DE3207506C2

DE3207506C2 - Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten

Info

Publication number: DE3207506C2
Application number: DE3207506A
Authority: DE
Inventors: Tatsuya Kyoto Shono
Original assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1982-03-02
Publication date: 1986-03-27
Also published as: GB2098597A; DE3207506A1; FR2522651A1; US4544766A; GB2098597B; FR2522651B1; CH650763A5

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten der Formel: Ar-( CH ↓2COY) ↓n (I) beschrieben, bei dem in einer alkalischen Substanz eine Dichlorethenylverbindung der Formel: AR-( CHCCl ↓2) ↓n (II) hydrolysiert wird.

Description

Ar-(CH=CCl₂),

in der Ar und π die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer alkalischen Substanz in Wasser,-=-Joem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon hydrolysiert, mit der Maßgabe, daß man, wenn Y für Amino steht, Ammoniak oder ein Alkaliamid und wenn Y für Alkoxy steht, ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid als alkalische Substanz einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch auf 7Ö bis 150°C erhitzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dichlorethenylverbindung der allgemeinen Formel:

Ar-(CH = CCl₂),

in der Arund π die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert, die durch elektrolytische Reduktion, vorzugsweise bei konstanter Stromstärke, eines Trichlormethylcarbinolderivats der allgemeinen Formel:

• OR *

Ar-

-CH \

CCi3/„

in der R für Wasserstoff oder Acyl steht und Ar und π die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt worden ist.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel: Ar-(CH₂COY),

in der Ar für eine Phenylgruppe, eine vielkernige aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, die mit Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Alkoxy, Acyloxy, Aralkyloxy oder gegebenewTalls substituiertem Phenoxy substituiert sein können, wobei die Anzahl der Substituenten der Ar-Gruppe 1 bis 3 beträgt und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y für Hydroxyl, Amino oder Alkoxy steht.

Die vorstehend genannten Arylessigsäurederivate der allgemeinen Formel (1) sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet. So schließen beispielsweise die Arylessigsäurederivate der allgemeinen Formel (I) (nachstehend als »AD« abgekürzt) p-Hydroxyphenylessigsäure und p-Hydroxyphenylessigsiiureamid ein, die signifikante Materialien zur Herstellung von Antibiotika bzw.ß-Elockern sind.

Es sind bereits mehrere Verfahren für die Herstellung von AD entwickelt worden. Bei den herkömmlichen Verfahren wird jedoch das AD nicht durch Hydrolyse einer Dichlorethenylverbindung der allgemeinen Formel:

Ar-(CH = CCb)_n (H)

in der Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt.

Es sind zwar schon Versuche unternommen worden, AD durch Hydrolyse einer Dichlorethenylverbindung der Formel (II) herzustellen, doch sind diese bislang ergebnislos verlaufen, wie sich aus einer Mitteilung in Synthetic Communications, 6 (5), Seiten 349 bis 355 (1976) ergibt, derzufolge es unmöglich ist, Phenylessigsäurcderivate durch Hydrolyse von Dichlorethenylverbindungen herzustellen. In der vorgenannten VcröfTen'lichung wird ein Verfahren beschrieben, bei dem eine Dichlorethenylverbindung mit Diboran unter Bildung einer Borverbindung umgesetzt wird, welche sodann mit Chromsäure oxidiert wird, wodurch ein Phenylessigsäurcdcrivat hergestellt wird. Das in dieser Veröffentlichung beschriebene Verfahren leidet jedoch an verschiedenen Nach-

teilen, beispielsweise daran, daß eine Anzahl von Stufen erforderlich ist, daß teure Reagentien verwendet werden müssen und daß das Oxidationsmittel Verschmutzungsprobleme mit sich bringt.

Verfahren zur Herstellung von Dichlorethenylverbindungen der Formel (II) sind bekannt. So sind beispielsweise folgende Verfahren bekannt: Behandlung einer Tribrompropenylverbindung mit Kaliumbutoxid, Natriumbutoxid oder einer ähnlichen speziellen Alkaliverbindung (vgl. z. B. JA-OS 125 252/1976), die Behändlung einer Tetrachlorverbindung mit einer starken Base (vgl. Bull. Chem. Soc, Japan, 52 (5), Seiten 1511 bis 1514 (1979)). Bei diesen bekannten Verfahren wird jedoch kein Trichlormethylcarbinol verwendet, das als Aurgangsmaterial dient Weiterhin haben die bekannten Verfahren die Nachteile, daß Metailalkoxide oder ähnliche teure Reagentien erforderlich sind, daß die Endprodukte nur mit niedrigen Ausbeuten erhalten werden können, daß zahlreiche Stufen notwendig sind, um das Endprodukt herzustellen. Nach Kenntnis der Anmelderin gibt es außer der Literaturstelle Angew. Chem. Int Ed. EngL, 16, Seiten 57 und 58 (1977) keine andere Literaturstelle, in der die Herstellung von Dichlorethenylverbindungen durch elektrolytische Reduktion von Trichlormethylcarbinol beschrieben wird. Bei dem in dieser Veröffentlichung beschriebenen Verfahren wird jedoch eine Elektrode aus Quecksilber benötigt, was in neuerer Zeit wegen der Verschmutzungs- und Toxizitätsprobleme Aufmerksamkeit erlangt hat und immer weniger verwendet wird. Bei dem daraus bekannten Verfahren ist auch eine elektrolytische Reduktion bei einer konstanten Spannung vorgesehen. Hieraus ergeben sich die schwerwiegenden Nachteile einer sehr niedrigen Stromleistung und daher einer Unwirtschaftlichkeit und einer sehr schlechten Ausbeute, die gewöhnlich so niedrig wie 20 bis 30% und höchstens etwa 80% beträgt.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von AD durch Hydrolyse einer Dichlorethenylverbindung der Formel (11) zur Verfugung zu stellen.

Erfindungsgemäß soll das AD aus einer Dichlorethenylverbindung der Formel (II) in einer einzigen Stufe hergestellt werden, wobei das Verfahren so durchgeführt werden soll, daß keine teuren Reagentien und keine Oxidationsmittel, die derzeit Verschmutzungsprobleme mit sich bringen, verwendet werden müssen.

Auch soll das angestrebte AD mit hoher Ausbeute durch ein vereinfachtes Verfahren ohne die Verwendung spezieller Reagentien hergestellt werden können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs erwähnten Art dadurch gelöst, daß man eine Dichlorethenylverbindung der allgemeinen Formel:

Ar-(CH = CCh)_n

in der Ar und π die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer alkalischen Substanz in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon hydrolysiert, mit der Maßgabe, daß man, wenn Y für Amino steht, Ammoniak oder ein Alkaiiamir' und wenn Y für Alkoxy steht, ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid als alkalische Substanz einsetzt.

Die Gruppe Ar in den Formeln (I) und (H) ist eine Phenyigruppe, eine vieikernige aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.

Bevorzugte Beispiele für geeignete vielkernige aromatische Gruppen sind a-Naphthyl,j8-Naphthyl, Anthranyl, Pyrenyl und dergleichen. Geeignete heterocyclische Gruppen sind z. B. cyclische Gruppen, die ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder ein ähnliches Atom enthalten. Einzelbeispiele für solche Gruppen sind Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyranyl. Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Thienyl, Oxazolyl, Morpholinyl, Thiazinyl.

Beispiele für geeignete Substituenten der Phenyigruppe, der vielkernigen aromatischen Gruppe oder der heterocyclischen Gruppe sind Halogen, Hydroxyl, Alky!, Alkenyl, Aralkyl, Alkoxy, Acyloxy, Aralkyloxy, Phenoxy oder Phenoxy mit Substituenten. Die Anzahl der Substituenten der genannten Gruppe Ar beträgt 1 bis 3. Die Substituenten können gleich oder verschieden sein, η ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Geeignete Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom, Jod. Bevorzugte Beispiele für geeignete Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Butyl, Octyl, Decyl. Bevorzugte Beispiele für geeignete Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Vinyl, Allyl, Propenyl, Hexenyl, Decenyl. Geeignete Aralkylgruppen sind z. B. Benzyl, Phenylethyl, Phenylbutyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind z. B. Methoxy, Ethoxy, Hexyloxy, Methylendioxy. Geeignete Acyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlen-Stoffatomen sind z. B. Acetoxy, Butyryloxy, Valeryloxy. Geeignete Aralkyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy. Geeignete Substituenten der Phenoxygruppe sind z. B. Halogen, Nitro, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl.

Y bedeutet in der vorstehenden Formel (1) Hydroxyl, Amino oder Alkoxy. Bevorzugte Beispiele für Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy.

Wie in Synthetic Communications 6 (5), Seiten 349 bis 355 (1976) erwähnt, ist es bislang als unmöglich angesehen worden, Phenylessigsäurederivate durch Hydrolyse von Dichlorethenylverbindungen herzustellen. Es wurden nun ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt und dabei festgestellt, daß es möglich ist, eine Dichlorethenylverbjndung der Formel (II) in Gegenwart einer alkalischen Substanz zu hydrolysieren. Genauer gesagt, eine fs Dichlorethenylverbindung wird in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmitteige-

|^!; misch davon, das eine alkalische Substanz enthält, erhitzt, um AD zu erhalten. Für die Zwecke der Erfindung ist

es wesentlich, daß die Dichlorethenylverbindung der Formel (II) in Gegenwart einer alkalischen Substanz

hydrolysiert wird. Bei einer Hydrolyse der Verbindung (II) in Gegenwart einer Säure kann AD nicht erhalten

(j worden. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Me'hanol, Ethanol oder ähnliche Alkohole, Dimethyl-

)i formamid, Dioxari, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Benzol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasser- (.5

(·■ stoffe, die im Gemisch mit einer alkalischen Substanz stabil sind. Die erfindungsgemäß verwendete alkalische

jij Substanz wird gceignelcrweise je nach dem speziellen Typ des in Betracht gezogenen Endprodukts aus bekann-

\l lcn Verbindungen ausgewählt. So kann beispielsweise ein Arylessigsäurederivat der Formel (1), in der Y für

Hydroxyl steht, dadurch hergestellt werden, daß man die Dichlorethenylverbindung (II) unter Verwendung einer basischen Substanz als alkalischer Substanz, beispielsweise von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnlichen Hydroxiden von Alkalimetallen, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und ähnlichen Hydroxiden von Erdalkalimetallen, Natriummethylat, Kaliumbutoxid und ähnlichen Metalloxiden und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undecen-7(DBU), hydrolysiert. Bei Verwendung von Ammoniakwasser, flüssigem Ammoniak, Natriumamid, Kaliumamid und ähnlichen Amiden von Alkalimetallen bei der Hydrolyse der Dichlorethenylverbindung kann ein Arylessigsäurederivat gemäß der Erfindung erhalten werden, bei dem Y die Bedeutung Amino hat. Weiterhin kann ein AD, bei dem Y für Alkoxy steht, hergestellt werden, indem man die Hydrolyse unter Verwendung von Alkohol als organischem Lösungsmittel und einem der vorstehend genannten Metallalkoxide als alkalischer Substanz durchführt und anschließend das Reaktionsgemisch zur sauren Seite neutralisiert.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Menge der alkalischen Substanz liegt, obgleich sie in weiten Grenzen variierbar ist, gewöhnlich im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 mol, pro mol der Verbindung (II). Hinsichtlich der Erhitzungstemperatur bestehen keinerlei besondere Begrenzungen; sie kann vielmehr innerhalb eines weiten Bereiches ausgewählt werden. Gewöhnlich wird bei etwa 50 bis etwa 200⁰C, vorzugsweise etwa 70 bis 150°C, gearbeitet

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das angestrebte AD aus der Dichlorethenylverbindung der Formel (II) durch eine einzige Verfahrensstufe hergestellt werden, die in einfacher Weise ohne Verwendung eines teuren Reagenzes oder eines gefährlichen Oxidationsmittels durchgeführt werden kann. Es wird daraufhingewiesen, daß die Dichlorethenylverbindung der Formel (II), in der Ar für mit Hydroxyl subs'/-: uiertes Phenyl steht, eine neue Verbindung ist.

Für das erfindungsgemäße Verfahren können alle beliebigen Dichlorethenylverbindungen (II), die durch herkömmliche Methoden hergestellt worden sind, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Solche Verbindungen können in einfacher Weise, beispielsweise durch elektrolytische Reduktion eines Trichlormethylcarbinolderivats der allgemeinen Formel:

' OR'

Ar-

CH \

CCI₃J

(III)

worin R für Wasserstoff oder Acyl steht und Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
Beispiele für geeignete Acylgruppen R sind Acetyl, Propionyl, Butyryl.

Die eiektroiytischc Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure und unter Verwendung eines Diaphragmas durchgeführt. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind solche, die dazu imstande sind, Wac-ser b?s zu einem gewissen Ausmaß aufzulösen, und die im Verlauf der Elektrolyse inert sind, wie z. B. Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, Dioxan, Methylcellosolve und ähnliche Ether, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimcthylsulfoxid. Als Säuren sind z. B. alle Typen von anorganisehsn und organischen Säuren geeignet, doch wird es gewöhnlich bevorzugt. Salzsäure, Schwefelsäure und ähnliehe Mineralsäuren, BenzolsuIfonsäure,Toluolsulfonsäure und ähnliche organische Säuren zu verwenden.

Beispiele fürTrägerelektrolyte sind diejenigen, die gewöhnlich eingesetzt werden, wie z. B. Tetraethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid und ähnliche Hydrochloride von tertiären Aminen, Tetraethylammoniumsulfat, Tetramethylammoniumsulfat und ähnliche Sulfate von tertiären Aminen, Tetraethylammoniumsalz von p-Toluolsulfonsäure, das Tetramethylammoniumsalz von p-Toluolsulfonsäure, das Tetramethylammoniumsalz von Perchlorsäure und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Natriumborfluorid, das Tetramethylammoniumsalz von Borfluorsäure und ähnliche Salze von Borfluorsäure, Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze von Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und ähnliche Arylsulfonsäuren. Die Menge des verwendeten Trägerelektrolyten liegt, obgleich sie in weitem Ausmaß variabel ist, gewöhnlich im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,1 bis 5 mol, pro mol Trichlormethylcarbinolderivat (HIl. Geeignete Elektroden sind z. B. solche aus Kohle, Platin, Titan, Eisen, Edelstahl, Nickel, B'.äi und Legierungen, die vorwiegend aus diesen Substanzen bestehen, und aus ähnlichen Materialien, wie sie in üblicher Weise verwendet werden. Vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt her gesehen wird es bevorzugt, beispielsweise Bl.c-i als Kathode und Kohle als Anode zu verwenden. Die elektrolytische Reduktion wird vorzugsweise bei konstanter Stromstärke durchgeführt. Als Diaphragma ist beispielsweise eine Membran aus einer hochmolekularen Verbindung, eine Ionenaustauschermembran, ein Glasfilter, ein poröses Blättchen geeignet. Die Reaktionstetnperatur ist keinen besonderen Begrenzungen unterworfen, beträgt aber gewöhnlich -10 bis 100⁰C. Die Reaktion läuft glatt bei Raumtemperatur oder in der Nähe davon ab,

no Die elektrolytische Reduktion eliminiert die Verwendung irgendwelcher spezieller Reagentien und gestattet eine vereinfachte Verfahrensführung. Weiterhin kann durch die vorstehend beschriebene Reduktion eine Dichlorethenylverbindung der Formel (II) mit hoher Ausbeute erhalten werden.

Wie oben angegeben, wird ein Trichlormethylcarbinolderivat der Formel (III) als Ausgangsmaterial tür die Herstellung einer Dichlorethenylverbindung der Formel (II) gemäß der Erfindung verwendet. Das Derivat der

«s Formel (III). worin R für Wasserstoff steht, d. h. eine Verbindung der Formel:

Ar-

OH

-CH \

CCl₃J

(Ill-a)

worin Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist eine bekannte und gut verfügbare Verbindung. Das Derivat der Formel (III), worin R für Acyl steht, d. h. eine Verbindung der Formel:

Ar-

OR'

-CH \

CCl₃J

worin R' für Acyl steht und Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist eine in der Literatur noch nicht beschriebene neue Verbindung. Die Verbindung der Formel (III-b) wird leicht hergestellt, beispielsweise durch Acylierung der Verbindung der Formel (III-a). Die Acylierung wird beispielsweise dadurch durchgeführt, daß man ein Acylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel (Ill-a) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base umsetzt. In diesem Fall ist die organische Base auch als Lösungsmittel geeignet. Beispiele für Lösungsmittel, die für diese Acylierung geeignet sind, sind Ethylether, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Acetonitril, Benzol, Toluol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Beispiele für geeignete Basensind Pyridin, Picolin,Triethylamin, Dimethylamin und ähnliche Alkylamine. Beispiele fürgeeignete Acylierungsmittel sind Essigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und ähnliche Säureanhydride, Acetylchlorid, Propionylchlorid und ähnliche Säurehalogenide. Das Acylierungsmittel wird gewöhnlich in der 1- bis 5fachen, vorzugsweise 1,2- bis 2fachen, stöchiometrischen Menge dei Verbindung der Formel (III-a) verwendet. Die Acylierung wird gewöhnlich bei -30 bis 150⁰C, vorzugsweise bei -10 b:3 100⁰C, durchgeführt.

Bei Verwendung der Verbindung der Formel (III-b) als Ausgangsmaterial kann die Verbindung leicht wegen der hohen Kristallinität der Verbindung aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, wodurch eine Dichlorethenylverbindungder Formel (II) mit höherer Reinheit in vorteilhafterweise und mit höherer Ausbeute erhalten wird.

Das Zwischenprodukt und das Endprodukt gemäß der Erfindung können leicht abgetrennt und durch geeignete Maßnahmen, wie Extraktion, Konzentration, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie, gereinigt werden.

Die Erfindung wird in den Herstellungsbeispielen und den Beispielen näher erläutert.

10

20

25

30

Herstellung der Trichlormethylcarbinolderivate

Herstellungsbeispiel 1

Eine 10-g-Menge des Tetraethylammoniumsalzes von p-ToIuoIsulfonsäure wurde in 60 ml Dimethylformamid, enthaltend 0,1 mol Chloroform, aufgelöst. Die Lösung wurde in eine Kathodenkammer und in eine Anodenkammer gebracht. Weiterhin wurden 13,6 g (0,1 mol) p-Methoxybenzaldehyd und 0,01 mol Tetrachlorkohlenstoff in die Kathodenkammer eingebracht. Ein Glasfilter wurde als Diaphragma verwendet. Die Elektrolyse -15 wurde bei einer konstanten Stromstärke von 0,1 A durchgeführt. Nach dem Durchlauf der Strommenge (2 F/ mol) wurde die Reaktionsflüssigkeit von der Kathodenkammer entnommen. Der Tetrachlorkohlenstoff und das Chloroform wurden abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wurde von dem Extrakt abdestilliert, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wodurch Trichlormethyl-4-methoxyphenyIcarbinol erhalten wurde. Ausbeute 94,5%, Kp. 122 bis 124°C/1,33 mbar. so

Herstellungsbeispiel 2

Eine 0,1-mol-Menge von p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol wurde in 0,3 mol Pyridin aufgelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 0,22 mol Essigsäureanhydrid unter Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden abfiltriert, wodurch der Ester von p-Acetoxyphenyltrichlormethylcarbinol und Essigsäure erhalten wurden. Ausbeute 98,5%, Fp. 152,5 bis 153°C.

Herstellungsbeispiel 3

Es wurde wie im Herstellungsbeispiel 2 verfahren, mit der Ausnahme, daß 0,! mol p-Methoxyphenyltrichlormethylcarbinol verwendet wurden, wodurch der Ester von p-Methoxyphenyltrichlormethylcarbinol und Essigsäure erhalten wurden. Ausbeute 99,0%. Fp. §2 bis 82,5°C.

Herstellung der Dichlorethenylverbindungen durch Elektrolyse
Herstcllungsbeispiel 4

10 ml konzentrierte Salzsäure, 2,5 gTetraethylammoniumsalz von p-Toluolsulfonsäure und 5,5 gTricthylammoniumchlorid wurden in 60 ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde in eine Anodenkammer und eine Kathodc.'.'.ammer, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingebracht. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 10 mmol p-Benzyloxyphenyltrichlormethylcarbinol

CH₂O-

OH

eingegeben. Sodann wurde eine Elektrolyse mit konstanter Stromstärke unter Verwendung von Blei als Kathode und Kohle als Anode durchgeführt. Nach dem Stromdurchgang (5 F/mol) wurde die Reaktionsflüssigkcit von der Kathodenkammer ^u 200 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde viermal mit 50 ml Hexan extrahiert. Sodann wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestüliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsüulenchromatographie gereinigt, wodurch 2,54 g p-Ben/yloxyphen\ !dichlorethylen

^X-PH =

erhalten wurden. Ausbeute 01,O⁰/,,, Fp. 74,5 bis 76,5°C.

Herstellungsbeispiel 5

.0 ml konzentrierte Salzsäu^re, 2,5 gTetraethylammoniumsalz von p-Toluolsulfonsäure und 5,5gTriethylammoniumchlorid wurden in 60 ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 10 mmoi p-llydroxyphenyltrichlormethylcarbinol

-to eingegeben. Sodann wurde eine Elektrolyse bei konstanter Stromstärke unter Verwendung von Blei als Kathode und Kohle als Anode durchgeführt. Nach dem Stromdurchgang (5 F/mol) wurde die Reaktionsflüssigkeit der Kathodenkammer zu 200 mi Wasser gegeben. Das Gemisch wurde viermal mit 50 m! Hexan extrahiert. Sodann wurde der Extrakt über wasse rfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,80 g p-Hydroxy-A/8-dichlor-

•»5 stvrol

CH

= CCh)

erhalten wurden. Ausbeute 95,2%, Fp.90bis91°C. IR(cnT';3370,1604,1500,1442,1375,1235,1180,1109,909, 873,821,682.

Herstellungsbeispiel 6

50 ml Methanol, enthaltend 3% Schwefelsäure, wurden in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 2,415 g p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol eingebracht. Eine Elektrolyse bei konstanter Stromstärke wurde unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch als Kathode durchgeführt. Die Reaktionstemperatür wurde bei 45 bis 50⁰C gehalten, und der Strom (3 F/mol) wurde hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen nachfolgenden Behandlungen wie im Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 1,83 g p-Hydroxy^Sj8-dichlorstyrol

erhalten wurden. Ausbeute 96,8%, Fp. 90 bis 91°C.

Herstellungsbeispiel 7

50 ml Methanol, enthaltend 3% Schwefelsäure und 20% Wasser, wurden in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 2,415 g p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbino!

IU

eingegeben. Eine Elektrolyse bei konstanter Stromstärke wurde unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch als Kathode durchgefuhrt. Die Reaktionstemperatur wurde b»i 45 bis 50°C gehalten, und der Strom (3 F/mol) wurde hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen Nachbehandlungen wie im Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 1,79 g p-Hydroxy-A/i-dichlorstyrol

HO

r-u — /TM. ι

20

erhalten wurden. Ausbeute 94,7%, Fp. 90 bis 91°C.

Herstellungsbeispiel 8

50 ml Acetonitril, enthaltend 3% Schwefelsäure, wurden in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer, die voneinander durch eine Ionenaustauschermembrane abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 2,415 g p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol eingegeben. Die Elektrolyse bei konstanter Stromstärke wurde unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch als Kathode durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wurde bei 50 bis 55°C gehalten, und der Strom (3 F/mol) wurde hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen Nachfolgebehandlungen wie im Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 1,84 g p-Hydroxy-jS^- dichlorsiyrol

.10

iHO-

erhalten wurden. Ausbeute 97,4%, Fp. 90 bis 91°C.

Herstellungsbeispiel 9

50 ml Methanol, enthalten:! 3% Schwefelsäure, wurden in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 10 mmol p-Acetoxyphenyltrichlormethylmethylacetat

CH₃COO

OCOCH₃^

CCl₃

eingegeben. Eine Elektrolyse bei konstanter Stromstärke unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch Kathode wurde durchgefuhrt. Die Reaktionstemperatur wurde bei 45 bis 50⁰C gehalten, und der Strom (3 F/ mol) wurde hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen Nachfolgebehandlungen wie im Beispiel 3 durchgeführt, wodurch 1,8 ρ p-Hydroxy-A/i-dichlorstyrol

40 45 50 55

HO-

erhalten wurden.

60

Herstellungsbeispiele 10 bis 22

Es wurde wie in Herstellungsbeispiel 1 verfahren, wobei die in Tabelle I angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden. In Tabelle I sind auch die resultierenden Produkte aufgeführt.

Tabelle I

Her- Au-.uangsmai.Tial

stellungsbeispiel

Reaktionsprodukt

Ausbeute Physikalische fiigenschiillcn

10

12

OH

C₆H₅CH \

CCI₃

OH

11 CH₃O-

CH

CCl₃

OM

CH

CCl₃

C₆H₅CH = CCl₂

CH₃O-

96,2

-CH = CCb 91,5

Kp. 95-96°C (20 mbar)

Kp. 127-I29°C (21,3 mbar)

= CC1₂ 90,8 Kp. 95-96°C

(1,33 mbar)

13

OH

CCI₃ = CCl₂

89,0

OH

14 Cl-

-CH

CCl₃

Cl

CH = CCl₂

96,8

Kp. 80-82⁰C (2,66 mbar)

15

OCOCH₃

Cl-V^ VcH

CCI₃ cH =

94,0

16

17

OH

CH

CCl₃

OCH₃

OH

CH

CCIj

CH = CCl₂

OCH₃

CH = CCl₂

93,5 Fp. 46-47,5°C

93,5

Kp. 85-86°C (2,66 mbar)

18

CH₃O

OH

CH \

CCl₃ CH₃O

CH = CCl₂

94,0

Kp. 95-96°C (6,65 mbar)

19

CH₃O

OCOCH₃

-CH

CCI₃ CH₃O

CH = CCl₂

94,2

Fortsetzung

Her- Ausgangsmaterial

stellungs-

beisoiel

Reaktionsprodukt

Ausbeute Physikalische Eigenschaften

20

21

22

HO

Cl₃C

CH₃O-

/ CH

OH

ei

^CCl₃

OCOCH₃ H ^CCl₃

OCOCH₃

CH,

CH = CCl₂ 95,3

Fp. 75-77°C

Kp. 127-129°C
(2,13 mbar)

Kp. 38-40⁰C

IO

20

CCl₃

Beispiel 1 In einen Autoklaven wurden 0,5 g p-Hydroxy-Aß-dichlorstyrol

HO-

-CH=CCl₂)

30

1,0 g Natriumhydroxid und 5 ml Methanol eingegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Sodann wurde das Methanol abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang am Rückfluß gekocht. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde dreimal mit 10 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Benzol, η-Hexan und Ethylacetat (10 :10 :3) als Entwicklerlösungsmittel gereinigt, wodurch 0,38 g p-Hydroxyphenylessigsäure

HO-

-CH₂COOHJ

40

erhalten wurden. Ausbeute 94,5% Fp. 151 bis 152°C. NMR (CDCI-,. δ, ppm) 3,50 (s. 2H), 4,25 (b. s.. 2H). 6.92 (m. 4H).

Beispiel 2

I g p-Uenzyloxyphenyldichlorethylen

-CH₂O-

50

wurden in 10 ml 95%igem Ethanol, enthaltend 5 g Kaliumhydroxid, aufgelöst. Die Lösung wurde 4 h lang am Rückfluß gekocht. Nach beendigter Umsetzung wurde der Ethanol abdestilliert, und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit 25 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde weiterhin durch Salzsäure angesäuert und viermal mit 25 ml Ether extrahiert. Die zwei Etherphasen wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde der Ether abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, wodurch 80,2 mg p-Benzyloxyphenylessigsäure

erhalten wurden. Ausbeute 92,5%. Fp. 116 bis 118°C.

CH₂COOHj

60

Beispiel 3 In einen Autoklaven wurden 1,73 g Phenyldichlorethylen

CH=CCl₂)

und 20 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung gegeben. Das Gemisch wurde 4 h auf 100⁰C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und das überschüssige Ammoniak wurde bei ίο vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde abfiltriert, und das Fütrat wurde bei vermindertem Druck destilliert, wodurch 1,272 g Phenylacetamid

-CH₂CONH₂J

erhalten wurden. Ausbeute 94,2%, Fp. 153 bis 155°C.

Beispiel 4 20 In einen Autoklaven wurden 0,5 g p-Hydroxy-^yj-dichiorstyroi

\>— C H = C Cl₂)

(h O

25 1,0 g Natriumhydroxid und 5 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang auf 120 bis 130⁰C erhitzt Das Methanol wurde abdestilliert. Danach wurde das Gemisch zu 9,7 ml 10%iger Schwefelsäure in kleinen Mengen zur Neutralisation gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dreimal mit 10 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Benzol, n-Hexan

30 und Ethylacetat (10 :10:3) gereinigt, wodurch 0,36 g des Methylesters der p-Hydroxyphenylessigsäure

-CH₃COOCH₃) 35 und 52 mg p-Hydroxyphenylessigsäure (Ήθ-^fVcHiCOOH)

ίο erhalten wurden.

Beispiele 5 bis

Es wurde wie im Beispiel 1 oder 4 verfahren, wobei die in Tabelle II angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden. In Tabelle H sind auch die resultierenden Produkte aufgeführt.

Tabelle II

50 Bei- Ausgangsmaterial spiel

Reaktionsprodukt

Ausbeute Physikalische (%) Eigenschaften

CH = CCl₂

-CH = CCl₂

-CH = CCI₂

CH₂COOH

CH₂COOCH₃

CH₂COOC₂H₅

91,8 Fp. 74-76°C

84,0 Kp. 215°C

82,5

CH₃O-< S-CH₂COOH 89,8

Kp. 121°C (26,6 mbar)

Fp. 79-8l°C

10

Fortsetzung

Bei- Ausgangsmaterial spiel

Reaktionsprodukt

Ausbeute Physikalische (%) Eigenschaften

CH=CCl₂

CH₂COOH 90,0 Fp. 121-123°C

¹⁰

11 Cl-

12

13

CJL

-CH=CCl₂

CH=CCl₂ CH₂COOH

CI-< VcH₂COOH

CH₂COOH

OCH₃

CH=CCl₂

CH₂COOH

	CH₃O ι	CH = CCJ₂	CH₃O
14	<y	(^VcH=CCI₂	<qVch₂cooh
15	C IjC=C H-		HO0CCH₂-/^^-\|
			1-CH₂COOH
	CH₃O	CH₃O

84,5 Fp. 62-63,5°C

89,5 Fp. 101-102,5°C

90,4 Fp. 129-13O°C

92,7 Fp. 121-123°C

89,0 Fp. 68-70⁰C

87,2 Fp. 248-251⁰C

16 CH₃O-C VcH = CCl₂

Cl
17 HO/ VcH=CCh

CH₃O-C VcHjCOOH 93,8

Cl

CH₂COOH 91,3

18 CH₃-

-CH = CCI₂

Cl Cl

19 CH₂=CHCH₂O

CH₂ = CHCH₂O

CH = CCl₂

Fp. 80-81,5⁰C

NMR

δ 3.62 (2H, s)

6,90-7,53

(3H, m)

8.88 (2H, s)

-CH₂COOH 94,8 Fp. 94-95°C

92,8 Fp. 92-93°C

CH₃COOH

11

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel:
Ar-(CH₂COY).

in der Ar für eine Phenylgruppe, eine vielkernige aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, die mit Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Alkoxy, Acyloxy, Aralkyloxy oder gegebenenfalls substituiertem Phenoxy substituiert sein können, wobei die Anzahl der Substituenten der Ar-Gruppe 1 bis 3 beträgt und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, π eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y für Hydroxyl, Amino oder Alkoxy steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dichlorethenylverbindung der allgemeinen Formel: