DE2063502C3 - Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäure-Vorstufen - Google Patents

Description

R¹ —C —COOR²

35 in welcher R¹ Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, R² den Rest eines zur Veresterung geeigneten Alkylderivats und M Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Thallium bedeutet, mit Alkylierungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel

N=C

R¹ — C — COOR² (II)

R³ ,

in welcher R³ für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, umsetzt oder, wenn R¹ Wasserstoff ist, nach dessen Ersatz durch M zu Verbindungen der allgemeinen Formel

N=C

' — C — COOR²
R⁴

(III)

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Aminorarhonsäure-Vorstufen durch Alkylierung von «-mein der R⁴ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie R³ haben oder aber R⁴ und R^s zusammen eine Kette von 2 bis 6 Gliedern bilden können, umsetzt oder daß man in der Ausgangsverbindung mit R¹ = Wasserstoff durch Alkylierung zunächst M durch den Rest R⁴, R¹ durch M und dieses durch weitere Alkylierung durch den Rest R⁶ ersetzt.

Unter Alkylierungsmitteln sind Verbindungen zu verstehen, mit denen man den Metallrest in Verbindungen der Formel I durch Alkylreste oder substituierte Alkylreste ersetzen kann. Als Alkylierungsmittel kommen daher in erster Linie Halogenalkyle, Schwefelsäureaikylester, aromatische Sulfonsäurealkylester und Sultone in Betracht, z. B. die Alkylbromide und -jodidc, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, lsopropyk Butyl-, lsobutyl-,. tert.-Butylbromide und -jodide, Allylbromid, Bromhexan, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Toluolsulfonsäuremethyl- oder -äthylester und die entsprechenden Phosphorsäureester. Die Alkylreste können ihrerseits Substituenten tragen, wie Carboxyl-, Alkenyl- oder Phenylreste, und daher auch z. B. Chloressigsäure, Chloressigsäureester und Benzylhalogenid sein.

3 4

Die Alkylreste können auch Cycloalkylreste sein. die Reaktionstemperatur im Bereich zwischen unge-

Epoxide, z. B. Äthylenoxid, sind ebenfalls Alkylierungs- fähr —40 und ungefähr 7O⁰C.

mittel im Sinne dieser Erfindung. In vielen Fällen empfiehlt es sich, die Rea .tionskom-

In Dihalogenalkylen, z. B. 1,4-Dibrombutan, kön- ponenten im stöchiometrischen Verhältnis zusammennen beide Bromatome· durch den Isocyancarbonsäure- 5 zugeben, wenn z. B. Störungen oder Schwierigkeiten ester-Rest ersetzt werden. Diesen Rest trägt dann R³ in bei der Aufarbeitung durch überschüssige Ausgangs-Formel II zweimal. Wenn R¹ Wasserstoff ist, können verbindung ober überschüssiges Alkylierungsmittel auch Verbindungen der Formel III hergestellt werden, vermieden werden sollen. Dia Alkylierung verläuft indem die beiden Bromatonie unter Ringbildung schon ohne Verwendung zusätzlicher Basen, da der durch einen Isocyancaibonsäureester-Rest ersetzt wer- io abgespaltene anionische Rest des Alkylierungsmittels den. Beispiele weiterer Dihalogenverbindungen sind durch den Metallrest gebunden wird. Liegt eine Aus-1,4-Dibrombuten, l-Chlor-2-Bromäthan oder 1,2-Di- gangsverbindung mit R¹ gleich Wasserstoff oderMetallbromäthan. rest vor, dann kann man durch das stöchiometrische

Die als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren Verhältnis dafür sorgen, daß eine Verbindung der zu verwendenden Isocyancarbonsäureester der For- 15 Formel II oder der Formel 111 entsteht und auf diese mel I kann man in an sich bekannter Weise nach den Weise sogar verschiedene Substituenten R¹ und R⁵ einVorschriften der Offenlegungsschrift 18 12 099 erhal- führen.

ten. In diesen Ausgangsverbindungen kann R¹ Bei Verwendung einer Umsetzungskomponente im

z. B. Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Aryl, wie Überschuß, deren Siedepunkt unter normalem oder

Phenyl, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl sein. Auch für 20 vermindertem Druck im Temperaturbereich der Um-

heterocyclische Reste, z. B. Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Setzung liegt, kann man die andere Umsetzungs-

Pyridyl, Thienyl, kann R¹ stehen. R² kann z. B. Me- komponente zur überschüssigen eintropfen oder ein-

thyl, Äthyl, Propyl, Butyl, tert.-Butyl, Benzyl sein. fließen lassen und den Überschuß dabei abdampfen.

Einzelne Verbindungen der Formel I sind beispiels- Die Erfindung führt zu Aminosäure-Vorstufen, die

weise metallierte Is;)cyanessigsäureäthylester, λ-Iso- 25 man durch Hydrolyse in Aminosäuren überführen

cyanessigsäure-tert.-butylester, Λ-Isocyanpropion-säu- kann. Die Hydrolyse in verdünnter Säure führt zu-

reäthylester, a-Isocyan-a-benzyl-essigsäureäthylester, nächst zum N-Formyl-Derivat (-NCHO anstatt -NC)

a-Isocyan-a-(2-bromäthyl)-essigsäureäthylester, λ-Iso- und gewünschtenfalls zum Amin-Denvat. Die Hydro-

cyanbuttersäureäthylester, «-Isocyanvaleriansäure- lyse in alkoholischer Alkalilauge ergibt unter Versei-

äthylester, «-Isocyancapronsäureäthylester, ä-Iso- 30 fung der Estergruppe das N-Formyl-Derivat. Durch

cyanisobuttersäureätliylester, «-Isocyanvaleriansäure- katalytische Hydrierung kann man aus den Verbin-

äthylester, «-Isocyan-ß-methyl-valeriansäureäthylester, düngen II und III das Methylamin-Derivat (-NCH₃)

a-Isocyan-phenylessigsäureäthylester (und im Kern herstellen.

substituierte Derivate), «-Isocyän-ß-phenyl-propion- Gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung

säureäthylester, «-Isocyan-^-indolyl-propionsäure- 35 von Aminosäuren hat das Verfahren dieser Erfindung

äthylester, a-Isocyan-ß-imidazolyl-propionsäureäthyl- mehrere Vorteile: Die Ausgangsverbindungen sind

ester, «-Isocyan-,ίί-arylthiopropionsäureäthylester, vielfach leichter zugänglich, man kann die verschieden-

«-Isocyan-y-methylthio-buttersäurcäthylester, λ-Iso- artigsten Substituenten R⁴ und/oder R^s einführen, also

cyan-ZJ-alkoxy-propian und -buttersäureäthylester, das «-Kohlenstoffatom auch zweifach substituieren;

«-Isocyan-bernsteinsaurediäthylester, «-Isocyan-glu- 40 die Überführung der Vorstufen in die Aminosäuren er-

tarsäurediäthylester, cx-Isocyan-y-brombuttersäure- fordert nicht den für viele empfindliche Substituenten

äthylester. umzweckmäßigen Schritt der Decarboxylierung.

Für das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es . .

besonders zweckmäßig, die «-metallierten Isocyan- e 1 s ρ 1 e

säureester nach oder während ihrer Bildung durch an 45 «-Isocyan-propionsäure-tert.-butylester: 40 m Mol

sich bekanntes Metallieren der Verbindung Isocyanessigsäure-tert.-butylester werden in 10 ml

Tetrahydrofuran (THF) unter Rühren zu 42 m Mol

N = C Kalium-tert.-butanolat in 50 ml THF getropft. Man

I läßt auf 30 bis 40⁰C kommen und tropft 40 m Mol

R¹ — C — COOR² 50 Methyljodid zu. Dann rührt man bis zur neutralen

I Reaktion, filtriert, zieht das Solvens im Vakuum ab,

H versetzt mit 200 ml Äther und 50 ml Eiswasser und

arbeitet wie üblich auf. Aus der Ätherphase gewinnt

ohne Isolierung zu alkylieren. man 60% a-Isocyan-propionsäure-tert.-butylester mit

Als Reaktionsmedium eignen sich die für Alkylie- 55 Sdp.₁₀ 73 bis 75°C.

rungsreaktionen üblicherweise benutzten organischen » . ■ \ j

Flüssigkeiten, die zur Verbesserung der Ausbeute e 1 s ρ ι e

wasserfrei sein können. Genannt seien beispielsweise «-Isocyan-penten-4-säure-tert.-butylester: Man verÄther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; fährt wie bei 1. beschrieben, jedoch unter Verwendung ferner dipolar aprotische Solventien, wie Dimethyl- 60 von Ailylbromid. Man erhält 70% «-Isocyan-pentenformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Überschüs- 4-säure-tert.-butylester mit Sdp.₁₀ 105 bis 110⁰C.
sige Ausgangsverbindung I oder überschüssiges Alky- . · 1 τ
lierungsmittel, die bei der Umsetzungstemperatur e 1 s ρ 1 e

flüssig sind, können ebenfalls als Umsetzungsmedium «-Isocyan-ß-methyl-buttersäure-tert.-butylester:

dienen. 65 Man verfährt wie bei 2. beschrieben, jedoch mit Iso-

Die Reaktionstemperatur für die Alkylierung hängt propylbromid. Im Rohprodukt läßt sich «-Isocyan-

von der Reaktionsfreudigkeit der Ausgangsverbindung ß-methyl-buttersäure-tert.-butylester eindeutig nach-

und des Alkylierungsmittels ab. Im allgemeinen liegt weisen.

Beispiel 4

;*-Isocyan-/i-phenyl-isobuttersäureäthylester:Zu40m MoI Kalium-tert.-butanolat in 25 ml trockenem THF tropft man bei -60⁰C unter Rühren 40 m Mol λ-Isocyan-propionsäureäthylester und dann bei —60^cC 42 m Mol Benzylchlorid. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt bis zur neutralen Reaktion. Man zieht das Solvens im Vakuum ab, schüttelt den Rückstand mit 50 ml Äther und 25 ml E-swasser, trennt di^ Phasen und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 6.7 g (79%) cv-lsocyan-ß-phenyl-isobuttersäureäthylester mit Sdp._OiO? 100 bis 105^cC.

Zur Umwandlung in N-Formyl-Ä-methylphenylalanin werden IC m Mol in einer Lösung von 1 m Mol Kaliumhydroxyd in 20 ml 90prozentigem Äthanol 30 Min. unter Rückfluß gekocht. Man zieht das Solvens im Vakuum ab, löst den Rückstand in 50 ml Wasser und säuert mit 36prozentiger Salzsäure auf pH 2 bis 3 an. Die ausgefallene Aminosäure wird nach der Kristallisation abfiltriert und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 85% N-Formyl-A-methylphenylalanin (identisch mit authent. Präparat).

Beispiel 5

«-Isocyan-a-methylcapronsäureäthylester: Man verfährt wie bei 4. beschrieben, jedoch mit n-Butyljodid. Man rührt 10 Min. nach, arbeitet wie bei 4. beschrieben auf und erhält 59% a-lsocyan-i-methylcapronsäureäthylester mit Sdp._is 68 bis 69⁰C. Bei der wie bei 4. durchgeführten Verseifung erhält man 87% Λ-Formylamino-«-methylcapronsäure.

Beispiel 6

^-Isocyan-flc-methyl-caprylsäureäthylester: Man verfährt wie bei 4. beschrieben, jedoch mit 1-Bromhexan. Man rührt 30 Min. nach. Aufgebarbeitet wird bei wie 4. beschrieben. Man erhält 62";', a-Isocyan-«-methylcaprylsäureälhylester mit Sdp._os 82 bis 85⁰C. Bei der wie bei 4. durchgeführten Verseifung erhält man 80% x-Formylamino-a-methyl-caprylsäure mit Schmp. 145"C (aus Äthanol-Wasser 1 : 1).

Beispiel 7

ii-Isocyan-ix-butyl-capronsäureäthylester: Zu 40 m Mol Kalium-tert.-butanolat in 25 ml THF tropft man bei — 60⁰C unter Rühren 20 m Mol Isocyan-essigsäureäthylester 10 ml THF und dann bei —60 bis —50°C 42 m MgI Butyljodid. Man entfernt das Kühlbad und rührt bei Raumtemperatur, bis mindestens 95% des eingesetzten Alkalis verbraucht sind. Man zieht das Solvens im Vakuum ab, schüttelt den Rückstand mit 50 ml Äther und 25 ml Eiswasser, trennt die Phasen und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 2,2 g (50%) a-lsocyan-.x-butyl-capronsäureäthylester mit ίο Sdp._Oi, 80 bis 82⁰C.

Beispiel 8

λ - Isocyan - ß,ß - diphenyl - isobuttersäureäthylester: Man verfährt wie bei 7. beschrieben, jedoch mit Benzylbromid. Man rührt 10 Min. bei Raumtemperatur nach und arbeitet wie bei 7. beschrieben auf. Man erhält 3,7 g (64%) a-Isocyan-ß.ß-diphenyl-isobuttersäureäthylester mit Sdp._0i05150 bis 153" C.

Beispiel 9

Die Suspension von 40 m Mol Kalium-isocyanessigsäureäthylester (hergestellt aus Isocyanessigsäureäthylester und Kalium-tert.-butanolat bei —60°C) in 40 ml THF tropft man bei 2O⁰C unter Rühren zur Lösung von 50 m Mol Benzylbromid in THF. Die übliche Aufarbeitung liefert ein Gemisch von 1-Isocyan-2-phenyl-propionsäureäthylester und a-Isocyan-/i,/?-diphenyl-isobuttersäureäthylester.

Beispiel 10

i\-I socyan-cyclopropan-carbonsäureäthylester: Zu 40 m Mol Isocyanessigsäureäthylester und 40 m Mol 1,2 Dibromäthan in einer Mischung von 40 ml trock. Dimethylsulfoxid und 100 ml trock. Äther (unter Stickstoff) tropft man unter kräftigem Rühren bei 20 bis 25^CC 40 m Mol Natriumhydrid (suspendiert in 30 ml Äther). Anschließend rührt man ohne Kühlung weiter, bis die Gasentwicklung beendet ist, und erhitzt noch 30 Min. zum Sieden. Man gießt das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert 2 mal mit je 50 ml Äther und wäscht die organische Phase 2mal mit 30 ml Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Solvens über eine 25 cm Kolonne ab und destilliert im Vakuum. Man erhält 3,2 g (58%) Λ-Isocyan-cyclopropancarbonsäureäthylcster mit Sdp._2o 91 bis 95°C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäure-Vorstufen, dadurch gekennzeichnet, daß man Λ-metallie.ie Isocyancarbonsäureester der allgemeinen Formel

N=C
i
R^l —C —COOR²

in welcher R¹ Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, R² den Rest eines zur Veresterung geeigneten Alkylderivats und M Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Thallium bedeutet, mit Alkylierungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel

N=C

R¹ —C —COOR²

R³

in welcher R³ für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, umsetzt oder, wenn R¹ Wasserstoff ist, nach dessen Ersatz durch M zu Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶ — C — COOR²

R⁴

in der R⁴ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie R³ haben oder aber R⁴ und R⁶ zusammen eine Kette von 2 bis 6 Gliedern bilden können, umsetzt oder daß man in der Ausgangsverbindung mit R¹ = Wasserstoff durch Alkylierung zunächst M durch den Rest R⁴, R¹ durch M und dieses durch weitere Alkylierung durch den Rest R⁶ ersetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man «-metallierte Isocyancarbonsäureester verwendet, die in an sich bekannter Weise durch Zusammenbringen von M-abgebenden Mitteln mit Verbindungen der Formel

N=C

R¹ —C —COOR²

hergestellt wurden und die Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln im gleichen Reaktionsansatz vornimmt.

tallierten Isocyancarbonsäureestern. Sit sind auf einfache Weise in Aminosäuren überführbar.

Unter den bekannten Verfahren zur Aminocarbonsäuresynthese ist die vorliegende Erfindung in der Anwendungsbreite der Methode mittels N-Acylamidomalonester vergleichbar. Diese Methode schließt jedoch einen Decarboxylierungsschritt ein, der vor allem für empfindliche Substanzen beträchtliche Ausbeuteverminderung zur Folge haben kann (Houben Weyl, ίο 4. Aufl., Bd. XI/2, S. 308).

Es wurde nun gefunden, daß man Isocyancarbonsäureester als Vorstufen von Aminocarbonsäuren erhält, wenn man a-metallierte lsocyancarbonsäureester der allgemeinen Formel

N=C