NO145240B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO145240B NO145240B NO2681/73A NO268173A NO145240B NO 145240 B NO145240 B NO 145240B NO 2681/73 A NO2681/73 A NO 2681/73A NO 268173 A NO268173 A NO 268173A NO 145240 B NO145240 B NO 145240B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- cephem
- carboxylic acid
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 1,4-cyclohexadienyl Chemical group 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N dichlorophenylphosphine Chemical compound ClP(Cl)C1=CC=CC=C1 IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- DEEKRROIWJNPQB-ZCFIWIBFSA-N (6R)-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O DEEKRROIWJNPQB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKLWRORIQNQHOF-SKVSWLLESA-N (6R)-4-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](N)C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O IKLWRORIQNQHOF-SKVSWLLESA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSAFSICFNQMPQ-UHFFFAOYSA-M 1-(chloromethylidene)pyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC=[N+]1CCCC1 MNSAFSICFNQMPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(methyldiazenyl)aniline Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDYKCPGMDASQO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(propan-2-yldiazenyl)aniline Chemical compound CC(C)N=NNC1=CC=C(C)C=C1 AGDYKCPGMDASQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(propyldiazenyl)aniline Chemical compound CCCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589174 Bradyrhizobium japonicum Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007192 Meerwein reaction reaction Methods 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N N,N′-Dicyclohexylcarbodiimide Substances C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical class [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N [P].[S] Chemical class [P].[S] QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IGDBOBRZJLQYGS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-methylpiperidine Chemical compound CC(O)=O.CN1CCCCC1 IGDBOBRZJLQYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical compound [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKAXTUBKVXFEV-UHFFFAOYSA-N butyl(methoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)OC IGKAXTUBKVXFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham group Chemical group S1CCCN2[C@H]1CC2=O QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical class NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylbenzene Chemical compound COP(=O)(OC)C1=CC=CC=C1 OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N n-(ethyldiazenyl)-4-methylaniline Chemical compound CCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N oxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCO1 KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L potassium dithionite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])=O HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N sodium 4-amino-6-[[4-[4-[(8-amino-1-hydroxy-5,7-disulfonaphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methoxyphenyl]-2-methoxyphenyl]diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C4=C(C=C3)C(=CC(=C4N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O)OC)N=NC5=C(C6=C(C=C5)C(=CC(=C6N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O.[Na+] ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005797 stannylation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N tribromosilane Chemical compound Br[SiH](Br)Br IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme O-substituerte 7(3-acylamino-3-cef em-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser.
Description
Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte
til fremstilling av terapeutisk virksomme O-substituerte 7$-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyreforbindelser med formel:
hvori R clbetyr fenyl, hydroksyfenyl, 1,4-cyklohexadienyl eller tienyl, m betyr 0 eller 1, betyr hydrogen, eller hvis m betyr 0 også amino eller hydroksy og R3 betyr alkyl med 1-4 C-atomer eller benzyl, eller salter av slike for-
bindelser med saltdannende grupper.
Disse nye i 3-0-stilling substituerte cefem-3-ol
forbindelser har et bredt antibakterielt virkningsspektrum,
og er anvendelige som terapeutiske resp. farmasøytiske mid-
ler for behandling av infeksjonssykdommer som frembringes av gramnegative og grampositive bakterier. For disse formål kan de administreres enten parenteralt eller oralt.
De i det følgende i detalj definerte cefalosporin-
derivater fremstillet ifølge oppfinnelsen adskiller seg fra de kjente cefalosporinderivater fundamentalt ved at de i 3-stilling inneholder en O-alkylert gruppe. Hittil har det bare vært kjent cefalosporiner med eventuelt substituert metylgruppe i 3-stilling, og som også kan administreres oralt,
som <c>efalexin Z~7-(D-ct-fenyl-glycylamido)-3-metyl-3-cefem-
karboksylsyre/; sammenlign H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins (1972, Academic Press, New York and London).
Gjennomførte forsøk har vist at forbindelsene
fremstillet iflg. oppfinnelsen med hensyn til deres
farmakologiske egenskaper, spesielt deres minimale hemme-konsentrasjoner ved ekstremt lav toksisitet, er overlegen de kjente forbindelser.
Fremstillingen ifølge oppfinnelsen av de nye forbindelser med formel I åpner nye områder i cefem-kjemien.
Salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, idet i første rekke kommer alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske og aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, samt heterocykliske baser på tale for saltdannelse, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksy-etyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietyl-aminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. bicyklo-heksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyl-etylen-diamin, videre baser av pyridin-typen, f.eks. pyridin, collidin eller chinolin. Forbindelser med formel I som ar en basisk gruppe kan likeledes danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre eller 4-metylfenyl-sulfonsyre. Forbindelser med formel I med en sur og en basisk gruppe kan også foreligge i form av indre salter,
det vil si izwi tterionisk form.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser med formel I eller salter av slike forbindelser med saltdannende grupper er ved parenteral og/eller oral administrering med liten toksisitet virksomme mot mikroorganismer,
som gram-positive bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes og Diplococcus pneumoniae,(f.eks. i
mus i doser på ca. 0,001 til ca. 0,02 g/kg s.c. eller p.o.),
og gram-negative bakterier, f. eks. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis, (f. eks. i mus i doser på ca. 0,001 til ca. 0,15 g/kg s.c. eller p.o.), spesielt også mot penicillinresistente bakterier. Disse nye forbindelser kan derfor anvendes i form av antibiotisk virksomme preparater til behandling,av tilsvarende infeksjoner.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke 73 -(D-a-amino-a-R -acetylamino)-3- metoksy-3-cefem-4-karboksylsyrer, hvori Ra betyr fenyl, 4-hydroksyfenyl, 2-tienyl eller 1,4.-cyklohexadienyl og de indre salter herav, og fremfor alt 3-metoksy-73-(D-a-fenyl-glycyl-amino)-3-cefem-4-karboksyl syre og det indre salt herav. I ovennevnte konsentrasjoner, spesielt ved oral administrering, har disse forbindelser utmerkede antibiotiske egeneskaper såvel mot grampositive og spesielt mot gramnegative bakterier, og med liten toksisitet.
Således viser f orbindel sene^in vitro-prøve følgende hemmevirkninger, idet diameteren (i mm) av hemmesonen på de in-fiserte agarplater som frembringes med 0,5 %- ig oppløsning av prøvestoffet angis. Det angis data for 2 forsøk.
Forsøk
Sammenligningsforsøk Undersøkte forbindelser;
In vivo-prøve på mus ved en gang eller to gangers peroral administrering av prøve stoffet, føste gang samtidig med infeksjonen. Annen administrering foregikk tre timer etter første.
I prøvene ble det for fastslåelse av ED^q-verdiene pr. forsøk anvendt forskjellige antall forsøksdyr,
for forbindelse A mellom 35 og 139 (gjennomsnittlig vesentlig over 50) og for forbindelse B mellom 60 og 230 (gjennomsnittlig ca. 100).
Re sultater
Dataene viser at den nye forbindelse A er be-tydelig overlegen den som handelspreparat kjente forbindelse B (=cephalexin) ved oral administrering overfor et antall av mikroorganismer. Dette også under hensyntagen til de for denne administreringsform fastslåtte toksisitetsverdier:
Forbindelsene med formel I fåes idet en 2-cefem-forbindelse med formel:
hvori R2 betyr hydroksy eller en rest som sammen med karbonyl-grupperingen -C(=0)- danner en beskyttet karboksylgruppe, og hvor en eventuell hydroksygruppe i resten R cl og/eller en amino- eller hydroksygruppe R^ eventuelt er beskyttet, eller et salt herav, isomeriseres ved behandling med et svakt basisk middel eller ved oksydering i 1-stilling og redusering av den således dannede 3-cefem-1-oksyd-forbindelse til tilsvarende 0-substituerte 73-acylamino-3-cefem-3-ol-^-karboksyl syreforbindel ser, hvorpå eventuell e be skyttelsesgrupper avspaltes og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri syre eller et annet salt og/eller, hvis ønsket oppdeles en dannet blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomere. I utgangsstoffer med formel II kan R ? Avære hydroksy eller en foretret hydroksygruppe som sammen med -C(0)-gruppen danner en forestret karboksylgruppe som kan spaltes under milde betingelser, hvorved eventuellefunksjo-nelle grupper i en karboksylbeskyttelsesgruppe R ? A kan være beskyttet på forøvrig kjent måte, f. eks. som tidligere angitt. Gruppen er f. eks. særlig en eventuelt halogen-substituert lavalkoksygruppe som a-polyforgrenet lavalkoksy av typen tert.-butyloksy eller 2-halogen-lavalkoksy, hvor halogen-atomet kan være klor, brom eller jod, i første rekke 2,2,2-trikloretoksy, 2-brometoksy eller 2-jodetoksy, eller en eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkoksygruppe som inneholder laverealkoksy, f. eks. metoksy, eller nitro som eventuelle substituenter, f. eks. eventuelt substituert benzyloksy eller difenylmetoksy, f. eks. benzyloksy, k-metoksybenzyloksy, 4-nitrobenzyloksy, difenylmetoksy, eller ly, V -dimetoksy-difenylmetoksy, videre en organisk silyloksy-gruppe eller stannyloksygruppe såsom trilaverealkylsilyl - oksy, f. eks. trimetylsilyloksy. I et utgangsstoff med formel II kan eventuelle aminp- eller hydroksygrupper være beskyttet på forøvrig kjent måte.
Egnede svakt basiskeisomeringsmidler er f.eks. organiske nitrogenholdige baser som tertiære heterocykliske baser av aromatisk karakter og særlig tertiære alifatiske, azacykloalifatiske eller aralifatiske baser som N,N,N-trilavalkylaminer som N,N,N-trimetylamin, N,N-dimetyl-N-etylamin, N,N,N-trietylamin eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, N-lavalkyl-azacykloalkaner som N-metyl-piperidin eller N-fenyl-lavalkyl-N,N-dilavalkylaminer som N-benzyl-N,N-dime-tylamin, samt blandinger av disse, og videre blandinger av baser av pyridintypen som pyridin selv og et N,N,N-trilavalkylamin som pyridin og trietylamin. Videre kan man også bruke uorganiske eller organiske salter av baser, særlig middelssterke til sterke baser med svake syrer som alkalimetall- eller ammoniumsalter av lavalkankarboksylsyrer som natriumacetat, trietylammoniumacetat eller N-metyl-piperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler.
Ovennevnte isomerisering med basiske reagenser kan f.eks. skje i nærvær av et karboksylsyrederivat som er egnet for dannelse av et blandet anhydrid, eksempelvis et karboksylsyreanhydrid eller -halogenid, f.eks. med pyridin i nærvær av eddiksyreanhydrid. Man benytter med fordel vannfritt miljø, med eller uten oppløsningsmiddel, f.eks. halogenerte, særlig klorerte, alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, eller en oppløsningsblanding, hvorved den flytende base som eventuelt brukes som reaksjons-middel kan benyttes som oppløsningsmiddel under reaksjons-betingelsene, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, fortrinnsvis i temperaturområdet mellom ca. -30 til +100°C, under inert gassatmosfære som f.eks. nitrogen og/eller i lukket beholder.
De således fremstilte 3-cefem-forbindelser med formel I kan skilles fra eventuelle 2-cefemforbindelser med formel II på kjent måte, f.eks. ved adsorbsjon og/eller krystallisasjon.
Som egnede oksydasjonsmidler for oksydasjonen i I-stilling på 2-cefemforbindelsene er særlig uorganiske persyrer aktuelle som har et reduksjonspetensial på minst +1,5 volt og består av ikke-metalliske elementer, videre organiske persyrer eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, særlig organiske karboksylsyrer, med en dissosiasjonskonstant på minst 10 Egnede uorganiske persyrer er per-jod- og persvovelsyre. Organiske persyrer er tilsvarende perkarboksyl- og persulfonsyrer som tilsettes som sådanne eller kan dannes in situ ved å benytte en ekvivalent hydrogenperoksyd og en ekvivalent karboksylsyre. Det er i denne forbindelse fordelaktig å bruke et stort overskudd av karboksylsyre når man f.eks. benytter eddiksyre som opp-løsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permaursyre, pereddiksyre, pertrifluoreddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, monoperftalsyre eller p-toluenpersulfonsyre.
Oksydasjonen kan videre foretas ved hjelp av hydrogenperoksyd med katalytiske mengder av en syre som har en dissosiasjonskonstant på minst 10 ^, hvorved man be-
i nytter lave konsentrasjoner, f.eks. 1 - 2% <p>g mindre, av syre, men også kan bruke større mengder. Effekten av blandingen avhenger i første rekke av syrens styrke. Egnede blandinger er f.eks. blandinger av hydrogenperoksyd og eddiksyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre.
Ovenstående oksydasjon.kan foretas i nærvær av egnede katalysatorer. Oksydasjonen med perkarboksylsyrer kan f.eks. katalyseres ved nærvær av en syre med dissosiasjonskonstant på minst 10 ^, hvorved virkningen avhenger av syrestyrken. Egnede katalysatorsyrer er f.eks. eddiksyre, perklorsyre og trifluoreddiksyre. Vanligvis benyttes minst ekvimolare mengder av oksydasjonsmiddel, og fortrinnsvis et overskudd på ca. 10 til 20%. Oksydasjonen utføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer mellom ca.
-50 og +100°C, fortrinnsvis mellom -10 og ca.. +40°C.
j Oksydasjonen av 2-cefem-forbindelser til 1— oksyder av-tilsvarende 3-cefemforbindelser kan også oppnås ved behandling med ozon, videre med organiske hypohalogenit-
forbindelser som lavalkylhypokloritter av typen tert.-butyl-hypokloritt som man bruker i nærvær av inerte oppløsnings-midler som eventuelt halogenerte hydrokarboner av typen metylenklorid og ved temperaturer mellom ca. -10 og +30°C, videre med perjodatforbindelser som alkalimetallperjodater av typen kaliumperjodat, som man fortrinnsvis bruker i vandig medium med en pH-verdi på ca. 6 og temperaturer mellom ca. -10 og + 30°C, med jodbenzendiklorid som man bruker i vandig medium og fortrinnsvis i nærvær av en organisk base som pyridin og under avkjøling, f.eks. ved temperaturer mellom ca. -20 og 0°C, eller med et eller annet oksydasjonsmiddel som egner seg til omdannelse av en tiogruppe til en sulfoksydgruppe.
Reduksjonen av de således fremstilte 1-oksyder
av 3-cefemforbindelser kan gjennomføres på ellers kjent måte ved behandling med et reduksjonsmiddel, om nødvendig i nærvær av et aktiverende reagens. Som reduksjonsmidler kommer særlig i betraktning: Katalytisk aktivert hydrogen i forbindelse med edelmetallkatalysatorer som inneholder platina, palladium eller rhodium, og som man eventuelt benytter sammen med egnede bærestoffer som kull eller bariumsulfat; reduserende tinn-, jern-, kobber- eller mangankationer som benyttes i form av tilsvarende forbindelser eller komplekser-av uorganisk eller organisk type, f.eks. tinn-II-klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, -oksalat eller-succinat, kobber-I-klorid, -benzoat eller -oksyd eller mangan-II-klorid,
-sulfat, -acetat eller -oksyd eller som komplekser med f.eks. etylendiamintetraeddiksyre eller nitrilbtrieddiksyre; reduserende ditionitt-, jod- eller jern-II-cyanidanioner
som brukes i form av tilsvarende uorganiske eller organiske salter som alkalimetall-, eksempelvis natrium- eller kalium-ditionitt, natrium- eller kaliumjodid eller -jern-II-cyanid, eller i form av de tilsvarende syrer som f.eks. hydrogenjodsyre; reduserende treverdige uorganiske eller organiske fosforforbindelser som fosfiner, videre estere,
amider og halogenider av unaerfosforsyrling, fosforsyrling eller fosforsyre eller fosfor-svovelforbindelser som svarer til disse fosforoksygenforbindelser, hvor de organiske rester i første rekke utgjør alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, som eventuelt substituerte lavalkyl-, fenyl- eller fenyllavalkylgrupper av typen trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, difenylunderfosforsyrlingmetylester, difenylklorfosfin, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, butanfosfon-syremetylester, fosforsyretrifenylester, fos forsyrlingtrimetyl-ester, fosfortriklorid, fos fortribromid etc.; reduserende halogensilanforbindelser som minst har et hydrogenatom bundet til silisiumatomet og som bortsett fra halogen som klor, brom eller jod også kan inneholde organiske rester som alifatiske
■eller aromatiske grupper, eksempelvis eventuelt substituerte lavalkyl- eller fenylgrupper, f.eks. klorsilan, bromsilah, di-eller triklorsilan, di- eller tribromsilan, difenylklorsilan, dimetylklorsilan etc.; reduserende kvaternære klormetylen-iminiumsalter, særlig -klorider eller -bromider hvor iminium-gruppen kan være substituert med en toverdig eller to enverdige organiske rester, eksempelvis eventuelt substituerte lavalkylen-eller lavalkylgrupper som N-klormetylen-N,N-dietyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid; og komplekse metall-hydrider som natriumborhydrid, i nærvær av egnede aktiveringsmidler som kobolt-II-klorid, og endelig borandiklorid.
Som aktiverende middel som benyttes sammen med de av de ovennevnte reduksjonsmidler som selv ikke har Lewissyre-egenskaper, dvs. som i første rekke benyttes sammen med ditionitt-, jod- eller jern-II-cyanid- og de ikke-halogenholdige treverdige fosfor-reduksjonsmidler eller ved den katalytiske reduksjon, er særlig organiske karboksyl- og sulfonsyre-halogen-ider, videre svovel-, fosfor- eller silisiumhalogenider med like stor eller større hydrolysekonstant av annen orden enn benzoylklorid, f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddiksyreklorid eller -bromid, kloreddiksyreklorid; pivalinsyreklorid, 4-metoksy-benzosyreklorid, 4-cyanbenzosyreklorid, p-toluensulfonsyre-klorid, metansulfonsyreklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fenyldiklorfosfin, benzen-fosfonsyrlingdiklorid, dimetylklorsilan eller triklorsilan, videre egnede syreanhydrider som trifluoreddiksyreanhydrid eller cykliske sultoner som etansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butan-
sulton-eller 1,3-heksansulton.
Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær
av oppløsningsmidlér eller blandinger av disse og valget be-stemmes særlig av utgangsstoffenes oppiøselighet og valget av reduksjonsmiddel, f. eks. kan man benytte lavalkankarboksylsyrer eller deres estere som eddiksyre og eddiksyreetylester ved katalytisk reduksjon og f. eks. eventuelt substituerte, eksemplevis halogenerte eller nitrerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f. eks.' benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederivater som lavalkankarboksylsyreestere eller -nitriler som eddiksyreetylester eller acetonitril, eller amider av uorganiske éller organiske syrer som dimetylformamid eller heksametylfosforamid, etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner som aceton, eller sulfoner, særlig alifatiske sulfoner som dimetylsulfon eller tetrametylen -
sulfon etc, sammen med de kjente reduksjonsmidler, og opp-løsningsmidlene inneholder fortrinnsvis intet vann.. Man benytter vanligvis temperaturer på ca. -20 til +100°C, og kan gjennomføre reaksjonene ved de lavere av disse temperaturer når man bruker særlig reaktive aktiveringsmidler under reak-sj onen.
I en fremstilt forbindelse inneholdende en beskyttet og særlig forestret karboksylgruppe med formel
-C(0)-R^ kan denne på forøvrig kjent måte, alt etter arten av
A
gruppen R£, overføres til en karboksylgruppe. En forestret,
f. eks. med lavalkyl, særlig metyl eller etyl forestret karboksylgruppe kan via hydrolyse i svakt basisk miljø, f. eks. ved behandling med en vandig oppløsning av et alkalimetall -
eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat som natrium-eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis ved pH på ca. 9-10 og eventuelt i nærvær av en alkanol, overføres til en fri karboksylgruppe. Karboksylgrupper som er forestret med en egnet 2-halo - genlavalkyl- eller en arylkarbonylmetylgruppe kan f. eks; spaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som et metall som sink eller med et reduserende metallsalt som f. eks. et krom-II-salt av typen krom-II-klorid, vanligvis i et
hydrogenavgiven.de middel som sammen med metallet danner nascerende hydrogen, f. eks. en syre og særlig eddiksyre eller maursyre eller en alkohol, hvorved man fortrinnsvis tilsetter vann. En karboksylgruppe som er forestret med en aryl - karbonylmetylgruppe, kan videre spaltes ved behandling med et nuklofilt og fortrinnsvis saltdannede reagens som natrium-tiofenolat eller natriumjodid. En karboksylgruppe som er forestret med en egnet arylmetylgruppe kan f. eks. spaltes ved bestråling, fortrinnsvis med ultrafiolett lys, f. eks. under 290 mp, hvis arylmetylgruppen utgjør en benzylrest som er substituert i 3- t U- og/eller 5-stilling med f. eks. lavalkoksy og/eller nitrogrupper, eller med mer langbølget ultrafiolett lys, f. eks. over 290 mu» hvis arylmetylgruppen f. eks. betegner en benzylrest som er substituert 2 -stilling med en nitrogruppe. Videre kan en karboksylgruppe som er forestret med en på egnet måte substituert metylgruppe som tert.-butyl eller difenylmetyl, spaltes f. eks. ved behandling med et egnet surt reagens som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av ennukleofil forbindelse som fenol eller anisol. En aktivert forestret karboksylgruppe og videre en karboksylgruppe som foreligger i anhydrid-form kan spaltes ved hydrolyse, f. eks. ved behandling med et surt eller svakt basisk vandig middel som saltsyre eller vandig natriumhydrogenkarbonat eller en vandig kaliumfosfat - puffer med pH ca. 7- 9. En hydrogenolytisk spaltbar forestret karboksylgruppe kan spaltes ved hydrogenolyse, f. eks. med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator av typen palladiumkatalysator.
En karboksylgruppe som er beskyttet f. eks. ved silylering eller stannylering kan frigjøres på vanlig måte,
f. eks. ved behandling med vann eller en alkohol.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan om nød-vendig frie funksjonelle grupper i utgangsstoffene og som ikke deltar i reaksjonen, f. eks. en fri aminogruppe, beskyttes f. eks. ved acylering, tritylering eller silylering, frie hydroksygrupper kan beskyttes gjennom foretring eller forestring og frie karboksylgrupper beskyttes f. eks. gjennom forestring eller silylering, på forøvrig kjent måte. I en etterfølgende reaksjon f rig j øre s gruppene'på kjent måte, enkelt-vis eller i samlet. Således kan man beskytte en acylaminogruppe eksempelvis som en 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino-, 2-brometoksykarbonylamino- , 2-metoksybenzyloksykarbonyl-amino-, difenylmetoksykarbonylamino- eller tert.-butyl-oksykarbonylaminogruppe, i form av aryl- eller aryllaverealkyl-tioaminogrupper, f.efcs.som en 2-nitrofenyltioaminogruppe, i form av aryl sulf onylaminogrupper, f. eks. som 4-metylfenylsulfonyl-aminogruppe , eller i form av 1-laverealkoksykarbonyl-2-propyl-idenamin<p>grupper. Hydroksygrupper kan beskyttes i form av acyloksygrupper, f. eks. som en tert.-butyloksy-karbonyloksy-, 2,2, 2-trikloretoksykarbonyloksy- eller 2-brom-etoksykarbonyloksygruppa . Deretter,.eventuelt etter omdannelse av be skyttelsesgruppen, f. eks. en 2-brometoksykarbo-nyl- til en 2-jod-etoksykarbonylgruppe, avspaltes beskyttelsesgruppene, på i og for seg kjent måte etter arten av beskyttelsesgruppene, en 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino-
eller 2-jodetoksykarbonylaminogruppe ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel som sink sammen med vandig eddiksyre,
en difenylmetoksykarbonylamino- eller tert.-butyloksykarbonyl-aminogruppe ved behandling med maursyre eller trifluoreddiksyre, en aryl- eller aryllaverealkyl-tioaminogruppe ved behandling med et nuklofilt reagens som svovelsyre, en aryl-sulfonylaminogruppe ved elektrolytisk reduksjon, en 1-lav-alkoksykarbonyl-2-propylidenaminogruppe ved behandling med vandig mineralsyre, en tert.-butyloksykarbonyloksygruppe ved behandling med maursyre eller trifluoreddiksyre, og en 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksygruppe ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som sink i nærvær av vandig eddiksyre.
Salter av forbindelser med formel I kan fremstilles på forøvrig kjent måte. Således kan man danne salter f. eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetall-salter av egnede karboksyl syrer, eksempelvis natriumsaltet av a-etyl-kapronsyre, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, idet man fortrinnsvis benytter støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannede reagens. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I inneholdende en aminogruppe får man på kjent måte, f. eks. ved behandling med en syre eller en egnet anionevekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I som inneholder en saltdannende aminogruppe og en fri karboksylgruppe kan fremstilles f. eks. ved nøytralisering av salter som syreaddisjonssalter til det isoelektriske punkt, f. eks. med svake baser,- eller ved behandling med flytende ioneutvekslere.
Salter kan på kjent måte overføres til de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter i. eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter f. eks. ved behandling med egnede basiske midler.
Fremstilte isomerblandinger kan spaltes til de enkelte isomere på kjente måter.
Blandinger av diastereomere isomere kan f. eks. spaltes ved fraksjonert krystallisasjon, adsorbsjonskromato-graf i (kolonne- eller tynnsjiktkromatografi) eller andre egnede separasjonsmetoder. Fremstilte racemater kan skilles i de enkelte antipoder på vanlig måte, eventuelt etter inn-føring av egnede saltdannede grupper, f. eks. ved å danne en blanding av diastereomere salter med optisk aktive saltdannende midler, skille blandingen i diastereoisomere salter og overføre de separate salter til de frie forbindelser, eller ved fraksjonert krystallisasjon fra optisk aktive oppløsnings-midler.
Forbindelsene med formel II kan f. eks. fremstilles idet man overfører en cefem-3-on-forbindelse med formel hvori R ? betyr en beskyttet karboksylgruppe, eller en tilsvarende enolforbindelse til et enolderivat med en funk-sjonelt omdannet hydroksylgruppe med formel - O- Ry hvori R^ har den under formel I angitte betydning^ i 3-stilling, og isolerer en forbindelse med formel II.
Cefam-3-on-forbindelser med formel III kan foreligge i keto- og/eller i enolform, og i sistnevnte kan ring-dobbeltbindingen foreligge i 2,3-» men fortrinnsvis i 3,4-stilling. Vanligvis blir forbindelsene med formel III over-ført fra enolform til enoletere.
Overføringen av forbindelser med formel III til enoletere (II) kan gjennomføres på kjent måte.
Fortrinnsvis bruker man som
foretringsreagens en diazoforbindelse med formel R3-N^ (IV), Disse reagenser" .benyttes i nærvær av et egnet inert oppløsnings-middel som f. eks. et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon av typen heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon som metylenklorid, en lavalkanol som metanol, etanol eller tert.-butanol eller en eter som dilavalkyleter av typen dietyle-ter eller en cyklisk eter som tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløsningsmiddelblanding, og alt etter diazoreagens under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak oppvarming, videre om nødvendig i lukket beholder og/eller under inert gass som nitrogen.
Videre kan man fremstille enoleter med formel II ved behandling med en reaktiv ester av en alkohol med for-melR^-OH (V). Egnede estere er særlig estere med streke uorganiske eller organiske syrer som mineralsyrer, eksempelvis hydrogenhalogenidsyrer som saltsyre, hydrogenbromsyre
eller hydrogenjodsyre, videre svovelsyre eller halogensvovel-syrer som fluorsvovelsyre, eller sterke organiske sulfonsyrer som f. eks. halogen-, av typen fluor-substituerte lavalkan-sulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer som f. eks. benzen-sulfonsyrer substituert med f. eks. lavalkyl som metyl, halogen
som brom og/eller nitro, eksempelvis metansulfon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulf onsyre . Disse reagenser,
som f. eks. dimetylsulfat eller trifluormetansulfon syre-metylester, anvendes vanligvis i et oppløsningsmiddel, f. eks. et eventuelt halogenert, f. eks. klorert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon som metylenklorid,
en eter som dioksan eller tetrahydrofuran eller en lavalkanol som metanol eller en blanding av disse. Man bruker fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler som alkalimetallkarbonater eller hydrogenkarbonater, f. eks. natrium- eller kalium-karbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser og da særlig sterisk hindrede trialavalkylaminer, eksempelvis N,N-diisopropyl-N-etylamin, •og benytter eventuelt avkjøling, romtemperatur eller oppvarming, eksempelvis temperaturer mellom ca. -20 og +50°C,
og om nødvendig lukket beholder og/eller inert gassatmosfære som nitrogen.
Enoletere kan videre fremstilles ved behandling med en forbindelse som på samme karbonatom av alifatisk karakter inneholder to eller tre foretrede hydroksylgrupper med formel R^-0- (VI), dvs. med et tilsvarende acetal eller ortoester, i nærvær av et surt reagens. Man kan f. eks. anvende 2,2 -dimetoksypropan i nærvær av en sterk organisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre, og et egnet oppløsnings-middel som en lavalkanol av typen metanol eller et dilav-alkyl- eller lavalkylsulfoksyd som dimetylsulfoksyd, eller en ortomaursyre-ester som ortomaursyre-trietylester, i nærvær av en sterk mineralsyre som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre og et egnet opp-løsningsmiddel som f. eks. en lavalkanol, eksempelvis etanol, eller en eter som dioksan, som foretringsmiddel, og komme frem til forbindelser med formel II hvor R^ betegner alkyl som f.e-.ks. metyl eller etyl.
Enoletere med formel II kan videre fremstilles ved å behandle forbindelser med formel III med tri-R^-oksoniumsalter med formel (R^)^ 09 A<9> (VII) (såkalte "Meer-wein"-salter ), eller med di-R^-0-' karboniumsalter med formel
(R^OLCH<9> A9 (VIII) eller di -R _-. haloniumsalter -med formel :f.R^a"^ ^ (IX), hvor A <0> betegner et syreanion og Hal betegner et halonium- som bromoniumion. Det dreier seg i denne forbindelse særlig om salter med komplekse fluor-holdige syrer som de tilsvarende tetraf1uorborater, heksa-fluorfosfater, heksafluorantiménater eller heksakloranti - monater. Slike reagenser er f. eks. trimetyloksonium- eller trietyloksoniumheksafluorantimonat, -heksaklorantimonat , -heksaf luotf osf at eller -tetraf luorborat, dimetoksykarben-iumheksafluorfosfat eller dimetylbromonium-heksafluoranti-monat. Man bruker disse foretringsmidler fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som f. eks. en eter eller et halogenert hydrokarbon, som dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid eller i en blanding av disse, om nødvendig i nærvær av en base som f. eks. en organisk base og da særlig et sterisk hindret trilavalkylamin som N,N-diisopropyl-N-etylamin, f. eks. mellom ca. -20 og +50°C og, om nødvendig i lukket beholder og/eller inert gassatmosfære som nitrogen.
Enoletere med formel II kan også fremstilles ved behandling av f orbindelser med formel III med en 3-substituert 1-R^-triazenforbindelse (X), (dvs. en forbindelse med formel subst. -N=N-NH-R^)» hvor 3-nitrogenatomets substitu-ent betegner en organisk rest bundet via et karbonatom, fortrinnsvis en karbocyklisk arylrest f. eks. en eventuelt substituert fenylrest som lavalkylfenyl av typen 4--metyl-fenyl. Slike triazenf orbindelser er f. eks. 3-(4--metyl-fenyl) - 1-me tyl-triazen, 3-(4-metyl-fenyl)-1-etyl-triazen, 3-(4-metylfenyl)-1-n-propyl-triazen, 3-(4-metylfenyl) -1 - iso-propyl-triazen eller 3-(4--nietylfenyl)-1-benzyltriazen. Disse reagenser brukes vanligvis sammen med inerte oppløsnings-midler som f. eks. benzen, eller oppløsningsmiddelblandinger, og man benytter avkjøling, romtemperatur eller fortrinnsvis oppvarming, til ca. 20 - 100°C om nødvendig, og i lukket beholder og/eller i inertgass som nitrogen.
Ved de ovenstående fremgangsmåter kan frie funksjonelle grupper som ikke deltar i reaksjonen og finnes i forbindelser med formel III beskyttes på forøvrig kjent måte på lignende måte som ved omdannelsen av 2-cefem-forbindelser med formel II til 3-cefem-forbindelser med formel I,
og om ønsket etterpå frigjøres igjen.
Forbindelser med formel III som brukes for fremstilling av utgangsstoffer med formel II kan igjen fremstilles idet man i en cefem-forbindelse med formel
hvori Rp fortrinnsvis betegner hydroksyl, overfører acetyl-oksymetylgruppen til en hydroksymetylgruppe, f. eks. ved hydrolyse i svakt basisk medium som f. eks. med en vandig natrium-hydroksydoppløsning ved pH 9 - 10, eller ved behandling med en egnet esterase som f. eks. en esterase fra Thizobium tri-tolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum eller Bacillus subtilis, videre omdanner en fri karboksylgruppe
med formel -C(=0)-RA f unksj onelt på egnet måte, f. eks. ved forestring med en diazoforbindelse som difenyldiazometan,
samt omdanner hydroksymetylgruppen til en halogenmetylgruppe som en klormetyl- eller jodmetyl-gruppe f. eks. ved behandling med et halogeneringsmiddel, eksempelvis klorerings-middel av typen tionylklorid, eller joderingsmiddel som N-metyl-N,N'-dicykloheksyl-karbodiimidjodid.
En klormetylgruppe overføres til en metylengruppe enten direkte f. eks. ved behandling med en egnet krom-II-forbindelse som f. eks. et uorganisk eller organisk salt av sistnevnte som krom-II-klorid eller krom-II-acetat i et egnet oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, eller indirekte via jodmetylgruppen (som man f. eks. fremstiller ved behandling av klormetylforbindelser med et metalljodid som natriumjodid i egnet oppløsningsmiddel som aceton), ved behandling av en slik jodmetylforbindelse med egnet reduksjonsmiddel som sink og eddiksyre. Metylengruppen i en forbindelse med formel som kan fremstilles ut fra forbindelser med formel XII også ved elektrokjemisk reduksjon eller ved reduksjon med krom-II-salter eller aluminiumamalgam, avbygges oksydativt.
Den oksydative avspalting av metylengruppen i forbindelser med formel XIII under dannelse av en oksogruppe i 3-stilling på cefam-ringsysternet foretas med fordel under dannelse av en ozonidforbindelse v.ed behandling med ozon. Man benytter ozon vanligvis sammen med et oppløsningsmiddel som en alkohol, f.eks. en lavalkanol som metanol eller etanol, et keton som f.eks. lavalkanon av typen aceton, et eventuelt halogenert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon som f.eks. et halogenlavalkan som metylenklorid eller tetraklorkarbon eller en oppløsnings-middelblanding, inkl. en vandig blanding, og man bruker avkjøling eller svak oppvarming, f.eks. temperaturer mellom ca. -90 og + 40°C, etter behov.
Ozonidet som dannes som mellomprodukt, spaltes reduktivt med f.eks. katalytisk aktivert hydrogen som hydrogen i nærvær av
tungmetallhydreringskatalysator som nikkel eller palla-
dium, fortrinnsvis på egnet bæremateriale som kalsiumkar-bonat eller kull eller ved hjelp av kjemiske reduksjons - midler som reduserende tungmetaller, inkl. tungmetallegeringer eller -amalgamer, som sink, i nærvær av en hydrogendonator som f. eks. en syre av typen eddiksyre eller en alkohol som en lavalkohol, videre med reduserende uorganiske salter som alkalimetalljodider som natriumjodid i nærvær av hydrogen-donatorer som en syre av typen eddiksyre, eller med reduserende organiske forbindelser som maursyre, reduserende sul-f idf orbindel ser. som laval kyldulf id av typen dimetyl sulf id,
en reduserende organisk fosforforbindelse som et fosfin som eventuelt kan inneholde substituerte alifatiske eller aromatiske hydrokarbonrester som substituenter, som trilavalkyl-fosfiner som tri-n-butylfosfin, eller tri-arylfosfiner som trifenylfosfin, videre fosfitter som inneholder eventuelt substituerte alifatiske hydrokarbonrester som substituen-
ter t som trilavalkylfosfitter, vanligvis i form av tilsvarende alkoholadduktforbindelser som trimetylfosfitt, eller fosforsyrling-triamider, eventuelt inneholdende substituerte alifatiske hydrokarbonrester som substituenter, som heksala-valkylfosfor syriingtriamider av typen heksametylfosforsyr-lingtriamid, sistnevnte fortrinnsvis i form av et metanol-addukt, eller man kan bruke tetracyanetylen. Spaltingen av det vanligvis uisolerte ozonid skjer under de samme forhold som man bruker for dens fremstilling, dvs. i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller -blanding, under avkjøling eller svak oppvarming. •Alt etter hvorledes oksydasjonsreaksjonen ut-føres kommer man frem til en forbindelse med formel III eller det tilsvarende 1-oksyd eller en blanding av de to. En slik blanding kan skilles på kjent måte, f. eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografering (f. eks. kolonne-kromatografi, tynnsjiktkromatografi), i de enkelte kompo-nenter .
Ved ovenstående omdanning av forbindelser med formel III til enolderivater med formel II behøver utgangsstoffene med formel III ikke å 'isoleres etter at de er fremstilt, men man kan fortrinnsvis bruke dem i form av den rå reaksjonsblanding etter fremstilling fra forbindelsen med formel XIII og overføre dem direkte til forbindelser med formel II.
De farmakologisk effektive forbindelser fremstilt
i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan brukes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virk-som mengde aktivt stoff sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytiske bærestoffer som egner seg til enteral eller parenteral bruk.
De følgende eksempler hvor også fremstilling av utgangsmaterialer er beskrevet, skal illustrere oppfinnelsen. Temperaturene er i Celsiusgrader.
Eksempel 1
En oppløsning avkjølt til 0° og inneholdende
0,63 g 3-metoksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-2-cefem-4-karboksyl syre-difenylmetyle ster i 25 ml metylenklorid tilsettes en oppløsning av 0,20 g 3-klorperbenzosyre i 5 ml metylenklorid. Blandingen røres i 30 minutter ved 0°C, tilsettes 50 ml metylenklorid og etter hverandre 25 ml av mettet vandig matriumhydrogenkarbonat-oppløsning og samme mengde mettet vandig natriumkloridopp-løsning som vaskeoppløsninger. Man tørker de organiske ekstrater over natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra en blanding av metylenklorid og dietyleter, man får 3-metoksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetyl-amino)-3-cefem-4-karboksyl syre - difenylmetylester-1-oksyd i form av fargeløse nåler, smeltepunkt 172 - 175°. Tynns j iktkr omatogram (silikagel) : RF^ 0, 4.4.
(System: eddiksyreetylester, fremkalling med joddamp), UV-spektrum (i etanol): Å IHcLX = 277 m /,0" (e = 7200), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,96 ^u, 5i56 ^u, 5,71 /u, 5,83 /u, 5,90 yu, 6,27 /u, og 6,67 /u.
En oppløsning av 1,30 g 3-metoksy-78 (D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetyl-amino)-3-cefem-4.-karboksy]syre-difenylmetylester-1-oksyd avkjølt til -10°,
i 30 ml dimetylformamid, tilsettes under utelukkelse av
luft 2,80 gfosfortriklorid. Etter 15 minutters henstand helles blandingen opp i en blanding av is og vandig dikalium-hydrogenfosfatoppløsning, denne vandige blanding ekstraheres med 2 x 100 ml eddiksyreetylester. Det organiske ekstratet vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel, man eluerer med dietyleter ut det amorfe 3-metoksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-cefem-4-karboksyl-difenylmetylester som tynn-sjiktkromatografisk rent stoff, Rf~* 0,39 (System: dietyleter, fremkalling med joddamp), £aj^ = 1° + 1° (c = 0,981
i kloroform), UV-spektrum (i etanol)<:> A = 264. /U (e = 6300),
ni ci x / IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94 ^u, 5,62 yu, 5,62 /u, 5,84/u, 5,88 ^u, 6,25/u og 6,70 ^u.
Det ovenfornevnte anvendte utgangsstoffet kan fremstilles slik: En kromatograferingskolonne (diameter 3 cm) fylles med 350 g sinkspon, amalgameres i 10 minutter med en 0,1 molar oppløsning av kvikksølv-II-klorid i 0, 1-n-saltsyre og skylles derpå med mye vann og til slutt en liten mengde 1-n-saltsyre. En oppløsning av 55 g grønt krom-III-klorid-heksahydrat i 55 ml vann og 11 ml 2-n-svovelsyre helles inn i reduksjonsrøret og.-.avløpshastigheten reguleres slik at en krom-II-kloridoppløsning med rent blå farge dryp-per ned i reaksjon skaret som holdes under nitrogenatmosfære. Den blå krom-II-kloridoppløsning tilsettes derpå en opp-løsning av 92 g natriumacetat i 180 ml luftfritt vann hvorved oppløsningen farges rød og det utfeHes finkrystallinsk krom-II-acetat.
Etter avsluttet felling fjernes den overstående oppløsning og krom-II-acetatet vaskes to ganger med hver gang 250 ml luftfritt vann. Til det fuktige krom-II-acetat settes en oppløsning av 10,0 g 3-acetyloksymetyl-78 (D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenylacetyl-amino)-3-cefem-4-karboksylsyre i 200 ml dimetylsulfoksyd, og reaksjonsblandingen røres i 15 timer under nitrogenatmosfære og ved romtemperatur. For opparbeidelse utluftes reaksjonsblandingen i 30 minutter, og etter tilsetning av 1000 g polystyrensul-fonsyre-ioneutveksler i Na -form ("Dowes 50 W") og 1000 ml va mn, omrøres i 1 time. Etter at ioneveksleren er filtrert fra, innstilles oppløsningens pH-verdi p'å 2 med 6-n saltsyre og vannfasen ekstraheres med 3 x 2000 ml eddiksyreetylester.
De organiske ekstrater vaskes en gang med 1000 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.
Det dannede råprodukt oppløses i 100 ml
metanol og røres med en oppløsning av 6 g difenyldiazometan i 30 ml benzen i 1 time ved romtemperatur. Råproduktet som man får etter inndampning, kromatograferes på 500 g silikagel, 3-metylen-76(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-f enyl -acetyl -amino)-cefem-4a -karboksyl syre -dif enyl me tyle ster en elueres med petroleter, etter krystallisering fra en blanding av metylendiklorid og heksan smelter produktet ved 156 -
158°, /o7D = -50 + (c ~ 0,713 i kloroform), UV-absorbsj ons-spektrum i 95 % vandig etanol) X m£ix = 258 , u (e = 990), IR-
nicix /
spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94- ^u, 5,64 /u, 5,74 /u, 5,88 ^u (skulder) og 6,71 yu.
En oppløsning av 25,7 g 3-metylen-78-(D-a-tert. - butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-cefem-4a-karboksylsyre-difenylmetylester i 2500 ml metylenklorid avkjøles til -60° og behandles i 110 minutter med en strøm av en blanding av oksygen og ozon som inneholder 0,45 mmol ozon pr. minutt. Reaksjonsblandingen tilsettes derpå 8 ml dimetylsul-fid, røres i 1 time ved -70° og 2 timer ved romtemperatur og inndampes under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 200 ml metanol og oppløsningen som inneholder 78-(D-a-tert. -butyl - oksykarbonylamino-a-fenyl-ace tylamino)-cefem-3-on-4a-kar - boksylsyre-difenylmetylester tilsettes ved 0° en oppløsning av diazometan i dietyleter til varig gulfarge. Etter 15 minutters røring inndampes under nedsatt trykk og residuet krom-atograf eres på 1100 g silikagel. 3-metoksy-73-(D-a-tert. - butyloksykarbonyl-amino-a-fenyl-acetylamino)-2-cefem-4£-karboksylsyre-difenylmetylester elueres med dietyleter og krystalliseres fra en blanding av metylenklorid og pentan, smeltepunktet 166 - 168°, faj* 0 = + 178° +1° (c = 0,713 i kloroform), tynnsjiktkromatogram (silikagel, fremkalling med jod), Rf^v/ 0,61^ (Sy ste m: dietyleter ), UV-absorbsjonsspektrum (i etanol): X „„ = 257 m ,u (e = 3550), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,96 ^u, 5»63 yu, 5,74 ju, 5, 85 yu, (skulder), 5,92 ^u, 6,16 <y>um 6,64 yu (skulder) og 6,72 ^u. Ved videre eluering med dietyleter
får man det amorfe 3-metoksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonyl - amino-a-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboksyl syre-difenylmetylester som kan frysetørkes fra dioksan, tynnsjiktkromatogram (silikagel, fremkalling med jod): Rf<~ 0, 33 (System: dietyleter), foJ^ ° = 1° + (c = 0, 98 i kloroform), UV-spektrum (i etanol): A = 264 /u (e = 6300), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94 yU, 5,62 ^u, 5,84 /U, 5,88 yu (skulder), 6,25 /u og 6,71 ^u.
Eksempel 2
En blanding av 8, 8 g av det i eksempel 1
dannede 3-metoksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-cefem-4-karboksyl syre difenylmetyle ster, 8,6 ml anisol og 145 ml trifluoreddiksyre røres i 15 minutter ved 0°, tilsettes derpå 400 ml på forhånd avkjølt toluen og inndampes under nedsatt trykk. Residuet tørkes i høyvakuum, gnis ut med dietyleter og filtreres. Man får i pulverformet form trifluoracetatet av 3-metoksy-78-(D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre som oppløses i 20 ml vann. Man vasker med 2 x 25 ml eddiksyreetylester og innstiller pH-verdien med
■en 20 %- ig trietylaminoppløsning i metanol på ca. 5, hvorved det danner seg et fargeløst bunnfall. Man rører i 1 time i isbad, tilsetter 20 ml aceton og lar blandingen stå i 16 timer ved omkring 4°C. Det fargeløse bunnfall filtreres fra, vaskes med aceton og dietyleter og tørkes under nedsatt trykk. Man
får som mikrokrystallinsk pulver forbindelsen 3-metoksy-
7 3- (D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre som et indre salt som dessuten foreligger som hydrat, smeltepunkt 174 - 1?6° (dekomp.), [ oJ2D°= + 149° (c = 1,03 i 0, 1-n saltsyre), tynnsjiktkromatogram (silikagel,- fremkall ing med jod): RF 0,36 (System: n-butanol/pyridin/eddiksyre/vann 40:24:6:30), UV-spektrum ( i 0, 1-n vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ): Å max = 267 yu ( = 6200), IR-spektrum i mineralolje): karakteristiske bånd bl. a. ved 5,72 yu, 5,94 yu, 6,23 yu, og 6, 60 yU.
Den ovenfor beskrevne 3-metoksy-73 (D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karboksyl syre kan også fremstilles ved isomerisering av 3-metoksy- 78-(D-a-fenyl-glycylamino)-2-cefem-4-karboksylsyre, som omtalt i eksempel 1, og sistnevnte kan fremstilles slik: En blanding av 0,063 g 3-metoksy-78- (D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-2 - cefem-4a-karboksyl syre-difenylmetylester, 0,1 ml anisol og 1,5 ml trif luoreddiksyre hensettes i 15 minutter ved 0° o.g inndampes under sterkt nedsatt.trykk. -Residuet gnis ut med dietyleter, filtreres og tørkes. Det dannede fargeløse og :. pulverformede trifluoracetatet av 3-metoksy-78-(Da-fenyl-gly-cylamino-2-cef em-4ct-karboksyl syre oppløses i 0,5 ml vann og man innstiller oppløsningens pH-verdi ved dråpevis til-
setning av en 10 #-ig oppløsning av trietylamin i metanol på ca. 5. Man rører i 1 time på isbad, filtrerer det fargeløse bunnfallet fra og tørker det i høyvakuum, Man får på denne måten 3-metoksy-78-(D-a-fenyl^glycylamino)-2-cefem-4a-karboksylsyre som et indre salt, tynnsjiktkromatogram(silikagel): fremkalling med jod): Rf <~ 0,44 (System: n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann 40:24:6:30), UV-spektrum (i 0,1-n vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning: ^<g>j^i^g-j.3 260 yu.
Eksempel 3
På analog måte som i eksempel 1 kan man fremstille 3-metoksy-78-fenyl-acetylamino-3-cefem-4-karboksyl syre - difenylmetylesteren med RF <~ 0,37 (System: toluen/eddiksyreetylester 1:1), UV-spektrum (i 95 %- lg vandig etanol): Am = 258 m/u ( = 6340), A = 264 m/U (e = 6350) og
max / max /
^skulder = 28^ m/u ^e= 5600), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94 yu, 3,02 yu, 5,62 yu, 5,83yU, 5,93 yu, 6,26 yu og 6,70 yu ved oksydasjon av 3-metoksy-78 -f enylace tayl amino -2-cefem- 4ct -karboksyl syre -dif enyl me tyl - ester, Rf = 0,57 (System: toluen/eddiksyreetylester 1:1), smeltepunkt 174 - 177° etter krystallisasjonen fra en blanding av metylenklorid og pentan, UV-spektrum (i 95 %- ig vandig etanol):A IT13.X<=> 258 m ,u (e = 4000), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,96 yu, 5,63 yu, 5,74'yU, 5,92 yu, 6,15 yu, og 6,66 yu, med 3-klor-perbenzosyre og reduksjon av det dannede 3-metoksy-78-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester-1-oksyd, Rf= 0,31 (Systen: eddiksyreetylester), smeltepunkt 152 - 155° etter krystallisasjonen fra en blanding av aceton og dietyleter, UV-absorbasjonsspektrum (i 95 %- ig vandig etanol): <X>max = 288 m/U (e= 3610 <0>g <A>skulder = 2K1 m/u' IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94 yu, 5,59
yu, 5,81 yu, 5,95 yu, 6,22 yu og 6,61 yu med fosfortrir-klorid.
Eksempel 4
En blanding av 0,06 g 3-metoksy-78-f enylacetyl - amino-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylme tyle ster og 0,05 ml anisol og 1 ml trifluoreddiksyre hensettes i 5 minutter ved romtemperatur og inndampes derpå under nedsatt trykk. Residuet inndampes to ganger til tørrhet med en blanding av 1:1 av kloroform og toluen og kromatograferes på 5 g silikagel (inneholdende ca. 5 % vann). Med metylenklorid som inneholder 30— 50 % aceton elueres den amorfe 3-metoksy-78-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboksylsyre ut og frysetørkes fra dioksan, UV-spektrum (i 95 %- ig vandig etanol):A m 3.x=
265 myu (e= 5800), IR-spekstrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 3.03 yu, 5,60 yu, 5,74 yu, 5,92 yu, 6,24 yu Og 6,67 yU.
Eksempel 5
På analog måte som i eksempel 1 kan man ved egnet valg av utgangsstoffer og eventuelt etter avspaltning av be skyttelsesgruppene ifølge eks. 2 fremstille følgende forbindelser: 3-n-butyl oksy-78-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboksyl syre - difenylmetylester, fargeløse flak med smeltepunkt 168 -
170°C etter krystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og dietyleter, faj^ °= + 55° +1° (c = 0,38 i kloroform), UV-spektrum (i 95 %- ig vandig etanol): ^ max = 264. yu
(e= 7300), IR-spektrum (i metylenklorid):karakteristiske bånd ved 2,98 ,u, 5,62 ^u, 5,81 ^u, 5,92 yu, 6,25 j\ i og 6,62 ju, 3-n-but<y>loksy-78-(D-a-tert.-but<y>loks<y>karbon<y>lamino-a-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester, frysetørket fra dioksan foJ^ °= +11° +1° (c= 0,98 i kloroform), UV-spektrum (i 95 %- ig vandig etanol):Å = 264 m ,u
ni 3.x /
(e = 6100), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,88 ^u, 5,63 yu, 5,84 yu (skulder), 5,88 ju, 6,26 yu, og 6,71 ju,
3-n-butyloksy-78 -(D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre i form av dets indre salt, smeltepunkt 141 - 142°, tynnsjiktkromatogram (silikagel): Rf^0,21 (System eddiksyreetylester/pyridin/eddiksyre/vann 62:21:6:11), UV-spektrum (i 0,1-n vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning): X = 267 m/u (e = 7300,
max /
3-etoksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester, som amorft produkt, tynnsjiktkromatografi (silikagel): Rf^v>0,28
(System: toluen/eddiksyreetylester 3:1), UV-spektrum (i 95#-ig
vandig etanol), *maks = 258 nyu (e= 7000) ogX maks <=>
264 nyu ( e= 6900), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,96 ^u, 5,64^u, 5,90 ^u, 6,28^,u og 6,73yU,
3-etyloksy-7 8-(D- a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre, kan fremstilles som indre salt i form av et amorft produkt, tynnsjiktkromatogram (silikagel): Rfa/0,17
(System: eddiksyreetylester/pyridin/eddiksyre/vann 62:21:6:11), UV-spektrum (i 0,1-molar vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning):X = 263 nyu (e = 5500),
3-benzyloksy-7B-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester som amorft produkt, tynnsjiktkromatogram (silikagel, frem-
kalling med jod): Rf-^0,34 (System: toluen/eddiksyreetyl-
ester 3:1), /' aj/ + 7° - 1° 8c = 0,97 i kloroform), UV-spektrum (i 95%ig vandig etanol),X maks = 258 nyu (e =
6800), og 264 nyu (e = 6800), og X skulder = 280 nyu (e =
6300), IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,96 ^u, 5,63 ^u, ^u, 5,88 ^u, 6,26^u og 6,72^u, 3-benzyloksy-78-(D-a-fenyl-glycylamino-3-cefem-4-karboksylsyre, i zwitterionform, tynnskiktkromatogram (silikagel):
Rf = 0,17 (System: eddiksyreetylester/pyridin/eddiksyre/
vann 62:21:6:11), UV-absorbasjonsspektrum (i 0,1-n vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsni<ng>)<:X> maks = 266 nyu (e =
6500), og
78-/B - Q- tert.-butyloksy karbony lamino-a- (2-tienyl) -acetylamino7 3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester tynn-sj iktkromatogram (Silikagel: Identifikasjon, med ultrafiolett
— — 20
lys = 254 nyu) : Rf,vO,34 (System: dietyleter), / a/ * =
+ 26° - 1° (c = 0,86 i kloroform), UV-spektrum (i 95%ig vandig etanol) : *maks = 240 iryu (e= 125000) og 280 nyu
(e = 6000), IR-spektrum (i metylenklorid), karakteristiske
bånd ved 2,94 ^u, 5,62 yU, 5,85 ^u, 6,26^,u og 6,72 ^u,
hvorfra beskyttelsesgruppene avspaltes som følger:
En blanding av 0,200 g 7&-/~D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a - (2-tienyl )-a'cetylamino/-3-metoksy-3-cef em-4 - karboksylsyre-difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 10 ml for-håndsavkjølt trifluoreddiksyre røres i 15 minutter ved 0°C, tilsettes derpå 50 ml kald toluen og inndampes under nedsatt trykk. Residuet røres ut med dietyleter og det pulverformede bunnfallet filtreres fra og tørkes. Det fremstilte saltet av 78-/_ D-a-amino-a- (2-tienyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre med trifluoreddiksyre oppløses i ca. 6 ml vann, oppløsningens pH-verdi innstilles på 1,5 ved tilsetning av 2 N saltsyre og den vandige oppløsning vaskes med 20 ml eddiksyreetylester og pH-verdien innstilles på 5,0 ved dråpevis tilsetning av 20%- ig triejjylamin i metanol. Man fortynner med 20 ml aceton og lar blandingen stå i 16 timer ved 0°C. Det fine, fargeløse og mikrokrystallinske pulver filtreres fra, vaskes med aceton og tørkes og gir 7B-/_<_>D-a-amino-a-(2-tienyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre i form av det indre salt, smeltepunkt 140° (dekomp.), tynnsjiktkromatogram (silikagel, identifikasjon med jod): Rf~/0,22 (System: n-butanol/eddiksyre/ vann 67:10:23) og Rf-0,53 (System: isopropanol/maursyre/vanh 77:4:19), UV-absorbsjonsspektrum: Amaks <=> 235 nyu (e = 11400) og <X>skulder <=> 272 m/u (e = 6100) 1 0»1 N saltsyre og Xmaks <=>
238 nyu (e = 1180<0>) og <*>skulder <=><2>67 nyu (e = 65OO) i 0,1 N vandig natrium hydrogenkarbonatoppløsning.
E ksempel p På analog måte som i eksempel 1 kan man ved å bruke de eanede utgangsstoffer, og eventuelt etter avspaltning av beskyttelsesgru<p>pene ifølge eksempel 2 , fremstille følgende forbindelser: 7 6-/. D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-(1,4-cykloheksadienyl )-'acetylaminoT-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester som amorft produkt, tynnsjiktkromatogram (silikagel: Identifikasjon med dietyleter). Rf-^0,39 (System: dietyleter), l_ a/^ 0 n = +1° + 1° (c = 0,745 i kloroform), UV-spektrum (i 95#-ig vandig etanol): Xmaks = 263 nyu (e = 6700 og Xskulder <=><2>80 nyu (e = 6300),• IR-spektrum (i metylenklorid). karakteristiske bånd ved 2,96/U, 5,64/U, 5,86/u, 5,90/U (skulder), 6,27/U og 6,73/U, som man kan overføre til 7. ct-/_ D-a-amino-a-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino/-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre på følgende måte: En blanding av 0,200 g 7B-/~D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 10 ml av forhåndsavkjølt trifluoreddiksyre røres i 15 minutter ved 0°C, derpå tilsettes 50 ml kald toluen og man inndamper under nedéatt trykk. Residuet røres ut med dietyleter og det pulverformede bunnfallet filtreres og tørkes. Saltet av 7 3-_/— D-a-amino-a-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre med trifluoreddiksyre, som man fremstiller på denne måten oppløses i ca. 6 ml vann, oppløsningens pH-verdi innstilles på 1,5 med 2 N saltsyre og den vandige oppløsning vaskes med 20 ml eddiksyreetylester og pH-verdien innstilles på nytt ved dråpevis tilsetning av 20#-ig oppløsning av trietylamin i metanol på 5,0. Man fortynner med 20 ml aceton og 10 ml dietyleter og lar blandingen stå i 16 timer ved 0°C. Det dannede bunnfallet filtreres fra, vaskes med aceton og dietyleter og tørkes. Man får på denne måten 78-/_ D-a-amino-a-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino/-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et indre salt, smeltepunkt 170°C (dekomp.), tynnsjiktkromatogram (silikagel, identifikasjon med jod): Rf-^0,26 (System: n-butanol/eddiksyre/vann 67:10:23) og Rf~0,58 (System: isopropanol/maursyre/ vann 77:4:19), UV-spektrum: *maks = 267 nyu (e = 6100) i 0,1 N saltsyre og Xmaks = 268 nyu (e = 6600) i 0,1 N vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning,
76-/ D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-(4-hydroksy-fenyl)-acetylamino/-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester, tynnsjiktkromatogram (TSK) (silikagel, identifikasjon med jod): Rf~0,35 (System: toluen/eddiksyreetylester 1:1), /.<_>a7^° -1°
± 1° (c = 0,566 i kloroform), UV-spektrum (i 95%- ig vandig etano<l>)<:><X>maks = 276 nyu (e = 7400), IR-spektrum (i metylen-klorid): karakteristiske bånd ved 2,83/,u, 2,96/U, 5,64^u, 5,86/U, 5,91/U (skulder), 6,23/U, 6,28/U, 6,65/U og 6,72/U, som man som følger omdanner til 7 8-/. D-a-amino-a-( 4-hydroksy-fenyl )-acetylamino/-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre: En blanding av 0,095 g 76-/_~~D-a-tert. -butyloksykarbonylamino-a- (4-hydroksy-fenyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester, 0,25 ml anisol og 5'ml forhåndsavkjølt trifluoreddiksyre røres i 15 minutter ved 0°C, tilsettes derpå 50 ml kald toluen og inndampes under nedsatt trykk. Residuet gnis ut med dietyleter og det pulverformede bunnfallet filtreres fra og tørkes. Det dannede saltet av 76-
I_ D-a-amino-a- ( 4-hydroksyfenyl )-acetylamino/-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre med trifluoreddiksyre oppløses i ca. 5 ml vann, oppløsningens pH-verdi inn stilles ved tilsetning av 2 N saltsyre på 1,5 og vannoppløsningen vaskes med 20 ml eddiksyreetylester og pH-verdien innstilles ved dråpevis tilsetning av en 20%-ig oppløsning av trietylamin i metanol på 5,0, hvorved det danner seg et fargeløst bunnfall. Man fortynner med 8 ml aceton og lar blandingen stå i 16 timer ved 0°C. Bunnfallet filtreres fra, man vasker med aceton og dietyleter og tørker under nedsatt trykk. Man får 78-/<_->D-a-amino-a-(4-hydroksyfenyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et indre salt, smeltepunkt = 180°C (dekomp.), tynnsjiktkromatogram (silikagel, identifikasjon med jod):' Rf~0,24 (System: n-butanol/eddiksyre/vann 67:10:23) og Rf~'0,57 (System: isopropanol/ maursyre/vann 77:4:19), UV-spektrum Amaks = 228 nyu.(£ = 12000) og 271 nyu (e = 6800) i 0,1 N saltsyre og Amaks = 227 nyu (e = 10500) og *skulder = 262 nyu (e = 8000) i 0,1 N vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning,
3-metoksy-73-fenyloksyacétyl-amino-3-cefem-4-karboksylsyre, TSK (silikagel, System: n-butanol/eddiksyre/vann 75=7,5:21), Rf = 0,3 - 0,4, UV-spektrum (i 95#-ig vandig etanol): ^maks <=><2>66 rryu, IR-spektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,66/U,
3-metoksy-78-(2-tienyl)-acetylamino-3-cefem-4-karboksylsyre, TSK (silikagel, System: n-butanol/pyridin/eddiksyre/vann 38:24:8:30): Rf = 0,5 ~ 0,6, UV-spektrum (i 95#-ig vandig etanol) Amaks ved 235 og 264/U,
73-/. D-a-amino-a- ( 3-tienyl )-acetylamino7-3-met oksy-3-cef em-4-karboksylsyre, TSK (silikagel): Rf-^0,2 - 0,3 (System: n-butanol/ eddiksyre/vann 67:10:23), UV-spektrum (i 0,1 N saltsyre): ^maks = 235 nyu og 270 nyu,
78-(D-a-hydroksy-a-fenyl-acetylamino)-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre, frysetørket fra dioksan, TSK (silikagel): Rf-^0,35 (System: n-butanol/pyridin/eddiksyre/vann 40:24:6:30), UV-spektrum (i 95^-ig vandig etanol): ^maks 265 nyu, IR-spektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,66^,u,
E ksempel 7 - Man tilsetter 256,3 g
av det i eksempel 1 dannede 3~metoksy-76-(D-a-tert.-butyl-oksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-cefem-4-karboksyl-syredifenylmetylester en blanding av 250 ml anisol i 1200 ml metylenklorid og behandler ved 0° med 1200 ml trifluoreddiksyre avkjølt til 0°. Man lar blandingen stå i 30 minutter ved 0° og fortynner blandingen i løpet av 15 minutter med 12000 ml av en blanding av dietyleter og petroleter i forholdet 1:1, avkjølt til 0°. Det utfelte trifluoreddiksyresalt av 3-metoksy-7B~(D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre filtreres fra, vaskes med dietyleter, tørkes under nedsatt trykk og oppløses i 1900 ml vann. For å fjerne gulfargede forurensninger vaskes med 900 ml eddiksyreetylester, den organiske vaskevæske kastes og den vandige oppløsning (pH ca. 1,5) innstilles på pH 4,5 med en 20$-ig oppløsning av trietylamin i metanol. Det indre saltet av 3-metoksy-76-(D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre krystalliserer som dihydrat i form av fargeløse prismer og blir etter tilsetning av 1800 ml aceton og 2 timers røring ved 0° filtrert fra, smeltepunkt 175 - 177PC (dekomp.), /_~a7<20>= +138°
± 1° (c = 1 i 0,1 N saltsyre), UV-spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsnin<g>)<:><*>maks = 265 m^u (e = 6500), IR-spektrum (i mineralolje): bånd ved 2,72/U, 2,87/U, 3,14/U, 3,65/U, 5,68/U, 5,90/U, 6,18/U, 6,27/Y, 6,37/U, 6,56/U, 6,92/U, 7,16/U, 7,58/U, 7,74/U, 7,80/U, 8,12/U, 8,30/U, 8,43/U, 8,52/U, 8,65/U, 8,95/U, 9,36/U, 9,55/U, 9,70/U, 10,02/U, 10,38/U, 10,77 / u, 11,70/U, 12,01/U, 12,15/U, 12,48/U, 12,60/U, 12,87/U, 13,45 /U og 14,30/U. Mikroanalyse (C^gH-^O^N-jS. 2H20: Molvekt: 399,42): Beregnet C 48,11$, H 5,30$, N 10,52$ og S 8,03$, funnet: C 47,86$, H 5,27$, N 10,47$ og S 8,00$.
E ksempel 8.
En blanding av 1,0 g 3-metoksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-f enyl-acetyl amino )-2-cefem-4et-karboksylsyre-difenylmetylester og 10 ml metylenklorid omrøres i nærvær av 0,5 ml N-etyl-N,N-diisopropyl-amin i 2 timer ved værel-sestemperatur. Man fortynner med metylenklorid, ekstraherer med 2 N vandig klorhydrogensyre, vasker med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Råproduktet renses ved hjelp av preparativ sjikt-kromatografi (silikagelplate, 4 x 100 cm, system: toluen/eddiksyreetylester 3:1). Eluering av de under en ultrafiolett lampe ved 254 iryu synlige soner med Rf rundt 0,4 gir utgangs-materialetjeluering av sonen med Rf rundt 0,23 gir 3-metoksy-7 3-(D-crtert.- butyloksykarbonylamino-a- fenyl-acetylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester, smp. 160-16 2°C etter omkrystallisering fra dietyleter.
Eksempel 9
En blanding av 0,05 g 3-metoksy-78-fenylacetyl-amino-2-cefem-4a-karboksylsyre-difenylmetylester i 0,5 ml dimetylsulfoksyd blandes med 5^ul etyl-diisopropyl-amin og hensettes i 17 timer ved værelsetemperatur. Blandingen for-tynnes med toluen, vaskes med vann, 2-n. saltsyre og med en konsentrert oppløsning av natriumklorid i vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får en ca. 6:4-blanding av 3- metoksy-7 3-fenylacetylamino-2-cefem-4a-karboksylsyre-difenylmetylester og 3-metoksy-73~fenylacetylamino-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester, som kan adskilles ved kromatografi på 50 g silikagel.
Man eluerer med en 4:l-blanding av toluen og eddiksyreetylester 3-metoksy-78-fenylacetylamino-2-cefem-4a-karboksylsyre-difenylmetylester, smeltepunkt 174-177°C etter krystallisering fra en blanding av metylenklorid og pentan; etterfulgt av 3-metoksy-78-fenylacetylamino-3-cefem-4- karboksylsyre-difenyl-metylester med Rf.\X),37 (System: toluen/eddiksyreetylester 1:1); Ultrafiolettabsorbsjons-spektrum (i 95%-ig vandig etanol) : X maks = 258 iryu (e = 6340),X " , = 264 m ,u (e = 6350) og X .. , <=><2>81 m ,u
maks / 3 skulder /
(e = 5600); Infrarødabsorbsjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94 ^u, 3,02^u, 5,62^u, 5,83^,u, 5,9 3^,u, 6,26y.u og 6,70^,u.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme O-substituerte 73-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyreforbindelser med formel:hvor Ra betyr fenyl, hydroksyfenyl, 1,4-cyklohexadienyl eller tienyl, m betyr 0 eller 1, R betyr hydrogen eller, hvis m betyr 0,også amino eller hydroksy, og R^ betyr alkyl med 1-4 C-atomer eller benzyl, eller salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, karakterisert ved at en 2-cefem-forbindelse med formel:hvori R2 betyr hydroksy eller en rest som sammen med kar-bonyl-grupperingen -C(=0)- danner en beskyttet karboksylgruppe og hvor en eventuell hydroksygruppe i resten R og/eller en amino- eller hydroksygruppe R^ eventuelt er beskyttet, eller et salt herav, isomeriseres ved behandling med et svakt basisk middel eller ved oksydering i 1-stilling og redusering av den således dannede 3-cefem-l-oksyd-forbindelse til tilsvarende 0-substituert 7|3-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyrefor-bindelser hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper avspaltes, og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri syre eller et annet salt og/eller hvis ønsket oppdeles en dannet blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomere.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH978872A CH587268A5 (en) | 1972-06-29 | 1972-06-29 | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters |
CH1219572 | 1972-08-17 | ||
CH1872272A CH605987A5 (en) | 1972-12-22 | 1972-12-22 | Substd carboxylic acid derivs |
CH265573A CH605988A5 (en) | 1973-02-23 | 1973-02-23 | Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO145240B true NO145240B (no) | 1981-11-02 |
NO145240C NO145240C (no) | 1982-02-10 |
Family
ID=27428472
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2681/73A NO145240C (no) | 1972-06-29 | 1973-06-28 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser |
NO2682/73A NO145241C (no) | 1972-06-29 | 1973-06-28 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser |
NO2683/73A NO145242C (no) | 1972-06-29 | 1973-06-28 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2682/73A NO145241C (no) | 1972-06-29 | 1973-06-28 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser |
NO2683/73A NO145242C (no) | 1972-06-29 | 1973-06-28 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4405778A (no) |
JP (3) | JPS5934716B2 (no) |
AR (6) | AR206201A1 (no) |
AT (5) | AT356809B (no) |
BE (1) | BE801597A (no) |
BG (1) | BG24954A3 (no) |
CA (1) | CA1110230A (no) |
DD (3) | DD107470A5 (no) |
DE (1) | DE2331133C2 (no) |
DK (1) | DK153324B (no) |
FI (3) | FI59601C (no) |
FR (1) | FR2190418B1 (no) |
GB (1) | GB1435111A (no) |
HK (1) | HK73778A (no) |
HU (3) | HU167726B (no) |
IE (1) | IE37767B1 (no) |
IL (1) | IL42506A (no) |
LU (3) | LU67891A1 (no) |
MY (1) | MY7900008A (no) |
NL (3) | NL7309137A (no) |
NO (3) | NO145240C (no) |
PH (1) | PH18567A (no) |
PL (1) | PL91608B1 (no) |
RO (4) | RO64226A (no) |
SE (5) | SE417430B (no) |
YU (8) | YU39910B (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
US4301278A (en) * | 1974-02-26 | 1981-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
US3928334A (en) * | 1974-06-06 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | Process for the production of cefamandole |
US4045435A (en) * | 1974-10-09 | 1977-08-30 | Eli Lilly And Company | Preparation of cephalosporin ethers |
AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
US4147864A (en) * | 1975-02-20 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds |
CH622802A5 (no) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
GR861118B (en) | 1985-04-30 | 1986-08-18 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
JP2676763B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1997-11-17 | 萬有製薬株式会社 | セファロスポリン誘導体 |
EP0280240B1 (en) * | 1987-02-27 | 1994-09-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents |
JPS63255800A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-24 | 礒井 誠二郎 | 警報装置 |
AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
GB8813356D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Polypeptide compounds |
DE59207226D1 (de) | 1991-07-03 | 1996-10-31 | Ciba Geigy Ag | Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
CN1209099C (zh) * | 1999-04-01 | 2005-07-06 | Dsm公司 | 结晶化附聚物 |
US6627556B1 (en) | 2002-04-24 | 2003-09-30 | Lsi Logic Corporation | Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices |
CN102268023B (zh) * | 2011-08-15 | 2013-04-17 | 南京丰融化学技术有限公司 | 头孢类衍生物cxd的晶型 |
CN115160097B (zh) * | 2022-07-22 | 2024-05-28 | 温州大学 | 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1308822A (en) * | 1970-04-14 | 1973-03-07 | Beecham Group Ltd | 4-isopropylidene-3-oxocephams |
GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
IL37879A (en) * | 1970-10-27 | 1974-12-31 | Ciba Geigy Ag | 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them |
US3704297A (en) * | 1971-03-05 | 1972-11-28 | American Home Prod | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds |
US3741962A (en) * | 1971-05-21 | 1973-06-26 | Squibb & Sons Inc | Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds |
US3846417A (en) * | 1972-06-23 | 1974-11-05 | Squibb & Sons Inc | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof |
US3917587A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | Cephalosporin ethers |
US3917588A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers |
US3907786A (en) * | 1973-09-04 | 1975-09-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR248828A patent/AR206201A1/es active
- 1973-05-30 FI FI1750/73A patent/FI59601C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1752/73A patent/FI60870C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1751/73A patent/FI59602C/fi active
- 1973-06-07 IE IE914/73A patent/IE37767B1/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308235A patent/SE417430B/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308233A patent/SE417429B/sv unknown
- 1973-06-12 SE SE7308237A patent/SE7308237L/sv unknown
- 1973-06-12 SE SE7308234A patent/SE417099B/xx unknown
- 1973-06-14 RO RO7375138A patent/RO64226A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7300860064A patent/RO63761A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7384759A patent/RO73345A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7386374A patent/RO64419A/ro unknown
- 1973-06-15 IL IL42506A patent/IL42506A/xx unknown
- 1973-06-19 DE DE2331133A patent/DE2331133C2/de not_active Expired
- 1973-06-26 FR FR7323235A patent/FR2190418B1/fr not_active Expired
- 1973-06-27 LU LU67891A patent/LU67891A1/xx unknown
- 1973-06-27 GB GB3053773A patent/GB1435111A/en not_active Expired
- 1973-06-27 BG BG7300024001A patent/BG24954A3/xx unknown
- 1973-06-27 LU LU67888A patent/LU67888A1/xx unknown
- 1973-06-27 LU LU67887A patent/LU67887A1/xx unknown
- 1973-06-28 CA CA175,100A patent/CA1110230A/en not_active Expired
- 1973-06-28 NO NO2681/73A patent/NO145240C/no unknown
- 1973-06-28 DD DD171905A patent/DD107470A5/xx unknown
- 1973-06-28 BE BE132845A patent/BE801597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 AT AT569473A patent/AT356809B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 HU HUCI1393A patent/HU167726B/hu unknown
- 1973-06-28 PH PH14784A patent/PH18567A/en unknown
- 1973-06-28 NO NO2682/73A patent/NO145241C/no unknown
- 1973-06-28 DD DD171906A patent/DD106187A5/xx unknown
- 1973-06-28 AT AT569573A patent/AT356810B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 AT AT57675*7A patent/AT329762B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 HU HUCI1391A patent/HU169032B/hu unknown
- 1973-06-28 AT AT569673A patent/AT329745B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 AT AT57675*A patent/ATA57675A/de unknown
- 1973-06-28 DD DD171903A patent/DD106184A5/xx unknown
- 1973-06-28 HU HUCI1392A patent/HU168017B/hu unknown
- 1973-06-28 DK DK358873AA patent/DK153324B/da not_active Application Discontinuation
- 1973-06-28 NO NO2683/73A patent/NO145242C/no unknown
- 1973-06-29 NL NL7309137A patent/NL7309137A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 JP JP48074353A patent/JPS5934716B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 YU YU1793/73A patent/YU39910B/xx unknown
- 1973-06-29 AR AR248826A patent/AR212576A1/es active
- 1973-06-29 PL PL1973163719A patent/PL91608B1/pl unknown
- 1973-06-29 JP JP48074354A patent/JPS5933598B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 YU YU1792/73A patent/YU39909B/xx unknown
- 1973-06-29 JP JP48074355A patent/JPS5933599B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 AR AR248827A patent/AR212317A1/es active
- 1973-06-29 NL NL7309139A patent/NL7309139A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 YU YU1795/73A patent/YU39911B/xx unknown
- 1973-06-29 NL NL7309136A patent/NL7309136A/xx unknown
-
1975
- 1975-09-30 AR AR264921A patent/AR212028A1/es active
-
1976
- 1976-02-13 US US05/657,904 patent/US4405778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-13 US US05/657,908 patent/US4073902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-30 AR AR264920A patent/AR211870A1/es active
- 1976-09-30 AR AR264922A patent/AR211871A1/es active
- 1976-10-29 SE SE7612053A patent/SE435289B/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-12-14 HK HK737/78A patent/HK73778A/xx unknown
-
1979
- 1979-12-30 MY MY8/79A patent/MY7900008A/xx unknown
-
1980
- 1980-11-03 YU YU02807/80A patent/YU280780A/xx unknown
- 1980-11-06 YU YU02842/80A patent/YU284280A/xx unknown
-
1981
- 1981-09-16 YU YU02237/81A patent/YU223781A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02236/81A patent/YU223681A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02238/81A patent/YU223881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO145240B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser | |
IL36989A (en) | 7 - Acylamido - Cephalosporins - 7 - Transformations and processes for their production | |
GB1604752A (en) | 4-thio-2-oxoazetidine derivatives | |
CA1059988A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
US4110533A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
US4668781A (en) | Ceph-3-one compounds and process for their manufacture | |
DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
NO744621L (no) | ||
CA1146535A (en) | Aminothiazoles with terminal aminocarboxylic acid grouping | |
IE46611B1 (en) | Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
SE451329B (sv) | 6-beta-jod-substituerade penicillansyror | |
US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
US4550162A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
NO164598B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyrer. | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
NO152510B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av en terapeutisk virksomm 7beta-(d-2-amino-2-(3-c1-c4-alkyl-sulfonylaminofenyl)-acetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboksylsyre | |
US4113591A (en) | Preparation of cephalosporin compounds | |
NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
US4434287A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4324890A (en) | Cephalosporin intermediates | |
NO792265L (no) | Aminotiasolforbindelser. | |
CA1055924A (en) | Methoxy-heterocyclic compounds containing aminomethyl groups | |
US4436903A (en) | Process for the production of 7 β-substituted-3-unsubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds | |
NO744526L (no) |