DE3405446C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das anspruchsgemäße Verfahren zur Herstellung von Acylureido-Penicillin-Derivaten, die als antibakteriel­ le Mittel in der Human- und Veterinär-Medizin eingesetzt werden.

Penicillin-Derivate mit Acylureido-Gruppe in α-Stellung der 6-Acylamid-Seitenkette sind bereits bekannt (vgl. DE-PS 20 25 415, DE-PS 21 04 579, US-PS 39 33 795).

Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Acylureido-Peni­ cillin-Derivaten beinhalten gewöhnlich, daß ein 1-Chloro­ carbonyl-Imidazolidin-2-on als Zwischenprodukt mit Phos­ gen-Gas synthetisiert wird, welches eine hohe Toxizität aufweist, wonach dieses Zwischenprodukt dann mit Penicillin-Deri­ vaten umgesetzt wird, um die Ziel-Verbindung zu ergeben. Bekannt ist (vgl. US 39 33 795) ein Verfahren zur Herstel­ lung von Ureidoacetamido-Penicillin durch Umsetzen der 6-Amino-Penicillan-Säure und von Carbonylchlorid der Formel:

Daneben ist bekannt, daß Ethylendiisocyanat mit Glycin oder Alanin zu Acylureidoglycin bzw. -alanin umgesetzt werden kann (Chem. Abstr. 91 (1979) 1 40 7799). Jedoch ist bisher kein Verfahren bekanntgeworden, das Ethylendiisocyanat als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Acylureido-Penicillin benutzt.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung der vorbezeichneten Acylureido-Penicillin-Derivate zu schaffen, das einfacher und höher in der Ausbeute als nach dem oben angeführten bekannten Stand der Technik ist, ins­ besondere ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Acylureido-Penicillin-Derivate mit hoher Aktivität gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien unter Be­ nutzung von Ethylendiisocyanat als Ausgangsmaterial.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch wie folgt darge­ stellt werden:

mit R¹, R² = Definition im Anspruch, und
wobei Ethylendiiocyanat der Formel (II) in für sich bekann­ ter Weise hergestellt ist.

Die Ziel-Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzen von Ethylendiisocyanat der Formel (II) mit Peni­ cillin-Derivaten der Formel (VI). Ethylendiisocyanat der Formel (II) und Penicillin-Derivate der Formel (VI) werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen verwendet, und diese Reaktion wird in einem organischen Lö­ sungsmittel aus der Gruppe Dimethylsulf­ oxid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dessen wäßriger Lösung durchgeführt, die auf einen pH-Wert von 7,5-10,0 mit Tri­ ethylamin oder Natriumhydroxid eingestellt worden ist. Die Reaktionstemperatur beträgt -10°C bis Rücklauf-Temperatur, vorzugsweise 5°C bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit beträgt 30 min-8 h, vorzugsweise 1-3 h.

Die Erfindung schafft also ein besonders einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Acylureido-Penicillin- Derivaten mit Ethylendiisocyanat als Ausgangsmaterial.

Beispiel 1

8,7 g D-(-)-α-Aminobenzyl-Penicillin wurde in 90 ml Tetra­ hydrofuran mit 20% Wasser suspendiert, wonach diese Mi­ schung in Lösung gebracht wurde durch Eintropfen von Tri­ ethylamin unter Umrühren. Dieser Lösung, die auf 5°C durch Kühlen gehalten wurde, wurde 2N-wäßrige Lösung von Salzsäu­ re zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 7,5-8,2 ein­ zustellen. Dann wurden 2,8 g Ethylendiisocyanat der obigen Reaktions-Mischung tropfenweise während 30 min zugesetzt. Die ganze Mischung wurde 1 h bei dieser Temperatur ge­ rührt. Nach einem natürlichen Temperaturanstieg auf Raum­ temperatur wurde die Reaktions-Mischung für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml destilliertes Wasser wurden dann der Reaktionsmischung zugesetzt. Nach Entfer­ nen des gesamten Tetrahydrofurans in der Mischung durch Destillation unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur wurden 50 ml Acetylacetat zugesetzt und der pH-Wert der gesamten Mischung auf 1,5 mit Salzsäure eingestellt.

Die Reaktionsmischung wurde für 30 min bei dieser Tempera­ tur gerührt. Kristallisierte Produkte wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, dann bei 40°C unter ver­ mindertem Druck getrocknet, um 10,8 g D-(-)-α-(Imidazolidin- 2-on-l-yl-Carbonylamino)-Benzyl-Penicillin zu ergeben.

• IR(KBr): 3380, 3230, 1784, 1782, 1687, 1639, 1520, 1375, 1219, 735 cm^-1

Beispiel 2

Es entspricht dem Beispiel 1, jedoch wurden D-(-)-α-Amino- (P-Hydroxy)-Benzyl-Penicillin sowie Ethylendiisocyanat als Ausgangsmaterial verwendet, D-(-)-α(Imidazolidin-2-on- l-yl-Carbonylamino)-(p-Hydroxy)-Benzyl-Penicillin wurde mit ähnlicher Ausbeute hergestellt.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Acylureido-Penicillin-Derivaten der Formel:
2. R¹ = Phenyl oder Hydroxyphenyl;
3. R² = Wasserstoff,
   Trimethylsilyl-, Benzyl-, Paranitrobenzyl-, Paramethoxybenzyl-Gruppe, Natrium, Kalium oder Calcium;
4. gekennzeichnet durch

   • - Umsetzen von
   • - Ethylendiisocyanat der Formel:
   • - mit
   • - Penicillin-Derivaten der Formel: R¹ = wie oben,
     R² = wie oben,
   • - in organischem Lösungsmittel
     • - aus der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran
   • - oder dessen wäßriger Lösung
   • - unter alkalischer Bedingung
   • - bei -10°C bis Rücklauftemperatur.