DE3207506A1

DE3207506A1 - Verfahren zur herstellung von arylessigsaeurederivaten

Info

Publication number: DE3207506A1
Application number: DE19823207506
Authority: DE
Inventors: Tatsuya Kyoto Shono
Original assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1982-03-02
Publication date: 1982-09-16
Also published as: FR2522651B1; DE3207506C2; GB2098597B; FR2522651A1; US4544766A; CH650763A5; GB2098597A

Description

Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten und insbesondere neue Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel:

ArH-CH₂COY)_n (I)

^Q in der Ar für eine Phenylgruppe, eine vielkernige aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, welche Gruppe gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Alkoxy, Acyloxy, Aralkyloxy oder Phenoxy mit oder ohne Substituenten substituiert ist, wobei die Anzahl der Substituenten der Ar-Gruppe 1 bis beträgt und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y für Hydroxyl, Amino oder Alkoxy steht.

Die vorstehend genannten Arylessigsäurederivate der allgemeinen Formel (I) sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet. So schließen beispielsweise die Arylessigsäurederivate der allgemeinen Formel (I) (nachstehend als "AD" abgekürzt) p-Hydroxyphenylessigsäure und p-Hydroxyphenylessigsäureamid ein, die signifikante Materialien zur Herstellung von Antibiotika bzw. ß-Blockern sind.

Es sind bereits mehrere Verfahren für die Herstellung von AD entwickelt worden. Bei den herkömmlichen Verfahren wird jedoch das AD nicht durch Hydrolyse einer Dichloretheny!verbindung der allgemeinen Formel:

Ar-eCH=CCl₂)_n (II)

in der Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt.

■j Es sind zwar schon tatsächlich Versuche unternommen worden, AD durch Hydrolyse einer Dichlorethenylverbindung der Formel (II) herzustellen, doch sind diese bislang ergebnislos verlaufen, wie sich aus einer Mitteilung in Synthetic Communications, 6 (5), Seiten 349 bis 355

(1976) ergibt, derzufolge es unmöglich ist, Ehenylessigsäurederivate durch Hydrolyse von Dichlorethenylverbindungen herzustellen. In der vorgenannten Veröffentlichung wird ein Verfahren beschrieben, bei dem eine Dichlorether.ylverbindung mit Diboran unter Bildung einer Borverbindung umgesetzt wird, welche sodann mit Chromsäure oxidiert wird, wodurch ein Fhenylessigsäurederivat hergestellt wird. Das in dieser Veröffentlichung vorgeschlagene Verfahren leidet jedoch an verschiedenen Nachteilen, beispielsweise daran, daß eine Anzahl von Stufen erforderlich ist, daß teure Reagentien verwendet werden müssen und daß das Oxidationsmittel Verschmutzungsprobleme mit sich bringt etc.

Verfahren zur Herstellung von Dichlorethenylverbindungen der Formel (II) sind bekannt. So sind beispielsweise folgende Verfahren bekannt: Behandlung einer Tribrompropenylverbindung mit Kaliumbutoxid, Natriumbutoxid oder einer ähnlichen speziellen Alkaliverbindung (vgl. z.B.

JA-OS 125 252/1976), die Behandlung einer Tetrachlorverbindung mit einer starken Base (vgl. Bull. Chem. Soc, Japan, 5J? (5), Seiten 1511 bis 1514 (1979)) etc. Bei diesen bekannten Verfahren wird jedoch kein Trichlormethylcarbinol verwendet, das als Ausgangsmaterial dient. Weiterhin haben die bekannten Verfahren die Kachteile, daß Metallalkoxide oder ähnliche teure Reagentien erforderlich sind, daß die Endprodukte nur mit niedrigen Ausbeuten erhalten werden können, daß zahlreiche Stufen notwendig sind, um das Endprodukt herzustellen etc. Nach Kenntnis der Anmelderin gibt es außer der Literaturstelle Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 16, Seiten 57 und 58 (1977) keine andere Literaturstelle, in der die Herstellung von Dichlorethenylverbindungen durch elektrolytische Reduk-

] tion von Trichlormethylcarbinol beschrieben wird. Bei dem in dieser Veröffentlichung beschriebenen Verfahren wird jedoch eine Elektrode aus Quecksilber benötigt, was in neuerer Zeit wegen der Verschmutzungs- und Toxizitäts-Probleme Aufmerksamkeit erlangt hat und immer weniger verwendet wird. Bei dem daraus bekannten Verfahren ist auch eine elektrolytische Reduktion bei einer konstanten Spannung vorgesehen. Hieraus ergeben sich die schwerwiegenden Nachteile einer sehr niedrigen Stromleistung und daher einer Unwirtschaftlichkeit und einer sehr schlechten Ausbeute, die gewöhnlich so niedrig wie 20 bis 30% und höchstens etwa Q0% beträgt.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von AD durch Hydrolyse einer Dichlorethenylverbindung der Formel (II) zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß soll das AD aus einer Dichlorethenylverbindung der Formel (II) in einer einzigen Stufe hergestellt werden, wobei das Verfahren so durchgeführt werden soll, daß keine teuren Reagentien und keine Oxidationsmittel, die derzeit Verschmutzungsprobleme mit sich bringen, verwendet werden müssen.

Auch soll das angestrebte AD mit hoher Ausbeute durch ein vereinfachtes Verfahren ohne die Verwendung spezieller Reagentien hergestellt werden können.

Erfindungsgemäß kann das AD in hohen Ausbeuten durch Hydrolyse einer Dichlorethenylverbindung der allgemeinen

Formel:

Ar-(CH=CCl₂)_n (II)

in Gegenwart einer alkalischen Substanz hergestellt werden.

Die.Gruppe Ar in den Formeln (I) und (II) ist eine Ehe-

■j nylgruppe, eine vielkernige aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.

Bevorzugte Beispiele für geeignete vielkernige aromatische Gruppen sind a-Naphthyl, ß-Naphthyl, Anthranyl, Pyrenyl und dergleichen. Geeignete heterocyclische Gruppen sind z.B. cyclische Gruppen, die ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder ein ähnliches Atom enthalten. Einzelbeispiele für solche Gruppen sind Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Thienyl, Oxazolyl, Morpholinyl, Thiazinyl etc.

Beispiele für geeignete Substituenten der Phenylgruppe, der vielkernigen aromatischen Gruppe oder der heterocyclischen Gruppe sind Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Alkoxy, Acyloxy, Aralkyloxy, Phenoxy oder Phenoxy mit Substituenten. Die Anzahl der Substituenten der genannten Gruppe Ar beträgt 1 bis 3· Die Substituenten können gleich oder verschieden sein, η ist eine ganze Zahl von.1 bis 3· Geeignete Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom, Jod etc. Bevorzugte Beispiele für geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Butyl, Octyl, Decyl und dergleichen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele für geeignete Alkeny!gruppen sind Vinyl, Allyl, Propenyl, Hexenyl, Decenyl und dergleichen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Aralkylgruppen sind z.B. Benzyl, Phenylethyl, Phenylbutyl und dergleichen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy, Ethoxy, Hexyloxy, Methylendioxy und dergleichen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Acyloxygruppen sind z.B. Acetoxy, Butyryloxy, Valeryloxy und dergleichen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Aralkyloxygruppen sind z.B. Benzyloxy, Phenethyloxy und dergleichen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Substituenten der Phenoxygruppe sind z.B. Halogen, Nitro, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl und dergleichen.

] Y bedeutet in der vorstehenden Formel (I) Hydroxyl, Amino oder Alkoxy. Bevorzugte Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Wie in Synthetic Communications 6 (5)» Seiten 349 bis 355 (1976) erwähnt, ist es bislang als unmöglich angesehen worden, Phenylessigsäurederivate durch Hydrolyse von Dichloretheny!verbindungen herzustellen. Es wurden nun ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt und dabei festgestellt, daß es möglich ist, eine Dichlorethenylverbindung der Formel (II) in Gegenwart einer alkalischen Substanz zu hydrolysieren. Genauer gesagt, eine Dichlorethenylverbindung wird in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch davon, das eine alkalische Substanz enthält, erhitzt, um AD zu erhalten. Für die Zwecke der Erfindung ist es wesentlich, daß die Dichlorethenylverbindung der Formel (II) in Gegenwart einer alkalischen Substanz hydrolysiert wird.

Bei einer Hydrolyse der Verbindung (II) in Gegenwart einer Säure kann AD nicht erhalten werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Ethanol oder ähnliche Alkohole, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Benzol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe etc., die im Gemisch mit einer alkalischen Substanz stabil sind. Die erfindungsgemäß verwendete alkalische Substanz wird geeigneterweise je nach dem speziellen Typ des in Betracht gezogenen Endprodukts aus bekannten Verbindungen ausgewählt.

So kann beispielsweise ein Arylessigsäurederivat der Formel (I), in der Y für Hydroxyl steht, dadurch hergestellt werden, daß man die Dichlorethenylverbindung (II) unter Verwendung einer basischen Substanz als alkalischer Substanz, beispielsweise von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnlichen Hydroxiden von Alkalimetallen, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und ähnlichen Hydroxiden von Erdalkalimetallen, Natriummethylat, Kaliumbutoxid und ähnlichen Metalloxi,den und 1,8-Diazabicyclo-

L'5>^»Oj-undecen-7(DBU) etc., hydrolysiert. Bei Verwendung von Ammoniakwasser, flüssigem Ammoniak, Katriumamid, Kaliurnamid und ähnlichen Amiden von Alkalimetallen bei der Hydrolyse der Dichlorethenylverbindung kann ein Arylessigsüurederivat gemäß der Erfindung erhalten v/erden, bei dem Y die Bedeutung Amino hat. Weiterhin kann ein AD, bei dem Y für Alkoxy steht, hergestellt werden, indem man die Hydrolyse unter Verwendung von Alkohol als organischem Lösungsmittel und einem der vorstehend genannten IQ Metallalkoxide als alkalischer Substanz durchführt und anschließend das Reaktionsgemisch zur sauren Seite neutralisiert.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Menge der alkalischen Substanz liegt, obgleich sie in weiten Grenzen variierbar ist, gewöhnlich im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 mol, pro mol der Verbindung (II). Hinsichtlich der Erhitzungstemperatur bestehen keinerlei besondere Begren-Zungen; sie kann vielmehr innerhalb eines weiten Bereiches ausgewählt werden. Gewöhnlich wird bei etwa 50 bis etwa 200⁰C, vorzugsweise etwa 70 bis 150⁰C, gearbeitet.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das angestrebte AD aus der Dichlorethenylverbindung der Formel (II) durch eine einzige Verfahrensstufe hergestellt werden, die in einfacher Weise ohne Verwendung eines teuren Reagenzes oder eines gefährlichen Oxidationsmittels durchgeführt werden kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die Dichlorethenylverbindung der Formel (II), in der Ar für mit Hydroxyl substituiertes Phenyl steht, eine neue Verbindung ist.

Für das erfindungsgeisäße Verfahren können alle beliebigen Dichlorethenylverbindungen (II), die durch herkömmliche Methoden hergestellt worden sind, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Solche Verbindungen können

-ιοί in einfacher Weise, beispielsweise durch elektrolytische Reduktion eines Trichlormethylcarbinolderivats der allgemeinen Formel:

(III)

worin R für Wasserstoff oder Acyl steht und Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.

Beispiele für geeignete Acylgruppen R sind Acetyl, Propi onyl, Butyryl etc.

Die elektronische Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure und unter Verwendung eines Diaphragmas durchgeführt. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind solche, die dazu imstande sind, Wasser bis zu einem gewissen Ausmaß aufzulösen, und die im Verlauf der Elektrolyse inert sind, wie z.B. Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, Dioxan, Methylcellosolve und ähnliche Ether, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc. Als Säuren sind z. B. alle Typen von anorganischen und organischen Säuren geeignet, doch wird es gewöhnlich bevorzugt, Salzsäure, Schwefelsäure und ähnliche Kineralsäuren, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und ähnliche organische Säuren

30 zu verwenden.

Beispiele für Trägerelektrolyte sind diejenigen, die gewöhnlich eingesetzt werden, wie z.B. Tetraethylamconiumchlorid, Tetramethylarnmoniurüchlorid und ähnliche Hydrochloride von tertiären Aminen, Tetraethylarnmoniumsulfat, Tetramethylammoniumsulfat und ähnliche Sulfate von tertiären Aminen, Tetraethylamrnoniurasalz von p-Toluolsulfonsüure, das Tetramethylammoniumsalz von p-Toluolsulfon-

■j säure, das Tetramethylammoniumsalζ von Perchlorsäure und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Natriumborfluorid, das Tetramethylammoniumsalz von Borfluorsäure und ähnliche Salze von Borfluorsäure, Alkalimetallsalze und Erdr alkalimetallsalze von Benzolsulfonsaure, Toluolsulfonsäure und ähnliche Arylsulfonsäuren etc. Die Menge des verwendeten Trägerelektrolyten liegt, obgleich sie in weitem Ausmaß variabel ist, gewöhnlich im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,1 bis 5 mol, pro

IQ mol Trichlormethylcarbinolderivat (III). Geeignete Elektroden sind z.B. solche aus Kohle, Platin, Titan, Eisen, Edelstahl, Nickel, Blei, und Legierungen, die vorwiegend aus diesen Substanzen bestehen, und aus ähnlichen Materialien, wie sie in üblicher Weise verwendet werden.

Vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt her gesehe η wird es bevorzugt, beispielsweise Blei als Kathode und Kohle als Anode zu verwenden. Die elektrolytische Reduktion wird bei konstanter Stromstärke durchgeführt. Als Diaphragma ist beispielsweise eine Membran aus einer hochmolekularen Verbindung, eine Ionenaustauschermembran , ein Glasfilter, ein poröses Blättchen und dergleichen geeignet. Die Reaktionstemperatur ist keinen besonderen Begrenzungen unterworfen, beträgt aber gewöhnlich -10 bis 100 C. Die Reaktion läuft glatt bei Raumtemperatur oder in der

25 Nähe davon ab.

Die erfindungsgemäße elektrolytische Reduktion eliminiert die Verwendung irgendwelcher spezieller Reagentien und gestattet eine vereinfachte Verfahrensführung. Weiterhin kann durch die vorstehend beschriebene Reduktion eine Dichlorethenylverbindung der Formel (II) mit hoher Ausbeute erhalten werden.

Wie oben angegeben, wird ein Trichlormethylcarbinolderivat der Formel (III) als Ausgangsmaterial für die Herstellung einer Dichlorethenylverbindung der Formel (II) genäß der Erfindung verwendet. Das Derivat der Formel (III), worin R für Wasserstoff steht, d.h. eine Verbin-

dung der Formel:

(Ill-a)

worin Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, is"t eine bekannte und gut verfügbare Verbindung. Das Derivat der Formel (III), worin R für Acyl steht, d.h. eine Verbindung der Formel:

worin R¹ für Acyl steht und Ar und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist eine in der Literatur noch nicht beschriebene neue Verbindung. Die Verbindung der Formel (III-b) wird leicht hergestellt, beispielsweise durch Acylierung der Verbindung der Formel (III-a). Die Acylierung wird beispielsweise dadurch durchgeführt, daß man ein Acylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III-a) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base umsetzt. In diesem Fall ist die organische Base auch als Lösungsmittel geeignet. Beispiele für Lösungsmittel, die für diese Acylierung geeignet sind, sind Ethylether, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Acetonitril, Benzol, Toluol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe etc. Beispiele für geeignete Basen sind Pyridin, Picolin und dergleichen, Triethylamin, Dimethylamin und ähnliche Alkylamine etc. Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind Essigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und ähnliche Säureanhydride, Acetylchlorid, Propionylchlorid und ähnliche ^äurehalogenide etc. Das Acy-

lierungsrnittel wird gewöhnlich in der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1,2- "bis 2-fachen, stöchiometrischen Menge' der Verbindung der Formel (III-a) verwendet. Die Acylierung wird gewöhnlich bei -30 bis 15O°C, vorzugsweise bei

₅ -10 bis 100⁰C, durchgeführt.

Bei Verwendung der Verbindung der Formel (Ill-b) als Ausgangsmaterial kann die Verbindung leicht wegen der hohen Kristallinität der Verbindung aus dem Reaktions-IQ gemisch abgetrennt werden, wodurch eine Dichlorethenylverbindung der Formel (II) mit höherer Reinheit in vorteilhafter Weise und mit höherer Ausbeute erhalten wird.

Das Zwischenprodukt und das Endprodukt gemäß der Erfin-]5 dung können leicht abgetrennt und durch geeignete Maßnahmen, wie Extraktion, Konzentration, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen, gereinigt werden.

Die Erfindung wird in den Referenzbeispielen und den Beispielen näher erläutert.

Referenzbeispiel 1

Eine 10-g-Menge des Tetraethylammoniumsalzes von p-Toluolsulfonsäure wurde in 60 ml Dimethylformamid, enthaltend 0,1 mol Chloroform, aufgelöst. Die Lösung wurde in eine Kathodenkammer und in eine Anodenkammer gebracht. Weiterhin wurden 13»6 g (0,1 mol) p-Methoxybenzaldehyd und 0,01 mol Tetrachlorkohlenstoff in die Kathodenkammer eingebracht. Ein Glasfilter wurde als Diaphragma verwendet. Die Elektrolyse wurde bei einer konstanten Stromstärke von 0,1 A durchgeführt. Nach dem Durchlauf der Stromnenge (2 F/mol) wurde die Reaktionsflüssigkeit von der Kathodenkammer entnommen. Der Tetrachlorkohlenstoff und das Chloroform wurden abdestilliert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wurde von dem Extrakt ab-

destilliert und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wodurch Trichlormethyl-4-methoxyphenylcarbinol erhalten wurde. Ausbeute 94,5%, Kp 122 bis 124°C/1 mm Hg.

c Referenzbeispiel 2

Eine 0,1-mol-Menge von p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol wurde in 0,3 mol Pyridin aufgelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 0,22 mol Essigsäureanhydrid unter Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden abfiltriert, wodurch der Ester von p-Acetoxyphenyltrichlormethylcarbinol und Essigsäure erhalten wurden. Ausbeute 98,5%, Fp 152,5 bis 153°C

Referenzbeispiel 3

Es wurde wie im Referenzbeispiel 2 verfahren, mit der Ausnahme, daß 0,1 mol p-Methoxyphenyltrichlormethylcarbinol verwendet wurden, wodurch der Ester von p-Methoxyphenyltrichlormethylcarbinol und Essigsäure erhalten wurden. Ausbeute 99,0%, Fp 82 bis 82,5°C.

Beispiel 1

10 ml konzentrierte Salzsäure, 2,5 g Tetraethylammoniumsalz von p-Toluolsulfonsäure und 5,5 g Triethylammoniumchlorid wurden in 60 ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde in eine An ο denk amme r und eine Kathodenkamraer, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingebracht. In die Kathοdenkämmer wurden weiterhin 10 mmol p-Benzyloxyphenyltrichloriaethylcarbinol (/ "VcH₉O-/ "VcHCCl, )
\ J Y -_/ I ^J eingegeben. Sodann wurde

OH

eine Elektrolyse mit konstanter Stromstärke unter Ver-

wendung von Blei als Kathode und Kohle als Anode durchgeführt. Nach dem Stromdurchgang (5 F/mol) wurde die Reaktionsflüssigkeit von der Kathodenkammer zu 200 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde viermal mit 50 ml Hexan extrahiert. Sodann wurde der Extrakt über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch SiIicagelSäulenchromatographie gereinigt, wodurch 2,54 g

10 p-Benzyloxyphenyldichlorethylen

erhalten wurden. Ausbeute 91,0%, Fp 74,5 bis 76,5°C.

Beispiel 2

10 ml konzentrierte Salzsäure, 2,5 g Tetraethylammoniumsalz von p-Toluolsulfonsäure und 5,5 g Triethylammoniumchlorid wurden in 60 ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden v/eiterhin 10 mmol p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol

C HO—\ Vi pil pf*"l Λ

\__/ ι 3 eingegeben. Sodann wurde eine Elek-

25 OH

trolyse bei konstanter Stromstärke unter Verwendung von Blei als Kathode und Kohle als Anode durchgeführt. Nach dem Stromdurchgang (5 F/mol) wurde die Reaktionsflüssigkeit der Kathodenkammer zu 200 ml Wasser gegeben.Das Gemisch wurde viermal mit 50 ml Hexan extrahiert. Sodann wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch SilicagelSäulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,80 g p-Hydroxy-ß,i3-dichlorstyrol

(HO-ZVcH=CCl₂) erhalten wurden. Ausbeute 95,2%, Fp 90 bis 91 °C. IR (cm"¹^ 3370, 1604, 1500, 1442, 1375,

1235, 1180, 1109, 909, 873, 821, 682.

Beispiel 3

50 ml Methanol, enthaltend 3% Schwefelsäure, wurden in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 2,415 g p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol eingebracht. Eine Elektrolyse bei konstanter Stromstärke wurde unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch als Kathode durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wurde bei 45 bis 50 C gehalten und der Strom (3 F/mol) wurde hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen nachfolgenden Behandlungen ■ic wie im Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 1,83 g p-Hydro-

xy-ß,ß-dichlorstyrol ^(H0Λ VCH-CCl₂) erhalten wur

den. Ausbeute 96,8%, Fp 90 bis 91⁰C.

Beispiel 4

50 ml Methanol, enthaltend 3% Schwefelsäure und 20% V/asser, wurden in eine Anodenkanmer und eine Kathodenkammer die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt vraren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 2,415 g p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol

(HO-/ VcHCClo)

V=/ ι ^J eingegeben. Eine Elektrolyse bei kon-

stanter Stromstärke wurde unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch als Kathode durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wurde bei 45 bis 50⁰C gehalten und der Strom (3 F/mol) wurde hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen Nachfolgebohandlungen wie im Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 1,79 g p-Hydroxy-ß,ß-dichlorsty-

rol ^(H0"V-~/ ^CH=CC12⁾ erhalten wurden. Ausbeute 94,7*5,

- 17 Fp. 90 bis 91°C.

Beispiel 5

50 ml Acetonitril, enthaltend 3% Schwefelsäure, wurden in eine Anodenkammer und eine Kathodenkammer, die voneinander durch eine Ionenaustauschermembrane abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkammer wurden weiterhin 2,415 g p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol eingegeben.

Die Elektrolyse bei konstanter Stromstärke wurde unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch als Kathode durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wurde bei 50 bis 55⁰C gehalten und der Strom (3 F/mol) wurde hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen Nachfolgebehandlungen wie im Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 1,84 g p-

Hydroxy-ß,ß-dichlor styrol ^(H0"\ ^-CH=CCl₂)-. erhalten

wurden. Ausbeute 97,4%, Fp 90 bis 91⁰C

Beispiel 6

In einen Autoklaven wurden 0,5 g p-Hydroxy-ß,ß-dichlorstyrol (HO-/ VCH=CCl₂) , 1,0 g Natriumhydroxid und

5 ml Methanol eingegeben. Das Geraisch wurde 4 h lang auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Sodann wurde das Methanol abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang am Rückfluß gekocht. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Gemisch wurde dreimal mit 10 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch SilicagelSäulenchromatographie unter Verwendung von Benzol, η-Hexan und Ethylacetat (10:10:3) als Entwicklerlösungsmittel gereinigt, wodurch 0,38 g p-Hydroxyphenyl-

essigsaure (HO-r^ V-CELCOOH). erhalten wurden. Ausbeute

94,5%, Fp 151 Ms 152°C. NMR (CDCl₃, S , PPm) 3,50 (s, 2H), 4,25 (b.s., 2H), 6,92 (m, 4H).

Beispiel 7 1g p-Benzyloxyphenyldichlorethylen

-CH=CCl₂) wurden in 10 ml 95%igem

Ethanol, enthaltend 5 g Kaliumhydroxid, aufgelöst. Die Lösung wurde 4 h lang am Rückfluß gekocht. Nach beendigter Umsetzung wurde der Ethanol abdestilliert und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit 25 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde weiterhin durch Salzsäure angesäuert und viermal mit 25 ml Ether extrahiert. Die zwei Etherphasen wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde der Ether abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, wodurch 80,2 mg p~

r> ι ...... {(/ VcH₀O-/ VcH₀COOH)

Benzyloxyphenylessigsaure \__/ 2^U \___/ 2 erhalten wurden. Ausbeute 92,5%, Fp. 116 bis 118⁰C.

Beispiel 8 In einen Autoklaven wurden 1,73 g Phenyldichlorethylen

) und 20 ml konzentrierter wäßrige Ammoniaklösung gegeben. Das Gemisch wurde 4 h auf 100°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige Ammoniak wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck destilliert,

1 ■ —

wodurch 1,272 g Phenylacetamid (/ VcH₂CONH₂) erhalten wurden. Ausbeute 94,2%, Fp. 153 Ms 155°C.

Beispiel 9

In einen Autoklaven wurden 0,5 g p-Hydroxy-ß,ß-dichlorstyrol (HO-f ^-CH=CCl₂) ,1,Og Natriumhydroxid und

5 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Das Methanol wurde abdestilliert. Danach wurde das Gemisch zu 9,7 ml 10biger Schwefelsäure in kleinen Mengen zur Neutralisation gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dreimal mit TO ml Ether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch SiIicagelSäulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Benzol, n-Hexan und Ethylacetat (10:10:3) gereinigt, wodurch 0,36 g des Methylesters der p-Hydroxyphenylessigsäure

(HO-/ VCH₂COOCH-) und 52 mg p-Hydroxyphenylessigsäure

(HO-^-CH₂COOH) _erhalten

30 BeispieliO

50 ml Methanol, enthaltend 3% Schwefelsäure, wurden in eine Anodenkarnmer und eine Kathodenkarr.ner, die voneinander durch ein Diaphragma abgetrennt waren, eingegeben. In die Kathodenkannier wurden weiterhin 10 mmol p-Acet-

oxyphenyltrichlormethylmethylacetatiCHßCOOV VCH,

,,OCOCH₃

] eingegeben. Eine Elektrolyse bei konstanter Stromstärke unter Verwendung von Blei sowohl als Anode als auch Kathode wurde durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wurde bei 45 bis 50⁰C gehalten und der Strom (3 F/mol) wurde

c hindurchgeleitet. Sodann wurden die gleichen Nachfolgebehandlungen wie im Beispiel 3 durchgeführt, wodurch

1,8 ρ p-Hydroxy-ß,ß-dichlorstyrol (HO-^ VcH=

10 erhalten wurden.

Beispiele 11 bis 23

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, wobei die in Tabelle I angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden. In Tabelle I sind auch die resultierenden Produkte aufgeführt .

ω ο

Oi

SJ O

Tabelle I

Beispiel Ausgangsmaterial Reaktionsprodukt Ausbeute physikalische Eigenem) schäften

C₆H₅CH

OH

CCl,

C₆H₅CH=CCl₂ 96.2

Kp. 95-96⁰C (15 mmHg)

CH

OH

CCl.

CH₃O-/ VcH=CCl₂ 91.5

Kp. 127-129⁰C (16 TTimHg)

r°\

O-

OH ■

CCl.

-CH=CCl, 90.8

.Kp. 95-96⁰C ( 1 tranHg)

OJ K)

■o cn

Cn

HI

^H H

-μ <u ω ■Ρ

Eu

25

30

35

σ» co

CM

O O Il

ΐΰ

O bß

cm ε

co B

O CM

00

CO

VO

CTv

ο m

VO

cn

cd

20 %

ti

ο ω

ο ^_n

vo ε co E

to CsJ

CO

cn

P £

νο ε

ct. E ι m in

ft

CTi

CTv

ω ο

ιο ο

Fortsetzung Tabelle I

CH₃O

OCOCH₀ ^CH3°

^J \

CCl.

CH=CCl₂

94.2

HO OH

CH-^Vctl ' Cl₂C=CH-^^>-CH=CCl₂

L₃C CCl₃

65.0 Fp. 75-77°C

IV»

22 CH₀ O < VCH

OCOCH.

CH₃O-/ VcH=CCl₂

CCl. 93.0

Kp. 127-129⁰C
(16 mmllg)

ο O

CO

cn in

cö E

N -P Φ Kl -P

35

CNl

- 26 1 Beispiele 24 bis 38

Es wurde wie im Beispiel 6 oder 9 verfahren, wobei .die in Tabelle II angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden. In Tabelle II sind auch die resultierenden Produkte aufgeführt.

ω ο

O Ui

Tabelle II

Beispiel Ausgangsmaterial Reaktionsprodukt Ausbeute physikalische

Eigenschaften

24

CH=CCl,

I₂COOH

91.8 Fp. 74-76⁰C

25

Y VcH=CCIn

CH₂COOCH₃

84.0 Kp. 215°C

26

-CH=CCl₀ ¹

CH₂COOC₂H₅

82.5

Kp. 121°C (20 mmHg)

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Claims

PAT E NTA N WA LT E

UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

DR. WALTER KRAUS D I PLOM C H EM I KER ■ D R.-l N G. ANN EKÄTE WEISERT DIPL₁-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON Ο89/79 7O77-7B 7O7B · TE LEX Ο5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

3244 WK/rm

OTSUKA. KAGAKU YAKUHIN KABUSHIKI KAISHA Osaka / Japan

Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten

Paten ta η sprüche

Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederiva- ;en der allgemeinen Formel:

Ar-^CH₂COY)_n

in der Ar für eine Fhenylgruppe, eine vielkernige aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, welche Gruppe gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Alkoxy, Acyloxy, Aralkyloxy oder Phenoxy mit oder ohne Substituenten substituiert ist,

wobei die Anzahl der Substituenten der Ar-Gruppe 1 bis 3 beträgt und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y für Hydroxyl, Amino oder Alkoxy steht, dadurch g e k e η η

c zeichnet, daß man in einer alkalischen Substanz eine Dichlorethenylverbindung der allgemeinen Formel:

Ar~fCH=CCl₂)_n

in der Ar und η die obigen Bedeutungen haben, hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man die Hydrolyse in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon, welches jeweils eine alkalische Substanz enthält, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das organische Lösungsmittel aus der Gruppe Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Benzol, Toluol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, die alle im Gemisch mit einer alkalischen Substanz stabil sind, ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e kennzeichnet, daß die alkalische Substanz aus der Gruppe Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche Hydroxide von Alkalimetallen, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und ähnliche Hydroxide von Erdalkalimetallen, Natriuromethylat, Kaliumbutoxid und ähnliche Metallalkoxide etc. ausgewählt ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch

- 3 -•j auf 70 Ms 150⁰C erhitzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dichlorethenylverbindung c der allgemeinen Formel:

in der Ar und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutun gen haben, durch elektrolytische Reduktion eines Trichlormethylcarbinolderivats der allgemeinen Formel:

in der R für Wasserstoff oder Acyl steht und Ar und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man die elektrolytische Reduktion bei konstanter Stromstärke durchführt.