CN102268023B - 头孢类衍生物cxd的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及头孢类抗生素CXD的晶型，以及该晶型的制备方法和药物组合物、剂型，属于药物化学技术领域。化学结构式为结构式I的含有2分子水的头孢类抗生素CefroxadineHydrate（CXD）的晶型，其特征在于以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在：7.9°，10.6°，12.5°，14.3°，15.5°，18.0°，18.3°，18.6°，19.4°，20.9°，22.1°，23.1°，24.0°，24.8°，25.1°，27.3°，28.7°，29.8°，31.0°，31.4°，32.1°，33.5°，35.5°有峰
结构式I。
Description
技术领域
本发明涉及头孢类抗生素Cefroxadine Hydrate（CXD）的晶型，以及该晶型的制备方法和药物组合物、剂型，属于药物化学技术领域。
背景技术
Cefroxadine Hydrate（CXD）是一类新的头孢类抗生素（日本药局方第十五改正版命名），其无水化合物的CAS号为51762-05-1，但目前尚无该二水化合物的CAS号码。CXD的化学命名为：(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸二水合物。其化学结构式如结构式I所示。
结构式I
CXD作为一种口服的头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌有广谱抗菌作用, 其抗菌谱与头孢克洛相似。其抗菌活性强于头孢氨苄。临床上用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官（包括前列腺）等部位的感染，也常用于中耳炎。本品口服吸收良好，血清为1小时，12小时内大部分从尿排泄。在作为一种儿童用药中体现出巨大的优势。而且对高度危险性糖尿病病人无不良影响。
日本专利JP1991148282和美国专利US4073902均报道过该化合物的合成方法，但是有关该化合物晶型方面尚无文献报道。
发明内容
本发明的技术目的在于提供结构式I的CXD化合物的晶型。
本发明的另一个技术目的在于提供该晶型的制备方法。
本发明还有一个技术目的在于提供该晶型的药物组合物。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。
一、一种化学结构式为结构式I的含有2分子水的头孢类抗生素Cefroxadine Hydrate（CXD）的晶型，其特征在于其使用Cu辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在：7.9°，10.6°，12.5°，14.3°，15.5°，18.0°，18.3°，18.6°，19.4°，20.9°，22.1°，23.1°，24.0°，24.8°，25.1°，27.3°，28.7°，29.8°，31.0°，31.4°，32.1°，33.5°，35.5°有峰
结构式I。
本发明所述的晶型用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3646cm-1，3460 cm-1，3152 cm-1，3005 cm-1，2948 cm-1，2927 cm-1，1749 cm-1，1683 cm-1，1608 cm-1，1587 cm-1，1558 cm-1，1517 cm-1处有吸收峰。
二、本发明所述的CXD晶型的制备方法。
将化学结构式为结构式II的Cefroxadine的有机酸或者无机酸盐溶于水后，利用无机碱或者有机碱水溶液将溶液调节pH后，析出晶型或者通过加入溶剂析出晶型，干燥后，制得CXD的晶型。
结构式II。
其中，所述的操作温度为-2～30℃。
所述的化学结构式为结构式II的Cefroxadine的有机酸盐包括：三氟乙酸，乙酸，三氯乙酸，甲酸，甲磺酸，苯甲酸，苯磺酸，对甲基苯磺酸，水杨酸。
所述的化学结构式为结构式II的Cefroxadine的无机酸盐包括：盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，高氯酸，高碘酸。
所述的化学结构式为结构式II的Cefroxadine的有机酸盐或无机酸盐溶于水的配比是：结构式II的Cefroxadine的有机酸盐或无机酸盐与水的质量比为1:1～1:20。
所述的无机碱水溶液包括：氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液，且其浓度为0.5mol/L至饱和水溶液；所述的有机碱水溶液包括：三乙胺水溶液，二乙胺水溶液，甲胺水溶液；且其浓度为0.5 mol/L～10 mol/L。
所述的调节pH值的范围为3.7～6.3。
所述的析出晶型时加入的有机溶剂为乙腈，无水甲醇，无水乙醇，95%乙醇和异丙醇；且其加入量为溶液体积的0.5～5倍。
三、一种药物组合物，其特征在于包含有效量的本发明所述的头孢类抗生素CXD的晶型和一种或多种药物赋形剂。
本发明所述的药物组合物视需要，还可含其他药物治疗成分。
本发明所述的赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂、润滑剂和甜味剂等。
本发明所述的药物组合物的制剂包括干混悬剂、片剂和胶囊。例如，可以是含Cefroxadine Hydrate晶型约50 mg～250 mg的干混悬剂、片剂或者胶囊。
其中，所述的片剂可通过任选地与一种或多种赋形剂一起制粒压膜而成，视需要可以对片剂进行包衣和压花。胶囊也一样可以与一种或多种赋形剂混合，由制粒或不制粒填充于胶囊壳制得。干混悬剂也一样可以与一种或多种赋形剂混合，由制粒或不制粒制得。
本发明的有益效果在于：
根据日本专利JP1991148282和美国专利US4073902，制备Cefroxadine Hydrate的方法主要是，在二氯甲烷中，加入7β-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4羧酸和D-α-氨基-(1,4-环己二烯)-乙酰氯盐酸盐，尿素作为催化剂，反应制得。但现有技术中未记载本发明所述的头孢类化合物Cefroxadine Hydrate任何晶型，而本发明首先提供了一种该化合物的新的晶型。
本发明对后处理进行了的优化改进，提供了一种Cefroxadine Hydrate晶型的制备方法，较日本专利JP1991148282避免了昂贵的树脂的使用；较美国专利US4073902，降低了析晶时间和大量有机溶剂的使用。降低了成本，提高了收率，使得本发明更宜于工业化生产。而且该晶型符合日本药局方（第十五改正版）的要求，并且在Cefroxadine Hydrate纯度方面更优于日本药局方（第十五改正版）的要求。
附图说明
图1是本发明Cefroxadine Hydrate晶型X-射线衍射图。
图2是本发明Cefroxadine Hydrate晶型红外吸收图谱。
图3是本发明Cefroxadine Hydrate晶型强光照射10天X-射线衍射图。
图4是本发明Cefroxadine Hydrate晶型60℃考察10天X-射线衍射图。
图5是本发明Cefroxadine Hydrate晶型置40℃环境中考察6月的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但实施例本身并不以任何方式限制本发明。
实施例1
结构式II所述Cefroxadine盐酸盐的制备方法（其制备方法参考日本专利JP1991148282）。
将7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸1.15 g溶于20 mL二氯甲烷中，保温20℃搅拌，并加入尿素1.02 g，加毕，室温搅拌1 h后，回流搅拌1 h，冷却到-10℃，分批加入D-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸盐酸盐1.07 g，15℃反应30 min后升温至28～30℃反应30 min，减压浓缩，得到7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐粗品。
作为可替换的情况，将硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，高氯酸，高碘酸替换乙酸盐酸盐，即得到对应的无机酸盐。
实施例2
结构式II所述Cefroxadine三氟乙酸盐的制备方法。
将5 g 7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐粗品溶于10 mL水后，用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液pH调至8，加入30 mL丙酮，搅拌，过滤，40℃真空干燥后，溶于30 mL三氟乙酸的二氯甲烷溶液（体积比为1:1）中，搅拌1 h后，过滤，滤液中加入60 mL环己烷，搅拌，抽滤后得到7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐粗品4.5 g。
作为可替换的情况，将乙酸，三氯乙酸，甲酸，甲磺酸，苯甲酸，苯磺酸，对甲基苯磺酸，水杨酸替换三氟乙酸，即得到对应的有机酸盐。
实施例3
结构式I所述Cefroxadine Hydrate晶型的制备。
在30℃的情况下，将7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐粗品5 g溶于5 mL水中，滤去不溶物，用饱和碳酸钠调至pH约为6.3，搅拌析晶，抽滤，干燥得到7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-2-氨基-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸二水合物的晶型4.0 g。
作为可替换碳酸钠的选择，可以选择氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液。
实施例4
结构式I所述Cefroxadine Hydrate晶型的制备。
在10℃的情况下，将7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐盐粗品5 g溶于50 mL去离子水中，滤去不溶物，用4 mol/L氢氧化钠调至pH约为6.0，搅拌析晶，抽滤，干燥得到7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-2-氨基-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸二水合物的晶型3.0g。
实施例5
结构式I所述Cefroxadine Hydrate晶型的制备。
在-2℃的情况下，将7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐粗品5 g溶于100 mL纯净水中，滤去不溶物，用8 mol/L三乙胺水溶液调至pH约为3.7，加入200 mL 95%乙醇，搅拌析晶，抽滤，干燥得到7β-[D-α-(1,4-环己二烯)-2-氨基-乙酰亚氨基]-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸二水合物的晶型4.2 g。
其中，三乙胺水溶液可替换为二乙胺水溶液或者甲胺水溶液。
95%乙醇也可替换为乙腈，无水甲醇，无水乙醇和异丙醇。
实施例6
本实施例说明本发明所述的结构式I的Cefroxadine Hydrate晶型的定性检测方法。
将实施例3所得的Cefroxadine Hydrate晶型样品装在一个用于粉末X-衍射测定的样品盒中，使用一个装有Cu源的的粉末X-射线衍射仪，在40 kV和40 mA下，利用检测器测定粉末X-衍射光谱。Cefroxadine Hydrate晶型的粉末X-衍射图谱2θ在以下值左右7.9°，10.6°，12.5°，14.3°，15.5°，18.0°，18.3°，18.6°，19.4°，20.9°，22.1°，23.1°，24.0°，24.8°，25.1°，27.3°，28.7°，29.8°，31.0°，31.4°，32.1°，33.5°和35.5°有特征峰（附图1所示）。
本发明所述的晶型用KBr压片测得的红外吸收图谱（附图2），其特征为在约3646cm-1,3460 cm-1,3152 cm-1,3005 cm-1,2948 cm-1,2927 cm-1，1749 cm-1，1683 cm-1，1608 cm-1，1587 cm-1，1558 cm-1，1517 cm-1处有吸收峰。
实施例7
Cefroxadine Hydrate晶体的稳定性检测试验。
1.光照试验
将Cefroxadine Hydrate晶体原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500 Lx，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表1。10天的X-射线衍射图见图3。
2.高温试验
将Cefroxadine Hydrate晶体原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。10天的X-射线衍射图见图4。
3.加速试验
将Cefroxadine Hydrate晶体原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置六个月，分别约1,2,3,6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表3。6个月的X-射线衍射图见图5。
由上述结果可知，本发明得到的Cefroxadine Hydrate晶体在光照试验、高温试验中（60℃）和加速实验（40℃，相对湿度75%）中，外观和纯度均无较大改变，而且没有发现晶体的转变，说明此晶体形态稳定。
实施例8
本发明所述的药物组合物。
干混悬剂的制备：
按下述方法用几种赋形剂将Cefroxadine Hydrate晶型制备成每制剂单位含100mg的干混悬剂。
将Cefroxadine Hydrate原料药粉碎，过筛。分别按处方量称取主药Cefroxadine Hydrate及辅料白糖、微晶纤维素、富马酸单钠、糊精混合均匀，过筛。加入5%羧甲基纤维素和黄色5号及处方量的阿拉伯胶、明胶、丙二醇（乙醇-水：60:40），制备软材。制备湿颗粒。在60℃干燥4~5小时。整粒，喷洒橙味香精适量。测颗粒含量，计算每袋装量。灌装、封口。产品检测、合格后包装，即得。
实施例9
胶囊的制备：
按下述方法用几种赋形剂将Cefroxadine Hydrate晶型制备成每粒含250 mg的胶囊。
将Cefroxadine Hydrate原料药粉碎，过筛。分别按处方量称取主药Cefroxadine Hydrate及辅料乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳混合均匀，过筛。加入10%羟丙基甲基纤维素（乙醇-水：60:40）适量，制备软材。制备湿颗粒。在60℃干燥4~5小时。整粒，加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁适量，反复混合均匀。测颗粒含量，计算每粒装量。灌装、除尘、抛光。产品检测、合格后包装，即得。
实施例10
片剂的制备：
按下述方法用几种赋形剂将Cefroxadine Hydrate晶型制备成每片含50mg的片剂。
将Cefroxadine Hydrate原料药粉碎，过筛。分别按处方量称取主药Cefroxadine Hydrate辅料乳糖、微晶纤维素、70%处方量的交联羧甲基纤维素钠、70%处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，过筛。加入15%羟丙基甲基纤维素（乙醇-水：60:40）适量，制备软材。制备湿颗粒。在60度干燥4-5小时。整粒，加入30%处方量的交联羧甲基纤维素钠、30%处方量的羧甲基淀粉钠和处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁适量，反复混合均匀。测颗粒含量，计算片重，压片，测定素片，合格后，薄膜包衣。产品检测、合格后包装，即得。
Claims (11)
1.一种化学结构式为结构式I的含有2分子水的头孢类抗生素CXD的晶型，其特征在于其使用Cu辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在：7.9°，10.6°，12.5°，14.3°，15.5°，18.0°，18.3°，18.6°，19.4°，20.9°，22.1°，23.1°，24.0°，24.8°，25.1°，27.3°，28.7°，29.8°，31.0°，31.4°，32.1°，33.5°，35.5°有峰
结构式I。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于其红外光谱在以下值左右有吸收带：3646cm-1，3460 cm-1，3152 cm-1，3005 cm-1，2948 cm-1，2927 cm-1，1749 cm-1，1683 cm-1，1608 cm-1，1587 cm-1，1558 cm-1，1517 cm-1。
3.权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于：将化学结构式为结构式II的化合物的有机酸或者无机酸盐溶于水后，利用无机碱或者有机碱水溶液将溶液调节pH后，析出晶体或者通过加入溶剂析出晶体，干燥后，制得CXD的晶型
结构式II；
所述的调节pH值的范围为3.7～6.3；所述的析出晶型时加入的溶剂为乙腈，无水甲醇，无水乙醇，95%乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的操作温度为-2～30℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的化学结构式为结构式II的头孢沙定的有机酸盐的酸根是：三氟乙酸，乙酸，三氯乙酸，甲酸，甲磺酸，苯甲酸，苯磺酸，对甲基苯磺酸，水杨酸。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的化学结构式为结构式II的头孢沙定的无机酸盐的酸根是：盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，高氯酸，高碘酸。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的化学结构式为结构式II的头孢沙定的有机酸盐或无机酸盐溶于水的配比是：结构式II的头孢沙定的有机酸盐或无机酸盐与水的质量比为1:1～1:20。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的无机碱水溶液是：氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液，且其浓度为0.5mol/L至饱和水溶液。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱水溶液是：三乙胺水溶液，二乙胺水溶液，甲胺水溶液；且其浓度为0.5 mol/L～10 mol/L。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的析出晶型时加入的溶剂，其加入量为溶液体积的0.5～5倍。
11.一种药物组合物，其特征在于包含有效量的权利要求1所述的头孢类衍生物CXD的晶型和一种或多种药物赋形剂。
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130417 Termination date: 20170815 |