DE1013654B

DE1013654B - Verfahren zur Herstellung von Lactamen, deren Salzen und quaternaeren Verbindungen

Info

Publication number: DE1013654B
Application number: DEC7185A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Hoffmann; Dr Ernst Sury; Dr Eugen Tagmann
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1952-02-26
Filing date: 1953-02-21
Publication date: 1957-08-14

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES MmdL· PATENTAMT

kl. 12 ρ 5

INTERNAT. KL. C 07 d

AUSLEGESCHRIFT 1013 654

C7185rVb/12p ANMELDETAG: 21. FEBRUAR 1953

BEKANNTMACHUNG
DEE ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AÜSLEGESCHRIFT: 14. AUGUST 1957

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyridyl-(2')-lactamen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Lactamen, deren Salzen und quaternären

Verbindungen

Pyridyl-(2')
(CH₂)_M—C -Aryl

.Λ» p Y

1 — ^ ^ — ^Λ2

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

ihrer Salze und quaternären Verbindungen, besonders ihrer Alkylpyridiniumsalze. In der obigen Formel bezeichnet η die Zahl 1 oder 2, und einer der beiden Reste X₁ und X₂ steht für ein Sauerstoffatom und der andere Rest für zwei Wasserstoff atome. Aryl bedeutet z. B. den Phenyl- oder Naphthylrest. Die beiden Gruppen in 3-Stellung können auch substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, substituierte Oxy- und Aminogruppen oder Halogenatome.

Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als Heilmittel, insbesondere als Anticonvulsiva, Verwendung finden.

Die beschriebenen Verbindungen erweisen sich gegenüber bekannten Derivaten in der Verhinderung des Cardiazol- und Elektroschocks als überlegen. Die schockverhindernde Wirkung wurde an Mäusen festgestellt, wobei die 50°/₀ige effektive Dosis (ED₆₀) gegenüber Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 26. Februar 1952 und 28. Januar 1553

Dr. Karl Hoffmann, Binningen, Dr. Ernst Sury und Dr. Eugen Tagmann, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

40 mg/kg intravenös appliziertem Cardiazol und die 100°/₀ige effektive Dosis (ED₁₀₀) gegenüber dem Elektroschock gemessen wurde. Die Resultate für die einzelnen untersuchten Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Testsubstanz	=	C₆H₅ I Γ W	Cardiazolantagonismus (Maus ED₅₀ g/kg p.t>.)	Antagonismus gegen Elektroschock {Maus ED₁₀₀ g/kg p. 0.)
C₆H₅ /\ I
	^ 6 "S = 0	0,150	0,500
	H (Journal of the American Chemical Society, 73 [1951], S. 4897)
JN' H (USA.-Patentschrift 2 524 643)	>«
O		0,150

709 657/414

	j	H	Λ O	4	Cardiazolantagonismus	Antagonismus gegen Elektroschock
3		(Maus ED₅₀ g/kg p.o.)	(Maus ED₁₀₀ g/kg p. o.)
Testsubstanz
	0,060	0,100
C₆H₅
ι j^ ⁵V
I ^XN=/	0,030	0,100
TT \J
C₆H₅

Die genannten 3-Aryi-3-pyridyl-(2')-monooxo-l-azacycloalkane werden erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel

Aryl R₁

Pyridyl-(2') (CH₂)_n-R₂

in der einer der Reste R₁ und R₂ für die Nitrilgruppe steht und der andere Rest eine Carboalkoxygruppe darstellt sowie η die Zahl 1 oder 2 bezeichnet,-in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickelkatalysators behandelt. Die Hydrierung wird vorteilhaft unter Ammoniakzusatz in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Alkohol, durchgeführt. Bei dieser Reaktion entstehen die Lactame unter intermediärer Bildung von Aminocarbonsäurealkylestern.

Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

Pyridyl-(2')

(CH₁J_n

in der η die Zahl 1 oder 2 und Y eine mit Reduktionsmitteln durch zwei Wasserstoffatome ersetzbare Gruppe darstellt, z. B. ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, in an sich bekannter Weise mit Reduktionsmitteln behandelt. Verfahrensgemäß kann man dabei beispielsweise so vorgehen, daß man Aryl-pyridyl-(2')-monooxo-monothioketo-1-azacycloalkane mit Raney-Nickel in Anwesenheit von Lösungsmitteln behandelt. Dabei zeigt es sich, daß die Oxogruppe in 2-Stellung nicht angegriffen wird.

Die erhaltenen Lactame können gegebenenfalls am Pyridinstickstoffatom quat^rnisiert werden. Als quaternisierende Mittel dienen besonders reaktionsfähige Ester von Alkoholen, z. B. Alkylhalogenide, wie Methyl- oder Äthylchlorid, ferner Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, Alkyl- oder Arylsulfonsäureester, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder Methylalkohol, letzterer vorzugsweise unter Verwendung der Basen in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus letzteren können in üblicher Weise die freien Pyridin- bzw. Pyridiniumbasen gewonnen werden. Aus diesen wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure,

Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthan- ~ sulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen

näher beschrieben.

Beispiel 1

190 Gewichtsteile β -Phenyl -β -pyridyl -(2)- ß-cyanpropionsäure-äthylester werden in 260 Volumteilen absolutem Alkohol gelöst und unter Ammoniakzusatz mit Raney-Nickel bei 50 bis 60° in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 100 atü bis zur Druckkonstanz geschüttelt. Hierauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Aceton umkristaJLisiert. Das erhaltene 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-5-oxo-pyrrolidin der Formel

O=I

besitzt einen Schmelzpunkt von 158 bis 159° und bildet farblose Prismen. Ausbeute 124 Gewichtsteile.

43 Gewichtsteile 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-5-oxo-pyrrolidin werden in 400 Volumteilen Tetrahydrofuran gelöst und mit 25 Gewichtsteilen Dimethylsulfat mehrere Stunden am Rückfluß gekocht. Aus Methanol-Essigsäureäthylester umgeiöst, bildet das 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-5-oxo-pyrrolidin-methosulfat der Formel

CH₃

N-SO₄CH₃

eine leicht wasserlösliche, hygroskopische, glasartige Substanz. Ausbeute 54 Gewichtsteile.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsstoff genannte ß-Phenyl-jö-pyridyl- (2) -ß- cyan- propionsäure -äthylester kann in an sich bekannter Weise durch Kondensation von Phenyl-pyridyl-(2)-essigsäure-nitril mit Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumamid als Kondensationsmittel in absolutem Toluol hergestellt werden.

Beispiel 2

130 Gewichtsteile y-Phenyl-y-pyridyl-(2)-y-cyanbuttersäure-methylester, 50 Gewichtsteile Raney-Nickel und 450 Volumteile absoluter Alkohol werden in einem Hydrierautoklav mit trockenem Ammoniakgas behandelt und hierauf mit Wasserstoff unter Druck bei einer Temperatur von 40 bis 50° während 24 Stunden bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, vom Katalysator abfiltriert, die alkoholische Lösung abgekühlt und das dabei auskristallisierende 3-Phenyl~3-pyridyl-(2')-6-oxo-piperidin der Formel

Beispiel 4

Zu 33,7 Gewichtsteilen a-Phenyl-a-pyridyl-(2)-y-cyanbuttersäure-methylester, gelöst in 450 Volumteilen absolutem Alkohol, werden 20 Gewichtsteile Raney-Nickel zugefügt, und im Hochdruckhydrierautoklav wird während kurzer Zeit trockenes Ammoniakgas zugepreßt. Hierauf schüttelt man das Reaktionsgemisch während 7 Stunden unter Wasserstoffdruck bis zur beendeten Reaktion. Vom Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Alkohol unter Zusatz von Essigester und Ligroin umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-2-oxo-piperidin der Formel

Ο='

abfiltriert. Es schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 183 bis 186°. Ausbeute 84 Gewichtsteile. Das daraus in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt, umkristallisiert aus Methanol unter Zusatz von Essigester, bei 215 bis 222°.

Der als Ausgangsstoff genannte y-Phenyl-y-pyridyl-(2)-y-cyanbuttersäure-methylester (Kp.₀₎₄ 187 bis 190°) kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden aus Phenyl-pyridyl-(2)-essigsäure-nitril durch Kondensation mit Acrylsäure-methylester in Dioxan und Trimethylbenzyl-amnionium-hydroxyd als Kondensationsmittel.

Beispiel 3

38,2 Gewichtsteile γ - (ρ - Chlorphenyl) -γ- pyridyl (2)-y-cyan-buttersäure-methylester (Kp._0j8187 bis 192°), 20 Gewichtsteile Raney-Nickel und 500 Volumteile absoluter Alkohol werden im Hydrierautoklav während kurzer Zeit mit Ammoniakgas gesättigt und hierauf während 17 Stunden bei einer Temperatur von 45 bis 50° bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme unter Wasserstoffdruck geschüttelt. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert, der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, bestehend aus 3-(p-Chlorphenyl)-3-pyridyl-(2')-6-oxopiperidin der Formel schmilzt bei 167 bis 170°. Ausbeute 21 Gewichtsteile.

Das daraus nach gebräuchlicher Methode hergestellte Hydrochlorid schmilzt, aus Methanol unter Zusatz von Essigester umkristallisiert, bei 186 bis 193°.

Der als Ausgangsstoff verwendete a-Phenyl-a-pyridyl-(2)-y-cyan-buttersäure-methylester vom F. 69 bis 71° kann in an sich bekannter Weise aus Phenyl-pyridyl-(2)-essigsäure-methylester durch Kondensation mit Acrylsäure-nitril in Dioxan und Trimethyl-benzyl-ammoniumhydroxyd als Katalysator hergestellt werden.

Beispiel 5

15,7 Gewichtsteile 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-2-oxo-5-thioketo-pyrrolidin werden mit 150 Gewichtsteilen Raney-Nickel in 300 Volumteilen Methanol 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Hierauf wird vom Nickel abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das entstandene 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-2-oxo-pyrrolidin der Formel

aus Essigester unter Zusatz von Ligroin umkristallisiert. Es schmilzt bei 189 bis 193°. Ausbeute 16 Gewichtsteile. Das daraus in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt, aus Methanol unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert, bei 240 bis 250°.

bildet farblose Prismen, die bei 167 bis 168° schmelzen.

Ausbeute 6 Gewichtsteüe.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-2-oxo-5-thioketo-pyrrolidin vom F. 125 bis 126° kann in an sich bekannter Weise durch Kondensation von Phenyl-pyridyl-(2)-essigsäure-nitril mit Bromessigester mittels Natriumamid, alkalische Verseifung der Estergruppe, Behandlung des gebildeten 2-Phenyl-2-pyridyl-(2') - butan -1,4- disäure - mononitrils - (1) mit wäßrigem Ammoniak und Sulfurierung des erhaltenen 3-Phenyl-3-pyridyl-(2')-2,5-dioxo-pyrrolidins vom F. 128° mit Phosphorpentasulfid in Pyridin gewonnen werden.

Die Herstellung der verfahrensgemäß als Ausgangsstoffe dienenden Phenyl-pyridyl·(2)-cyän-alcanearbonsäureester und diejenige des 3-Phenyl-3-pyridyl· (2')-2-oxo-5-tMoketo-pyrrolidins gehören nicht zum Gegenstand der Erfindung.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Lactamen, deren Salzen und quaternären Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel

Aryl Rj

Pyridyl-(2') (CH₂)^-R₂

in der einer der Reste R₁ und R₂ für eine Nitrilgruppe steht und der andere Rest eine Carboalkoxygruppe darstellt sowie η die Zahl 1 oder 2 bezeichnet, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart

eines Nickelkatalysators behandelt, oder Verbindungen der allgemeinen Formel

Pyridyl-(2')
I
(CH₈),,- Aryl

in der η die Zahl 1 oder 2 bezeichnet und Y eine mit Reduktionsmitteln durch zwei Wasserstoffatome ersetzbare Gruppe darstellt, in an sich bekannter Weise mit Reduktionsmitteln behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Lactame mit quaternisierenden Mitteln und bzw. oder Säuren umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

USA.-Patentschrift Nr. 2 524 643;

Journal of the American Chemical Society, Bd. 55 (1933), S. 4171;Bd. 73 (1951), S. 4895bis4898und5608bis5610;

Archives of Neurology and Psychiatry, Bd. 66 (1951), S. 156 bis 162.