Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neues Verfahren für die Herstellung von 1 ,2.Di-nieder-alkylpirro- lidinen der Formel:
EMI1.1
worin R1 eine Gruppe der beiden folgenden Formeln bedeutet:
EMI1.2
in worin n die Zahlen 2 oder 3, X1 und X2 je Wasserstoff oder niederes Alkyl und jeder der Reste R2 und Rss einen niederen Alkylrest darstellen.
Erfindungsgemäss erhält man die Verbindungen der Formel I dadurch, dass man ein 1,2-Di-nieder-alkyl-3-pyrrolidinol der Formel:
EMI1.3
worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, dehy dratisiert,
Seinerseits kann das Ausgangsprodukt der Formel IV dadurch hergestellt werden, dass man ein Methanderivat der Formel:
EMI1.4
worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R1 die obige Bedeutung hat, mit einem 3-Pyrrolidinon der Formel:
EMI1.5
worin R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels oder in Gegenwart von Magnesium, sofern X in der Verbindung der Formel II Halogen darstellt, umsetzt und das so erhaltene Produkt hydrolysiert, wobei ein 1,2-Di-nieder-alkyl-3-pyrrolidinol der Formel IV erhalten wird.
In dieser Beschreibung soll die Bezeichnung nieder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, während die Bezeichnung Alkyl Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl etc. und Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I unter Verwendung eines neuen Zwischenproduktes, nämlich der Verbindung der Formel IV.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt und lassen sich beispielsweise gemäss jap. Auslegeschrift Nr. 17 015/ 1965 und Schweiz. Patent. Nr. 478 749 herstellen. Unter die Verbindungen der Formeln fallen die 1,2-Dialkyl-3-diphenyl- methylenpyrrolidine, welche als solche eine atropinähnliche Wirkung ausüben und ebenfalls als Zwischenprodukte für die Herstellung eines antispasmodischen Mittels, nämlich 1,1,2 -Trialkyl-3 - diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenid, wertvoll sind, während 1,2-Dialkyl-3-(10,- 11 -dihydro-SH-dibenzo- -[a,d]-cyclohepten- oder -octen-5-yliden)-pyrrolidine bekanntlich als Mittel gegen die Parkinson'sche Krankheit wertvoll sind.
Bisher ist bekannt geworden, dass Verbindungen der Formel I beispielsweise dadurch erhalten werden können, dass man 3-Diphenylmethylen-l-pyrrolin mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt reduziert (vergleiche japanische Patentanmeldung Nr. 17 015/ 1965) oder indem man ein Immoniumsalz von 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- oder -octen-5-yliden)- 1 - -pyrrolin reduziert (vergl. Schweiz. Patent Nr. 478-749). Im Vergleich zu diesen bekannten Methoden besitzt die neue Synthese unter Anwendung des vorliegenden Verfahrens Vorteile insofern, als der Arbeitsvorgang durch die Hydrolysenreaktion und durch die Dehydratationsreaktion, welche nacheinander durchgeführt werden, vereinfacht wird, während überdies die Gesamtausbeute höher ist.
Ferner lassen sich die eingesetzten Verbindungen der Formeln II und III leicht aus dem Reaktionsgemisch in reinem Zustande zurückgewinnen, worauf man sie für die spätere Reaktionsstufe verwenden kann.
Zuest wird also das Ausgangsprodukt IV so gewonnen, dass man ein Methanderivat der Formel II mit einem 3-Pyrrolidinon der Formel III in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels oder, sofern X in der Verbindung II ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart von Magnesium umsetzt. Als alkalisches Kondensationsmittel kann man beispielsweise ein Alkalimetall, z.B. Lithium, Natrium, Kalium usw., oder eine Alkalimetallverbindung der Formel R4-X3, worin R4 ein Alkalimetall und X3 Wasserstoff, ein Amin, einen Alkylrest oder einen Arylrest, beispielsweise einen Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Naphthylrest usw., od. einen Aralkylrest, beispielsweise einen Benzyl-, Tolylmethyl-, Xylylmethyl-, Phenyläthyl-, 3-Phenylpropylrest usw., bedeuten, verwenden.
Diese alkalischen Kondensationsmittel werden je nach der zu verwendenden Methanverbindung der Formel II ausgewählt. Bei dieser Umsetzung verwendet man ein Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Äther, n-Hexan, Dioxan, oder ein anderes beliebiges Lösungsmittel, welches während der Reaktion inert ist. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen, welche zwischen einer niedrigen Temperatur und ungefähr 1000C liegen, doch wird man bei möglichst niedriger Temperatur arbeiten.
Bei dieser Umsetzung wird man das Alkalimetall vorzugsweise im Überschuss verwenden, wenn die Verbindung der Formel II, worin X ein Halogenatom darstellt, mit dem Alkalimetall umgesetzt wird, wobei man die Umsetzung ebenfalls bei einer niedrigen Temperatur durchführen wird, um Nebenreaktionen zu vermeiden, wie z.B. ein Ersatz des Halogenatoms durch den Rest X3, welcher ein Alkyl- oder Aralkykest wäre. Dies geschieht auf Wegen einer eventuellen Selbstkondensation.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird dann hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt leicht durch Zugabe von Wasser und kann durch die Anwesenheit einer sauren oder basischen Substanz beschleunigt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel IV, nämlich 1,2-Di-nieder -alkyl-3-pyrrolidinole, sind neue Verbindungen und können gewünschtenfalls in Kristallform aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Man kann sie aber auch ohne Isolierung für das anschliessende Verfahren, nämlich der Dehydratationsstufe, verwenden.
Die Dehydratationsreaktion erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen und/oder durch Behandeln von Verbindungen der Formel IV mit einem Katalysator, wie z.B. Aluminiumoxyd, Aluminiumsalzen, wie z.B. Aluminiumchlorid usw., oder mit einem Dehydratationsmittel, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, einer aromatischen Sulfonsäure, Phosphorpentoxyd, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Oxalsäure, Ameisensäure, einem Anhydrid einer organischen Säure, einem anorganischen oder organischen Säurechlorid, Phosphoroxychlorid, einem wasserfreien anorganischen Salz usw. Die Reaktions- temperatur hängt vom zu verwendenden Mittel ab.
Der Reaktionsmechanismus lässt sich wie folgt beschreiben. Es wird vorausgesetzt, dass die Gruppe X Wasserstoff oder Halogen im Methanderivat der Formel II darstellt. In diesem Falle wird diese Gruppe durch das Alkalimetall im alkalischen Kondensationsmittel ersetzt, wobei das erhaltene Produkt mit den 3-Pyrrolidinonverbindungen der Formel III reagiert, wobei das in der Verbindung II eingeführte Metall eine Kombination mit dem Sauerstoffatom in den Verbindungen der Formel III eingeht, wodurch eine Metall-O-Bindung einerseits entsteht und andererseits das Kohlenstoffatom im Methananteil der Verbindungen der Formel II sich mit dem Kohlenstoffatom, das sich in der 3-Stellung des Pyrrolidinringes der Verbindungen III befindet, vereinigt, um eine C-C -Bindung einzugehen,
worauf das Metall im erhaltenen Produkt in Freiheit gesetzt und durch Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, wobei man Verbindungen der Formel IV erhält. Hierauf werden die Verbindungen der Formel IV dehydratisiert, worauf man die gewünschten Verbindungen der Formel I erhält. Im Falle einer Umsetzung einer Verbindung der Formel II, bei welcher X ein Halogenatom darstellt, mit Magnesium, erfolgt die Umsetzung nach einem ähnlichen Reaktionsmechanismus, wie jener der oben beschrieben worden ist.
In diesem Falle wird zuerst eine halogenierte Magnesiumgruppe erzeugt, indem Magnesium as das Methanderivat der Formel II gebunden wird, worauf diese Gruppe unter Verbindung mit dem Sauerstoffatom in den 3-Pyrrolidinonverbindungen der Formel III in eine halogenierte Magnesium-O-Gruppe übergeht, während eine C-C-Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom im Methananteil der Verbindung II und dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Pyrrolidinringes der Verbindungen der Formel III gebildet wird, worauf der halogenierte Magnesiumteil in der halogenierten Magnesium-O-Gruppe in Freiheit gesetzt wird und durch Hydrolyse ein Wasserstoffatom aufgenommen wird, wobei Verbindungen der Formel IV erhalten werden. Hierauf werden die Verbindungen der Formel IV dehydratisiert"wodurch man die Verbindungen der Formel I erhält.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I a) Herstellung des Ausgangsproduktes
Zu einer Lösung von 1,68 g Diphenylmethan in 5 cm3 Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise 11 cm3 einer 15% eigen Hexanlösung von Butyllithium innerhalb von 10 Minuten in einer Stickstoffgasatmosphäre bei einer Temperatur im Bereiche von -20 bis -25"C hinzu. Nach einstündigem Rühren versetzt man das Gemisch bei niedriger Temperatur mit 1,27 g 1-Äthyl-2-methyl-3-pyrrolidinon, worauf man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 15 cm3 Äther versetzt und die gesamte Lösung in kaltes Wasser gegossen, wodurch Hydrolyse eintritt.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, worauf man 1,5 g l-Äthyl-2-methyl-3-diphenylmethyl -3-pyrrolidinol in Form von Kristallen vom Smp. 135 bis 137"C erhält. 0,51 g nicht umgesetztes Diphenylmethan und 0,3 g der 3-Pyrrolidinonverbindung, welche als Ausgangsmaterial verwendet werden, werden aus der Reaktionsflüssigkeit zurückgewonnen.
b) 100 mg Kristalle der 3-Pyrrolidinolverbindung, wie sie oben erhalten worden ist, wird zu 2 cm3 60%iger Schwefelsäure hinzugegeben, worauf man das Gemisch auf dem siedenden Wasserbade während 1 Stunde erwärmt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mittels Natriumhydroxyd neutralisiert und hierauf mit Äther extrahiert. Der Äther wird aus dem Extrakt durch Destillation entfernt, wobei man 80 mg 1 -Äthyl-2-methyl-3 -diphenyl-methylenpyrrolidin in Form einer öligen Substanz in einer Ausbeute von 85% erhält.
Diese Substanz ist völlig identisch mit dem in üblicher Weise durch Reduktion von l-Äthyl-2-methyl-3- diphenyl- methylen-l-pyrroliniumjodid erhaltenen l-Äthyl-2-methyl-3 -diphenylmethylenpyrrolidin, wie dies durch das Infrarotabsorptionsspektrum und durch Dünnschichtchromatographie feststellbar ist.
Beispiel 2 a) Herstellung des Ausgangsproduktes
Zu einer Lösung von 9,7 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten in 50 cm3 Tetrahydrofuran -gibt man tropfenweise 50 cm3 einer 15%igen Hexanlösung von Butyllithium in einer Stickstoffgasatmosphäre bei einer Temperatur von -200C hinzu. Nach dem Rühren versetzt man das Gemisch mit 6,4 g 1-Äthyl-2-methyl-3-pyrrolidinon, worauf man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Äther versetzt und die gesamte Lösung in kaltes Wasser gegossen, um die Hydrolyse durchzuführen. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man l-Äthyl-2-methyl-3-(10,1 l-dihydro-SH-dibenzo-[a,d]-cyclo- hepten-5-yl)-3-pyrrolidinol in Form von Kristallen vom Smp.
124 bis 1260C erhält. 3,2 g nicht umgesetztes l0,ll-Dihydro- -SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten und 1 g 3-Pyrrolidinonverbindung, welche als Ausgangsmaterialien verwendet worden sind, werden aus der Reaktionsflüssigkeit zurückgewonnen.
b) 100 mg der erhaltenen Kristalle, bestehend aus der 3-Pyrrolidinolverbindung, werden einer Mischung von 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 3 cm3 absolutem Toluol hinzugegeben, worauf man das Gemisch während 17 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit.l0 cm3 Äther, worauf man die Lösung mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung 2mal und hierauf mit Wasser wäscht und anschliessend über Magnesiumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 90 mg l-Äthyl-2-methyl-3-(10,11-dl'hydro-5H-dibenzo-[a,dl- -cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin in Form einer öligen Substanz in einer Ausbeute von 95% erhält.
Diese Substanz ist identisch mit dem üblicherweise erhaltenen l-Äthyl-2-methyl-3-(10,1 1 -dihydro-SH-dibenzo-[a,d]- -cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin, das man durch Reduktion von 1 -Äthyl-2-methyl-3-(10,11 -dihydro- 5H-dibenzo [a,d]- -cyclohepten-5-yliden)- 1 -pyrroliniumjodid erhalten hat, wie dies sowohl durch das Infrarotabsorptionsspektrum als auch durch Dünnschichtchromatographie feststellbar ist.
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 und 2 lassen sich Verbindungen der folgenden Formeln:
EMI3.1
erhalten.
Bei X1 X2 R2 R3 physikalische Daten spiel
3 H H CH8r C3H7- Sdp. (0,1 mmHg) 133-133,5 C
4 H H CH3,- CH3- Sdp. (0,1 mmHg) 120-121 C
5 H H C C2H5- (Picrat, Smp. 118-119 C)
6 H H CH C4H9- Sdp. (0,5 mmHg) 128-129 C
EMI3.2
Bei- n X1 X2 R2 R3 physikaliesche Daten
7 2 H H CH CH8- (Hydrochlorid, Smp.
267-269 C)
8 2 H H CH3- C2H5- Smp. 210-213 C
9 2 H OH,- OH CH3- (Hydrochlorid, Smp.
260 C)
10 3 H H C2H6- CH,- (Hydrochlorid, Smp.
(262-263 C)