie sich suia
Abtrennen gsv/isser Mikroorganismen auo GefflisÄhen mit anderen
rgaiaisBien« Sie eignen sich ferner aur Behandlung von
Bax-OiTi aninfoktionen verursachtem Kränkh©iten bei Μυη-
und "L'iersn und sind besonders wertvoll in dieser Hinsieht,
da sie gegen viele Stämme von Kranicheifcsearragern aktiv
sind, cli& gegen die bisher zur Verfügung stehenden Antibiotika Resxsfcen^ entwickelt habeiio ':
'Die QhLy1H von (~}-{oiu-1.2~Eposypropyl)-phosphorgäuro sind
Kon&eTViBV]mgam±''ötel für technische Anwendungssweoke
, da a ie das imerv/tinsöhte Bakterienwachstum im Sieb-
ψαή Papierfabriken und in Anstrichfarben, suBa in
äe»" unterdrücken»
Wenn, ί-■ :}--i&ι-ρ-ΐ,2'-]üpö3:ypropyl)-phosphonsäure oder ihre Salze
,,dar :.-i%b.a.2en 3^&&i*^etu?--'Bakt.efi«nb«fkäiiipfü]äg' bei Menschen
»29*- 909850/1736
SAD
12 229 ?Λ ν
niederen Tieren verwendet werden» keimen sie oral in Dosiorungsformen»
wie Kapseln oder Tabletten, oder in flüssiger
lösung oder Suspension dargereicht warden. Dieeo Mttol können
herkämmlicfee Verdünnungsmittel, Granulieriaittel, Kon- ^
servieraittel, Bindemittel» Geschnackestoffο und übersugßr
mittel enthalten· Me Verbindungen können aber auch in einem
sterilen Träger parenteral durch Injektion verabfolgt wer»,
den. . _-. ■-"- .- - , ._■ ,-._..,.;.,.. ζ.'-·.;-;--,-v,v.--.,-: ■-
Kachetehend sind ins einzelnen Verfahren zvaa Umwandeln der-
Verbindungen gemäßs der Erfindung in C-)"-(eio-1,2-Epoxypro-Pyl)**pliO8Pöoaate
besöhriebon. Wie oich aus einigen dor
nachstehenden Beispiele ergibt, 'wird diese Üunirandlung untrer
Umständen zweckmässig ohne Isolierung der Verbindungen der
allgemeinen fonaeln I bia IV durohgafüiirtn Wenn s.B» Y
und/oder Z in der allgemeinen PÖnBel I ein Chlor-'oder Broa»
atojn bedeutet, werden diese Halogenatoiae In wässrigen 2'oakiionsioedien
leicht duroh Hydrolyse abgespalten» Weiin Y
und/oder Z Fluor bedeuten, wird das Fluor asreckaiässig äurrii
unmittelbar θ Behandlung des Epoxyd&tionsgeiQisches mir.
Hydroxylanjin entfernt. Wenn X ein Eahv/efelatoiu ist, lässt
es sich durch Behandeln des Heaktionsgemisches nach
Bpojcydation mit Bromwasoer durch Sauerstoff ersstsen.
« 30 -
ρ £ f f \ |i % p § ft p -
,?%
iUnHswH " 1* - S09850/1738
BAD
ΟΙ
12 229
B θ is ρ i e 1 1
Bin Dreinalerundkolben wird nit 16,6 g Fropyl-cis-propenylphosphonsäurefluoridat und 30 g Dinatriumphosphat in 400 ml
Methylendichlorid beschickt. Man setzt eine Lösung von 14g
Peroxytrifluoreseigeäure in 100 nl Hethylendiohlorid zu und
hält die Temperatur 12 Stunden auf 0° C. Sann wird das Gemisch filtriert. Der Pilterrückstend, der Propyl-(i)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoephoneäurefluoridat enthält, wird zu
100 nl Methanol zugesetzt und das Gemisch mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 4,5 his 5,5 eingestellt, mit
6,9 g (0,1 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt und dann
7 Stunden bei Rauateaperatur gerührt. Das Gemisch wird wieder filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Hach
Zusatz von 90 »1 eines Gemisches aus 1 Seil Methanol und 2 Teilen Aceton wird das Gemisch 10 Minuten auf HUckflusB-temperatur erhitzt, filtriert und das FiItrat zur Trockne
eingedampft. Man erhält Mononatriumnionopropyl-(i)-(cie-1,2-epoxypropyl)-phosphonat,
Verwendet man als Ausgangsstoff den Methyl- oder Phenylestor,
so erhält man den Methyl- bzw. Phenylester der 1,2-Epoxypropylverbindung.
Verwendet man bei dem obigen Verfahren 0,1 Mol Benzylammonium-cis-propenylthiophosphoneäurefluoridat oder latrium-
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t ·
Vt
12 229
cis-propenylthiophosphonsäurefluoridat, so erhält man Ben-Bylemmonium-(£)-(cis-1,2-epoxypropyl)-thiophosphonat
bzw. Natrium-(ί)-(ois-1,2-epöxypropyl )-.thiophosphonat.
Ein mit Rührer ausgestatteter 200 ml-Dreihalsrundkolben wird
mit 15,4 g (0,1 Mol) Methyl-cie-propenylphosphoneäurechloridat
in 95 ml 50 tigern wässrigem Methanol, 0,002 Mol Natriumwolf ramat und 51 ml 30 ?Cigen Wasserstoffperoxids beschickt.
Sas Gemisch wird auf 55 bis 60° C erhitzt und der ,
pH-Wert mit wässriger Natronlauge auf 4,5 biß 5,5 eingestellt. Sas Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 55° .0 gerührt
und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Wasserstoffperoxid
wird mit gesättigter Hatriumbisulfitlösung
zerstört. Das Gemisch aus Methyl-(~)-(cis-1,2-epo3cypropyl)-*
phosphonsäureohloridat und NatriiuD-Eethyl-(~)-(ci0-1,2~
epoxypropyl)-phosphonat wird bei Raumtemperatur gerührt iuid
der pH-Wert durch Zusate von wässriger Natronlauge auf 10
erhöht, van das Chloridat zum Phoephonat au hydrolysierenc
Das so erhaltene Gemisch wird filtriert und das Piltrat im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält Hatrium-methyl-(*·)-(
cis-1,2-epo3typropyl )-phosphonat.
Wenn dieses Verfahren mit 0,1 Mol ois-Propenylphosphonsäurediohlorid
als Ausgangsstoff wiederholt wird, ©rMlt man Di-
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SAO ORiQiNAL
ft ϊ
12 229
natriünj-(-)-(eis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat *
In ähnlicher Weise wird Natrium-tertcbutyl-(i)-(ciB-1,2-8poxypropyl)-phosphonat
aus tertoButyl-cis-propenylphosphonsäureohloridat
und Phenötylammonium-(i)-(cis-1,2-epoxypropyl)-thiophosphonat
aus Phenethylamnsonium-cis-propenylthiophosphonsäurebromidat
hergestellt.
Bin mit Rührer und Shormometer ausgestatteter 250 ml-Dreihalsrundkolben
wird mit 21,4 g (0,1 Mol) Benayl-ois-propanylphosphonsäurefluoridat
und 100 uil Ohlorofornj beschielet.
Nach Zusatz von 13,6 g Perbenzoesäure in 50 ml Chloroform
wird das Gemisch erhitzt, bis es einen negativen Jodstärketest
gibt. Biese Lösung von BQnzyl-(-)-{eis-1,2-epoxypropyl)-pkosphonsäurefluoridat
wird mit 50 ml einer wässrigen Lösung von 6,9 g (0,1 Hol) Hydroxylamin-hydrochlorid verse
tat. Der pH-¥ert der wässrigen Phase wird durch Zusata
von wässriger natronlauge auf 495 bis 5,5 gehalten. Das Geraiöüh
vriLrd heftig gerührt, bis der 5est auf Pluorionen an-.aelgtj
dass die Hydrolyse vollständig ist. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und im Vakuum zur Srockne eingedampft,
wobei man Natrium-bongyl-i—J-Cois-^S-epoxypropyl)-phosphonat
©rhälto
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ßAD
·. · am
t · · ι
12 229
Ähnliche Ergebnisse erhält man, v/enn men anateile der Perbenzoooaure
Perphthaisäure oder PerosBigaäura verwendet„
Wenn das obige Verfahren mit 0,1 Mol l-(-)~Menthyloi:yenßig^
säure anstelle der !^benzoesäure durchgeführt /vd.rd, erhält
man vorwiegend Katriiun-beiisyl-i-l-lciB-i ,2-spöxypropyl)-phosphonat,
Eine Löaung von 11,2 g (ö,05 Mol)
phonsäurefluoriilafc in 100 ml Bsnaol wird bsi... Haus tsapara türmit 0,01 g Molybdanhexaoarbonyl und 4,8 g {0,05 Mol) terteButylhydroperoxid vsuaetat,- Das "Gemisch irirä unter Rüh ren langsam auf 80° 0 erhitzt und dann v/eiters 75 Minuten bei 80° C gerührt. Hierauf kühlt men auf Earaoteaperatur, filtriert und treibt auo dom Filtrat xej YakuiM das tanol und Benaol ak„ Dar Rückstand, nSjnlich-3eaayl-(i}-(ciri 1,2-epoxypropyl)~pho8phonsaur3fluorJ.dat, v/i3?d r,it 50 7,:1 Vias ser gemischt, die 3,5 g (0,05 Mol) Ifyarox enthalten, und der pH-Wort-ναrd reit v/äßsriger auf 4,5 eingestellt. Bas Gemisch wird'"1O Stundou bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, . das Filtrat -unter_-ye^mrludortem Druck zur Trockne eingsdaiapf t und der Rückstand ai'ft 50 ml eines Gemiachea aus 1 ieil Methanol und 2 Teilen
phonsäurefluoriilafc in 100 ml Bsnaol wird bsi... Haus tsapara türmit 0,01 g Molybdanhexaoarbonyl und 4,8 g {0,05 Mol) terteButylhydroperoxid vsuaetat,- Das "Gemisch irirä unter Rüh ren langsam auf 80° 0 erhitzt und dann v/eiters 75 Minuten bei 80° C gerührt. Hierauf kühlt men auf Earaoteaperatur, filtriert und treibt auo dom Filtrat xej YakuiM das tanol und Benaol ak„ Dar Rückstand, nSjnlich-3eaayl-(i}-(ciri 1,2-epoxypropyl)~pho8phonsaur3fluorJ.dat, v/i3?d r,it 50 7,:1 Vias ser gemischt, die 3,5 g (0,05 Mol) Ifyarox enthalten, und der pH-Wort-ναrd reit v/äßsriger auf 4,5 eingestellt. Bas Gemisch wird'"1O Stundou bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, . das Filtrat -unter_-ye^mrludortem Druck zur Trockne eingsdaiapf t und der Rückstand ai'ft 50 ml eines Gemiachea aus 1 ieil Methanol und 2 Teilen
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■ · · * t t
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Aceton extrahiert. Der organische Extrakt wird 15 Minuten
auf Rliokfluseteaperatur erhitzt, dann filtriert und das
Piltrat eur Trockne eingedampft. Man erhält Natrium-benzyl-(ί)-(cie-1ι2-epoxypropyl)-phosphonat.
Bdispiol
5
15t β g (0,1 Hol) oie-Propenylphoephoneäuredichlorid und
30 g Dinatriunphoephat in 400 nl Chloroform werden mit 15g
PeroxytrifluoroBBigßäure in 110 ml Chloroform versetzt. Das
Gemisch wird 11 Stunden bei 0° C gerührt, worauf die Feststoffe abfiltriert werden. Der Filterrückstand, der
(>)-(ci8-1y2~Bipox3rpropyl)-phoephoneäuredichlorid enthält,
wird EU 100 *1 Wasser eugesetet, der pH-Wert mit Ratronlauge auf 4,5 lie 5,5 Vingeutellt und dae Gemisch 6 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit je 30 ml Methanol extrahiert, und die Methanolextrakte werden
vereinigt und iB'Takuuns eur Trockne eingedampft; wobei man
Natrium-(i)-{cie-1,2-epoxypropyl)-phosphonat erhält. Ähnliche Ergebnisse erhalt man, wenn man in dem obigen Versuch
die Peroxytriflttoreeeigeäure durch Peressigsäure, Perphthalsäure oder Perbenmceeäure ersätet.
35 ~
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Sb
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Wenn flee Verfahren rait Of1 Mol cis-Propenylphoophonsauredi-«
fluorid oder cie-Bropenylphofjphonsäuroohloridfluorid durchgeführt und die wässrige Lösung mit O9I Mol Hydroxylamin
versetzt wird, erhält man Hatrium-(-)-(öis-1,2-epoxypro-
-phosphonat·
Verwendet man ale Ausgangestoff in dem obigen Beispiel
0)1 KoI cis-Propenylthiophoephonsäuredibroffiiid, ao erhält
man Natrium-(£)-(eis-1,2-epoxypropyl)-thiophosphonat·
B e i 8 P i e 1 6
2,56 g (0,01 Mol) O-Benssyl-S-äthyl-cia-propenyithiophoBpho-·
nat werden zu 50 ml n-Propanol !zugesetzt. Dies© Lösung wird
mit 0,01 Mol Uatriuiawolframat-dihytoat und 0,01 Mol IthyXendiamin
versetzt. Das Gemisch wird auf 50° 0 erwärmt und dieee
Lösung dann im Verlaufe von 10 Minuten mit 5 ffil 30
Waeseratoffperoxid versetzt, wobei man die fenperatur auf
55 bis 60° C hält. Das Gemisch wird 1 Stund© bei.55° 0--gerührt«
mit wässriger Natriumbisulfitlöaung vereetEt» um das
waseerstoffperoxid zu zeretören» und dann der pH~¥@!?t ait
wäeeriger Hatronlauge auf 11 erhöhte Me eo erhaltene alkalieohe
Lösung, die O-Senzyl~S-äthyl"(£)-(ci0*1(2-epoxypropyl)-thiQphosphonat
enthält, wird 1 Stunde bei 55° G gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Bas 'Gemisch, das. la-
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• ·
• * I
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trluiB-l)enayl-(-)«(oiB-1,2-epoxypropyl)-phoephonat enthält,
wird nahezu zur Trockne eingedampft, um das Propanol abzutreiben.
Das Erodukt wird durch ITiakriatallisieren aue
Äthanol gereinigt.
Äthanol gereinigt.
Verwendet man ale Ausgangsstoff Hatriuia-S-benzyl-eie-propenylthiophosphonat,
qo erhält man zuerst Hatrium-S-beneyl~
(»)-(oiB-1,2-epoxypropyl)«thiophoßphonat und dann beim Behandeln mit der Base Dinatrium-{·-)-( ois-1,2-epoxypropyl )-phosphonat.
(»)-(oiB-1,2-epoxypropyl)«thiophoßphonat und dann beim Behandeln mit der Base Dinatrium-{·-)-( ois-1,2-epoxypropyl )-phosphonat.
Wenn man dieses Beispiel unter Verwendung des inneren Beters
cis-Propenylphoaphonsäure-N-hydroxyäthylamid der Formel
H H 71°
durchführt, erhält man als Produkt den inneren Ester von
(£)=>( «is-1 f 2-Epoxypropyl )-phosphonsäure-N-hydroxyäthyiaJBid,
(£)=>( «is-1 f 2-Epoxypropyl )-phosphonsäure-N-hydroxyäthyiaJBid,
5,46 g (0,02 Mol) O-Methyi-S-Cp-nitrophenylthio^-ois-propenylthiophosphonat
werden zu 30 ral n-Propanol zugesetzt, Bie
Lösung wird mit 0,01 Mol Natriumvanadat versetzt. Das Gemisöh
wird auf 55° 0 erwärmt, worauf man langsam im Verlaufe
von 15 Minuten bei 55 bis 60° C 15 ml 30 #iges Wasser-
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SAD
• ••ι ii · · «
' 12 229
stoffperoxid zusetsst. Dae Gemisch wird auf 60° 0 erhitzt
und bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Dann seist man
wässrige Natriuiablaulfitlösung su, bis man einen negativen
Kaliumjodid-Stärlcetest erhält. Die lösung, dio O-Methyl-S-(p-nitrophenylthio)»(-)-(cio-1,2-epoxypropyl)~thiophosphonat
enthält, wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 11
eingestellt und das Gemisch 2 Stunden bei 4-0° 0 gerührt«,
Dann filtriert man und gewinnt das Hatrium-methyl-(-)-(cia··
1,2-epoxypropyl)-phosphonat durch Eindampfen ira Vakuum zur
Troclcne. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus
95 #igem Äthanol gereinigt.
3 θ is pie I 8
Ein Gemisch von 2,1 g (0,01 Mol) -S^S-Diäthyl-cAfl-propeuyldithiophosphonat,
50 ml n-Propanol und 0,06 g Nairiuiawolframat-dihydrat
wird bei 55° 0 langsam im Verlaufe von
20 Minuten mit 3 ml 30 #igem Wasserstoffperoxid" yeraotstc.
Das Gemisch wird 50 Minuten bei 55° 0 gerührt, worauf dae
Wasserstoffperoxid mit einer gesättigten.ffatriumsulfitXösung
zerstört wird, bis der Jodstärketest negativ ist. Das.ße-'.
misoh wird auf etwa das halb© Volumen eingeengt, mit 25 ro.1
frisohem n-3?ropanol versetst und. wiederum auf- etwa das halbs
Volumen eingeengt. Dann setzt man 40 ml Methanol zu und filtriert die !Feststoffe ab. Das Piltrat wirö eingeengt, iaei daa
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act
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Lösungsmittel zu entfernen, und ale Rückstand erhält man
S,S-DiÄthyl-(i)-{cis-1,2-spoxypropyl)-dithiophoephonat.
Wenn dieses Verfahren mit Hatrium-S.-phenyl-ciB-propenyldithiophoapnonat
oder Bensqrlammonium-ciB-propenylditliiophosphonat
ale Ausgange»toff durchgefUhrt wird, erhält aan Hatriuns-S-phenyl-{£
}-(cie-l, 2~©poxypropyl)~dithiophoephonat
bew. BenBylammoniiiH-{i)«(cis-1,2-epoxypropyl)-dithiophosphonat.
Wenn ale Ausgangaatoff der cyclische Ester aua cie-Propeny3-dithiophosphonefiuretmd
Brenzcatechin verv/endet wird, erhält
fflan als Produkt den cyclischen Ester aue (-)-{cie-1f2~
Epoxypropyl)->dithiophosphoiiBäure und Brenscatechin,
Be i g ..i>
i a I 9
Ein Hwndkoiben wird mit O,ι Mol SjE-Dibenzyl-ciß-proponyltrithiophosphonat
und 200 nil Methanol beschickt. Bann ast;;1
man 0,6 g Hatriumwolframat-dihydrat und 0,1 Mol Dinatriunäthylendiaini.-jitotraaeetat
in 10 ml Methanol zu und erhibzt das Greraisch auf 55° C. Zu dieses Gealsch-wird im Verlaufe
von 20 Minuten 0,1 Mol Wasserstoffperoxid (als 30 ^ige Lösung)
sugetropft, Bas so erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei
55° C gerührt. Hierbei wird nach Bedarf weiteres Wasserstoffperoxid
sugesetst, 8O dass man eino positive Jodstärke-
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SÄD
* 1
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reaktion erhält. Dann wird das Wasserstoffperoxid mit gosätr
tigter wässriger Natriumsulfitlösung zerstört, bis die Jodstärkereaktion
negativ ist« Aue dem Gemisch werden die anorganischen Salze abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Hau erhält als Rückstand S,S~Dibensyl-(i)-(ei8~
1,2-epoxypropyl)-trithiophosphonat.
Nach dem gleichen Verfahren erhält man Phenetylaramoniuia--
oder Kalium-S-isopropyl-(-)-(eis-1,2-epoxypropyl-')-*trithiophosphonat
aus Fhenetylamroonium- bzw« Kalium-S-isopropylcis-propenyltrithiophosphonatο
Ein Gemisch aus 0,01 Mol Benzylaiomonium~>cis-propenyithiopho9-phonsäuTöfluoridat
und 4 g Dinatriumphosphat in 25 ml Methylendichlorid
wird mit einer Lösung von 0,01 Mol Peroxytrifluoreseigsäure
in 15 rol Methylendichlorid versetzt. Bas Gemisch
wird H Stunden bei 0 bis 10° C gerührt, und die Feststoffe
werden abfiltriert und dreimal mit je 30 ml Methanol
extrahiert. Die Methanolextrakte werden vereinigt und im Vakuum,
zur Trockne eingedampft. Man erhält Ben2ylammoniuns-(i)··
(cis-1,2-epoxypropyl)-thiophoephonsäurefluoridat.
In ähnlicher Weise lässt sich Kalium-(-)-(cis-1,2-epoxypro-dithiophosphonsäurefluoridat
aus Kalium-cis-propenyldi-
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BAD
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thiophosphonaaureflttorldat herstellen.
B e is ρ i e 1 1J[
Bin Gemisch aus 3,25 g N,iP~Mben3Qyl~cis-propenylphosphOii-säurediamid
in 15 ml Methanol wird mit 0,06 g NatriumwoXframat-dihydrat
versatst und das Gemisch auf 55° C erhitzt.
Dann werden iüi Verlaufe von 15 Minuten langsam 3
30 ?6iges Waiaserstofiperoxicl sugasotzt, und das Gemisch
noch 1 Stunde "bei 55° 0 gerührt* Hierbei wird nac:h Bedarf
weiteres Wasserstoffperoxid angesetzt, so dass die Jodatäricereaktion
positiv bloifct., Dann wird das V/asseretuffpcroLiic
mit goßätiiigter wässriger la-criuaisulfitlöoung zoraetst, dau
Gemisch filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck
'zvlü ffro.nlme. eingedampft» Man erhält NjS'-Dibenzoyl-Ci}-(;ii3-1,2-apoxypropyl}-phosphonsäurediaiDida
Anorganische S-a3.~ ae werden dtiroh Extrahieren dos Phosphonsäurediamids mit
Methanol abgetrennt, und das Methanol wird abgetrieben.
Führt man öaa obige TerfahroiL mit Η9¥»ϊίί' ,IP-ietraäthyl-öispropanjrlthiophosplxoiisäurediaiijid
durch, so erhält man ä, Έ, H', H' -Te traäthyl- (ί.)- («is-1,2-epoxypropyl )-thiophosphor. -
- 41 -
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« ft λ .* » · Φ
i
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Be i a jp i j X 12
Mn Rundkolfcöft wird mit 0,01 g
4?8 g tert.Butylhydropejroxid, 12,9 g thiophOaplionßäurechloridaiDid und 100 ml Benaoi beochiclct. Bae Geiniecli wird .allmählich-Auf 800C erhitzt tm& 1 Stunde, erforderlichenfalls unter Kühlen, unfeorSI0 0 gehalten* Dann kühlt man auf RauiBtoniperatui und ti*eibt das te^ti^tanoi u&ä Benaol durch Einengen iffi fakuusa abä Bäö öo erhaltöns iMea·· zoyl-(~)-(eis-1,2-epoxypropyi )^thiöphosphonsäuröcihloi?idäflii .1 wird 6 Stunden bei HaurutöBiperatut' ait BröaviaBser gerührt, wobei man H-Benzoyl-(-}»(cia-1 j2-Qpö%ypr6pyl)*phOöphönöäu}?l3*· ehloridamid erhält*
4?8 g tert.Butylhydropejroxid, 12,9 g thiophOaplionßäurechloridaiDid und 100 ml Benaoi beochiclct. Bae Geiniecli wird .allmählich-Auf 800C erhitzt tm& 1 Stunde, erforderlichenfalls unter Kühlen, unfeorSI0 0 gehalten* Dann kühlt man auf RauiBtoniperatui und ti*eibt das te^ti^tanoi u&ä Benaol durch Einengen iffi fakuusa abä Bäö öo erhaltöns iMea·· zoyl-(~)-(eis-1,2-epoxypropyi )^thiöphosphonsäuröcihloi?idäflii .1 wird 6 Stunden bei HaurutöBiperatut' ait BröaviaBser gerührt, wobei man H-Benzoyl-(-}»(cia-1 j2-Qpö%ypr6pyl)*phOöphönöäu}?l3*· ehloridamid erhält*
Naoh dem obigen Verfahren erhält m&n aus
nylphosphonBäurechlorldamid bsw» aus Hjli
nylphosphoneäurefluoridamid, wenn man die lung fortlässt, N-Benzyl-l-)~{cia~1 9 2~
säurechloridamid bzv;. IT,U-Mallyl-(i)-<öia-i f 2-eposiypropyl: )-phosphonsäuref
luöridaiald o
Beispiel 15
Ein Hundkolben wird mit 5,94 g {0,002 Mol) penylthiophosphonsäureiBorpholidat der
42—
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BAD
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WC-C=C-P
und 30 ml Chloroform beschickt. Zu diesem Gemisch setzt man
eine Lösung von 3,6 g Monoperphthalsäure in 20 ml Äthylacetat zu. Dae Gemisch wtod auf 60° C erhitzt und nach 24 Stunden
auf Raumtemperatur gekühlt. Die Phthalsäure wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft, wobei man
als Rückstand O-Benayl-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-thiophosphonsäuremorpholidat
erhält, das dann 6 Stunden in. Bromwaeser
aufgeschlämmt wird. Hierbei bildet sich O-Benzyl-(-)-(ois-1,2-epoxypropyl)-phoephonsäuremorpholidat«
Nach dem gleichen Verfahren erhält man aus O-Piperazinium-H,N-di-(
2-chloräthyl )-c:'s-propenylphosphonsäureamidat
O-Piperaainium-ll, N-di~( 2-chloräthyl)-(ί)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoaphoneäureamld?.t,
aus S-Benzyl-H~(2-cyanäthyl)-cis-propenylthiophosphoi
»säureamidat S-Benzyi-H-(2-cyan~
äthyl)-(i)-(cis-1t2-epo2ypropyl)-thiophosphonsäureamidat und
aus S- Phenyl~S ,li-dimethoxymGthyl.-cis-propfinyldithiophosphonsäureaiüidat
S-Phenyl-N, ^-dimethoxyrQethyl~(-)-Ccis-1,2-epoxypropyD-ditliiophosplio.isäureaiDJäat«
3)ie letztgenannte Verbindung ssb-t bei der Behandlung mit Bromwasser in
S-Phenyl-H,H- limethoxymethyl~<i )-»(cis-i,2-«ppiypropyl)-thiophosphonsäureamidat
übero
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Beispiel U
Ein mit Rührer, Thermometer und !Tropftrichter ausgestatteter
100 ffl-Dreihalsrundkolben wird mit 6,4 g (0,02 Mol)
OtO-Dibenzyl-cis-propenyltMophoephonat und 30 ml Methylendichlorid
beschickt. Dann wird langsam eins Lösung von 3$6 g
(0,02 Mol) Monoperpthalsäurc in 20 al Äthylßcetat zugesetzt
und das Gemisch auf 40° C orwärmt. Man verfolgt die Reaktion
durch Gas-Flüsaigkeitsehroiaatcgraphie des Mbensylesterß
oder durch Titration der Persmire» Hach 24 Stunden ißt die
Umsotsung im wesentlichen beendet» Hierauf wird das Geiaiech
auf Raumtemperatur gekühlt, die Phthalsäure abfiltriert im el
das 0,0~Dibenzyl-(£)«-(cia-i,2-opoxypropyl)-thiophoöphon.at
durch Abdampfen des Löaungsiaittelc im Vakuum gewonnene Die
Verbindung wird durih Unkristallioioren aus 95 tigern Äthano1
gereinigt.
0^2 Mol Dinatriuxj-oi.a-p^opanyu-ti.i opboophonat v/oruen in '.f >l
Wasser gelöst, und dii Löavnj v.'ird ia.it 0,6 3 Hatriiaiav/oj i'ramat-dihydra-c
verget3ΐβ.Dann wr.rd die Lösung auf 55° 0 erhitzt
und im Yerla-aie von * 5 liimrcen toit Λ ml ;'O ?>igea V/ar>
serstoffperoxid versetat. Σ'&ίκ 2usats dee ■ Peroxids vzird die
Temperatur auf 55 bis 60° G gehalten» Darm wird dae Eeaktionagemisoh
ί Stuiide bsi 55 bis 60° C gerührt, auf Räumten·
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SAD
• · · ■ · ti
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peratur gekühlt una filtriert. Aus dem Piltrat gewinnt
durch Gefriertrocknung einen festen Körper, der Dinatrium-(±)-(cis-1,2-epoxypropyl)-thiophosphonat
enthält. Durch Behandeln mit Broowasser läset eich daß !Jhiophosphonat ±n das
entsprechende Phosphonat überführen.
OjI Mol cis-Propenylisohypothiophosphoraäure der Formel
H H 4
H5C-C=C-P-OPO5H2
H5C-C=C-P-OPO5H2
OH
und 8 g Natriumhydroxid werden zu 65 ral Methanol zugesetzt,,
Mach Zusatz von 10,5 g Bensonitril wird das Gemisch auf
RauisteJBperatur gekühlt■« Dann set25t man langsam im Verlaufe
einer Stunde 7 g 50 $iges Wasserstoffperoxid zu und rührt das ßeaisch 24 Stunden bei Raum temperatur <, Das überschüssige
Peroxid wirä mit Hatriumaulfit (bis zur negativen Jodstärker
eaktion) zerstört« Das Gemisch wird im Vakuum sur
i-rockne eingedampft und mit 10 Raumteilen Methanol extrahiere
„ Der Methanolextrakt wird filtriert und aur Srockne
eingedaiapftc Der Rückstand wird dreimal mit ;je 10 ml Wasser
extrahiert, und die Extrakte ergeben bei der Gefriertrocknung einen Rückstand, der das Produkt
- A3 -
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HO-C-—-C-P-OPO3Na9
V ONa
enthält.
Eine Lösung von 0,01 g Molybdanhosraoarlionyl und 4,8 g
tsrt.Butylhydroporoxid in 100 ial Benzol v/ird mit. 0,05 Mol
SjS'-Dibenssyl-oia-propenylfiithiopyrophosphonat der formel
0 0
H H /? t H H
H«C-O=:C»P — 0 — P-C
3 ! I
versetzt. Das Gemisch wird langsam auf 80° C e::h:Ltst miö.
1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt.. Dann wird ob auf
Raumtemperatur gekühlt und filtriert, und' da3 Fi!trat uirä
im Vakuum sur Trockne eingedampftβ Der Rückstand "besteht «sue
S,S'-Dibensyl-(ί}-{eis-1 t S-aposypropyl)~dithio^i
der fformel
0 0
H H f, ■% Il H
SCH2C6H5
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Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel V, die bei
dem erfindungagemäosen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendet
werden, v/erden aus cio-Propenylphosphons&urodihalogeniden,
wie dem Dichlorid, hergestellte Die cie-Propenylphoaphonsäuredihalogenide
werden folgendermassen duroh Umsetzung der freien Säure mit einem Thionylhalogenid hergestellt:
68,7 g (0|5 Mol) Phosphortrichlorid und 750 ml wasserfreies
Benzol werden in einen mit Rührer, Thermometer, Tropftrlohter
und Trookenrohr ausgestatteten 2-Liter-Dreihalskolben
eingebracht. Die lösung wird auf 5° G"gekühlt und im Vorlaufe
von 20 Minuten bei 5 bis 10° C mit 50,6 g (0,5 Mol)
Triäthylamin versetzt. Dann wird die Bensollösung 20 Minuten
gerührt. Hierauf setzt αε.η unter Rühren im Verlaufe von
20 Minuten boi 5 bio iO° C eins Löouiig von 50,6 g (0,5 Mol)
Triäthylamin und 37,06 g (0,5 Mol) tert,Bufanol
zu und rührt das Gemisch noch weitorf» 20 Minuten. Sodann
werden im Verlaufe von 20 Minuten bei 5 bis 10° C weitere
37»06 g (0,5 Mol) tert.Butanol zugesetzt, und das Reaktionegemisch,
dae Di-tert.butylchlorphosphit enthält, wird 90 Minuten
bei 5 bis 10° 0 gerührt.
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ϊ.ν ■ ·· ··· f
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50,6 g (0,5 Mol) Iriäthylamin und 28,03 g (0,5 MpI) Propargylalkohol werden in 40 nl wasserfreiem Benzol gelöst, und
die Lösung wird unter Rühren Im Verlaufe von 25 Minuten eu
den dae Di-tert.butylchlorphonpnit enthaltenden Reaktionegeoisoh EUgeeetst, wobei nan dia Temperatur duroh Kühlen »wischen 5 und 10° 0 hält· Das so erhaltene Gemisch, das
Di-tert#butyl-2-propinylphosphit enthält, wird 1 Stunde bei
5 bis 10° C gerührt.
Dann wird das daa Di-tert.butyl-2-propinylphosphit enthaltende Heaktionegeniech 1 Stunde auf RÜckflusstemperatur gehalten· Nach Kühlen der Lösung im Wasserbad auf Raumtemperatur setzt man nach und naoh 165 nl Wasser zu. Dabei löst
eioh das Triäthylamin-hydrochlorid in der wässrigen Schicht,
\ind die organische Schicht wird dann von der wässrigen
Sohioht getrennt. Die Benzollösung wird bei Atmoephärendruck
erhitzt und das Wasser durch azeotrope Destillation abgetrieben. Die hinterbleibende Benaollösung enthält Di-tert.-butylpropadienylphosphonat.
Wenn gewünscht, kann man den rohen Beter duroh Abtreiben des Lösungsmittels und Destillation des Esters im Hochvakuum gewinnen. Der reine Ester wird durch sein Ultrarotspektrum und
sein kernmagnetisohes Reeonaneepektrum gekennzeichnet.
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Die getrocknete Benzollösung von Di-tertebutylpropadienyl~
phosphonat wird "bei 20 Ms 25° 0 mit 5,0 g 5 #igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator
hydriert, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und
zweimal mit je 50 ml Benzol gewaschen. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum erhält man Di-tert.butyl-cispropenylphosphonat,
das durch sein kernmagnetisches Resonar.sspektrum
und.sein Ultrarötspektrum gekennzeichnet wird- Der
rohe Ester kann durch Hochvakuumdestillation gereinigt werden*
1,0 Mol Di-tert.butyl-cis-propenylphosphonat und 0,005 Mol
p-ioluolEuXfonsäure werden in 235 ml Bensol gelöst, und die
Lösung wird auf RÜckflusstomperatur erhitzt, bis sich die
berechnete Ifengo Isobuten gebildet hat. Die Menge des Isobutene
wird mit einem Gasmosser gemessen* Dann wird das Reactlonsgemisoli
auf Raumtemperatur gekühlt, das Lösungsmittel im Yakuuffl abgetrieben und eIs-Propenylphosphonsäure alß Rückstand
gewonnenο
Bin 250 aX-Brsihalimmdkolbsii wird mit 6,1 g cis-Propenylaäiire,
60 ml trockenesa Benaol und 9,0 ma Pyridin bo~
ü ihj-ülct« Bas Gemisch wird auf 50° C erhitst, und nach dam
dor Värnoquolle. werden )3,2 g Thionylchlorid mit,
»ojohen Geschwindigkeit augetropft, dass das Reakfeione-
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SAD
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gemisch auf 50° 0 gehalten wird. Sodann wird das Gemisch
auf Raumtemperatur gekühlt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemiech wird filtriert und das FiItrat im Vakuum
bei 35° 0 eingeengt, wobei man 4,5 g eines trüben Öles erhält. Durch Destillation des Öles erhält man cis-Propenylphosphoneäurediohlorid}
KPq-1Q ^ = 67 bis 69° Of
ng0 - 1,4885.
In ähnlicher Weise erhält man cis-Propenylphosphonsäuredi-·
bromid und -difluorid aus den entsprechenden Thionylhalogisniden»
cis-Propenylthiophosphonsäuredichlorid wird durch Umsstziizig
des entsprechenden Phosphonsäuredichlorid mit Phosphorpentasulfid
folgendermassen hergestelltι
0,01 Mol ois-Propenylphosphonsäuredichlorid und 0,15 M
Phosphorpentasulfid in 100 ml trookenem Xylol v/erden 5 Ständen
auf Rüokfluastemperatiir erhitzt. Dann wird der-feato
Niederschlag abfiltriert und das FiItrat zweimal mit je
50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknete
Das Lösungsmittel wird abfiltriert und der Rückstand onter
vermindertem Druck destillierte Man erhält clß-T-Pröponylthiophosphonsäurediohlorid·
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SAD ORiGiNAL
* 9 t * t
III
■M
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Die übrigen, bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe, bei denen Y und/oder Z eine andere Bedeutung als Halogen haben, werden, wie nachstehend beschrieben, aus oia-Propenylphosphoneäuredichlorid bzw. cis-Propenylthiophosphonsäuredichlorid hergestellt.
TJa die Verbindungen zu erhalten, bei denen Y und Z SE-Re8te
bedeuten, wird das Diohlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, folgendermaesen mit 2 Mol des entsprechenden
Thiols R-SH umgesetztt
Sin Gemisch aus 0,1 MbI oie-Propenylphoephoneäurediohlorid
und 0,1 Mol Triäthylamin in 100 ml Benzol wird unter Rühren
auf 5° 0 gekühlt. Bann setzt man 0,2 Mol Benzylmercaptan mit
einer solchen Geschwindigkeit su, dass die Temperatur auf 5 bis 10° 0 gehalten wird, fach beendetem Zusatz wird das
demisoh 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag aus Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, und
nach den Abtreiben dea Lösungsmittels unter vermindertem Druok hinterbleibt Bibenzyl-cis-propenyldithiophosphonat.
Das Trithiophoephonat erhält man, wenn man als Ausgangsstoff
cie-PropenylthiophoBphonsäuredichlorid verwendet.
Die Verbindungen, bei denen Z ein Schwefelatom und Y und Z OR-Reβte bedeuten, werden nach dem soeben beschriebenen Vec-
- 51 -
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fahren unter Vervrendung von cis-Propenylthiophoaphonsäure- »
diohlorid und 2 Hol eines Alkohole R-OH hergestellt.
Sie Ausgangsstoffe» bei denen Y ein Halogenatom und Z einen
OR- oder SR-Reet bedeuten» können folgendermassen durch Umsetzung des Propenyldichlorids mit 1 Hol eines Alkohole
R-OH oder eines Thiols R-SH in Gegenwart eines tertiären
Amine hergestellt werden:
Eine Lösung von 0,1 Hol cis-Propenylphosphonsäurediohlorid
in 200 ml absolutem Äther wird unter Rühren auf 0° C gekühlt
und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,1 Hol absolutem Äthanol und 0,1 Hol Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Äther
versetzt. Die Zusatzgeochwindigkeit wird so gesteuert, dass
die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 5° 0
bleibt. Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde in der Kälte gerührt. Bann wird der Niederschlag
aus Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingedampft. Han erhält O-Äthylois-i-propenylphosphonsäurQChloridato
Durch Umsetzung eines cis-Propenyiphosphonsäurechloridats
oder eines O-R-ois-Propenylthiophosphonsäurechloridats mit
1 Hol eines Thiols in Gegenwart eines tertiären Amins wird da· Ohloratom durch den Rest S-R ersetzt, und man erhält
- 52 -
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ein 0,0-R, S-R-cis-Propenylthiophosphonat bzw, ein 0-R1S-R-cis-Propenyldithiophosphonat.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phosphpnsäureamide und -diamide erhält man durch Umsetzung von eis-PropenylphosphonsäurediChlorid
oder cis-Propenylthiophosphonsäuredichlorid
mit einem pi'iiaärön odor sekundären Amiii. Verwendet
man 1 Mol Amin, so wird eine der Säurechloridgruppen ersetzt,
und man erhält ein cis-Propenylphoephonsäureohloridamid.
Der andere Säurechloridrest kann dann alt einem Alkohol oder einem ü?hiol (in Gegenwart eines tertiären Amins) umgeset
st werden, wobei man eine "Verbindung von der Art eines
ois-PropenylphosphonBäureamidats oder eines cia-Propenylthiophosphonsäureamidats
erhält:
Bina Lösung von 0,1 Mol eis-Propenylphosphonsäuredlchlorid
in 200 ml trockenem Äther wird unter Rühren bei 0° 0 tropfenweise mit einer lösung von 0,1 Mol Diäthylarain und 0,1
Mol Triethylamin in trockenem Äther versstst. Die Zusatzgasoht/indigkeit
v/ird so gesteuert, dass die Reaktiongteroperatur
im Bereich von 0 bis 5° C gehalten wird. Nach beendetem
ZusatE rird das Reaktionsgemiach noch 1 Stunde gerührt und
das Triäthylamin-hydrochlorid dann abfiltriert. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels aus dem Piltrat unter vermindertem
Druck erhält man EiN-Diäthyl-cis-propenylphosphoneäureehloridamid.
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. 12 229
Eine Lösung von 0,1 MbI tert.ButanoI und 0,1 MbI Triäthylamin in 100 ml wasserfreien Xthei wird unter Rühren mit
einer Lösung von 0,1 Mol Μ,Ιϊ-Diäthyl-cie-propenylphosphonsäureohloridamid in wasserfreiem Äther versetzt. Pas Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur gehalten, worauf der Niederschlag aus Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert wird. Durch Eindampfen des Filtrate unter vermindertem Druck erhält man O-tert.Butyl-NjH-diäthyl-cia^propenylphosphonsäureamidat.
Die Diamide werden aus dem cis-Propenylphosphonsäurediohlorid nach dem obigen Verfahren mit 2 Mol eines primären
oder sekundären Amins hergestellt.
Wie die obige Beschreibung zeigt, können die verschiedenen Ausgangsstoffe aus cis-Propenylphosphonsäurediohlorid oder
ois-Prop'enylthiophosphonBäuredichlorid durch Umsetzung mit
1 oder 2 Hol eines Alkohols, eines Thiole oder eines primären oder sekundären Amins hergestellt werden. Wenn Y und Z
verschieden sind, wird die Herstellung in zwei Stufen durchgeführt, wobei man zunächst den einen Säurochloridrest mit
1 MbI des betreffenden Reaktioneteilnehmers und dann den
zweiten Säurechloridrest mit 1 Mol des zweiten Reaktionsteilnehoere umsetztο Wenn cyclische Ester hergestellt werden sollen, ist nur 1 Mol dee Reaktionsteilnehmers erforderlich, um
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beide Säurechloridgruppen eu ereeteen.
Die (i)-(cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäureaniidato, -thiophosphonate und -phosphonsäurehalogenide werden nach den folgenden Methoden in die antibakteriell wirksamen Salze der
(i)-(oiB-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure tibergeführt:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Z, bei denen einer
oder beide der Reste Y und Z Halogenatome, besonders Chlor
oder Brom, sind, lassen sich leicht in die entsprechenden Phosphonate umwandeln, indem man sie in wässrigem Medium auf
Temperaturen von Raumtemperatur bis 50° C hält. Die besten Ergebnisse werden durch 3 bis 5 Stunden langes Erhitzen in
wässriger Alkalilauge, z.B. Katron- oder Kalilauge, bei einem pH-Wert Von etwa 4,5 bis 7,5 auf 40 bis 50° C erzielt λ
Die bo erhaltenen Alkaliphosphonate können auf bekanntes Weise gewonnen werden. Wenn Y und/oder Z in der allgemeinen
Formel I Fluor bedeuten, kann man das Fluoratom duroh Behandeln «Lee Pho3phoneäurefluoride mit Hydroxylamin in wässrigem
Medium bei einem pH-Wert von etwa 5,0 bis 8,0 verdrängen (vgl. Beispiele 4 und 5).
Wenn X in der allgemeinen Formel I ein Schwefelatom ist
(also im Falle von Thiophosphonaton), lässt sich der Schwefel durch Sauerstoff ersetzen, indem man die schwefelhaltigβ
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1 * ti
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Verbindung nit Peroxytrifluoressigeäure oder nit Bromwasser
behandelt: 0,1 Mol 0,0-Pibenzyl-(i)-(ois-1,2-epoxypropyl)-thiophosphonat und 50 g Dinatriunphosphat in 400 nl Chloroform werden nit 15 g Peroxytrifluoressigsäure in 100 nl
Chloroform versetzt· Das Gemisch wird 10 Stunden bei 0 bis 15° 0 gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum zur
Trookne eingedampft. Man erhält O,O-Dibenzyl-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoephonat.
Wenn T und/oder Z in der allgemeinen Formel I die Bedeutung.
-SR haben, lassen sich diese Ihiophosphonate bzw. Dithiophoephonate folgendernassen durch Behandeln nit Silbernitrat in Phoephonete überführen:
0,1 Mol 8,8l-Diäthyl-(-)-(cle-1,2-epoxypropyl)-'dithlophoephonat in 100 nl Wasser werden zu 0,2 Mol Silbernitrat in
200 nl Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt» und nach
20 Minuten setzt nan 10g Natriumchlorid in 50 ml Wasser zu,
Das Geniseh wird filtriert und der Niederschlag mit Wasser
gewasoben. Die vereinigten Filtrate und Waeohflüssigkeiten
werden in Vakuun zur Trockne eingedampft, wobei man Dinatriun-(*)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat erhält 0 Man kann
auch die vereinigten Filtrate und Waschflüesigkeiten durch
ein Eatlonenaustauschharz ("Dowex 50") in der Wasserstoffionenforn leiten und den Ablauf, der (-Mcis-I^-Epoxypro-
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pyD-phosphoneaure enthält, mit einer molar äquivalenten Menge
Benzylamin au Benzylammonium-(«)-(.cis~1,2-epoxypropyl)-phosphonat
neutralisieren.
Wenn Y und/oder Z in der allgemeinen Formel I die. Bedeutung
-NR1R2 haben, lassen sioh diese Phosphonsäureamide bzwe
Phosphonsäurediamide durch alkalische Hydrolyse folgendermassen
in (i)-(cis-1»2-Epoxypropyl)-phosphonate überführeni
0,1 Mol Ν,Ν,Ν» ,N»-Tetraäthyl-(-)*-(cis~1,2-epoxypropyl)-phosphonsäurediamid
in 100 ml Wasser werden mit 0,1 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,2 eingestellt, worauf das Gemisch
1 Stunde bei 50° 0 gerührt wird. Nach dem Kühlen auf 10° 0 setzt man unter Rühren 0,1 Mol Calciumacetat-monohydrat
zu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10 bis 15° C gerührt und
der Niederschlag von Calcium-{i)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phos~
phonat abfiltriert.
Wenn das erfindungsgemässe Epoxydationsverfahren zur Bildung
eines Esters der (ois-1,2~Epo3cypropyl)-phosphoneäure führt,
kann man diesen Ester nach mehreren Methoden in die freie Säure oder vorzugsweise in ein Salz überführen, wobei die
Wahl der jeweiligen Methode von der Art des abzuspaltenden
Kohlenwasserstoffrestes abhängt.
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Wenn R und/oder R1 in der allgemein©» Ponael I Alkenyl-,
Alkinyl- oder Aralkylreste sind, besteht die bevorzugte Methode zur Abspaltung dieser Reste in der Hydrogenolyse, die
fo^gendernassen durchgeführt werden kann2
Eine lösung von 3,2 g Dibenzyi-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat
in 250 ml Methanol wird bei 2,8 kg/om und Raumtemperatur
15 Minuten in Gegenwart von 800 mg eines 10 $>
Palladium auf Holzkohle enthaltenden Katalysators und 2 g Kaliunbicarbonat
hydriert.
Dann wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat bei
Raumtemperatur zur Trockne eingedampft, wobei man Kalium-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat
erhält.
Wenn R und/oder R1 in der allgemeinen-Formel.I niedere Alkylreste
oder Arylreste bedeuten, werden diese Gruppen vorzugsweise durch Ultraviolettbestrahlung in Gegenwart einer
Base oder durch alkalische Hydrolyse folgendermassen abgespalten:
(1) 4g Diphenyl-(i)-(cis-1,2-apoxypropyl)-phosphonat in
100 ml 2 ^iger wässriger Trimethylammoniumcarbonatlösung
werden 4 Stunden bei 25 bis 30° Q in einem Quarzkolben mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Dann wird die Lösung zur
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Trockne eingedampft und der Bttoketand mit wasserfreiem
Methanol extrahiert. Der Extrakt wird hei 0 hie 5° 0 duroh
ein in der Waeseretoffionenfora hefindliohee SulfoneäurelonenauetauBOhhars ("IR 120", auvor nit Methanol entwässert)
geleitet. Der Ablauf wird aufgefangen und schnell mit Cyclohexylaain auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Duroh Eindaapfen der Lösung zur Trockne erhält aan das Monocyclohexylaainsals der (i)-(oifl-1,2-Bpoxypropyl)-phoephonsäure·
(2) 7 g Diäthyl-(i)-(oiB-1,2-epoxypropyl)-phosphonat werden in elnea Qumrskolhen su 75 al 2 ^ig«r XrinethylamaoniuaoarbonatlSsung sugesetst. Die Lösung wird 2 Stunden bei 25
bis 30 0 Bit ultrariolettea licht bestrahlt. Dann werden
5 al Triethylamin Bugesetst, und die LOsung wird la Täkuun
cur Trockne eingedampft. Venn nan das Produkt aus Alkohol
UMkriBtallieiert, erhält aan Bie-trinethylaaiBoniua-(i)-(oie-1,2-epoxypropyl)-pho»phonat.
Substituierte Alkyl- und Arylester werden sweokaMssig Bit
Baeen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder -oxiden,
Ttrseift. Dies kann b.B. folgenderaaeBen durobgeführt werdent
0,1 Mol BiB-(acetoxyaethyl)-(-}-(oi8-1l2-epoxypropyl)-phoephonat werden in 50 al Waaeer gelöst, und die Löeung wird mit
0,1 Mol Calciumoxid yersetst. Dann wird die Löeung 2 Stunden
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β β 4«* η
0 Ö β « · · 1
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unter Rühren auf 60 bis QO0 C erhitzt und im Takuurn zur
Trockne eingedampft. Ale Rückstand erhält man
|*-phosphonat*
Eine Lösung ron 50 Millimol Diphenyl-(i)«(ciß-1f 2-epoxypropyl)-pho8phonaii
in 10 ml einer 30 feigen wäesrigsn Ithanollösung
wird 1 1/2 Stunden unter Stiekütoff mit dem doppelten
tfaereohuee Bariumhydroxid auf Eückflueβtemperatur erhitat.
Dae Reaktionsgemiech wird dann gekühlt, mit 4 η
Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und drei-, mal mit Äthylacetat oxtrahiert. Die hinterbleibende wässrige
Aufschlämmung wird Übernacht bei Raumtemperatur mit 30 g
Natriumsulfat gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert,
und das filtrat wird sur Trockne eingedampft, wobei man Dinatriun-{i)-(ol0-i,2-opoxypropyl)-phosphonat
erhält.
Wenn H und/oder R1 Arylreete oder substituierte Arylre&te
bedeuten» erfolgt die Uinv/andlung in die Salsc svrecknsäseig
durch Behandeln mit Natrium in einem tertiären Amin folgendermassen:
5 g Diphenyl» (-)-{eis-1f2-epoxypropyl)-pl!osphonat in 5 al
Methanol werden su 100 ml" Triethylamin nugesotzt«, Dann gib:;
man allmählich 2,0 g Natrium in Torrn kleiner Stücke au. I&3
Lösungsmittel w&rden durch Einengen abgetrieben, unfi
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dukt wird rait Methanol extrahiert. Scr Methanolextra&t wird
durch ein sutror auf 5° C gefühltes Kationenaustausohhars
("IR 120") in der Wasserstofflonenforia geleitet. Der Ablauf
wird alt Phenethylaisin auf einen pH-Wert von 8,2 eingestallt
und eingeengtο Man erhält das Bis-phenethylaminaals der
{*)-■(cie-1,2-Kpoxypropyl)-phosphonsäur©.
Die oo3ii erwähnte (-)-(cis-1»2-Bposypropyl)-^ho8phonsäU3:e
dralit linear' polarisiertes lacht entgegen dein Uhrzeigersinn
(-7O33 B-otraohter aus gssehen'j nach linke), \i®rxi ö.le Drehung
an oiiie.T» 5 ^igen !lösung deo -Dinatriumaalsoe bei einsr Wellenlänge
von' 405 iifi. i3est.iJB^.t wird.
Bio im SusEffimonhang Mit dex1 1, S-BpozypropylphosphonsäiirQ
gewendts.Beaoichnung "eis" bedeutet, dass jedes der beiden
Wasserstoffatome an die Kohlenstoffatome Hp. 1 und 2 der
Propylphosphonsäuro auf der gleichen Seite des Epoxidringes
gebunden ist«,
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Claims (1)
- st ö fc ί * ί ;S 0 # 1 - * > Sft *■ i 4 - Jf" *J- .- «■ ί - A. Λ ■ JS--Merck &--00., Inc. . 28. Oktober 196812229P a tent a η a ρ ic ü ο fa e* 1. Gemisch aus deia (-*·)- imd closs (-i-Bnaa^ioiaersn; einer (ci-s.--.1,2-Eposypropyl5~p3iiosph.o2iaü.tjre'«rsr'bi.Yidmig der alXgeseinon IormelH II J1 ....'-'■in darX ©in Sauerstoff- oder SüLrafel
Y einen Rest -OH, »SR, -JJIi-H2 oder ein 3 einen ilest -OE, -SE, -SItc?^ oder ein. Halo^snatoa? R ein Wasserstoff atom ode:" siaon KoliIenw&ssDro-iof?:' :-fit R^ und R2 Waossrstoffatose, iCoiilsnwasse^stoifrarjto ois Acylreats bsdeuten, sovis Salsa asr^enigsn- ösr g Verbindungen, bsi aenon ^.-i.adeatens einer üdv lib a to Y mid Z die Bedeutiang ~0H odfir -SH hat, sit der Maosgab:; c üü&& niindsstsns einer des- Eeate Y imd 3 eins ärgere Be.I'2<.Vt;n2?g als -OH Iialien miss, wenm % ein Sauerstoffatom bedoutcri,,62 -9098 50/17368AD ORIGINAL229 " 2. {i)-.{cie-1,2-Spoxyprppyl)-phoepnoneäureverDiiiä\mg der all geneinen FormelH H / H3C-O-P-^—TV Z »in derX ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y einen Beat -OR, -SR,' -HR1R2 oder eln Halogenaton, Z einen Rest -OR9 -SR9 -BR1R2 oder ein Halogenaton, R ein Was s er stoff atom oder einen Kohlenwasserstoff rest R- ijnd R2 Wassers toffe.toiDOr Kohlenwasserstoff roste oder AcylreetQ bedeuten, so*.Iq Salse derjenigen der genp-nnte:! ferbindungen, bei denen mint ■:■;!r; α einer der Reste Y xm<l Z die Bedeutung -OH oder -SH hat, mit üer Kaasgabo, dae.i mindestens einer der Reste Y und Z eine andere Bcdcutun; als -OR haben muss, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutete3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass d«jr Kofalenwasserstoffrest ein unsubatituierter oder eubetitui®:>ter nieder?!· Alkylreßt, ein niederer Älkenylrest, o3n nied«- ror Älkinylreat, α in Cy-ilcalfcyi- oder Cyoloelkanylrest, ein unsufcptituierter oder eu'ost? tun cuter KiGnylrcst, eir unsuT)-' stityierter odor substituierter Hieuylalfcj-lrast odür ein Heteroarylreet909850/1736SAOORtGlNM.229 Verbindung * ι > i in 1 f
1 *1
1
1805675 12 Sals einer hat. gemäßs Anspruch 4. deutung -OH 2, der Z die Be- , 5. AninealB einer Terbindung genäse Anspruch 2, in der Z die Bedeutung -OH hat.6. Alkalisalz einer Verbindung gemäss Anspruch 2, in der S die Bedeutung -OH hat,7. Natriumsals einer Verbindung genäse Anspruch 2, in der Z die Bedeutung -OH hat.8. Verbindung naoh Anspruch Z9 dadurch gekennzeichnet, dass sie ein (i)-(cie>1f2-Epoxypropyl)-phöephonsäuredihalogenid ist,9· Verbindung naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet« dass ■ sie (i)-(eis-1,2*-Epoacypropyl)-pliospiionaäureäiChlorid ist.10. Verbindung nach Anspruch 2y dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom bedeutet und mindestens einer der Beste Y und Z die Bedeutung -HH1R2 hat, wobei H1 und R2 niedere Alkylreate bedeuten.e Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass m.e Iatriua-Jltir-diäthyl-(~)-(cie-1,2"©poxypropyl)-phosphonsäuro«anidat iet. *■- 64 - :"-■ -90 98 5 0/1736» * ft1122912« Verbindung nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, dass sie N9N.,!!1 iN'-!i!etraäthyl-(i)-(cis-1,2-©poxypropyl)-phosplionsäurediamid ist«13* Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie der innere Ester von (i)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-H-hydroxyäthylamid ist.14» Verbindung der allgemeinen FormelH HfH HC-P-A-P-C-C-CH3 Z Z °oderXAX H H X/ \f H H0 \oderv/orin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, A die Bedeutung -0-, -S- oder -HR-, 2 die Bedeutung -OE, -SE, -M^Eg oder Halogen hat, R ein Wasserstoff atom oder einsn Kohlenwasserstoffreste R^ und Eg Wasserstoffatome, Kohlenwasserstoffrsste, niedere Alfcanoylreste oder Benzoylreste und R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall- 65 -909850/1736oder einen niederen Alkylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste A und 2 ©ino andere Bedeutung als Sauerstoff haben isuss, wenn Σ ein Sauerstoffatom bedeutete15o Verfahren sur Herstellung von Verbindungen geaäss Anspruch 1, dadurch gekennaaichnet, dass Verbindungen dor allgeisainen Formelin derX ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y einen Rest -OR, -SR, -IE1R2 oder ein Halogenatom, Z einen Rest -OR, -SR, -IR-jRg oder ein HalogenatoiD, R ein Wasserstoff atom oder einen Kohlenwasseretof frest miß.R^ und Rg WassQrstoffatoiae, Eohlenwasseratoffresto oder Acylreste bedeuten, oder Salsa derjenigen dieser Verbindungen, bei denen inindeBtenG einer ösr Rests Y und S eile Bedeutung -OH oder -SH hat, Kit ösr Massgabe, dass der Reste Y und Z eine andere Bedeutung als -OE haben muss, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet,mit eines Oxydationsmittel umgesetzt werden»- 66 -909850/17368AD ORIGINAL16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel eine Peroryverbindung verwendet wird.17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel eine organische Persäure verwendet wird.18. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationenittel Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer anorganischen Persäure verwendet wird.19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäes Anspruch Η, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen FormelX XH H T_ T H HH3C-O«=C-P A P-C—CZ ZoderH H iy^X? H H'oderH H-Ρ—-OPO3 (H3 )Z ·worin Σ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, A die Be deutung -0-, -S- oder -HR-, Z die Bedeutung -OR, -SR, -• - *. ■ .-■ 67 τ9098 50/17361 toder Halogen hat, R ©in Wasserstoff atom» oder einen Kohlenwasöerstoffreets E^ und Η« Wasserstoffatome, KohlenwaBserfltoffrest©, niedere Alkanoyireste oder Benaoylreste bedeuten land IU ein Wassers toff atom, ein. Alkali- oder Erdalkalimetall oder einen niederen Alkylres.t "bedeutet, mit der Massgabe» dass mindeßtene einer der Beste A und 55 eine andere Bedeutung ale S^vsrβtoff haben muss, wenn t ein Saueretoffatom iet, mit einem Oxydationsmittel umgesetzt wird»68 .-909850/1736BAD
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