DE2063502A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminosäure-Vorstufen - Google Patents

Description

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG 2063502

Unser Zeichen? O.Z. 27 252 B/Ot

6700 Ludwigshafen, den 22.12.1970

Verfahren zur Herstellung von Aminosäure-Vorstufen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Aminosäure-Vorstufen duren Alkylierung von of-netallierten Isoeyancarbonsäureestern. Sie sind auf einfache ¥eise in Aminosäuren überführbar.

Unter den bekannten Verfahren zur Ärdnosäuresynthese ist die vorliegende Erfindung in der Anwendungsbreite der Methode mittels N-Äcylamido-malonester vergleichbar. Diese Methode

.■V"

schließt jedoch einen De carboxy lierungsschjritt ein, der vor allem für empfindliche Substanzen'beträchliche Ausbeuteverminderung zur Folge haben kann (Houben Weyl, 4. Aufl., Bd. XI/2, Seite 308).

Es wurde nun gefunden, daß man Isocyancarbonsäureester als Vorstufen von Aminosäuren erhält, wenn man O(-metallierte Isocyancarbonsäureester der Formel

N = C
t

R¹ - C - COOR² I ι

R = Wasserstoff oder ein über ein Kohlenstoffatom gebundener organischer Rest
2
R = Rest eines zur Veresterung geeigneten Alkylderivats M = Rest von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium,

Thallium
mit Alkylierungsmitteln zu Verbindungen der Formel

N = C
R¹ - C - COOR² II

717/70 M^^^e^^ i£*mk,%tiJii± n. Zf.ä .^f _₂_

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Pr = Alkyl oder substituiertes Alkyl ■■---..

oder, wenn R Wasserstoff ist, nach dessen Ersatz durch M auch zu Verbindungen der Formel

R⁵ - C - COOR² III '

;* ■

R und Br wie R oder aber R und R-³ zusammen eine Kette von 2 bis 6 Gliedern

umsetzt.

Unter Alkylierungsmitteln sind Verbindungen zu verstehen, mit denen man den Metallrest in Verbindungen der Formel I durch Alkylreste oder substituierte Alkylreste ersetzen kann. Als Alkylierungsmittel kommen daher in erster Linie Halogenalkyle, Schwefelsäurealkylester, aromatische Sulfonsäurealkylester und Sultone in Betracht, z.B. die Alkylbromide und -jodide, wie Methyl-, ilthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butylbroirdde und -jodide.i, Allylbromid, Bromhexan, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Toluolsulfonsäuremethyl- oder -äthylester und die entsprechenden Phosphorsäureester. Die Alkylreste können ihrerseits Sübstituenten trap-en, wie Carboxyl-, Alkenyl- oder Phenylreste, und daher auch z.B. Chloressigsäure, Chloressigsäureester und Benzylhalogenid sein. Die Alkylreste können auch Cycloalkylreste sein. Epoxide, z.B. Äthylenoxid, sind ebenfalls Alkylierungsmittel im Sinne dieser Erfindung. .

In Dihalogenalkylen, z.B. !,A-Dibrombutan, können beide Bromatome durch den Isocyancarbonsäureester-Rest ersetzt werden. Diesen Rest trägt dann R^ in Formel II zweimal. V'enn R Wasserstoff ist, können auch Verbindungen der Formel III hergestellt werden, indem die beiden -Bromatome unter Ringbildung durch einen Isocyancarbonsäureester-Rest ersetzt werden, Beispiele v/eiterer Dihalogenverbindungen sind 1,4-Dibrombuten, l-Chlor-2-Broiaäthan oder 1,2-Dibromäthan.

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Die als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren zu verwendender Isocyanearbonsäureester der Formel I kann man in an sich bekannter Weise nach den Vorschriften der Offenlegungschrift 1 812 (O.Z. 25 895) erhalten. In diesen Ausgangsverbindungen kann R z.L. Alkyl, γ/ie !'ethyl, Kthyl, Propyl, butyl, Aryl, wie Phenyl, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl sein. Auch für heterocyclische Reste, z.B. Indolyl, Inddazolyl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, kann R stehen. R kann z.B. T-Tethy 1, Äthyl, Propyl, Butyl, tert.-Butyl, Benzyl sein. Einzelne Verbindungen der Formel I sind beispielsweise iretallierte Isocyanessigsäureäthylester, 0( -Isocyanessigsäure-tert.-butylester, O^-Isocyanpropionsäureäthylester (X -Isocyan- oC-benzyl-essigsäureäthylester, Q(^ -Isocyan- (X -(2-bror;.äthyl)-essigsäureäthylester, Qi -Isocyanbuttersäureäthylester, o( -Isocyanvaleriansäureäthylester, Q^-Isocyancapronsäureäthylester, CiC-Isocyanisobuttersäureäthylester, o^-Isocyanvaleriansäureäthylester, Q^-Isocyan-ß-methyl-valeriansäureäthylester, (X-Isocyan-phenylessigsäureäthylester (und in: Kern substituierte Derivate), cX -Isocyan-ß-phenyl-propionsäureäthylester, (X-Isocyan-ß-indolyl-propionsäureäthylester, _k"x ~Isocyan-P-iriuazolyl-propionsäureäthylester, (χ-Isocyan-P-arylthiopropionsäureäthylester, (X-Isocyan- ^"-methylthio-buttersilure-"thylester,o(-Isocyan-f-alkoxy-propion und -buttersäureäthylester, O^-Isocyan-bernsteinsäurediäthylester, o(-Isocyan-clutarsäurediäthylester, (X-Isocyan- If-brombuttersaureathylester.

Für das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es besonders zweckr-äPic, die -V -retallierten Isocyansäureester nach oder während ihrer Dildunf durch netallieren in an sich bekannter 'Weise der Verbindung

R¹ - C - COOR²

- das heißt, durch Zusammengehen dieser Verbindung rrit !'-abgebenden Verbindungen - ohne Isolierung zu alkylieren.

Als Reakticnsrediur. eignen sich die für Alkylierungsreaktionen

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üblicherweise benutzten organischen Flüssigkeiten, die zur Verbesserung der Ausbeute wasserfrei sein können. Genannt selen beispielsweise Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; ferner dipolar aprotische Solventien, wie Dimethylformamid, DimethylsuIfoxid, Acetonitril, überschüssige Ausgangsverbindung T oder überschüssiges AlkyÜbungsmittel, die bei der Umsetzungstemperatur flüssig sind, können ebenfalls als Umsetzungsmedium dienen.

Die Reaktionstemperatur für· die Alkylierung hängt von der Reaktionsfreudigkeit der Ausgangsverbindung und des Alkylierungsmittels ab. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur im Bereich zvrischen ungefähr -40 und ungefähr 70⁰C.

In vielen Fällen empfiehlt es sich_s die Reaktionskomponenten im stöchiometrisehen Verhältnis zusammenzugeben, wenn z.B. Störungen oder Schwierigkeiten bei der Aufarbeitung durch überschüssige Ausgangsverbindung oder überschüssiges Alkylierungsmittel vermieden werden sollenWDie Alkylierung verläuft schon ohne Verwendung zusätzlicher Basen, da der abgespaltene anionische Rest des Alkylierungsmittels durch den Metallrest gebunden wird. Liegt eine Ausgangsverbindung mit R gleich Wasserstoff oder Metallrest vor, dann kann man durch das stöchiometrische Verhältnis dafür sorgen, daß eine Verbindung der Formel II oder der Formel III entsteht und auf diese V/eise sogar verschiedene Substituents R und B? einführen.

Bei Verwendung einer UmsetZungskomponente im Überschuß, deren Siedepunkt unter normalen: oder vermindertem Druck im Temperaturbereich der Umsetzung liegt, kann rr.an die andere Unsetzungskomponente zur überschüssigen eintropfen oder einfließen lassen und den Überschuß dabei abdampfen.

Die Erfindung führt zu Aminosäure-Vorstufen, die man durch Hydrolyse in Aminosäuren überführen kann. Die Hydrolyse in verdünnter Säure führt zunächst zum N-Formyl-Derivat (-1ICHO anstatt -NC) und gewünschtenfalls zum Amin-Derivat, Die Hydrolyse in alkoholischer Alkalilauge ergibt unter Verseifung der Estergruppe das

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N-Formyl-Derivat. Durch katalytisch^ Hydrierung kann ir.an aus den Verbindungen II und III das Methylamin-Derivat (-NCH:,) herstellen.

Gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren hat das Verfahren dieser Erfindung mehrere Vorteile: Die Ausgangsverbindungen sind vielfach leichter zugänglich, man kann die verschiedenartigsten Substituenten R und/oder R-V einführen, also das <X-Kohlenstoffatom auch zweifach substituieren; die überführung der Vorstufen in die Aminosäuren erfordert nicht den für viele empfindliche Substituenten unzweckmäßigen Schritt der De carboxylierung.

Beispiel 1

Ov -Isocyan-propionsäure-tert.-butylestert 40 m Mol Isocyanessigsäure-tert.-butylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran (THP) unter Rühren zu 42 m Mol Kalium-tert.-butanolat in 50 ml THP getropft. Man läßt auf 30 bis 40°C kommen und tropft 40 m Mol Methyljodid zu. Dann rührt man bis zur neutralen Reaktion, filtriert, zieht das Solvens i. Vak. ab, versetzt mit 200 ml Äther und 50 ml Eiswasser und arbeitet wie üblich auf. Aus der Ätherphase gewinnt man 60 % Ot-Isocyan-propionsäure-tert,-butylester mit Sdp. ₁₀ 73 bis 75°C

Beispiel 2

ÖL -Isocyan-penten-4-säure-tert.-butylester: Man verfährt wie bei 1. beschrieben, jedoch unter Verwendung von Allylbromid. Man erhält 70 % cb -Isocyan-penten-4-säure-tert.-butylester mit Sdp. ₁₀ 105 bis 110⁰C.

Beispiel 3

C)L -Isocyan-ß-mefchyl-buttersäure-tert.-butylester: Man verfährt wie bei 2. beschrieben, jedoch mit IsopropyLbromid, Im

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Rohprodukt läßt sich oL-isocyan-ß-methyl-buttersäure-tert,-butylester eindeutig nachweisen.

Beispiel 4

dL-Isocyan-ß-phenyl-isobuttersäureäthylester: Zu 40 κ KoI Kaliumtert.-butanolat in 25 ml trockenem THP tropft man bei -60°C unter Rühren 40 m Mol oL -Isocyan-propionsäureäthy!ester und dann bei -60°C 42 m Mol Benzylchlorid. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt bis zur neutralen Reaktion. Man zieht das Solvens i. Vak. ab, schüttelt den Rückstand mit 50 ml Äther und 25 ml Eiswasser j trennt die Phasen und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 6,7 g (79 %) ⁰^- -Isocyan-ß-phenyl-isobuttersäureäthylester mit Sdp. _. _nc 100 bis 105°C.

Zur Umwandlung in N-Formyl-iA- -methylphenylalanin werden 10 m Mol' in einer Lösung von 1 hi Mol Kaliumhydroxyd in 20 ml 90 proz,-Äthanol 30 Min. unter Rückfluß gekochte Man zieht das Solvens i. Vak, ab, löst den Rückstand in 50 ml Wasser und säuert mit 36 proz.-Salzsäure auf pH 2 bis 3 an. Die ausgefallene Aminosäure wird nach der Kristallisation abfiltriert und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 85 % N-Formyl- (λ. -methyl-phenylalanin (identisch mit authent. Präparat).

Beispiel 5

Ca- -Isocyan- (A. -methylcapronsäureäthylester; Man verfährt wie bei 4'. beschrieben, jedoch mit n-Butyljodid. Man rührt 10 Min. nach, arbeitet wie bei 4. beschrieben auf und erhält 59 % otcyan- ^C -methylcapronsäureäthylester mit Sdp. . _K 68 bis 69°C. Bei der wie bei 4. durchgeführten Verseifung erhält man 8? % C)L -Pormylamino- ¹O^ -methylcapronsäure,,

Beispiel 6
oL ■-Isocyan- CA.-me.thyl-caprylsäureäthy!ester: Man verfährt

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wie bei 4. beschrieben, jedoch irit 1-Bromhexan. Man rührt JO Min. nach. Aufgearbeitet wird wie bei 4. beschrieben. Man erhält 62 % oL -Isocyan- et -methyl-caprylsäureäthylester mit Sdp. _Q g 82 bis 85⁰G. Bei der wie bei 4. durchgeführten Verseifung erhält ir.an 80 % oL -Formylamino- cL-methyl-caprylsäure mit Schmp. l45°C (aus Äthanol-Wasser 1:1),

Beispiel 7 ■

oL -Isocyan- d -butyl-capronsäureäthylester: Zu 40 m Mol Kalium-tert.-butanolat in 25 ml THF tropft man bei -6O⁰C unter Rühren 20 m Mol Isocyan-essigsäureäthylester 10. ir.l THF ä

und dann bei -60° bis -50⁰C 42 ir Mol Butyljodid. Man entfernt das Kühlbad und rührt bei Raumtemperatur, bis mindestens 95 % des eingesetzten Alkalis verbraucht sind» Man zieht das Solvens i. Vak. ab, schüttelt den Rückstand mit 50 ml Äther und 25 ml Eiswasser, trennt die Phasen und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 2,2 g (50 %) vL -Isocyan- ei -butyl-capronsäureäthylester mit Sdp. „ ₁ 80 bis 82°C.

Beispiel 8

•^ -Isocyan-ßjß-diphenyl-isobuttersäureäthylester: Man verfährt wie bei 7. beschrieben, jedoch ir.it Benzylbromid. Man rührt 10 Min. % bei Raumtemperatur nach und arbeitet wie bei 7. beschrieben auf. Man erhält 3,7 C (64 %) ^l -Isocyan-ßjß-diphenyl-isobuttersäureäthylester mit Sdp. _{n nt}- I50 bis 153°C.

Beispiel 9

Die Suspension von 40 m Mol Kalium-isocyanessigsäureäthylester (hergestellt aus Isocyanessigsäureäthylester und Kalium-tert.-butanolat bei -60°) in 40 ml THF tropft man bei 20°C unter Rühren zur Lösung von 50 m Mol Benzylbroinid in THF. Die übliche Aufarbeitung liefert ein Gemisch von l-Isocyan-2-phenyl-propion-

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säureäthylester und --'.\ -Isocyan-ßjß-diphenyl-isobuttersäureäthylester.

Beispiel 10

^-Isocyan-cyclopropan-carbonsäureäthylester: Zu 4O β !Ol Isocyanessigsäureäthylester und 40 m Mol 1,2 Dibromathan in einer Mischung von 40 ml trock. Dimethylsulfoxid und 100 ml trock. Äther (unter Stickstoff) tropft ir.an unter kräftigem Rühren bei 20 bis 25°C 40 ir Hol Hatriumhydrid (suspendiert in 30 rl Äther) . Anschließend rührt ir.an ohne Kühlung weiter, bis die Gasentwicklung beendet ist, und erhitzt noch 30 pin. zum Sieden. Man gießt das fteaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert 2 pal mit je 50 ml Äther und wäscht die organische Phase 2 mal irit 30 ml Viasser. Man trocknet über Watriumsulfat, destilliert das 3olvens über eine 25 cm Kolonne ab und destilliert im Vakuum. Man erhält 3,2 g (58 %) OC-Isocyan-cyclopropancarbonsäureäthyl· ester mit Sdp. ₂₀ 91 bis 95°C

- 9 ~ BAD

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Claims (3)

1. ' - 9 - O.Z. 27 252 . f-

   Patentansprüche

   Λ ./'Verfahren zur Herstellung von Aminosäure-Vorstufen, dadurch gekennzeichnet » daß man ά. -rcetallierte Isocyancarbonsäureester der Formel

   N = C »

   R¹ -C- GOOR² ,

   R = Wasserstoff oder ein über ein Kohlenstoffatom gebundener organischer Rest R = Rest eines zur Veresterung geeigneten Alkylderivats f M = Rest von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium,

   Thallium
   mit Alkylierungsmitteln zu Verbindungen der Formel

   N = C t

   R¹ - C - COOR²

   = Alkyl oder substituiertes Alkyl wenn R Wasserstoff ist, auch zu Verbindungen der Formel

   oder, wenn R Wasserstoff ist, nach dessen Ersatz durch M

   N = C t

   R⁵ - C - COOR²

   R und R wie R·^ oder aber R und R zusammen eine Kette von 2 bis β Gliedern umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß man die ^L -metallierten Isocyancarbonsäureester durch Zusammenbringen von M-abgebenden Mitteln mit Verbindungen der Formel

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   - 10 - Ο,Ζ. 27

   N = C

   R¹ - C - COOR²
   ι

   entstehen läßt und die Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln im gleichen Reaktionsansatz vornimmt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Ausgangsverbindung mit R=H durch Alkylierung zunächst M durch den Rest R und durch

   1 ¹R

   weitere Alkylierung R über M durch den Rest Br ersetzt.

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