SE417429B - Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3ol-4-karboxylsyraforeningar - Google Patents
Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3ol-4-karboxylsyraforeningarInfo
- Publication number
- SE417429B SE417429B SE7308233A SE7308233A SE417429B SE 417429 B SE417429 B SE 417429B SE 7308233 A SE7308233 A SE 7308233A SE 7308233 A SE7308233 A SE 7308233A SE 417429 B SE417429 B SE 417429B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- cephem
- amino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- -1 hydroxychlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 379
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 80
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical compound N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDAOHSWNTUSNAB-UHFFFAOYSA-N 1-(aminodiazenyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NN XDAOHSWNTUSNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHTRLHAGKRCHKW-UHFFFAOYSA-N benzyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 QHTRLHAGKRCHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- SEXLAQXMAFCJCO-UHFFFAOYSA-N butyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F SEXLAQXMAFCJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYVGVAWVGWSUOW-UHFFFAOYSA-N dibenzyl sulfate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 QYVGVAWVGWSUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 claims 1
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 227
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 71
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 59
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 59
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 38
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 37
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical class [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 6
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005276 alkyl hydrazino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 4
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001377894 Trias Species 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- 108010045994 tricholysine Proteins 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RASPLVISAYEZCJ-UEKVPHQBSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CC=CC=C1 RASPLVISAYEZCJ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZBUASCJWNYKK-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(diaminomethylidene)urea Chemical compound NNC(=O)N=C(N)N PMZBUASCJWNYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutan-1-amine Chemical group CCC(CC)(CC)CN ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KMTOIFBSPQTXIB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CCC1C1=CC=CC=C1 KMTOIFBSPQTXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1CC=[N+](C(C)(C)C)O1 YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(propyldiazenyl)aniline Chemical compound CCCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical class N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000589174 Bradyrhizobium japonicum Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUDCRLPIQIQZJX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N[Si](F)(F)F Chemical compound C(C)(=O)N[Si](F)(F)F GUDCRLPIQIQZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003325 Ilex Nutrition 0.000 description 1
- 241000209035 Ilex Species 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical class CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000542311 Ozonium Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 1
- 101150081243 STA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N [P].[S] Chemical class [P].[S] QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUMZHDFNOXAMC-UHFFFAOYSA-N [methoxy(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(OC)C1=CC=CC=C1 BHUMZHDFNOXAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000005075 adamantyloxy group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)O* 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- AKZPMFGRJKYPDJ-UFHPHHKVSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-(iodomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CI)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AKZPMFGRJKYPDJ-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical compound [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- IGKAXTUBKVXFEV-UHFFFAOYSA-N butyl(methoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)OC IGKAXTUBKVXFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical group Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LJAOOBNHPFKCDR-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] LJAOOBNHPFKCDR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical class [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MVFRQXOSUYQVOR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methoxymethyl)silane Chemical compound COC[SiH](Cl)Cl MVFRQXOSUYQVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N dichlorophenylphosphine Chemical compound ClP(Cl)C1=CC=CC=C1 IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylbenzene Chemical compound COP(=O)(OC)C1=CC=CC=C1 OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical class CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N hydrofluoric acid Substances F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- OXNSNGFUWQVOKD-UHFFFAOYSA-N iron(2+);dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-] OXNSNGFUWQVOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZXOFUXTBSQQI-UHFFFAOYSA-N iron(3+);tricyanide Chemical compound [Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XYZXOFUXTBSQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZHYYBXLJMLNM-UHFFFAOYSA-N methanimidoyl chloride Chemical class ClC=N QKZHYYBXLJMLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCN(C)C TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNOJGXHXKATOKI-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylpentane-1,5-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCN(C)C DNOJGXHXKATOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N oxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCO1 KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N oxoniumylideneazanide Chemical class O[N] JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L potassium dithionite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])=O HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N sodium 4-amino-6-[[4-[4-[(8-amino-1-hydroxy-5,7-disulfonaphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methoxyphenyl]-2-methoxyphenyl]diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C4=C(C=C3)C(=CC(=C4N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O)OC)N=NC5=C(C6=C(C=C5)C(=CC(=C6N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O.[Na+] ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005797 stannylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003560 thiocarbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N tribromosilane Chemical compound Br[SiH](Br)Br IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBXOAKEHMWSOV-UHFFFAOYSA-N triethyltin;hydrate Chemical compound O.CC[Sn](CC)CC OLBXOAKEHMWSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
35' 7308233-1 2 tuerad 1-R3-tríazenförening (IX) eller att man behandlar en cefam- -3-on~förening med formeln (II) eller en motsvarande enolförening med en acylgruppen R3 motsvarande karboxylsyra med formeln R3-OH (X) eller ett reaktionsbenäget syraderivat därav, eventuellt i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel, och i en erhållen fö- rening överför en skyddad karboxigrupp med formeln -C(=0)-Râ till fri karboxigrupp och i en hydroxífenylgrupp Ra frigör eventuellt befintlig, skyddad hydroxi och/eller skyddad amino; karboxi, sulfo eller hydroxi Bb ooh eventuellt överför en erhållen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till en fri förening och/eller eventuellt uppdelar en erhållen blandning av isomera föreningar i de enskilda isomererna.
En skyddad karboxigrupp med formeln -C(=0)-Bg är i första hand en förestrad karboxigrupp, men kan även vara en, vanligtvis blandad, anhydridgrupp eller en eventuellt substituerad karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgrupp.
Gruppen Bg gkan därför vara en med en organisk grupp företrad hydroxigrupp, vari den organiska gruppen företrädesvis innehåller upp till 18 kolatomer och som tillsammans med grupperingen -C(=0)- bildar eniörestrad karboxigrupp. Sådana organiska grupper är exem- pelvis alifatiska, cykloalifatiska, cykloalifatisk-alifatiska, aroma- tiska, eller aralifatiska grupper, speciellt eventuellt substituera- de kolvätegrupper av detta slag, samt heterocykliska eller hetero- cyklisk-alifatiska grupper.
Gruppen Bg kan även vara en organisk silyloxigrupp eller en med en organometallisk grupp företrad hydroxigrupp» såsom en mot- svarande organisk stannyloxigrupp, speciellt en med 1-3 eventuellt .substituerade kolvätegrupper, företrädesvis med upp till 18 kolato- mer, t.ex. alifatiska kolvätegrupper, och eventuellt med halogen, såsom klor, substituerad silyloxi- eller stannyloxigrupp.
En grupp Râ, som med grupperingen -C(=O)- bildar en, i första hand blandad, anhydridgrupp, är speciellt en acyloxigrupp, vari acyl utgör den motsvarande resten av en organisk karboxylsyra, företrädes- vis med upp till 18 kolatomer, t.ex. en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboxylsyra, 10 20 e? UW 30 35 40 7308233-18 eller av ett kolsyrahalvderivatp såsom en kolsyrahalvester.
En grupp Râ, som tillsammans med grupperingen -C(=C)- bildar en karbamoylgrupp, är en eventuellt substituerad aminogrupp, vari substituenterna är eventuellt substituerade, envärda eller tvåvärda kolvätegrupper, företrädesvis med upp till 18 kolatomer, såsom even- tuellt substituerade, envärda eller tvàvärda, alifatiska, cykloali- fatiska, cykloalifatisk-alifatiska, aromatiska eller aralifatiska kolvätegrupper med upp till 18 kolatomer, vidare motsvarande hetero- cykliska eller heterocyklisk-alifatiska grupper med upp till 18 kol- atomer och/eller-funktionella grupper, såsom eventuellt funktio- nellt omvandlad, speciellt fri hydroxi, vidare företrad rad hydroxi, vari de företrande resp. förestrande grupperna exempel- vis har angiven betydelse och företrädesvis innehåller upp till 18 kolatomer, ävensom acylgrupper, i första hand av organiska karboxyl- syror och av kclsyrahalvderivat, företrädesvis med upp till 18 kol- eller förest- atomer.
I en substituerad nydrazinokarbonylgrupp med formeln -C(=Ol~Râ kan en eller båda kväveatomerna vara substituerade, varvid såsom substituenter i första hand ifràgakommer eventuellt substituerade envärda eller tvåvärda kolvätegrupper, företrädesvis med upp till 18 kolatomer, t.ex. eventuellt substituerade, envärda eller två- värda, alifatiska, cykloalifatiska, cykloalifatisk-alifatiska, aro- matiska eller aralifatiska kolvätegrupper med upp till 18 kolatomer, vidare motsvarande heterocykliska eller heterocyklisk-alifatiska grupper med upp till 18 kolatomer och/eller funktionella grupper, såsom acylgrupper, i första hand av organiska karboxylsyror eller av kolsyrahalvderivat, företrädesvis med upp till.18 kolatomer.
De här använda allmänbegreppen har exempelvis följande be- tydelser: En alifatisk grupp, inklusive den alífatiska resten av en motsvarande organisk karboxylsyra, är en eventuellt substitue- rad envärd eller tvåvärd alifatisk kolvätegrupp, speciellt låg- alkyl, eller lågalkenyl eller lâgalkynyl, som exempelvis kan inne- hålla upp till 7, företrädesvis upp till 4, kolatomer. Sådana grupper kan eventuellt vara mono-, di- eller polysubstituerade med funktionella grupper, t.ex. med fria, företrade eller förest- rade hydroxi- eller merkaptogrupper, såsom lågalkoxí, làgalkenyl- oxi, lågalkylendíoxi, eventuellt substituerad fenyloxi eller fenyl lågalkoxi, lågalkyltío eller eventuellt substituerad fenyltio, fenyl-làgalkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyl-lâgalkyltio, eventuellt substituerad lågalkoxikarbonyloxi eller làgalkanoyloxi 10 15 20 25 30 40 ;7aua2zz-1 '4 eller halogen, vidare med oxo, nitro, eventuellt substituerad ami- no, t.ex. lågalkylamíno, di-lågalkylamino, lågalkylenamino, oxa- lågalkylenamino eller aza-lågalkylenamino, ävensom acylamino, såsom lågalkanoylamino, lågalkoxikarbonylamino, halogeno-lågalkoxikarbonyl- amino, eventuellt substituerad fenyl-lågalkoxikarbonylamino, eventu- eller substituerad karbamoylamino, ureidokarbonylamino eller guanidi- nokarbonylamino, vidare eventuellt i saltform, såsom alkalimetall- saltform, föreliggande sulfoamino, azido, acyl, såsom lågalkanoyl eller bensoyl, eventuellt funktionellt omvandlad karboxi, såsom i- saltform föreliggande karboki, förestrad karboxi, såsom lågalkoxi- karbonyl, eventuellt substituerad karbamoyl, såsom N-lágalkyl- eller i N,N-di-lågalkylkarbamoyl, vidare eventuellt substituerad ureidokarbo- nyl eller guanidinokarbonyl eller cyano, eventuellt funktionellt om- vandlad sulfo, såsom sulfamoyl eller i saltform föreliggande sulfo, eller eventuellt 0-mono- eller 0,0-disubstítuerad fosfono, vari substituenterna exempelvis utgör eventuellt substituerad lågalkyl, fenyl eller fenyl-lâgalkyl, varvid 0-osubstituerad eller O-monosub- stituerad fosfono även kan föreligga i saltform, såsom alkalimetall- saltform. I En tvåvärd; alifatisk grupp är exempelvis lågalkylen eller låg- alkenylen, som eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstítuerad, t.ex. såsom en angiven alifatisk grupp, och/eller kan vara avbruten av heteroatomer, såsom syre, kväve eller svavel.
En cykloalifatisk eller cykloalifatísk-alifatisk grupp, inklu- sive den cykloalifatiska eller-cykloalífatisk-alifatiska gruppen i en motsvarande organisk karboxylsyra, är en eventuellt substituerad, envard eller tvåvärd, çykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk kolvätegrupp, t.ex. mono-, bi- eller polycyklisk cykloalkyl eller cykloalkenyl, resp. cykloalkyl- eller cykloalkenyl-lågalkyl eller -lågalkenyl, vari cykloalkyl exempelvis innehåller upp till 12, såsom 3-8, företrädesvis 3-6 ringkolatomer, medan cykloalkenyl exem- pelvis uppvisar upp till 12, såsom 3-8, t.ex. 5-8, företrädesvis 5 eller 6 ringkolatomer samt 1-2 dubbelbindningar och vari den alifa- tiska delen av en cykloalifatisk-alifatisk grupp exempelvis kan in- nehålla upp till 7, företrädesvis upp till 4 kolatomer. Dessa cyklo- alifatiska eller cykloalifatisk-alifatiska grupper kan eventuellt vara mono-, di- eller polysubstituerade med funktionella grupper, . t.ex. med eventuellt substituerade alifatiska kolvätegrupper, såsom de angivna, eventuellt substituerade lågalkylgrupperna, eller vidare 'exempelvis såsom de angivna alífatiska kolvätegrupperna. 10 15 20 ZS 30 35 7308233-1 En aromatisk-grupp, inklusive den aromatiska resten av en motsvarande karboxylsyra, är en eventuellt substituerad aromatisk kolvätegrupp, t.ex. en mono-, bi- eller polycyklisk aromatísk kol- vätegrupp, speciellt fenyl, ävensom bifenylyl eller naftyl, som eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstituerad, t.ex. sä- som angivna alifatiska och cykloalifatiska kolvätegrupper.
En aralifatísk grupp, inklusive den aralífatíska gruppen i en motsvarande karboxylsyra, är exempelvis en eventuellt substítue- rad aralifatisk kolvätegrupp, såsom en eventuellt substituerad, t.ex. upp till 3, eventuellt substituerade mono-, bi- eller polycykliska, aromatiska kolväfegrupper uppvisande alifatisk kolvätegrupp och ut- gör i första hand fenyl-lâgalkyl eller fenyl-lågalkenyl, samt fenyl- -lågalkynyl, varvid sådana grupper exempelvis innehåller 1-3 fenyl- grupper och eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstituerade i den aromatiska och/eller alifatiska delen, t.ex. såsom angivna alifatiska och cykloalifatiska grupper.
Heterocykliska grupper, inkluderande sådana i heterocyklisk-ali- fatiska grupper, inklusive heterocykliska eller heterocyklisk-alifa- tiska grupper i motsvarande karboxylsyror, är speciellt monocyklis- ka ävensom bi- eller polyoykliska aza-, tia- exe-, tiaza-, tiadiaza-, aoxaza-, diaza-, triaza- eller tetrazacykliska grupper med aromazisk karaktär, vidare motsvarande partiellt eller helt mättade heterocyk- liska grupper av detta slag, varvid sådana grupper eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstituerade, t.ex. såsom angivna cyklo- alifatiska grupper. Den alifatiska delen i heterocyklisk-alifatis- ka grupper har exempelvis samma betydelse som i motsvarande cykloali- fatisk-alifatiska eller aralifatiska grupper.
Acylresten av ett kolsyrahalvderivat är företrädesvis acyl- resten av en motsvarande halvester, vari den organiska gruppen i estergruppen utgör en eventuellt substituerad alifatisk, cykloalifa- tisk, aromatisk eller aralifatisk kolvätegrupp eller en heterocyk- lisk-alifatisk grupp, 1 första hand acylresten av en eventuellt, t. ex. i o- eller B-ställning, substituerad làgalkylhalvester av kol- syra ävensom av en eventuellt 1 den organiska gruppen substituerad làgalkenyl~, oykloalkyl-, fenyl- eller fenyl-lâgalkylhalvester av kolsyra. Acylrester av en kolsyrahalvester är vidare motsvarande rester av lágalkylhalvestrar av kolsyra, 1 vilka làgalkyldelen in- 'nehåller en heterooyklisk grupp, t.ex. en av angivna heterocyklis-, ka grupper med aromatisk karaktär, varvid såväl làgalkylgruppen som .-.y- -.~.,..........-f~........ ...fl _ 10 15 25 30 7308233-1 6 v den heterocykliska gruppen eventuellt kan vara substituerade. Acyl- resten av ett kolsyrahalvderivat kan även vara en eventuellt N-sub- stituerad karbamoylgrupp, sàsom en eventuellt halogenerad N-lâgal- kylkarbamoylgrupp.
En företrad hydroxigrupp är i första hand eventuellt substi- tuerad lågalkoxi, vari substituenterna i första hand utgör fria ell ler funktionellt omvandlade, såsom företrade eller förestrade, hydroxigrupper, speciellt làgalkoxi eller halogen, vidare lågalkenyl- oxi, eykloalkyloxi eller eventuellt substituerad fenyloxi, ävensom heterocyklyloxi eller heterocyklyl-làgalkoxi, speciellt även even- tuellt substituerad fenyl-lågalkoxi.
En eventuellt substituerad aminogrupp är exempelvis amino, lågalkylamino, di-lågalkylamino, làgalkylenamino, oxa-làgalkylen- amino; tia-lågalkylenamino, aza-lågalkylenamino, hydroxiamino, låg- alkoxiamino, lågalkanoyloxiamino, lågalkoxikarbonylamino eller läg- alkanoylamino. _ En eventuellt substituerad hydrazinogrupp är exempelvis hydrazino, 2-lågalkylhydrazino, 2,2-di-lågalkylhydrazino, 2-lågalk- oxikarbonylhydrazino,eller 2-lågalkanoylhydrazino. I Lâgalkyl är exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isoprcpyl, n- butyl, isobutyl, s-butyl eller t-butyl, samt n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl eller n-heptyl, medan làgalkenyl exempelvis kan vara vinyl, allyl, isopropenyl, 2- eller 3-metallyl eller 3-butenyl, och lågalkynyl, exempelvis propargyl eller 2-butynyl. i Lågalkylen är exempelvis 1,2-etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,4ebutylen, 1,5-pentylen eller 1,6-hexylen, medan lågalkenylen 1 exempelvis är 1,2-etenylen eller 2-buten-1,4-ylen. -Med heteroato- mer avbruten lågalkylen är exempelvis oxa-lågalkylen, såsom 3-oxa- -1,5-pentylen, tia-làgalkylen, såsom 3-tia-1,5-pentylen, eller aza- lågalkylen, såsom 3-lågalkyl-jéaza-1,5-pentylen, t.ex. 3-metyl-3-aza_ -1,5-pentylen.
Cykloalkyl är exempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl, ävensom adamantyl, cykloalkenyl är exempelvis cyklopropenyl, l-, 2- eller 5-byklopentenyl, 1-, 2- eller 3-èyklohexenyl, 3-cykloheptenyl eller 1,4-cyklohexadienyb Cykloalkyl-lågalkyl eller -lågalkenyl är exempelvis cyklopropyl-, 'cyklopentyl-, cyklohexyl- eller cykloheptylmetyl, -1,1- eller -1,2-etyl, -1,1,1,2- eller -1,3-propenyl, -vinyl eller -allyl, medan cykloálkenyl-lågalkyl eller -lågalkenyl exempelvis är 1-, - .f_-¿_-_n_»g-.-y,,_-g.-,. -w-fiv-w-f-nv-fi-fy-w-f-vfl-ww-v-v-e-rrv-fjr - 'ï-fl-H-s-f-flvf - 5 10 20 40 'rofenyl, eller exempelvis såsom de alifatiska kolvätegrupperna, 7308233-1,, 7 2- eller 3-cyklopentenyl-, 1-, 2- eller 3-cyklohexenyl- eller 1-, 2- eller 3-cykloheptenylmetyl, -1,1- eller -1,2-etyl, -1,1-, V -1,2- eller 1,3~propyl, -vinyl eller -allyl. É Naftyl är 1- eller 2-naftyl, medan bifenylyl exempelvis ut- r göres av 4-bifenylyl. l Fenyl-làgalkyl eller fenyl-làgalkenyl är exempelvis bensyl, 1- eller 2-fenyletyl, 1-, P- eller 5-fenylpropyl, difenylmetyl, tri- tyl, styryl eller cinnamyl, naftyl-lågalkyl exempelvis 1- eller 2-naf- tylmetyl och fenyl-làgalkyliden exempelvis bensyliden. F Heterooykliska grupper är i första hand eventuellt substitue- rade heterocykliska grupper med aromatisk karaktär, t.ex. motsvaran- de monocykliska monoaza-, monotia~ eller monooxacykliska grupper, såsom pyrryl, t.ex. 2-pyrryl eller 3-pyrryl, pyridyl, t.ex. 2-, 3- eller H-pyridyl, vidare pyridinium, tienyl, t.ex. 2- eller 3-tienyl, eller furyl, t.ex. 2~furyl, bicykliska monoaza-, monooxa- eller mono- tiacyuliska grupper, såsom indolyl, t.ex. 2- eller 3-indolyl, kinoli- nyl, t.ex. 2- eller 4-kinolinyl, isokinolinyl, t.ex. 1-isokinolinyl, bensofuranyl, t.ex. 2- eller 3-bensofuranyl, eller bensotienyl, t.ex. 2- eller 3-bensotienyl, monocykliska diaza-, triaza-, tetraza-, oxara-,f tiaza- eller tiadiazacykliska grupper, såsom imidazolyl, t.ex. 2- imidazolyl, pyrimidinyl, t.ex. 2- eller ü-pyrimidinyl, triazolyl, t.ex. 1,2,4-tiazol-3-yl, tetrazolyl, t.ex. 1- eller 5-tetrazolyl, oxazolyl, t.ex. oxazelyl, isoxazolyl, t.ex. 5- eller 4-isoxazolyl, tiazolyl, t.ex. 2-tiazolyl, isotiazolyl, t.ex. 3- eller 4~ísotiazo~ lyl eller 1,2,ü- eller 1,},4-tiadiazolyl, t.ex. 1,2,4-tiadíazol-3-Y1 eller 1,3,4-tiadiazol-2-yl, eller bicykliska diaza-, oxaza- eller tiazacykliska grupper, såsom bensimidazolyl, t.ex. 2-bensimidazolyl, bensoxazolyl, t.ex. 2-bensoxazolyl, eller benstiazolyl, t.ex. 2-bens- tiazolyl, Motsvarande partiellt eller helt mättade grupper är exem- pelvis tetrahydrotienyl, såsom 2-tetrahydrotienyl, tetrahydrofuryl, såsom 2-tetrahydrofuryl, eller piperidyl, t.ex. 2- eller 4-piperidyl.
Hetérocyklisk-alifatiska grupper är heterocykliska grupper, speci- ¿ ellt de angivna, innehållande làgalkyl eller làgalkenyl. Angivna heterocyklylgrupper kan vara substituerade med funktionella grupper, t.éx. med eventuellt substituerade alifatiska eller aromatiska kol- väfegrupper, speciellt làgalkyl, såsom metyl, eller eventuellt, t.ex. med halogen, såsom klor, substituerad fenyl, t.ex. fenyl eller 4-klo- _ Lågalkoxi är exempelvis metoxi, etoxi, n-propyloxi, isopropvl- oxi, n-butyloxi, ísobutyloxi, s-butyloxi, t-butyloxi, n-pentyloxi el- 10 15 20 25 30 40 7308233-1 ler t-pentyloxi. Dessa grupper kan vara substituerade, t.ex. såsom i halogeno-làgalkoxi, speciellt 2-halogeno-lågalkoxi, t.ex. 2,2,2- trikloro-, 2-kloro-, 2-bromo- eller 2-jodoetoxi. Lágalkenyloxi är exempelvis vinyloxi eller allyloxi, làgalkylendioxi exempelvis mety- lendioxi, etylendioxi eller isopropylidendioxi, cykloalkoxi, exempel- vis cyklopentyloxi, cyklohexyloxi eller adamantyloxi, fenyl-lágalk- oxi exempelvis bensyloxi, 1- eller 2-fenyletoxi, difenylmetoxi eller 4,4'-dimetoxidifenylmetoxi, eller heterocyklyloxi eller heterocyklyl- -lågalkoxi, t.ex. pyridyl-lågalkoxi, såsom 2-pyridylmetoxi, furyl- -lågalkoxi, såsom furfuryloxi, eller tienyl-lágalkoxi, såsom 2-teny1- oxi. _ Lågalkyltio är exempelvis metyltio, etyltio eller n-butyltio, làgalkenyltiq exempelvis allyltio och fenyl-lågalkyltio exempelvis bensyltio, medan med heterocyklylgrupper eller heterocyklylalifatis- ka grupper företrade merkaptogrupper speciellt utgöres av pyridyltio, t.ex. 4-pyridyltio, imidazolyltio, t.ex. 2-imidazolyltio, tiazolyl- tio, t.ex. 2-tiazolyltio, 1,2,4- eller 1,5,4-tiadiazolyltio, t.ex. 1,2,Ä-tiadiazol-3-yltio eller 1,3,4-tiadiazol-2-yltio, eller tetrazo- lyltio, t.ex. 1-metyl-5-tetrazolyltio.
Förestrade hydroxigrupper är i första hand halogen, t.ex. fluor, klor, brom eller jod, samt lågalkanoyloxi, t.ex. acetyloxi eller propionyloxi, lågalkoxikarbonyloxi, t.ex.'metoxikarbonyloxi, etoxikarbonyloxi eller t-butyloxikarbonyloxi, 2-halogeno-lågalkoxi- karbonyloxi, t.ex. 2,2,2-trikloroetoxikarbonyloxi, 2-bromoetoxi- karbonyloxi eller 2-jodoetoxikarbonyloxi, eller arylkarbonylmetoxi- karbonyloxi, t.ex. fenacyloxikarbonyloxi.
Lágalkoxikarbonyl är exempelvis metoxikarbonyl, etoxikarbo- nyl, n-propyloxikarbonyl, isopropyloxikarbonyl, t-butyloxikarbonyl eller t-pentyloxikarbonyl. s N-lågalkyl- eller N,N-di-làgalkylkarbamoyl är exempelvis N- metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N-di- etylkarbamoyl, medan N-lågalkylsulfamoyl exempelvis utgöres av N-me- tylsulfamoyl eller N,N-dimetylsulfamoyl.
En 1 alkalimetallsaltform föreliggande karboxi eller sulfo är exempelvis en i natrium- eller kaliumsaltform föreliggande _karboxi eller sulfo.
Lågalkylamino eller di-lågalkylamino är exempelvis metylami- no, etylamino, dimetylamino eller dietylamino, lågalkylenamino exem- pelvis pyrrolídino eller piperidino, oxa-lågalkylenamino exempelvis morfolino, tia-lågalkylenamino exempelvis tiomorfolino och aza-lág- -vï-"l ., m. . l .. i l.
L 10 15 20 25 30 35 7308233-1 alkylenamino exempelvis piperazino eller 4-metylpiperazino. Aoyl- amino utgöres speciellt av karbamoylamino, làgalkylkarbamoylamino, såsom metylkarbamoylamino, ureidokarbonylamino, guanidinokarbonyl- amino, làgalkoxikarbonylamino, t.ex. metoxikarbonylamino, etoxikarbo- nylamino eller t-butyloxikarbonylamino, halogeno-lågalkoxikarbonylf amino, såsom 2,2,2-trikloroetoxikarbonylamino, fenyl-lågalkoxikarbo- nylamino, såsom 4-metoxibensyloxikarbonylamino, làgalkanoylamino, så- som acetylamino eller propionylamino, vidare av ftalimido eller even- tuellt i saltform, såsom alkalimetallsaltform, t.ex. natriumsalt- form, eller ammoniumsaltform, föreliggande sulfoamino.
Lågalkanoyl är exempelvis formyl, aeetyl, propionyl eller pivaloyl. I 0-làgalkylfosfono är exempelvis O-metyl- eller O-etylfosfono, 0,0'-di~lågalkylfosfono, t.ex. 0,0~dimetylfosfono eller 0,0'-dietyl- fosfono, O-fenyl-lågalkylfosfono, t.ex. O-bensylfosfono, och O-làg- alkyl-O'-fenyl-lágalkylfosfono, t.ex. O-bensyl-O'~metylfosfono.
Làgalkenyloxikarbonyl är exempelvis vinyloxikarbonyl, medan cykloalkoxikarbonyl och fenyl-lågalkoxikarbonyl, exempelvis är ada- mantyloxikarbonyl, bensylcxikarbonyl, Ä-metoxibensyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl eller a-Ä-bifenylyl-a-metyletoxikarbonyl. Låg- alkoxikarbonyl, vari lågalkyl exempelvis innehåller en monocyklisk monoaza-, monooxa- eller monotiacyklisk grupp, är exemPelVíS fufyl- lågalkoxikarbonyl, såsom furfuryloxikarbonyl: eller Üïenyl-1å8&lk°Xï' karbonyl, såsom 2-tenyloxikarbonyl. 2-1ågalkyl- och 2,2-di-lågalkylhydraziuo är exempelvis 2-metyl- hydrazino eller 2,2-dimetylhydrazino, 2-lågalkoxikarbonylhydrazino exempelvis 2-metoxikarbonylhydrazino, 2~etoxikarbonylhydrazino el- ler 2-t-butyloxlxarbonylhydrazino och 1àsa1kan°ylhyfiPaZifl° exempel* vis 2-acetylhydrazino.
En acylgrupp Ao utgöres speciellt av en i ett naturligt före~ kommahde eller i ett bio-, halv- eller helsyntetiskt framställbart, ._ _ ' ~ 1 - företradesvis farmakologiskt verksamt N acylderlvat av en önam nO penam-3-karboxylsyra- eller 7-amino-3-cefem-4-karboxylsyraforening befintlig acylrest av en organisk karboxylsyra, företrädesvis med upp till 18 xolatomer, eller en lät: avspgälxbar acylsrupp. speciellt av ett kolsyrahalvderivat. 10 15 20 30 35 gvzoazsz-1 10 En lätt avspjälkbar acylgrupp Ao, speciellt av en kolsyrahalv- _ester, är i första hand en genom reduktion, t.ex. genom behandling med ett kemiskt reduktionsmedel, eller genom syrabehandling, t.ex. É med trifluoroättiksyra, avspjälkbar acylrest av en halvester av kolsyra, såsom en, företrädesvis vid kolatomen i a-ställning till oxigruppen flerfaldigt förgrenad och/eller aromatiskt substitueradi lâgalkoxikarbonylgrupp, eller en med arylkarbonyl, speciellt benscyl, substituerad metoxikarbonylgrupp eller i B-ställning med halogenato- mer substituerad lâgalkoxikarbonylgrupp, t.ex. t-butyloxikarbonyl, t-pentyloxikarbonvl, fenacyloxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbo- nyl eller 2-jodqetoxikarbonyl eller en till sistnämnda överförbar grupp, såsom Efkloro- eller 2-bromoetoxikarbonyl, vidare, företrä- desvis polycyklisk, cykloalkoxikarbonyl, t.ex. adamantyloxikarbonyl, eventpellt substituerad fenyl-làgalkoxikarbonyl, i första hand a-fe- nyl-làgalkoxikarbonyl, vari a-ställningen företrädesvis är flerfal- digt substituerad, t.ex. difenylmetoxikarbonyl eller a-4-bifeny- lyl-a-metyletyloxikarbonyl, eller furyl-làgalkoxikarbonyl, i första hand a-furyl-làgalkoxikarbonyl, t.ex. furfuryloxikarbonyl.
En företrad hydroxigrupp Bg bildar tillsammans med karbonyl- --«x. grupperingen en, företrädesvis lätt spjalmbar eller lätt till en an- ,_..-,. .. ., . nan funktionellt omvandlad karboxigrupp, såsom en karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgrupp, omvandlingsbar, förestrad karboxigrupp. En sådan grupp R; är exempelvis lágalkoxi, såsom metoxi, etoxi, n-pro- pyloxi eller isopropyloxi, som tillsammans med karbonylgrupperingen bildar en förestrad karboxigrupp, som speciellt i 2-cefemföreninger lätt kan överföras till en fri karboxigrupp eller till en annan funk- tionellt omvandlad karboxigrupp.
En företrad hydroxigrupp Râ, som tillsammans med en gruppe- ring -C(=O)- bildar en speciellt lätt spjälkbar, förestrad karboxi- grupp, är exempelvis 2-halogenflàgalkoxi, vari halogen företrädes- vis har en atomvikt över 19. En sådan grupp bildar tillsammans med grupperingen -C(=O)- en genom behandling med kemiska reduktionsme- del under neutrala eller svagt sura betingelser, t.ex. med zink i närvaro av vattenhaltig ättiksyra, lätt spjälkbar, förestrad karboxi- grupp eller en till en sådan lätt överförbar, förestrad karboxigrupp oçh utgöres exempelvis av 2,2,2-trikloroetoxi eller 2-jodoetoxi, vidare 2-kloroetoxi eller 2-bromcetoxl, som lätt kan överföras till gt . sistnämnda. É 40 En företrad hydroxigrupp Hg, som tillsammans med grupperingen '-c(=o)- bildar en likaledes genom behandling med kemiska reduktiems- UI 10 15 20 i }O 55 ml 73Û8233~1 11 medel under neutrala eller svagt sura betingelser, t.ex. genom be- handling med zink i närvaro av vattenhaltig ättiksyra, vidare genom behandling med ett lämpligt nukleofilt reagens, t.ex. natrium- tiofenolat, lätt spjälkbar, förestrad karboxigrupp, är en arylkarbo- nylmetoxigrupp, vari aryl speciellt är en eventuellt substituerad fenylgrupp, företrädesvis fenacyloxi. ü Gruppen Râ kan även utgöra en arylmetoxigrupp, vari aryl spe- ciellt betecknar en monocyklisk, företrädesvis substituerad, aromatisk kolvätegrupp. En sådan grupp bildar tillsammans med grupperingen -C(=O)- en genom bestrálning, företrädesvis med ultraviolett ljus, under neutrala eller sura betingelser lätt spjälkbar, förestrad karboxigrupp. En arylgrupp i en sådan arylmetoxigrupp är speciellt làgalkoxifenyl, t.ex. metoxifenyl (varvid metoxi i första hand står \i 5-, 4- och/eller 5-ställning), och/eller framförallt nitrofenyl (varvid nitro företrädesvis står i 2-ställning). Sådana grupper är speciellt lågalkoxibensyloxi, t.ex. metoxibensyloxi, och/eller nitro- bensyloxi, i första hand 5- eller 4-metoxibensyloxi, },5-dimetoxi- bensyloxi, 2-nitrobensyloxi eller 4,5-dimetoxi-2-nitrobensyloxi.
*En företrad hydroxigrupp Bg kan även utgöra en grupp, som ' tillsammans med grupperingen -C(=O)- bildar en under sura betingel- ser, t.ex. genom behandling med trifluoroättiksyra eller myrsyra,lätt spjälkbar,förestrad karboxigrupp. En sådan grupp är i första hand en metoxigrupp, i vilken metyl är polysubstituerad med eventuellt substituerade kolvätegrupper, speciellt alifatiska eller aromatiska kolvätegrupper, såsom lågalkyl, t.ex. metyl och/eller fenyl, eller monosubstituerad med en elektronavgivande substituenter uppvisande, karboßyklisk arylgrupp eller en syre eller svavel såsom ringled upp- visande heterocyklisk grupp med aromatisk karaktär eller i en poly- cykloalifatisk kolvätegrupp betecknar ett ringled eller i en oxa- eller tiacykloalifatisk grupp betecknar det i a-ställning till syre- eller svavelatomen befintliga ringledet.
Lämpliga polysubstituerade metoxigrupper av detta slag är t- lågalkoxi, t.ex. t-butyloxi eller t-pentyloxi, eventuellt substituerad difenylmetoxi, t.ex. difenylmetoxi eller 4,4'-dimetoxidifenylmetoxi, vidare 2-(4-bifenylyl)-2-propyloxi, medan en angiven substituerad -arylgrupp eller heterocyklisk grupp innehållande metoxigrupp exem- pelvis är a-làgalkoxifenyl-làgalkoxi, såsom 4-metoxibensyloxi eller 5,4-dimetoxibensyloxi, resp. furfuryloxi, såsom 2-furfuryloxi. En polycykloalifatisk kolvätegrupp, i vilken metyl i metoxigruppen ut- gör ett,företrädesvis trefaldigt, grenat ringled, är exempelvis ada- [N 10- 15 20 25 50 35 Iso. vzoszss-1, _ = 12 mantyl, såsom 1-adamantyl, och en angiven oxa- eller tiacykloali- fatisk grupp, vari metyl i metoxigruppen utgör det i a-ställning till syre- eller svavelatomen befintliga ringledet, är exempelvis . 2-oxa- eller 2-tia-lågalkylen eller -làgalkenylen med 5-7 ringato- mer, såsom 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl eller 2,3-di- hydro-2-pyranyl eller motsvarande svavelanaloger.
Gruppen Bg kan även utgöra en företrad hydroxigrupp, som tillsammans med grupperingen -C(=0)- utgör en hydrolytiskt, t.ex. under svagt basiska eller svagt sura betingelser, spjälkbar, förest- rad karboxigrupp, En sådan grupp är företrädesvis-en företrad hydr- oxigrupp, som med grupperingen -C(=O)- bildar en aktiverad ester- grupp, t.ex. nitrofenyloxi, såsom 4-nitrofenyloxi eller 2,4-dinitro- fenyloxi, nitrofenyl-làgalkoxi, såsom 4-nitrobensyloxi, hydroxi- làgalkylbensyloxi, såsom 4-hydroxi-3,5-t-butylbensyloxi, pglyhaloge- nofenyloxi, såsom 2,4,6-triklorofenyloxi eller 2,3,4,5,6-pentakloro- fenyloxi, vidare cyanometoxi, samt acylaminometoxi, såsom ftalimino- metoxi eller succinyliminometoxi. _ _ Gruppen Bg kan även utgöra en,företrad hydroxigrupp, som till- sammans med karbonylgrupperingen med formeln_-C(=O)- bildar en under hydrogenolytiska betingelser spjälkbar, förestrad karboxigrupp, och är exempelvis eventuellt, t.ex. med lågalkoxi eller nitro, substi- tuerad a-fenyl-làgalkoxi, såsom bensyloxi, 4-metoxibensyloxi eller 4-nitrobensyloxi. ' n Gruppen Hg kan även vara en företrad hyroxigrupp, som till- sammans med karbonylgrupperingen -C(=0)- bildar en under fysiologiska betingelser spjälkbar, förestrad karboxigrupp, i första hand en acyl- oximetoxigrupp, vari acyl exempelvis betecknar resten av en organisk karboxylsyra, i första hand en eventuellt substituerad lågalkankarb- oxylsyra eller vari acyloximetyl bildar resten av en lakton. På så lsätt företrade hydroxigrupper är lågalkanoyloximetoxi, t.ex. acetyl- oximetyloxi eller pivaloyloximetoxi, amino-lágalkanoyloximetoxi, spe- ciellt a-amino-làgalkanoyloximetoxi, t.ex. glycyloximetoxi, L-valyl- oximetoxi, L-leucyloximetoxi, vidare ftalidyloxi.
En silyloxi- eller stannyloxigrupp Râ innehåller såsom subsi-' tuenter företrädesvis eventuellt substituerade alifatiska, cykloali- fatiska, aromatiska eller aralifatiska kolvätegrupper, såsom lågal- kyl, halogeno-lågalkyl, cykloalkyl, fenyl eller fenyl-lågalkyl, eller eventuellt omvandlade funktionella grupper, såsom företrade hydroxi- grupper, t.ex. lágalkoxigrupper eller halogen, t.ex. klor, och ut- gör i första hand tri-lågalkylsilyloxi, t.ex; trimetylsilyloxi, 10 15 20 25 30 35 40 _ 7308233-1 la halogeno-lågalkoxi-lågalkylsilyl, t.ex. klorometoxímetylsilyl, eller tri-lågalkylstannyloxi, t.ex. tri-n-butylstannyloxi.
En acyloxigrupp Hg, som tillsammans med grupperingen -C(=O)- bildar en, företrädesvis hydrolytiskt, spjälkbar, blandad anhydrid- grupp innehåller exempelvis acylresten av en av angivna organiska' karboxylsyror eller kolsyrahalvderivat och är exempelvis eventuellt, t.ex. med halogen, t.ex. fluor eller klor, företrädesvis i a-ställ- ning, substituerad lågalkanoyloxi, t.ex. acetyloxi, pivalyloxi eller trikloroacetyloxi, eller lågalkoxikarbonyloxi, t.ex. metoxikarbonyl- oxi eller etoxikarbonyloxi.
En grupp Eg, som tillsammans med en gruppering -C(=O)- bildar en eventuellt substituerad karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgrupp, är exempelvis amino, làgalkylamino eller di-làgalkylamino, såsom me- tylamino, etylamino, dimetylamino eller dietylamino, lågalkylenamino, t.ex. pyrrolidino eller piperidino, oxa-lágalkylenamino, t.ex. mor- folino, hydroxiamino, hydrazino, 2-lågalkylhydrazino eller 2,2-dí- lågalkylhydrazino, t.ex. 2-metylhydrazino eller 2,2-dimetylhydrazino.
En eventuellt substituerad alifatisk kolvätegrupp H3 är spe~ ciellt làgalkyl med upp till 7, företrädesvis upp till Ä, kolatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl,-n-buöyl, isobutyl eller s-bu- tyl, vidare làgalkenyl, t.ex. allyl, En eventuellt substituerad aralifatisk kolvätegrupp R3 är i första hand en eventuellt substi- tuerad fenyl-lågalkylgrupp, speciellt 1-fenyl-lågalkyl med 1-3 even- tuellt substituerade fenylgrupper, såsom bensyl eller difenylmetyl, varvid såsom substituenter ifrâgakommer exempelvis förestrad eller företrad hydroxi, såsom halogen, t.ex. fluor, klor eller brom, el- ler lågalkoxi, såsom metoxi.
Acylresten R3 av en alifatísk karboxylsyra är eventuellt sub- stítuerad lâgalkanoyl, t.ex. acetyl, propíonyl eller pívaloyl, var- vid sådana grupper kan vara substituerade, t.ex. med förestrad el- ler företrad hydroxi, såsom halogen, t.ex. fluor eller klor, eller lågalkoxi, t.ex. metoxi eller etoxi. Acylresten R3 av ett kolsyra- halvderivat är speciellt làgalkoxikarbonyl, såsom metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl.
Salter är speciellt sådana av föreningar med formeln I, med ' en sur gruppering, såsom en karboxi-, sulfo- eller fosfonogrupp, i första hand metall- eller ammoniumsalter, såsom alkalímetall- och jordalkalimetallsalter, t.ex. natríum-, kalium-, magnesium- eller kalcíumsalter, eller ammoníumsalter med ammoniak eller lämpliga or- ganiska aminer, varvid för saltbildningen i första hand ifràgakommer 10 É 15 20 so 35 40 ?3Û8233f1 14, alifatiska, cykloalifatiska, cykloalifatisk-alifatiska och aralifa- tiska, primära, sekundära eller tertiära mono-, di- eller polyaminer samt heterocykliska baser, såsom làgalkylaminer, t.ex. triebylamin, hydroxi-lågalkylaminer, t.ex. 2-hydroxietylamin, bis-(2-hydroxietyl)É amin eller tri-(2-hydroxietyl)-amin, basiska alifatiska estrar av I karboxylsyror, t.ex. 4-aminobensoesyra-2-dietylaminoetylester, làgal- kylenaminer, t,ex. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, t.ex. bicyklo- hexylamin, eller bensylaminer, t.ex. N,N'-dibensyl-etylendiamin, vi- dare baser av pyridintyp, t.ex. pyridin, kollidin eller kinolin.
Föreningar med formeln I, som uppvisar en basisk grupp, kan likale- des bilda syraadditionssalter, t.ex. med oorganiska syror, såsom saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, eller med lämpliga organiska karboxylsyror eller sulfonsyror, t.ex. trifluoroättiksyra eller 4-me- tylfenylsulfonsyra. Föreningar med formeln I med en sur och en ba- sisk grupp kan även föreligga i form av inre salter, dvs. i zwitterjo- nisk form.
Föreliggande nya föreningar uppvisar värdefulla farmakologiska egenskaper. Föreningarna med formeln I, vari exempelvis R? beteck- nar en i farmakologiskt verksamma N~acylderivat av 6ß-amíno-penam- -3-karboxylsyra- eller 7ß~amíno-3-cefem-4-karboxylsyraföreningar förekommande acylgrupp Ac och R? betecknar väte, R2 betecknar hydr- oxi eller en företrad hydroxígrupp Râ som tillsammans med karbonyl- gruppen bildar en under fysiologiska betingelser lätt spjälkbar, förestrad karboxigrupp, och R3 har angiven betydelse, varvid i en acylgrupp R? eventuellt befintliga funktionella grupper, såsom amino, karboxi, hydroxi och/eller sulfo, vanligtvis föreligger i 'fri form eller salter av sådana föreningar med saltbildande grupper, är vid parenteral och/eller oral administrering verksamma med ringa toxicitet gentemot mikroorganismer, såsom Gram-positiva bakterier, t.ex. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes och Diplococcus pneumoniae (t.ex. i möss i doser om cirka 0,001 - cirka 0,02 g/kg, subkutant eller peroralt), och Gram-negativa bakterier, t.ex.
Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri och Proteus mirabílis (t.ex. hos möss i doser om cirka 0,001 - cirka 0,15 g/kg subkutant eller peroralt), speciellt även gentemot penicillinresistenta bakterier. Dessa nya föreningar kan därför användas för behandling av motsvarande infektioner, t.ex. i form av antibiotískt verksamma preparat.
Föreningar med formeln I, vari en aminoskyddsgrupp, som är skild 10 15 20 25 30 35 73082334 15 från en i farmakologiskt verksamma N-acylderivat av 6ß-amino-penam- -3-karboxylsyra- eller 7ß-amíno-3-cefem-4-karboxylsyraföreningar förekommande acylgrupp, och R? betecknar väte, och R2 betecknar hydroxi, och R3 har angiven betydelse, är värdefulla mellanproduk- ter, som på enkelt sätt, t.ex. såsom kommer att beskrivas, kan överföras till angivna, farmakologiskt verksamma föreningar.
Uppfinningen avser i första hand 5-cefemföreningar med formeln I, vari R? betecknar en acylgrupp med formeln: 0 Ra - (xjm - ca - E - (B) b vari Ra betecknar fenyl eller hydroxifenyl, t.ex. 3- eller 4-hydr- oxifenyl, vidare hydroxi-klorofenyl, t.ex. 3-kloro-4-hydroxifenyl eller 3,5-dikloro-4-hydroxifenyl, varvid i sådana grupper i ut- gångsföreningarna med formeln II hydroxisubstituenterna kan vara skyddade med acylgrupper, såsom eventuellt halogenerade lågalkoxi- karbonylgrupper, t.ex. t-butyloxikarbonyl eller Z,2,2-trikloro- etoxikarbonyl, eller tienyl, t.ex. 2- eller 3-tienyl, vidare pyri- dyl, t.ex. 4-pyridyl, aminopyridinium, t.ex. 4-amínopyrídinium, furyl, t.ex. 2-furyl, isotiazolyl, t.ex. 4-ísotiazolyl, eller tetr- azolyl, t.ex. 1-tetrazolyl, eller även 1,4-cyklohexadienyl, X be- tecknar syre eller svavel, m betecknar 0, amíno eller i utgångsföreningarna m betecknar 0 eller 1 och Rb betecknar väte, eller när med formeln Il eventuellt skyddad amino, såsom acylamino, t.ex.
Aépolyförgrenad lågalkoxikarbonylamíno, såsom t-butyloxikarbony1- namino- eller Z-ha1ogeno-lågalkoxikarbonylamíno, 1,ex, 2,2,2-tri- kloroetoxikarbonylamino, 2-jodoetoxikarbonylamino eller 2-bromo- etoxikarbonylamino, eller eventuellt lågalkoxi- eller nitrosubsti- tuerad fenyl-lågalkoxikarbonylamino, t.ex. 4-metoxibensyloxikar- bonylamino eller difenylmetoxikarbonylamino, eller 3-guanylureido, vidare sulfoamino eller tritylamíno, eller aryltioamíno, t.ex.
Z-nitrofenyltíoamino, arylsülfonylamino, t.ex. 4-metylfenylsulfo- nylamino, eller 1-lågalkoxikarbonyl-2-propylidenamino, t.ex. 1-etoxíkarbonyl-2-propylidenamino; karboxi eller i saltform, t.ex. alkalimetallsaltform, såsom natriumsaltform, föreliggande karboxi, eller i föreningarna med formeln II eventuellt skyddad karboxi, t.ex. förestrad karboxi, såsom fenyl-lågalkoxikarbonyl, t.ex. di- fenylmetoxíkarbonyl, sulfo eller í saltform, t.ex. alkalimetall- snltform, såsom natriumsaltform, föreliggande sulfo, eller i före- 10 15 20 25 30 35 40 7308233-1 16_ ningarna med formeln II eventuellt skyddad sulfo, hydroxi eller i föreningarna med formeln II eventuellt skyddad hydroxi, såsom acyloxi, t.ex. qypolyförgrenad làgalkoxikarbonyloxi, såsom t-butyloxikarbonyloxi, eller 2-halogeno~låga1koxikarbonyloxi, så- som 2,2,2-trikloroetoxikarbonyloxi, 2-jodoetokíkarbomfloxi eller Z-bromoetoxikarbonyloxi, vidare formyloxi; eller O-lågalkylfosfono" eller 0,0'-di-lågalkylfosfono, t.ex. 0-metylfosfono eller 0,0'-di- metylfosfono, eller en 5-amino-5-karboxívalerylgrupp, vari amino- och/eller karboxigruppernaäven kan vara skyddade och exempelvis föreligga såsom acylamíno, t.ex. lågalkanoylamino, såsom acetyl- amino, halogeno-lågalkanoylamino, såsom dikloroacetylamino, bens- oylamino eller ftaloylamino, resp. såsom förestrad karboxi, såsom fenyl-lågalkoxikarbonyl, t.ex. dífenylmetoxíkarbonyl, varvid före- trädesvis m betecknar 1, när Ra betecknar fenyl, hydroxífenyl, hydroxíklorofenyl eller pyrídyl, och m betecknar 0 eller Rb är annat än väte, när Ra betecknar fenyl, hydroxifenyl, hydroxikloro- fenyl, tienyl, furyl, isotiazolyl eller 1,4-cyklohexadienyl, R? betecknar väte, R2 betecknar hydroxí, och R3 betecknar làgalkyl, t.ex. metyl, etyl eller n-butyl, eller lågalkenyl, t.ex. allyl, eller fenyl-lågalkyl, t.ex. bensyl, vidare lâgalkanoyl, t.ex. acetyl eller propionyl, eller lågalkoxikarbonyl, t.ex. metoxikar- bonyl, eller salter, speciellt farmaceutiskt användbara, ogiftiga salter av sådana föreningar med saltbildande grupper, såsom alkali- metallsalter, t.ex. natriumsalter, eller jordalkalimetallsalter, t.ex. kalciumsalter, eller ammoniumsalter, inklusive sådana av ami- ner, av föreningar, vari R2 betecknar hydroxí, eller inre salter av föreningar, vari R2 betecknar hydroxi och som i acylgruppen med formeln B innehåller en fri amínogrupp.
I första hand betecknar R? i 3-cefemföreningar med formeln I samt i salter, speciellt í farmaceutiskt användbara, icke-toxiska salter.av sådana föreningar med saltbildande grupper, såsom de i fö- regående stycke angivna salterna, en acylgrupp med formeln B, vari Ra betecknar fenyl eller hydroxifenyl, t.ex. 4-hydroxifenyl, tienyl, t.ex. 2- eller 3-tienyl, 4-isotíazolyl eller 1,4-cyklohexadienyl, X betecknar syre, m betecknar 0 eller 1 och Rb betecknar väte eller, .när m betecknar 0, amíno eller hydroxi eller en S-amino-S-karb- oxiva1erylgrupp,,varvid företrädesvis m betecknar 1, när Ra är fenyl eller hydroxífenyl, R1 utgör väte, R2 betecknar hydroxi och RS be- tecknar lågalkyl, t.ex. metyl, etyl eller n-butyl, samt lågalkenyl, t.ex. allyl, eller fenyl-lågalkyl, t.ex. bensyl. 10 15 20 25 30 17 7308233-1 Uppfinningen avser i första hand WB-(D-a$amíno1ææRa-acetyl- amíno)-3-låga1koxi-3-cefem-4-karboxylsyror, vari Ra betecknar fenyl, 4-hydroxífenyl, 2-tíenyl eller 1,4-cyklohexadienyl och lågalkoxi innehåller upp till 4 kolatomer och exempelvis utgöres av etoxi el- ler n-butyloxi, men i första hand av metoxi, och inre salter därav, och framför allt 3;metoxi-7ß-(D-Qrfenylglycylamino)-3-cefem-4-karb: oxylsyra och det inre saltet därav; i de angivna koncentrationerna, speciellt vid oral administrering, uppvisar dessa föreningar utom- ordentliga antibiotíska egenskaper, såväl gentemot Gram-positiva som speciellt gentemot Gram-negativa bakterier vid ringa toxicítet.
Föreningarna med formeln I erhålles därigenom, att man i 3-ställning överför en cefam-3-on-förening med formeln: A nu N i w Ris/Vs o= n? =o _ _ A o- Rz eller en motsvarande enolförening till ett enolderivat med en funk- tionellt omvandlad hydroxigrupp med formeln -0-RS och isolerar en förening med formeln I och eventuellt i en erhållen förening med (II) formeln I överför den skyddade karboxigruppen med formeln -C(=0)-Râ till fri karboxígrupp och i en hydroxifenylgrupp Ra fri- gör eventuellt befintlig, skyddad hydroxi och/eller skyddad amíno, kartoxi, sulfo eller hydroxi Rb, och eventuellt överför en erhållen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till fri förening eller till ett annat salt och/eller eventuellt upp- delar en erhàllen blandning av isomera föreningar i de enskilda iso- me Fe IT18. _» I ett utgàngsmaterial med formeln II öetecknar Râ företrädes- vis en företrad hydroxigrupp Râ, som tillsammans med grupperingen -C(=O)- bildar en, speciellt under milda betingelser, spjälkbar, förestrad karboxigrupp, varvid eventuellt befintliga, funktionella grupper i en karboxiskyddsgrupp RQ kan vara skydâade på i och för I sig känt sätt, t.ex. såsom angivits, En grupp H2 är exempelvis spea ciellt en eventuellt halogenosubstituerad làgalkoxigrupp, såsom a- polyförgrenad làgalkoxi, t.ex. t-butyloxi, eller 2~halogeno-làgalkoxi, vari halogen exempelvis utgöres av klor, brom eller jod, i första 10 15 20 25 30 35 40 _ 7zoa2z3h1 W hand 2,2,2-trikloroetoxi, 2-bromoetoxi eller 2-jodoetoxi, eller en eventuellt substítuerad, såsom lågalkoxi, t.ex. metoxi, eller nitro innehållande 1-fenyl-làgalkoxigrupp, såsom eventuellt, t.ex. såsom angivits, substituerad bensyloxi eller difenylmetoxi, t.ex. bensyloxi, 4-metoxibensyl, 4-nitrobensyl, difenylmetoxi eller 4,4'-dimetcxi- difenylmetoxi, vidare en organisk silyloxi- eller stannylcxigrupp," såsom tri-lâgalkylsilyloxi, t.ex. trimetylsilyloxi. Företrädes~ vis betecknar i'ett'utgàngsmaterial med formeln II gruppen R? en aminoskyddsgrupp, såsom en acylgrupp Ac, vari eventuellt befintliga fria, funktionella grupper, t.ex. amino-, hydroxi-, karboxi- eller fosfonogrupper, på i och för sig känt sätt kan vara skyddade, amino- grupper exempelvis med angivna acyl-, trityl-, silyl- eller stannyl- grupper, ävensom substituerade tio- eller sulfonylgrupper, och hydroxi-, karboxi- eller fosfonogrupper exempelvis med angivna eter- eller estergrupper, inklusive silyl- eller stannylgrupper, och R? be- tecknar väte.
Cefam-Sæm-utgångsmaterial med formeln II kan föreligga i ketc- och/eller enolform. Vanligtvis överföras utgångsmaterial med formeln II fràn enolform till enolderivat med formeln I. Vidare kan man exempelvis använda en blandning av en förening med formeln II och motsvarande 1-oxid såsom utgångsmaterial och såsom produkt erhålla en blandning av en förening med formeln I och motsvarande 1-oxid, som kan avskiljas från önskad förening med formeln I. Därvid kan man använda utgångsmaterialen i ren form eller använda dem i form av rå reaktionsblandning, som erhålles vid deras framställning. _ Överföringen av utgängsmaterial med formeln II till enolderi- vat kan genomföras på 1 och för sig känt sätt.
Enoletrar, dvs föreningar med formeln I, vari R3 har ovan an- _given betydelse, erhålles enligt något för företring av enolgrupper lämpligt förfarande. Företrädesvis använder man såsom företrings- medel en díazoföreníng med formeln R3-NZ (III), där RS har ovan an- given betydelse i första hand en eventuellt substituerad diazolåg- alkan, t.ex. díazometan, diazoetan eller diazo-n-butan, vidare en eventuellt substituerad fenyldíazo-lågalkan, såsom en 1-fenyldiazo- -lågalkan, t.ex. fenyl-díazometan eller difenyl-diazometan. Dessa medel användes i närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel, såsom ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett ha1ogenerat,,alífatiskt kolväte, t.ex. metylenklorid, en lågalkanol, t.ex. metanol, etanol eller t-butanol, eller en eter, såsom en di-lågalkyleter, t.ex. å 10 15 20 25 30 19 7308233-1 díetyleter, eller en cyklisk eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lösningsmedelsblandning och allt efter diazomedlet under kylning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, vidare eventuellt i ett slutet kärl och/eller under inert gas, t.ex. under kväveatmosfär. I ' Vidare kan man bilda cnolctrar med formeln I genom behandling med en reaktíonsbenägen ester av en alkohol med formeln R5~0H (IV), vari R3 har ovan angiven betydelse.
Lämpliga estrar är i första hand sådana med starka oorganiska eller organiska syror, såsom mineralsyror, t.ex. halogenvätesyror,såsom klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller halogenosvavelsyror, t.ex. fluorosvavelsyra, eller starka organiska sulfonsyror, såsom eventuellt, t.ex. med halogen, såsom fluor, sub- stituerade lågalkansulfonsyror, eller aromatiska sulfonsyror, såsom eventuellt, t.ex. med lågalkyl, såsom metyl, halogen, såsom brom, och/eller nitro substituerade bensensulfonsyror, t.ex. metansulfonsy- ra, trifluorometansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra. Dessa medel, speciellt di-lågalkylsulfat, såsom dimetylsulfat, vidare lågalkyl- fluorosulfat, t.ex. metylfluorosulfat, eller eventuellt halogeno- substituerade metansulfonsyra-làgalkylestrar, t.ex. trifluorometan- sulfonsyrametylester, användes vanligen i närvaro av ett lösningsme- del, såsom ett eventuellt halogenerat, t.ex. klorerat, alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. metylenklorid, en eter såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en làgalkanol, såsom meta- nol, eller en blandning. Därvid använder man företrädesvis lämpliga kondensationsmedel, såsom alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat, tlex. natrium- eller kaliumkarbonat eller -vätekarbonat,(vanligen tillsammans med ett sulfatl, eller organiska baser, såsom vanligtvis steriskt hindrade, tri-lâgalkylaminer, t.ex. N,N-diisopropyl-N-etyl- amin (företrädesvis tillsammans med làgalkylhalogenosulfat eller even- tuellt halogenosubstituerade metansulfonsyra-lågalkylestrarl, varvid man arbetar under kylning, vid rumstemperatur eller under uppvärmning, t.ex. vid temperaturer av cirka -2OOC till cirka 50°C och eventuellt i ett slutet kärl och/eller i en inert gas, t.ex. under kväveatmosfär. 10 15 20 30 '7308233-1 20 Enoletrar med formeln I kan likaledes erhållas, om man behand- lar utgångsmaterial med formeln II med tri-RS-oxoniumsalter med formeln (R3)3 0(+)A(_) (VI) (s.k. Meerwein-salter), vari A(') be- tecknar anjonen av en syra. Det rör sig därvid i första hand om tri-lågalkyloxoniumsalter, stecíellt motsvarande salter med kom- plexa, fluorhaltiga syror, såsom motsvarande tetrafluoroborat, hexafluorofosfat, hexafluoroantimonat eller hexakloroantimonat.
Sådana reagens är exempelvis trímetyloxonium- eller trietyloxo- níumhexafluoroantimonat, -hexakloroantímonat, -hexafluorofosfat eller -tetrafluoroborat. Man använder företrädesvis dessa föret- ringsmedel i ett inert lösningsmedel, såsom en eter eller ett ha- logenerat kolväte, t.ex. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylen- klorid, eller i en blandning därav, eventuellt i närvaro av en bas, såsom en organisk bas, t.ex. en, företrädesvis sterískt híndrad, tri-lågalkylamin, t.ex. N,N-díisopropyl-N-etylamin, och under kyl- ning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, t.ex. vid cirka -ZOOC till cirka_50°C, eventuellt i ett slutet kärl och/el- ler i en inert gas, t.ex. under kvävgasatmosfär.
Enoletrar med formeln I kan även framställas genom behandling av utgångsmaterial med formeln II med en 5-substituerad 1-R -triazen- förening (IX) (dvs en förening med formeln subst.-N=N-NH-R ), varvid substituenten vid 5-kväveatomen är en över en kolatom bunden orga- nisk grupp, företrädesvis en karboeyklisk arylgrupp, såsom en even~ tuellt substituerad fenylgrupp, t.ex. lågalkylfenyl, såsom 4-metyl- fenyl. Sådana triazenföreningar är 5-aryl-1-lågalkyltriazen, b.ex. 3-(Å-metylfenyl)-1-metyltriazen, 5-(4-metylfenyl)-1-etyltriazen, 3-(4- metylfenyl)-1-n-propyltriazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl- triazen, 3-aryl-1-làgalkenyl-triazen, t.ex. 3-(4-metylfenyl)-allyl- triazen, eller 3-aryl-1-fenyl-lågalkyltriazen, t.ex. 3-(Ä-metylfenyl)- triazen. Dessa reagens användes vanligen i närvaro av inerta lös- ningsmedel, såsom eventuellt halogenerade kolväten eller etrar, t.ex. . mn..- -.......«....~.... 10 15 20 95 50 35 40 7308233-1 21 bensen, eller 1ösningsmedelsblandningar, och under kylning, vid rums- temperatur och företrädesvis vid förhöjd temperatur, t.ex. vid cirka 2o°c till cirka 1oo°c, eventuellt 1 ett slutet kärl een/eller 1 en inert gas, t.ex. under kvävgasatmosfär.
Enolestrar, dvs. föreningar med formeln I, vari H3 betecknar en acylgrupp, erhålles enligt något för förestring av enolgruppen lämpligt förfarande. Sålunda använder man företrädesvis acylgrup- pen motsvarande karboxylsyror med formeln H5-OH (X) eller reaktions- benägna syraderivat därav, speciellt motsvarande anhydrider (varmed även avses inre anhydrider av karboxylsyror, dvs ketener, eller av karbamin- eller tiokarbaminsyror, dvs. isocyanat eller isotiocyanat, eller blandade anhydrider, såsom sådana som kan bildas exempelvis med halogenvätesyror, såsom fluor- eller klorvätesyra, med cyanvätesyra, med halogenomyrsyra-lågalkylestrar, såsom kloromyrsyraetylestrar eller -isobutylestrar, eller med trikloroättiksyraklorid, dvs. motsva- rande halider, t.ex. fluorider eller klorider, vidare pseudohalider, såsom karboxylsyrorna motsvarande cyanokarbonyl- eller lågalkoxikar- bonyloxikarbonylföreningar, t.ex. etoxikarbonyloxikarbonyloxi- eller isobutyloxikarbonyloxikarbonylföreningar), eller aktiverade estrar, såsom estrar med vinyloga alkoholer (dvs enoler), t.ex. estrar av lågalkankarboxylsyror med vinyloga lågalkanoler, t.ex. ättiksyra- isopropenylestrer, varvid man eventuellt arbetar i närvaro av lämpli- ga kondensationsmedel, vid användning av syror, exempelvis karbo- diimidföreningar, såsom dicyldohexyldikarbodiimid, eller karbonyl~ föreningar, såsom diimidaaolylkarbonyl, vid användning av reaktions- benägna syraderivat exempelvis av basiska medel, såsom tri-lågalky1- aminer, t.ex. trietylamin, eller heterocykliska baser, t.ex. pyridin, och vid användning av estrar med vinyloga alkoholer i närvaro av ett surt medel, såsom en mineralsyra, t.ex. svavelsyra eller en stark sulfonsyra, t.ex. p-toluensulfonsyra, Acyleringsreaktionen kan ge- nomföras i frånvaro eller i närvaro av ett lösningsmedel eller en I lösningsmedelsblandning, under kylning, vid rumstemperatur eller un- der uppvärmning, och eventuellt i ett slutet kärl och/eller i en inert gas, t.ex. under kväveatmosfär. Lämpliga lösningsmedel är exem- pelvis eventuellt substituerade, speciellt eventuellt klorerade, ali- fatiska, cykloalifatiska eller aromatiska kolväten, såsom bensen eller toluen, varvid man även såsom spädningsmedel kan använda lämp- liga förestringsreagens, såsom ättiksyraanhydrid.
Vid angiven företrings- eller förestringsreaktion kan man allt efter utgångsmaterialet och reaktionsbetingelserna såsom enhetliga 10 15 . 30 35 40 _ ?zoa23z 1 U produkter erhålla föreningar med formeln I eller blandningar därav med motsvarande 2-cefemföreningar. Sålunda uppträder de sistnämnda exempelvis vid användning av med tungmetallföreningar, såsom krom(II)- föreningar, förorenade utgångsmaterial med formeln II eller, om dessa icke isoleras under sin framställning från föreningarna med formeln II, vid användning av motsvarande förorenade föreningar med formeln XII eller vid genomföring av reaktionen under basiska betingelser; därvid erhåller man en tilltagande andel av 2-cefemföreningar. Er- hàllna blandningar kan på i och för sig känt sätt uppdelas, t.ex. med hjälp av lämpliga separationsmetoder, såsom adsorption och fraktio- nerad eluering, inklusive kromatografi (kolonn-, pappers- eller platt- kromatografi) under användning av lämpliga adsorptionsmedel, såsom si- likagel eller aluminiumoxid, och elueringsmedel, vidare genom fraktio- perad kristallisation, lösningsmedelsfördelning, etc.
,Vid föreliggande förfarande samt vid eventuella eventualsteg kan eventuellt i reaktionen icke deltagande, fria funktionella grup- per i utgångsmaterialen eller de enligt uppfinningen erhållna före- ningarna, t.ex; fria aminogrupper, på i och för sig känt sätt övergå- ende skyddas, t.ex. genom acylering, tritylering eller silylering,' fria hydroxi- eller merkaptogrupper exempelvis genom företring eller Aförestring och fria karboxigrupper exempelvis genom förestring, in- klusive silylering, och alltid eventuellt efter skedd reaktion på i och för sig känt sätt för sig eller gemensamt frigöras. Sålunda kan man företrädesvis skydda exempelvis amino-, hydroxi-, karboxi- eller fosfonogrupper i en acy1grupp'R? resp R?, t.ex. i form av acylamino- grupper, såsom de angivna, t.ex. 2,2,2-trikloroetoxikarbonylamino-, 2-bromoetoxikarbonylamino-, 4-metoxibensyloxikarbonylamino, difenyl- metoxikarbonylamino eller t-butyloxikarbonylamino, i form av aryl- eller aryl-lågalkyltipamino, t.ex. É-nitrofenyltioamino, eller arylsul- fonylamino, t.ex. 4-metylfenylsulfonylamino, eller i form av 1-lågalk- oxikarbonyl-2-propylidenamino, resp acyloxi, såsom de angivna, t.ex. t-butyloxikarbonyloxi, 2;2,2-trikloroetoxikarbonyloxi eller 2-bromo- etoxikarbonyloxi, resp. 1 form av förestrad karboxi, såsom de angiv- na, t.ex. difenylmetoxikarbonyl, resp. 0,0'-disubstituerad fosfono, såsom de angivna, t.ex. 0,0'-di-lågalkylfosfono, såsom 0,0'-dinetyl- fosfono, och därefter, eventuellt efter omvandling av skyddsgruppen, t.ex. av en 2-bromoetoxikarbonylgrupp till en 2-jodoetoxikarhonyl- grupp, på i och för sig känt sätt spjälkas, eventuellt exempelvis partiellt, och allt efter skyddsgruppens art, t.ex. en 2,2,2-triklo- etoxikarbonylamino- eller 2-jodoetoxikarbonylaminogrupp genom behand- _5 10 20 25 }O -35 40 7308233-1 23 ling med lämpliga reduktionsmedel, såsom zink i närvaro av vattenhal- tig ättiksyra, en difenylmetoxikarbonylamino- eller t-butyloxikarbonyl- aminogrupp genom behandling med myrsyra eller trifluoroättiksyra, en aryl- eller aryl-làgalkyltioaminogrupp genom behandling med ett nuk- leofilt reagens, såsom svavelsyrlighet, en arylsulfonylaminogrupp medelst elektrolytisk reduktion, en 1-lágalkoxikarbonyl-2-propyliden- aminogrupp genom behandling med vattenhaltig mineralsyra, resp en t- butyloxikarbonyloxigrupp genom behandling med myrsyra eller trifluo- roättiksyra eller en 2,2,2-trikloroetoxikarbonyloxigrupp genom be- handling med ett kemiskt reduktionsmedel, såsom zink i närvaro av vattenhaltig ättiksyra, resp en difenylmetoxíkarbonylgrupp genom be- handlinr med myrsyra eller trifluoroättiksyra eller genom hydrogenolys, resp en 0,0'-disubstituerad fosfonogrupp genom behandling med en al- ßaiimetalinaicgerlid.
I en enligt föreliggande uppfinning erhållen förening med formeln I med en skyddad, speciellt förestrad, karboxigrupp med for- meln -C(=O)-Rê kan denna på i och för sig känt sätt överföras till fri karboxigrupp, t.ex. allt efter gruppens Bg art. En med en lämp- lig 2-halogeno-làgalkyl- eller arylkarbonylmetylgrupp förestrad karboxigrupp kan exempelvis spjälkas genom behandling med ett kemiskt Areduktionsmedel, såsom en metall, t.ex. zink, eller ett reducerande metallsalt, såsom ett krom(II)salt, t.ex. krom(II)klorid, vanligtvis i närvaro av ett väteavgivande medel, som tillsammans med metallen har förmåga att bilda nascerande väte, såsom en syra, i första hand ättiksyra, ävensom myrsyra, eller en alkohol, varvid man företrädes- vis tillsätter vatten, en med en arylkarbonylmetylgrupp förestrad karboxigrupp likaledes genom behandling med ett nukleofilt, före- trädesvis saltbildande, reagens, såsom natriumtiofenolat eller nat- riumjodid, en med en lämplig arylmetylgruppering förestrad karboxi- grupp exempelvis genom bestrålning, företrädesvis med ultraviolett ljus, t.ex. under 290 nm, om arylmetylgruppen exempelvis utgör en even- tuellt i 3-, 4- och/eller 5-ställning, t.ex, med làgalkoxi- och/eller nitrogrupper,substituerad bensylgrupp, eller med mer làngvågigt ult- raviolett ljus, t.ex. över 290 nm, om arylmetylgruppen exempelvis är en i 2-ställning med en nitrogrupp substituerad bensylgrupp, en med en lämpligt substituerad metylgrupp, såsom t-butyl eller difenylme- tyl, förestrad karboxigrupp exempelvis genom behandling med ett lämp- ligt surt medel, såsom myrsyra eller trifluoroättiksyra, eventuellt under tillsats av en nukleofil förening, såsom fenol eller anisol, en aktiverad, förestrad karboxigrupp, vidare en i anhydridform före- 10 15 20 40 7308233-1 2, liggande karboxigrupp genom hydrolys, t.ex. genom behandling med ett surt eller svagt basiskt vattenhaltigt medel, såsom saltsyra eller vattenhaltigt natriumvätekarbonat eller en vattenhaltig kaliumfos- fatbuffert med pH cirka 7-cirka 9, och en hydrogenolytiskt spjälkbar, förestrad karboxigrupp genom hydrogenolys, t.ex. genom behandling, med väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator, t.ex. palladiumkataly- sator. f En exempelvis genom silylering eller stannylering skyddad karboxigrupp kan frigöras på vanligt sätt, t.ex. genom behandling med vatten eller en_alkohol.
Erhàllna föreningar med formeln I kan pá i och för sig känt sätt överföras till andra föreningar med formeln I. _ I en erhâllen förening kan exempelvis en aminoskyddsgrupp R$, speciellt en lätt avspjälkbar acylgrupp, avspjälkas pà i och för sig känt sätt och ersättas med en annan aminoskyddsgrupp.
Sålunda kan exempelvis en a-polyförgrenad lågalkoxikarbonylgrupp, såsom t-butyloxikarbonyl, avspjälkas genom behandling med trifluoro- ättiksyra och en 2-halogeno-lågalkoxikarbonylgrupp, såsom 2,2,2-tri- kloroetoxikarbonyl eller 2-jodoetoxikarbonyl, eller en fenacyloxikar- _bonylgrupp avspjälkas genom behandling med en lämplig reducerande me- tall eller motsvarande metallförening, t.ex. zink, eller en krom(II)- förening, såsom krom(II)klorid eller -acetat, lämpligen i närvaro av ett medel, som tillsammans med metallen eller metallföreningen bildar nascerande väte, företrädesvis i närvaro av vattenhaltig ättiksyra.
Vidare kan i en erhållen förening med formeln l, vari en _ karboxigrupp med formeln -C(=O)-Hg företrädesvis utgöres av en, t.ex. genom förestring, inklusive genom silylering, t.ex. genom reaktion med en lämplig organisk halogenokisel- eller halogenotenn(IV)före- ning, såsom trimetylklorosilan eller tri-n-butyltennklorid, skyddad karboxigrupp, en acylgrupp H$, vari eventuellt befintliga fria funk- tionella grupper eventuellt är skyddade, avspjälkas genom behandling med ett imidhalidbildande medel, reaktion av den bildade imidhali- den med en alkohol och spjälkning av den bildade iminoetern, varvid en skyddad, t.ex. en genom en organisk silylgrupp skyddad, karboxi- grupp frigöres redan under reaktionens förlopp.
Imidhalidbildande medel, i vilka halogen är bunden vid en elektrofil centralatom, är framförallt syrahalider, såsom syrabro~ mider och speciellt syraklorider. I första hand gäller detta syra- _ halider av oorganiska syror, framförallt av fosforhaltiga syror, sä- som fosforoxi-, fosfortri- och speciellt fosforpentahalider, t.ex. 10 15 20 25 50 55 ÄO 25, t 73oa2zz~1 fosforoxiklorid, fosfortriklorid, och i första hand fosforpentaklo- rid, vidare pyrokatekylfosfortriklorid, eller syranalider, speciellt -klorider, av svavelnaltiga syror eller av karboxylsyror, såsom tio- nylklorid, fosgen eller oxalylklorid.
Omsättningen med ett av angivna imidhalidbildande medel genom- föres vanligtvis i närvaro av en lämplig, speciellt organisk, bas, i första hand en tertiär amin, t.ex. en tertiär alifatisk mono- eller diamin, såsom en tri-làgalkylamin, t.ex. trimetyl-, trietyl- eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, vidare en N,N,N',N'-tetra- ågalkyl-làg- alkylendiamin, t.ex. N,N,N',N'-tetrametyl-1,5-pentylendiamin eller N,N,N',N'-tetrametyl-1,6-hexylendiamin, av en mono- eller bicyklisk mono- eller diamin, såsom en N-substituerad, t.ex. N-làgalkylerad, alkylen-, azaalkylen- eller oxaalkylenamin, t.ex. N-metylpiperidin eller N-metylmorfolin, vidare 2,3,Ä,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]py- rimidin (diazabicyklononen; DBN) eller av en tertiär aromatisk amin, såsom en di-lågalkylanilin, t.ex. N,N-dimetylanilin, eller i första hand av en tertiär heterocyklisk mono- eller bicyklisk bas, såsom ki- nolin eller isokinolin, speciellt pyridin, företrädesvis i närvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt balogenerat, t.ex. klore- rat, alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. metylenklorid. Där- vid kan man använda ungefär ekvivalenta mängder av det imidhalidbil- dande medlet och basen; denna senare kan emellertid även vara närva- rande i överskott eller underskott, t.ex. i en mängd av cirka 0,2- till cirka 1 gånger mängden imidhalidbildande medel eller i ett unge- fär upp till 10-faldigt, speciellt ett cirka 3- till 5-faldigt över- skott. _ Reaktionen genomföras med det imidhalidbildande medlet företrä- desvis under kylning, t.ex. vid temperaturer av cirka -5600 till cir- ka +lO°C, varvid man emellertid även kan arbeta vid högre temperaturer, dvs. exempelvis upp till cirka 7500, om utgångsmaterialens och produk- ternas stabilitet tillàter förhöjd temperatur.
Imidhalidprodukten, som man vanligen vidarebearbetar utan iso- lering, omsättes enligt uppfinningen till iminoeter med en alkohol, Lämpliga alkonoler företrädesvis i närvaro av en av angivna baser. , är exempelvis alifatiska, ävensom aralifatiska alkoholer, i första hand eventuellt substituerade, såsom halogenerade, t.ex; klorerade, eller dessutom hydroxigrupper uppvisande, làgalkanoler, t.ex. etanol, propanol eller butanol, speciellt etanol, vidare 2-halogeno-làgalka- noler, t.ex. 2,2,2-trikloroetanol eller 2-bromoetanol, eller eventu- ellt substituerade fenyl-làgalkanoler, t.ex. bensylalkohol. Vanligen 10 ac 25 '50 1 7308233-1 2§ använder man ett, exempelvis upp till cirka 100-faldigt, överskott av alkoholen och arbetar företrädesvis under kylning, t.ex. vid temperaturer av cirka -50°C till cirka 10°C.
Iminoeterprodukten kan lämpligen underkastas spjälkning utan isolering. Spjälkningen av iminoetern kan uppnås genom behandling med en lämplig hydroxiförening, företrädesvis genom hydrolys, vida- re genom alkoholys, varvid den senare kan ske direkt efter imino- eterbildningen genom användning av ett överskott av alkoholen. Där- 'vid använder man företrädesvis vatten eller en alkohol, speciellt en lågalkanol,ct;ex. metanol, eller en vattenhaltig blandning av ett organiskt lösningsmedel, såsom en alkohol. Man arpetar vanli- gen i ett surt medium, t.ex. vid ett pH av cirka 1- cirka 5, som man eventuellt kan inställa genom tillsats av ett basiskt medel, så- som en vattenhaltig alkalimetallhydroxid, t.ex. natrium- eller kalium- hydroxid, eller av en syra, t.ex. en mineralsyra, eller organisk sy- ra, såsom saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, vätefluorobcrid, tri- fluoroättiksyra eller p-toluensulfonsyra.
Det beskrivna trestegsförfarandet för avspjälkning av en 1 acylgrupp genomföres lämpligen utan isolering av imidhalid- och imino- etermellanprodukterna, vanligen i närvaro av ett organiskt lösnings- medel, som förhàller sig inert gentemot reaktionskcmponenterna, så- som ett eventuellt halcgenerat kolväte, t.ex. metylenklorid, och/el- ler i en atmosfär av inert gas, såsom kvävgas.
Vissa acylgrupper R? i en acylaminogruppering 1 enligt upp- finningen erhållna föreningar, t.ex. 5-amino-5-karboxivaleryl, vari kàrboxi eventuellt är skyddad, t.ex. genom förestring, speciellt genom difenylmetyl, och/eller aminogruppen är skyddad, t.ex. genom acylering, speciellt med en acylrest av en organisk karboxylsyra, såsom halogeno-làgalkyl, t.ex. dikloroacetyl, eller ftaloyl, kan även avspjälkas genom behandling med ett nitroserande medel, såsom nitrosylklorid, med ett karbocykliskt arendiazoniumsalt, såsom ben- sendiazoniumklorid, eller med ett, positiv halogen avgivande medel, såsom en N-halogenoamid eller -imid, t.ex. N-bromosuccinimid, före- trädesvis i ett lämpligt lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, ' såsom myrsyra, tillsammans med en nitro- eller cyano-lågalkan och tillsats till reaktionsprodukten av ett hydroxylhaltigt medel, såsom vatten eller en làgalkanol, t.ex. metanol, eller om i 5-amino-5- karboxivalerylgruppen R? aminogruppen är osubstituerad och karboxi- 10 15 20 25 30 35 40 27 7308233-1 gruppen skyddad, t.ex. genom förestríng, och R? betecknar väte, genom stående i ett inert lösningsmedel, såsom dioxan eller ett halogenerat alífatískt kolväte, t.ex. metylenkloríd, och eventuell upparbetníng av den fria eller monoacylerade aminoföreningen på i och för sig känt sätt.
I en på så sätt erhållen förening med en fri aminogrupp i 7-ställning substitueras denna på i och för sig känt sätt, speciellt acyleras genom behandling med syror, såsom karboxylsyror, eller reak- tionsbenägna derivat därav.
Om en fri syra, företrädesvis med skyddade, eventuellt be- fintliga funktionella grupper, såsom en eventuellt befintlig amino- grupp, användes för aeylering, använder man vanligen lämpliga kon- densationsmedel, såsom karbodiimid, t.ex. N,N'-dietyl-, N,N'-dipro- pyl-, N,N'-diisopropyl-, N,N'-dicyklohexyl- eller N-etyl-N'-3-di- metylaminopropylkarbodiimid, lämpliga karbonylföreningar, exempelvis karbonyldiimidazol, eller isoxazoliniumsalter, t.ex. N-etyl-5-fenyl- isoxazolinium-3'-sulfonat och N-t-butyl-5-metylisoxazoliniumperklo- rat, eller en lämplig aeylaminoförening, t.ex. 2-etoxi-1-etoxikarbo- nyl-1,2-dihydrokinolin.
Kondensationsreaktionen genomföras företrädesvis i ett av de vattenfria lösningsmedel, som angives i det följande, t.ex. metylen- klorid, dimetylformamid eller acetonitril.
Ett amidbildande, funktionellt derivat av en syra, företrädes- vis med skyddade, eventuellt befintliga grupper, såsom en eventuellt befintlig aminogrupp, är i första hand en anhydrid av en sådan syra, inklusive och företrädesvis en blandad anhydrid. Blandade anhydrider är exempelvis sådana med oorganiska syror, speciellt med halogenväte- syror, dvs motsvarande syrahalider, t.ex. -klorider eller -bromider, vidare med kvävevätesyra, dvs motsvarande syraazider, med en fosfor- haltig syra, t.ex. fosforsyra eller fosforsyrlighet, med en svavel- haltig syra, t.ex. svavelsyra, eller med cyanvätesyra. Andra blan- dade anhydrider är exempelvis sådana med organiska syror, såsom orga- niska karboxylsyror, t.ex. med eventuellt, såsom med halogen, såsom fluor eller klor, substituerade lågalkankarboxylsyror, t.ex. pivalin- syra eller trikloroättiksyra, eller med halvestrar, speciellt lågal- kylhalvestrar, av kolsyra, såsom etyl- eller isobutylhalvestern av kolsyra, eller med organiska, speciellt alifatiska eller aromatiska, sulfonsyror, t.ex. p-toluensulfonsyra. s Vidare kan man såsom acyleringsmedel använda inre anhydrider, såsom ketener, t.ex. diketen, isocyanat (dvs inre anhydrider av karb- 10 15 20 25 30 35 7308233 -1 28 aminsyraföreningar) eller inre anhydrider av karboxylsyraföre- ningar med karboxisubstituerade hydroxi- eller aminogrupper, såsom mandelsyra-O-karboxanhydrid eller anhydriden av 1-N-karboxiamino- cyklohexankarboxylsyra.
Andra för reaktion med den fria aminogruppen lämpliga syrade-- rivat är aktiverade estrar, vanligtvis med skyddade, eventuellt be- fintliga funktionella grupper, såsom estrar med vinyloga alkoholer (dvs enoler), såsom vinyloga lågalkanoler, eller arylestrar, såsom företrädesvis substituerade fenylestrar.
Acyleringen med ett syraderivat, såsom en anhydrid och speci- ellt med en syrahalíd, kan genomföras i närvaro av ett syrabindande medel, t.ex. en organisk bas, såsom en organisk amin, t.ex. en ter- tíär amin, såsom tri-lågalkylamín, t.ex. tríetylamín, N,N-di-lågalkyl- anílín, t.ex; N,N-dimetylanilín, eller en bas av pyridintyp, t.ex. pyridin, en oorganisk bas, exempelvis en alkalimetall~ eller jord- alkalimetallhydroxid, -karbonat eller -bikarbonat, t.ex. natrium-, kalium- eller kalciumhydroxid, -karbonat eller -bikarbonat, eller av en oxiran, t.ex. en lägre 1,2-alkylenoxid, såsom etylenoxid eller propylenoxid. d Angiven acylering kan företagas i ett vattenhaltigt eller lämpligen icke-vattenhaltigt lösningsmedel eller lösningsmedelsbland- ning, t.ex. i en karboxylsyraamid, såsom N,N-di-lágalkylamid, t.ex. dimetylformamid, ett halogenerat kolväte, t.ex. metylenklorid, kol- tetraklorid eller klorobensen, en keton, t.ex. aceton, en ester, t.ex. ättiksyraetylester, eller en nitril, t.ex. acetonitril, eller blandningar därav och eventuellt vid sänkt eller förhöjd temperatur och/eller i en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.
I angivna N-acyleringsreaktioner kan man utgå från föreningar med formeln I, vari Rp har angiven betydelse, varvid föreningarna även kan användas i form av salter, t.ex. ammoniumsalter, såsom med trietylamin, eller i form av en förening med en genom reaktion med en lämplig organisk fosforhalogenidförening, såsom med en lågalkyl- eller lågalkoxifosfordihalogenid, t.ex. metylfosfordiklorid, etyl- fosfordibromid eller metoxifosfordiklorid, skyddad karboxigrupp; i den erhållna acyleringsprodukten kan den skyddade karboxigruppen på i och för sig känt sätt frigöras, t.ex. såsom beskrivits, inklusive genom hydrolys eller alkoholys, 10 15 20 29 7soa2z3-1gg Acyleringen kan även ske genom utbyte av en.redan befintlig acylgrupp mot en annan, företrädesvis steriskt hindrad,aqyn;~;;, g_ex_. enligt det beskrivna förfarandet, genom att man framställer imídhalid- föreningen,behandlar denna med ett salt av en syra och hydrolytiskt avspjälkar en av de i den på så sätt erhållna produkten befintliga acylgrupperna, vanligtvis den mindre steriskt hindrade acylgruppen.
En aminogrupp kan även skyddas genom införande av en silyl- eller stannylgrupp. Sådana grupper införes på 1 och för sig känt sätt, t.ex. genom behandling med ett lämpligt silyleringsmedel, sà- som en dihalogeno-di-lågalkylsilan, lågalkoxi-lågalkyl-dihalogeno- silan eller tri-lågalkylsilylhalid, t.ex. diklorodimetylsilan, met- oximetyldiklorosilan, trimetylsilylklorid eller dimetyl-t-butyl- silylkloríd, varvid man företrädesvis använder sådana silylhalidföre- ningar i närvaro av en bas, t.ex. pyridin, med en eventuellt N-mono- lâgalkylerad, N,N-di-lágalkylerad, N-tri-làgalkylsilylerad eller N-låg- ä alkyl-N-tri-lågalkylsilylserad N-(tri-lágalkylsilyl)-amin (se exem- pelvis brittiska panenusm-ifnen 1 o73 550) eller med en silylerad É karboxylsyraamid, såsom en bis-tri-làgalkylsilylacetamid, t.ex. bis- trímetylsílylacetamid, eller trifluorosílylaeetamid, vidare med ett lämpligt stannyleringsmedel, såsom en bis-(tri-lågalkyltenn)-oxid, t.ex. bis-(tri-n-butyltenn)-oxid, en tri-lågalkyltennhydroxíd, t.ex. trietyltennhydroxid, en tri-lågalkyl-làgalkoxitenn-, tetra-làgalkoxi- L 10 15 20 25 30 35 40 7308233-1 tenn- eller tetre-lågalkyltennförening, eller en tri-lågalkyltenn- halid, t.ex. tri-n-butyltennklorid (se exempelvis nederländska ut- läggningsskriften 67/11 107).
I en enligt uppfinningen erhållen förening med formeln I, som innehåller en fri karboxigrupp med formeln -C(=0)-H2, kan en så- dan på i och för sig känt sätt överföras till en skyddad karboxigrupp.
Sålunda erhåller man estrar, t.ex. genom behandling med en lämplig diazoförening, såsom en diazo-lágalkan, t.ex. diazometan eller diazo- butan, eller en fenyldiazo-lågalkan, t.ex. difenyldiazometan, even- tuellt i närvaro av en Lewis-syra, såsom bortrifluorid, eller genom reaktion med en för förestring lämplig alkohol i närvaro av ett för- estringsmedel, såsom en karbodiimid, t.ex. dicyklohexylkarbodiimid, eller karbonyldiimidazol, vidare med en N,N'-disubstituerad O- resp.
S-substituerad isokarbamid eller isotiokarbamid, vari en O- och S-sub- stituent exempelvis är lågalkyl, speciellt t-butyl, fenyl-lågalkyl eller cykloalkvl, och N- resp. N'-substituenten exempelvis lågalkyl, speciellt isopropyl, cykloalkyl eller fenyl, eller enligt något an- nat känt och lämpligt förestringsförfarande, såsom reaktion av ett salt av syran med en reaktionsbenägen ester av en alkohol och en stark oorganisk syra, eller en stark organisk sulfonsyra. Vidare kan syrahalider, såsom syraklorider (framställda exempelvis genom behand- ling med oxalylklorid), aktiverade estrar (bildade exempelvis med N- hydroxikväveföreningar, såsom N-hydroxisuccinimid) eller blandade an- hydrider (erhållna exempelvis med halogenomyrsyra-lägalkylestrar, så- som kloromyrsyraetyl- eller klcromyrsyraisobutylester, eller med halo- genoättiksyrahalider, såsom trikloroättiksyraklorid) genom omsättning med alkoholer, eventuellt i närvaro av en bas, såsom pyridin, över- föras till en förestrad karboxigrupp.
I en erhållen förening med en förestrad gruppering med for- meln -C(=O)-H2 kan denna överföras till en annan förestrad karboxi- grupp med denna formel, t.ex. 2-kloroetoxikarbonyl eller 2-bromoet- oxikarbonyl till 2-jodoetoxikarbonyl genom behandling med ett jodsalt, såsom natriumjodid, 1 närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom aoeton. ' I Blandade anhydrider kan framställas därigenom, att man omsätter en förening med formeln I med en fri karboxigrupp med formeln -C(=0)- R2, företrädesvis ett salt, speciellt ett alkalimetallsalt, t.ex, natriumsalt, eller ammoniumsalt, t.ex. trietylammoniumsalt därav, med ett reaktionsbenäget derivat, såsom en halid, t.ex. kloriden, av en syra, t.ex. en halogenomyrsyra-lågalkylester eller en lågalkan- 10 15 20 25 ÜO 35 #0 31 7308233-1 karboxylsyraklorid.
I en enligt uppfinningen erhàllen förening med en fri karboxi- grupp med formeln -C(=O)-R2 kan en sådan även överföras till en even- tuellt substituerad karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgrupp, varvid man företrädesvis omsätter reaktionsbenägna funktionellt omvandlade derivat, såsom angivna syrahalider, i allmänhet estrar, såsom även angivna aktiverade estrar, eller blandade anhydrider av motsvarande syra med ammoniak eller aminer, inklusive hydroxylamin, eller hydr- aziner. - En med en organisk silyl- eller stannylgrupp skyddad karboxi- grupp kan bildas på i och för sig känt sätt, t.ex. genom att man be- handlar föreningar med formeln I, vari H2 betecknar hydroxi, eller sal- ter, såsom alkalimetallsalter, t.ex._natriumsalter därav, med ett lämpligt silylerings- eller stannyleringsmedel, såsom ett av angivna silylerings- eller stannyleringsmedel; se exempelvis brittiska patent- skriften 1 073 530 resp nederländska utläggningsskriften 67/17 107, Vidare kan man frigöra omvandlade funktionella substituenter i grupperna R?, och/eller R2, såsom substituerade aminogrupper, acylerade hydroxigrupper, förestrade karboxigrupper eller 0,0'-disub- stituerade fosfonogrupper, enligt i och för sig kända metoder, t.ex. de beskrivna, eller funktionellt omvandla fria, funktionella substi- tuenter i grupperna R$, och/eller Râ, såsom fria amino-, hydroxi-, karboxi- eller fosfonogrupper, enligt i och för sig kända förfaran- den, t.ex. acylering resp. förestring resp. substituering. Sålunda kan exempelvis en aminogrupp omvandlas till en sulfoaminogrupp genom behandling med svaveltrioxid, företrädesvis 1 form av ett komplex med en organisk bas, såsom en tri-lágalkylamin, t.ex. trietylamin.
Vidare kan man omsätta reaktionsblandningen, som erhållits genom reak- tion av ett syraadditionssalt av en 4-guanylsemikarbazid med natrium- nitrit, med en förening med formeln I, vari exempelvis aminoskyddsgrup- pen R? utgör en eventuellt substituerad glycylgrupp, och på så sätt överföra en aminogrupp till en 3-guanylureidogrupp. Vidare kan man omsätta föreningar med alifatiskt bunden halogen, t.ex. med en even- tuellt substituerad d-bromoaoetylgruppering, med estrar av fosforsyr- lighet, såsom tri-lågalkylfosfitföreningar, och på så sätt erhålla motsvarande fosfonoföreningar.
En enligt föreliggande uppfinning erhàllen blandning av en förening med formeln I och motsvarande 1-oxid kan direkt reduceras till en 3-cefemförening med formeln I.
Denna reduktion kan genomföras på i och för sig känt sätt, ge- 10 15 _, 30 ÄO 7303233-1 32. nom behandling med ett reduktionsmedel, eventuellt i närvaro av ett aktiverande medel. Såsom reduktionsmedel ifràgakommer: kataly- tiskt aktiverat väte, varvid ädelmetallkatalysatorer användes, vilka innehåller palladium, platina eller rodium och som man eventuellt an- ' vänder tillsammans med ett lämpligt bärarmaterial, såsom kol eller bariumsulfat; reducerande tenn-, Järn-, koppar- eller mangankatjoner, som användes i form av motsvarande föreningar eller komplex av oorga- niskt eller organiskt slag, t.ex. såsom tenn(II)klorid, -fluorid, -acetat,eller -formiat, järn(II)klorid, -sulfat, -oxalat eller -suo- cinat, koppar(I)klorid, -bensoat eller -oxid eller mangan(II)klorid, -sulfat, -acetat eller -oxid, eller såsom komplex, t.ex. med etylendi- amintetraättiksyra eller nitrolotriättiksyra,: reducerande ditionit-, jod- eller järn(II)cyanidanjoner, som användes i form av motsvarande oorganiska eller organiska salter, såsom alkalimetallsalter, t.ex. natrium- eller kaliumditionit, natrium- eller kaliumjodid eller -Järn- (III)cyanid, eller i form av motsvarande syror, såsom jodvätesyra; reducerande trevärda, oorganiska eller organiska fosforföreningar, såsom fosfiner, vidare estrar, amider och halider av fosfinsyrlighet, fosfonsyrlighet eller fosforsyrlighet samt dessa fosforsyraföreningar motsvarande fosfor-svavelföreningar, vari de organiska grupperna i första hand utgöres av alifatiska, aromatiska eller aralifatiska grupper, t.ex. eventuellt substituerade lågalkyl-, fenyl- eller fenyl- lågalkylgrupper, t.ex. trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, difenylfos- finsyrlighetsmetylester, difenylklorofosfin, fenyldiklorofosfin, ben- senfosfonsyrlighetsdimetylester, butanfosfonsyrlighetsmetylester, fosforsyrlighetstrifenylester, fosforsyrlighetstrimetylester, fosfor- triklorid, fosfortribromid, etc.; reducerande halogenosilanföre- ningar, som åtminstone uppvisar en vid kiselatcmen bunden väteatom och som förutom halogen, såsom klor, brom eller jod, även kan upp- visa organiska grupper, såsom alifatiska eller aromatiska grupper, t.ex. eventuellt substituerade lâgalkyl- eller fenylgrupper, såsom klorosilan, bromosilan, di- eller triklorosilan, di- eller tribromo- silan, difenylklorosilan, dimetylklorosilan, etc.; reducerande kvatee nära klorometyleniminiumsalter, speciellt klorider eller bromider, vari iminiumgruppen är substituerad med en tvåvärd eller tvâ envärda 'organiska grupper, såsom eventuellt substituerade làgalkylen- eller lågalkylgrupper, såsom N-klorometylen-N,N-dietyliminiumklorid eller N-klorometylen-pyrrolidiniumklorid; och komplexa metallhydrider, så- som natriumborohydrid, i närvaro av lämpliga aktiveringsmedel,_såsom kobolt(II)klorid, eller borandiklorid. ”Å 10 15 20 BO 35 40 7308233-'1 Såsom aktiverande medel, vilka användes tillsammans med de av de angivna reduktionsmedlen, som själva icke uppvisar Lewis-syra- egenskaper, dvs som i första hand användes tillsammans med ditionit-, -Jod- eller Järn(II)cyanidreduktionsmedel och icke-halogenhaltiga tre- värda fosforreduktionsmedel eller vid katalytisk reduktion, är spe- ciellt organiska karboxylsyra- och sulfonsyrahalider, vidare svavel-, fosfor- eller kiselhalider med samma eller större hydrolyskonstant av andra ordningen än bensoylklorid, t.ex. fosgen, oxalylklorid, ättik syraklorid eller -bromid, klorättiksyraklorid, pivalinsyraklorid, 4- metoxibensoesyraklorid, 4-oyanobensoesyraklorid, p-toluensulfonsyra- klorid, metansulfonsyraklorid, tionylklorid, fosforoxiklorid, fosfor- triklorid, fosfortribromid, fenyldiklorofosfin, bensenfosfonsyrlig- hetsdiklorid,dimetylklorosilan eller triklorosilan, vidare lämpliga syraanhydrider, såsom trifluoroättiksyraanhydrid, eller cykliska sul- toner, såsom etansulton, 1,3Äpropansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-hexansulton.
Reduktionen genomföres företrädesvis i närvaro av lösnings- medel eller blandningar därav, vilkas val i första hand bestämmas av utgängsmaterialens löslighet och valet av reduktionsmedel, sålun- da te.x. làgalkankarboxylsyror eller estrar därav, såsom ättiksyra och ättiksyraetylester, vid katalytisk reduktion och exempelvis even- tuellt substituerade, såsom halogenerade eller nitrerade, alifatiska, cykloalifatiska, aromatiska eller aralifatiska kolväten, t.ex. ben- sen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, lämpliga syraderivat, såsom làgalkankarboxylsyraestrar eller -nitriler, t.ex. ättiksyraetyl- ester eller acetonitril, eller amider av oorganiska eller organiska syror, t.ex. dimetylformamid eller hexametylfosforamid, etrar, t.ex. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan, ketoner, t.ex. aceton, eller sulfoner, speciellt alifatiska sulfoner, t.ex. dimetyl- sulfon eller tetrametylensulfon, etc., tillsammans med de kemiska reduktíonsmedlen, varvid dessa lösningsmedel företrädesvis icke in- nehåller något vatten. Därvid arbetar man vanligen vid temperatu- rer av cirka -20°C till cirka 100°C, varvid reaktionen kan genomföras vid lägre temperaturer vid användning av mycket reaktionsbenägna ak- tiveringsmedel.
Salter av föreningarna med formeln I kan framställas på i och för sig känt sätt. Sålunda kan man bilda salter av sådana föreningar med sura grupper, t.ex. genom behandling med metallföreningar, såsom alkalimetallsalter av lämpliga karboxylsyror, t.ex. natriumsaltet av d-etylkapronsyra, eller med ammoniak eller en lämplig organisk amin, kf! 10 f_15 20 h.) UI BO 55 7308233-1 34 varvid man företrädesvis använder stökiometriska mängder eller en- dast ett ringa överskott av det saltbildande medlet. salter av föreningar med formeln I med basiska grupperingar erhåller man på vanligt sätt, t.ex. genom behandling med en syra eller ett lämpligt'anjonbytarreagens. som innehåller en saltbildande aminogrupp och en fri karboxigrupp, kan exempelvis bildas genom neutralisering av salter, såsom syraaddi- Syraadditions- Inre salter av föreningar med formeln I, tionssalter, till den isoelektriska punkten, t.ex. med svaga baser, eller genom behandling med flytande Jonbytare.
Salter kan på vanligt sätt överföras till fria föreningar, metall- och ammoniumsalter exempelvis genom behandling med lämpliga syror och syraadditionssalter exempelvis genom behandling med lämpli- ga basiska medel.
Erhållna blandningar av isomerer kan uppdelas i de enskilda iscmererna enligt i och för sig kända metoder. Blandningar av diastereomera isomerer exempelvis genom fraktionerad krístallisation, adsorptionskromatografi (kolonn- eller tunnskiktskromatografi) eller något annat lämpligt separationsförfarande. Erhållna racemat kan på vanligt sätt uppdelas i antipoder, eventuellt efter införande av lämp- liga saltbildande grupperingar, t.ex. genom bildning av en blandning av diastereoisomera salter med optiskt aktiva saltbildande medel, uppdelning av blandningarna i de diastereoisomera salterna och över- föring av de avskilda salterna till fria föreningar eller genom frak- tionerad kristallisation ur optiskt aktiva lösningsmedel.
Förfarandet omfattar även sådana utföringsformer, enligt vilka såsom mellanprodukter erhållna föreningar användes såsom utgångsmate- rial och resterande förfarandesteg genomföras med dem eller i vilka förfarandet avbrytes i något steg; vidare kan utgångsmaterialen använ- das i form av derivat eller bildas under reaktionen.
Företrädesvis användes sådana utgångsmaterial och väljes reak- tionsbetingelserna så, att man erhåller de föreningar, som inlednings- vis angivits sâsom speciellt lämpliga.
De enligt uppfinningen använda utgångsmaterialen med formeln II kan exempelvis framställas därigenom, att man i en cefemförening med formeln: RA . 1\., b/I* s “1 li I i o: N /-CH -o-c-cH (XI) \ 2 3 O=C~R2 A vari R2 betecknar hydroxi men även en grupp R2; omvand- 20 25 S, vzoazz-z-j lar acetyloximetylgruppen, t.ex. genom hydrolys i svagt basiskt medium, såsom med en vattenhaltig natriumhydroxidlösning vid pH 9-10, eller genom behandling med en lämplig esteras, såsom ett mot- svarande enzym från Rhizobium tritolii, Rhizcbium lupinii, Rhizobium japonicum eller Bacillus subtilis, till nydroximetylgrupp, på lämp- ligt sätt funktionellt omvandlar en fri karboxigrupp med formeln -C(=O)-H2, t.en. förestrar genom behandling med en diazoföre- ning, såsom difenyldiazometan, och omvandlar hydroximetylgruppen till en halogenometylgrupp, t.ex. klorometyl- resp. jodometylgrupp, t.ex. genom behandling med ett halogeneringsmedel, såsom kloreringsmedel, t.ex. tionylklorid, eller joderingsmedel, såsom N-metyl-K,N'-dicyk- lohexylkarbodiimidiumjodid. En klorometylgrupp överföres till mety- lengrupp antingen direkt, t.ex. genom behandling med en lämplig krom- (II)förening, såsom ett oorganiskt eller organiskt salt därav, t.ex. krom(II)klorid eller krom(II)acetat, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid eller indirekt via en jodometylgrupp (som man kan bilda exempelvis genom behandling av klorometylföreningen med en metalljodid, såsom natriumjodid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom acetcn), genom behandling av en sådan jodometylförening med ett lämp- ligt reduktionsmedel, såsom zink i närvaro av ättiksyra. Metylgrup- pen i en förening med formeln: R1 b>I¶ s R r/ \ 1 Tr- o=-_-N\w,J=cH2 (XII) 3 o=à-så som är erhållbar av föreningar med formeln XI, t.ex. även genom elekt- rokemisk reduktion eller genom reduktion med krom(II)salter eller aluminiumamalgam, nedbrytes oxidativt.
Den oxidativa avspjälkningen av metylengruppen i föreningar med formeln XII under utformning av en oxogrupp i 3-ställning av cefam-ringskelettet företagas företrädesvis under bildning av en ozo- nidförening genom behandling med ozon, Därvid använder man ozon van- ligtvis i närvaro av ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. en làgalkanon, sàsom metanol eller etanol, en keton, t.ex. en tlågalkanon, såsom aceton, ett eventuellt halogenerat, alifatiskt, cyk- loalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. en halogeno-làgalkan, såsom metylenklorid eller koltetraklorid, eller i närvaro av en lös- ningsmedelsblandning, inklusive en vattenhaltig blandning, samt under kylning eller lätt uppvärmning, t.ex. vid temperaturer av cirka -90°C till cirka +4o°c. 10 15 §O 35 40 7308233-1 36 En såsom mellanprodukt bildad ozonid spjälkas reduktivt, varvid man kan använda katalytiskt aktiverat väte, t.ex. väte i när- varo av en tungmetallhydrogeneringskatalysator, såsom en niokelkataly- sator, vidare en palladiumkatalysator, företrädesvis på en lämplig bärare, såsom kalciumkarbonat eller kol, eller kemiska reduktionsme- del, såsom reduoerande tungmetaller, inklusive tungmetallegeringar eller -amalgam, t.ex. zink, i närvaro av en vätedonator, såsom en syra, t.ex. ättiksyra, eller en alkohol, t.ex. lågalkanol, reducerande oor- ganiska salter, såsom alkalimetalljodider, t.ex. natriumjodiâ, i när- varo av en vätedonator, såsom en syra, t.ex. ättiksyra, eller reduce- rande organiska föreningar, såsom myrsyra, en reduoerande sulfidföre- ning, såsom en di-lågalkylsulfid, t.ex. dimetylsulfid, en reduceran- de organisk fosforförening, såsom en fosfin, som eventuellt kan inne- ~nålla substituerade alifatiska eller aromatiska kolvätegrupper såsom substituenter, t.ex. tri-lågalkylfosfiner, såsom tri-n-butylfosfin, eller triarylfosfiner, t.ex. trifenylfosfin, vidare fosfiter, som eventuellt såsom substituenter innehåller substituerade alifatis- ka kolvätegrupper, såsom tri-lågalkylfosfit, vanligen i form av mot- svarande alkoholadditionsföreningar, såsom trimetylfosfit, eller fos- forsyrlighetstriamid, som eventuellt såsom substituenter innehåller substituerade alifatiska kolvätegrupper, såsom hexa-lågalkyl-fosfor- syrlighetstriamid, t.ex. hexametylfosforsyrlighetstriamid, den sist- nämnda företrädesvis i form av en metanoladditionsförening, eller tetraoyanoeten.' Spjälkningen av den vanligtvis ioke isolerade ozoni- den sker normalt under betingelser, som man använder för dess fram- ställning, dvs i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel eller lös- ningsmedelsblandning, samt under kylning eller lätt uppvärmning.
Allt efter genomförandet av,oxidationsreaktionen erhåller man en förening med formeln II eller motsvarande 1-oxid eller en blandning av de båda föreningarna. En sådan.förening kan uppdelas i föreningen med formeln II och motsvarande 1-oxid eller användas så- som sådan. En blandning av en förening med formeln II med motsvarande 1-oxid kan på vanligt sätt,uppdelas i de enskilda beståndsdelarna, t.ex. genom fraktionerad kristallisation eller genom kromatografe- _ ring (t.ex. kolonnkromatografi, tunnskiktskromatografi).
WW föreliggande omvandling av utgångsmaterialen med formeln II till enolderivat med formeln I enligt föreliggande uppfinning behöver utgångsmaterialen med formeln II icke isoleras efter sin framställ- ning; man kan företrädesvis direkt överföra dem i form av rä reaktions- blandning efter framställningen från föreningarna med formeln II till 10 15 20 25 BO 35 40 37 7t308233'1 föreningarna med formeln I.
Föreliggande farmakologiskt användbara föreningar kan exempel- vis användas för framställning av farmaceutiska preparat, som inne- håller en verksam mängd av den aktiva substansen tillsammans med el- ler i blandning med oorganiska eller organiska, fasta eller flytande, farmaceutiskt användbara bärare, som är lämpliga för enteral eller pa- renteral administrering. Sålunda använder man tabletter eller gela- tinkapslar, som uppvisar det verksamma ämnet tillsammans med späd- ningsmedel, t.ex. laktos, glukos, sackaros, mannitol, sorbitcl, cel- lulosa ooh/eller glycin, och smörjmedel, t.ex. kiseljord, talk, stea- rinsyra eller salter därav, såsom magnesium- eller kalciumstearat, och/eller polyetylenglykol; tabletter innehåller likaledes bindeme- del,_t.ex. magnesiumaluminiumsilikat, stärkelse, såsom majs-, vete-, vis- eller arrowrotstärkelse, gelatin, dragant, metylcellulosa, nat- riumkarboximetylcellulosa och/eller polyvinylpyrrolidon, och even- tuellt sprängmedel, t.ex. stärkelse, agar, alginsyra eller ett salt därav, såsom natriumalginat, och/eller brusblandningar, eller ad- scrptionsmedel, färgämnen, aromämnen och sötningsmedel. Vidare kan man använda de nya farmakologiskt verksamma föreningarna i injicerbara, t.ex. intravenöst administrerbara, preparat eller i iform av infusionslösningar. Sådana lösningar är företrädesvis iso- mniska vattenhaltiga lösningar eller suspensioner, varvid dessa exem- pelvis kan framställas före förbrukningen ur lyofiliserade preparat, som innehåller den verksamma substansen enbart eller tillsammans med en bärare, t.ex. mannitol. De farmaceutiska preparaten kan vara ste- riliserade och/eller innehåller hjälpämnen, tÄex. konserverings-, stabiliserings-, vät- och/eller emulgermedel, löslighetsförmedlare, salter för reglering av det osmotiska trycket och/eller buffertmedel.
Föreliggande farmaceutiska preparat, som eventuellt kan innehålla ytterligare-farmakologiskt värdefulla ämnen, framställes på i och för sig känt sätt, t.ex. genom konventionella blandnings-, granule- rings-, dragerings-, lösnings- eller lyofiliseringsförfaranden, och innehåller cirka 0,1 - 100 %, speciellt cirka 1 - cirka 50 %, lyofili- san upp till 1oo 96 av den aktiva ämnen. ' I samband med föreliggande beskrivning innehåller med "låg"- eller "lägre"- organiska grupper, såvida intet annat uttryckligen definieras, upp till 7, företrädesvis upp till 4 kolatomer; acylgrup- per innehåller upp till 20, företrädesvis upp till 12, och i första hand upp till 7 kolatomer.
Uppfinningen beskrives närmare i följande exempel, i vilka form av 10 15 50 55 40 7308233-1 38 temperaturerna är angivna i Celsius-grader.
EXEMPEL 1. En lösning av 1,0 g 5-metylen-7B-fenylacetylamíno-cefam- -Ha-karboxylsyradifenylmetylester i 250 ml metylenklorid behandlas vid -70° under 8,5 min med en blandning av syre och ozon (O,265 mmol ozon/min) och till reaktionsblandningen sättes 1 ml dimetylsulfid.= Man omrör under 50 min vid -700 och under 1,5 h vid rumstemperatur och indunstar därefter under förminskat tryck till torrhet. Återsto- den, som innehåller en blandning av 75-fenylaoetylamino-cefam-5-on-ëš- karboxylsyradifenylmetylester och 7ß-fenylacetylamino-cefam-5-on-4š- karboxylsyradifenylmetylester-1-oxid, upptages i 50 ml metanol och försättes vid 00 med ett överskott av diazometan (i form av en lösning i dietyle&r).« Man omrör i 15 min vid 0° och indunstar därefter un- der förminskat tryck. Återstoden kromatograferas på 50 g silikagel.
Man eluerar med en blandning (4:1) av toluen och ättiksyraetylester 5-metoxi-7ß-fenylacetylamino-2-cefem-Äa-karboxylsyradifenylmetyl- ester med Rf = 0,57 (system: toluen/ättiksyraetylester 1:1), smält- punkt 174-177° efter kristallisation ur en blandning av metylenklo- rid och pentan; ultraviolettabsorptionsspektrum (1 95-procentig, vat- tenhaltig etanol): 7\maX = 258 nm ( spektrum (i metylenklorid): karakteristiskafiband vid 2,96, 5,65, 5,74, 5,92, 6,15 och 6,66 um; följt av 5-metoxi-7B-fenylacetvlamino-5-ce- em-Ä-karboxylsyradifenylmetylester med Rf cirka 0,57 (system toluen/ ättiksyraetylester 1:1); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procen- tig, vatuenhaltig etanol» Ämax = 258 nm (Ãa- 6 340), Ämax = 264 m f'= 6 550) och 7\anSatS = 281 nm (¿:= 5 600); infrarödabsorptions- spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,94, 5,02, 5,62, 5,85, 5,95, 6,26 och 6,70 um; och med ättiksyraetylester 5-metoxi-7ß- fenylacetylamino-5-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1-oxid med Rf = 0,51 (system: ättiksyraety1ester); smältpunkt 152-155° efter kristallisation ur en blandning av aceton och dietyleter; ultraviolett- absorptionsspektrum (i 95-procentig, vattenhaltig etanol): >=max = 288 nm (¿L= 5 610) och 7\ansats = 247 nm; infrarödabsorptionsspekt- rum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,9fl, 5,59, 5,81, 5,95, 6,22 och 6,61 um. _ Utgàngsmaterialet kan framställas på följande sätt: En lös- 'ning av 11,82 g av det råa natriumsaltet av 5-hydroximetyl-75-fenyl- acetylamino-5-cefem-4-karboxylsyra (framställd genom enzymatisk de- acetylering av natriumsaltet av 5-acetyloximetyl-7ß-fenylacetylamino- -5-eefem-4-karboxylsyra med hjälp av ett renat enzymextrakt från Bacillus subtilis, stam ATCC 6655 och efterföljande lyofilisering 10 15 20 25 55 40 39 7308233-1 av reaktionslösningen) i 200 ml vatten överskiktas med 400 ml ättik- syraetylester och surgöres med konc. vattenhaltig fosforsyra till pH 2. Den vattenhaltiga fasen avskiljes och extraheras två gånger med 150 ml ättiksyraetylester varje gång. De förenade organiska extrak- ten tvättas fyra gånger med 50 ml vatten varje gång och torkas över magnesiumsulfat, varefter indunstas till cirka 400 ml. Man försätter lösningen med överskott difenyldiazometan, låter stå i 3 h vid rums- temperatur och frànfiltrerar därefter den kornigag kristallina fäll- ningen. Filtratet indunstas till cirka 200 ml, försättes i värme med cyklohexan och får efter avkylning till rumstemperatur stå någon tid vid cirka 4°. Fällningen frànfiltreras och omkristalliseras ur en blandning av aceton och cyklohexan; på så sätt erhållen 5-hydroxi- metyl-7ß-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylsyradifenylmetylester smälter vid 176-176,5° (ckorrm [MÉG - -6° i 1° (c = 1,231 ø 1 kic- roform); tunnskiktskromatogram (silikagel; pàvißande med Jodànga el- ler ultraviolett ljus Û\254 nm); Rf - 0,ü2 (system: kloroform/aceton 4:1), Rf = 0,Ä} (system: toluen/aceton 2:1) och Rf = 0,41 (system: metylenklorid/aceton 6:1).
Man löser 1,03 g 3-hydroximetyl-7B-fenylacetylamino-3-cefem- -4-karboxylsyra-difenylmetylester och 1,05 g N-metyl-N,N'-dicyklo- hexylkarbodiimidiumjodid i 25 ml abs. tetrahydrofuran under kvävgas- atmosfär och uppvärmer i 1 h vid 35°. Därefter tillsättes ånyo 1,05 g N-metyl-N,N1-dicyklohexylkarbodiimidiumjodid i 15 ml abs. tetra- hydrofuran och blandningen får stå i 17 h vid rumstemperatur under Reaktionsblandningen befrias på rotationsindunstare Återstoden upptages i kväveatmosfär. under förminskat tryck från lösningsmedel. metylenklorid och filtreras genom en pelare av 50 g silikagel (till- sats av 10 % dest. vatten); man tvättar med fyra portioner om varde- ra 100 ml metylenklorid. Eluatet indunstas till ringa volym och kro- matograferas på en silikagelkolonn (90 g; deaktiverad genom tillsats av 10 % dest. vatten). Med totalt 900 ml av blandning (3:7) av to- luen och metylenklorid elueras opolära föroreningar. Eluering med två portioner om vardera 200 ml metylenklorid ger 3-Jodometyl-7ß- fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester; de tunn- skiktskromatografiskt enhetliga fraktionerna lyofilïseras ur bensen; infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5:00: 5:62: 5:82: 5:95: 6:70: 7:32 och 8:16 Ufml Det här använda joderingsmedlet kan framställas på följande sätt: I en 250 ml rundkolv med magnetomrörare, àterflödeskylare och påsatt kväveballong löses 42 g nydestillerad N,N}-dicyklohexylkarbo- vzoazsz-1 10 15 20 25 BO 40 40 diimid i 90 ml metyljodid-under kväveatmosfär vid rumstemperatur och den färglösa reaktionsblandningen omröres under 72 h vid en badtempe- ratur av 700. Efter reaktionstidens avslutande avdestilleras under förminskat tryck överskottet metyljodid ur den nu rödbruna lösningen och den trögflytande, rödbruna återstoden löses vid 400 i 150 ml abs. toluen. Den inom nägra h spontant utkristalliserande kristallmassan avskiljes från moderlutenunder uteslutande av luft med hjälp av en glasfilternutsoh med påsatt kväveballong, reaktionsblandningen sköl- jes tre gånger med 25 ml abs, iskall toluen varje gång och samma toluen användes för tvättning till färglöshet av den lätt gulaktiga kristallmassan på glasfilternutschen. Efter 20 h torkning vid 15,5 Pa och rumstemperatur erhålles N-metyl-N,N'-dicyklohexylkarbodiimidium jodid i form av färglösa kristaller, smältpunkt 111-1150; infraröd- absorptionsspektrum (i kloroform): karakteristiska band vid 4,72 och 6,00 um. _ En lösning av 0,400 g 5-jodometyl-7B-fenylacetylamino-5-cefem- -4-karboxylsyradifenylmetylester i 15 ml 90-prooentig, vattenhaltig ättiksyra kyles i isbad till 00 och försättes portionsvis under god omröring med 2,0 g zinkstoft. Efter en reaktionstid av 50 min vid O° frånfiltreras oreagerat zinkstoft med hjälp av en filternutsch med diatomacejordpåläggning; filteråterstoden suspenderas flera gånger i nyberedd metylenklorid och filtreras ånyo. De förenade filtraten koncentreras under förminskat tryck, försättes med abs toluen och indunstas till torrhet under förminskat tryck. Återstoden upptages under omröring 1 50 ml metylenklorid och 50 ml av en 0,5 M vatten- haltig dikaliumvätefosfatlösning; den vattenhaltiga fasen avskiljes, tvättas med två portioner om vardera 50 ml metylenklorid och bortkas- tas. De organiska extrakten tvättas flera gånger med en mättad, vat- tenhaltig natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat och induns- tas under förminskat tryck. Ãterstoden kromatograferas på en pelare av 22 g silikagel (tillsats av 10 % vatten). Man eluerar 5~metylen- -7B-fenylacetylamino-cefam-Ha-karboxylsyra-difenylmetylestern med, metylenklorid och metylenklorid innehållande 2 % ättiksyrametylester och kristalliserar ur en blandning av metylenklorid och hexan; smält- punkt 1Ä4-1470; [a]šo = -180 i 1° (c = 0,715 i kloroform); ultravio- lettabsorptionsspektrum (i 95-prooentig, vattenhaltig etanol): Üxmax = 254 nm (¿F= 1 5#0) och 260 nm (ff: 1 550); infrarödabsorptions- spektrum (1 metylenk1orid): karakteristiska band vid 2,9Ä, 5,65, 5,74, 5,94, 6,26 och 6,67 um. _ EXEMPEL 2. En lösning av 0,50 g 5-metylen-7ß-fenylacetylamino-cefam- 10 15 20 ëß25 BO 35 ÅO 41 7308233-1 9 -Ha-karboxylsyradifenylmetylester i 50 ml metanol vid -?0° behandlas med en blandning av syre och ozon till begynnande blåfärgning. Över- skottet ozon bortdrives med kvävgas; man tillsätter 0,5 ml dimetylsul- fid och omrör i 1,5 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen, som innehåller en blandning av 7ß-fenylacetylamino-cefam-5-on-ü§~kerboxyl- syradifenylmetylester och 7ß-fenylacetylamino-cefam-5~on-4§-karboxyl- syradifenylmetylester-1-oxid, indunstas till torrhet under förminskat Ãterstoden upptages i 10 ml pyridin, försättes med 5 ml ättik- Man indunstar till torrhet tryck. syraannydrid och far sta 1 16 n vid o°. under högvakuumï återstoden upptages i ättiksyraetylester och den organiska lösningen tvättas med en mättad, vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning och en mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under förminskat tryck. Åter- \stoden kromatograferas pà 50 g silikagel, varvid man eluerar 5-acety1- oxi-7ß-fenylacetylamino-3-cefem-Å-karboxylsyradifenylmetylester med en blandning (ä:Û av tcluen och ättiksyraetylester. Produkten kristal- liseras ur en blandning av aceton och dietyleter; smältpunkt 158-1600; ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig, vattennaltig etanol): Ämax = 258 nm (f= 6 580) och 264 nm (f= 6 550); infrarödabsorptions- spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,95, 5,59, 5,69 (ansats), 5,78, 5,91, 6,06 (ansats) och 6,67 um.
EXEMPEL 5. En blandning av 0,06 g 3-metoxi-7B-fenylacetylamino-5- cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester och 0,05 ml anisol och 1 ml trifluoroättiksyra får stå i 5 min vid rumstemperatur och indunstas därefter under förminskat tryck. Återstoden bringas två gånger till torrhet tillsammans med en blandning (1:1) av kloroform och toluen och kromatograferas pà 5 g silikagel (innehållande cirka 5 % vatten).
Med metylenklorid, innehållande 50+50 % aceton, elueras amorf 5-met- oxi-7ß-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylsyra och lyofiliseras ur dioxan; ultraviolettabsorptionsspektrum (i*95-procentig, vattenhaltig etanol): :\max = 265 nm (¿;= 5 800); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,05 , 5,60, 5,7Ä, 5,92, 6,24 och 6,67 um. _ På analogt sätt kan man framställa 5-metoxi-7B-(D-o-fenylgly- ,cylamino)-5-cefem-4-karboxylsyra, genom att man i 5-acetyloximetyl~7ß- (D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboxy1sy- ra enzymatiskt spjälkar acetyloximetylgruppen, med difenyldiazometan förestràr pa sa sätt ernaiien65-nycrox1mety1~7s-(u-c-t-buty1cx1karbo- nylamino-a-fenylacetylamino)-5-cefem-4-karboxylsyra och i 5-hydroxi- metylgruppen i 3-hydroximetyl-7ß-(D-d-t-butyloxikarbonylamino-o-fe- 10 20 25 30 35 40 7saa2szé1 4; nylacetylamino)-3-cefem-4-karboxylsyradifenylmetylester ersätter hydr- oxigruppen med jod genom behandling med N-metyl-N,N'-dicyklohexyl- karbodiimidiumjodid; 3-jodometylgrnppen i }-jodometyl-?ß-(D-a-t-butyl- oXikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboxylsyradifenylme- tylester omvandlas reduktivt till metylengrupp, t.ex. genom behandling med zink i närvaro av 90-procentig, vattenhaltig ättihsyra, och 3-me- tylen-7ß-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-cefam-4a- karboxylsyradifenylmetylester omvandlas genom behandling med ozon, följt av dimetylsulfid till en blandning av 7B-(D-a-t-butyloxikarbo- nylamino-d-fenylacetylamino)-cefam-3~on-Åš-karboxylsyradifenylmetyl- ester och 1~oxider därav; den sistnämnda avskiljes kromatografiskt, 576-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-cefam-3-on-Äšf karboxylsyradifenylmetylester behandlas med diazometan och man erhål- \ler ur 3-metoxi-7ß-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)- -3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester efter reaktion med triflu- oroättiksyra i närvaro av anisol önskad 5-metoxi-7B-(D-a-fenylglycyl- amino)-5-cefem~4-karboxylsyra.
Man kan likaldes erhålla 3-metoxi-7B-(D-a-fenylglycylaminol- -3-cefem-4-karboxylsyra, om man i 5-metcxi-75-fenylacetylamino-}-cefem- -4-karboxylsyradifenylmetylester spjälkar fenylacetylaminogruppen genom behandling med fosforpentaklorid i närvaro av pyridin vid cirka -1o°, följt av menanøi vid cirka -15° och hydrbiys vid ett pa av cirka 2, acylerar den fria aminogruppen i 76-amino-3-metoxi-3-oefem- -Ä-karboxylsyradifenylmetylester genom behandling med blandad anhydrid av a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylättiksyra och kloromyrsyra-isobu- tyiester och i 3-metoxi-7B-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylace- tylamino)-3-gefem-4-karboxylsyradifenylmetylester frigör aminogruppen och karboxigruppen genom behandling med trifluoroättiksyra i närvaro av anisol.
EXEMPEL 4. I en till -70° kyld lösning av 5,0 g 3-metylen-7ß-(D-a-t- butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-cefam-Äa-karboxylsyra-di- fenylmetylester i 500 ml metylenklorid inledes en syre-ozon-ström, innehållande 0,21 mmol ozon/min under kraftig omröring i 1 h. Efter ytterligare 10 min tillsättes 3 ml dimetylsulfid till reaktionsbland- ningen, omröres under 1 h vid -65° och i 2 h vid rumstemperatur och indunstas därefter under förminskat tryck. Råprodukten, som innehål- ler ïß-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino3-cefam~3-on- -Äš-karboxylsyradifenylmetylester, i 150 ml metanol föfšättes vid Oo med en överskottsmängd av en lösning av diazometan i dietyleter och omröres i 15 min och indunstas därefter. Man erhåller ett gulaktigt 10 20 50 35 not 7308233~1 43 skum, som kromatograferas på 200 g silikagel. Med en blandning (5:1) av toluen och ättiksyraetylester elueras amorf 5-metoxi-7ß-(D- -a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-cefem-Ä-karboxylsy- radifenylmetylester; tunnskiktskromatogram (si1ikagel): Rf = 0,22 (system: toluen/ättiksyraetylester 5:1); infrarödabsorptionsspekt- rum (i metylenkloridlz karakteristiska band vid 2,94, 5,62, 5,85, 6,25 och 6,70 um. " 5 Utgångsmaterialet kan framställas pà följande sätt; tografikolonn (diameter = 5 cm) fylles med 550 g zinkgrus, amalgame- ras under 10 min med en 0,1 M lösning av kvicksilver(II)klorid i 0,1 N saltsyra och tvättas med stor mängd vatten och slutligen med en ringa mängd 1 N saltsyra. En lösning av 55 g grönt krom(III)- kloridhexahydrat i 55 ml vatten och 11 ml 2 N svavelsyra ihälles i reduktionsröret och avrinningshastigheten regleras så, en krom(II)- En kroma- kloridlösning av rent blå färg droppar ned i det under en kväveat- mosfär hållna reaktionskarlet. Den blåa krom(II)kloridlösningen försättes därefter med en lösning av 92 g natriumacetat i 180 ml lutfritt vatten, varvid lösningen färgas röd och finkristallint krom(II)acetat utfäller. skiktade lösningen och krom(II)acetatet tvättas två gånger med 250 ml luftfritt vatten varje gång. 'Till det fuktiga krom(II)acetatet sättes en lösning av 10,0 g 5-acetyloximetyl-7ß-(D-d~t-butyloxi- karbonylamino-d-fenylacetylamino)-5-cefem-H-karboxylsyra i 200 ml dimetylsulfoxid och reaktionsblandningen omröres i 15 h under kväve- Efter avslutad fällning avlägsnas den över- atmosfär vid rumstemperatur. blandningen under 50 min och efter tillsats av 1 000 g av en poly- styrensulfonsyrajonbytare i Na -form (Dowex 50 W) och 1 OC0 ml Efter avlägsnande av jcnbytaren instäl- För upparbetning luftas reaktions- vatten omröres under 1 h. les lösningens pH med 6 N saltsyra på 2 och den vattenhaltiga fasen extraheras tre gånger med 2 000 ml ättiksyraetylester varje gång.
De organiska extrakten tvättas en gång med 1 000 ml av en mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat och indunstas.
Den erhållna råprodukten Hßes i 100 ml metanol och cmröres :under 1 h vid rumstemperatur med en lösning av 6 g difenyldiazometan I i 50 ml bensen.
Den efter indunstning erhållna ràprodukten kromato- graferas pà 500 g silikagel; 5-metylen-7B-(D-d-t-butyloxikarbonyl- amino-d-fenylacetylamino)-cefam-än-karboxylsyra-difenylmetylester elueras med en blandning (&:1) av petroleumeter och diêtyleter; -efter kristallisation ur en blandning av metylendiklorid och hexan 10 _ï;15 20 M' / 7308233-1 44 smälter produkten vid 156-1580; fa]D -500 i 1° (c = 0,713 1 k10r0_ form); ultraviolettabsorpticnsspektrum (i 95-procentig, vattenhaltig etanol): :\ max = 258 nm (¿:= 990); infrarödabsorptionsspektrum (i me- tylenklcrid): karakteristiska band vid 2,94, 5,6Ä, 5,7Ä, 5,88 (ansats) och 6,71 Um. _ Exsrnæar, 5. En blandning av 2,114 g j-mecoxi-ws-(D-c-n-buryioxixarríbnyi- amino-d-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboxylsyradifenylmetylester, 2,1 ml anisol och 41 ml trifluoroättiksyra får stå i 5 min vid rumstempe- ratur och indunstas därefter. Återstoden upptages i 200 ml av en blandning (5:1) av toluen och kloroform, indunstas och torkas under högvakuum. Denxbruna återstoden digereras flera gånger med dietyl- eter, evnutschas och torkas. Erhållet, ljusbrunt, pulverfcrmigt tri- fluoroacetat av 5-metoxi-7ß-(D-o-fenylglycylamino)-3-cefem-4-karboxyl- syra löses i 5 ml metanol, 5 ml dietyleter och 0,5 ml vatten och lös- ningens pH inställes genom droppvis tillsats av en 3-procentig lös- ning av trietylamin i dietyleter pà cirka 4; därvid utfaller en floc- kig, brunaktig fällning. Genom ytterligare tillsats av dietyleter blir fällningen fullständig, fällningen fránfiltreras,och omfälles tre gånger ur en blandning av metanol och dietyleter. inre saltet av 3-metoxi-7ß-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem-M-karboxyl- Det amorfa' 'syra visar i tunnskiktskromatogram.(silikagel) ett Rf-värde av cirka 0,14 (system: ättiksyraetylester/n-butanol/pyridin/ättiksyra/vatten 42:21:21:6:10).
§§§M§§l¿§. En lösning av 25,7 g 3-metylen-7ß-(D-a-t-butyloxikarbonyl- amino-o-fenylacetylamino)-cefem-äa-karboxylsyradifenylmetylester i 2 500 ml metylenklorid avkyles till -600 och behandlas under 110 min med en ström av en blandning av syre och ozon, innehållande 0,&5 mmol ozon per min. Reaktionsblandningen'försättes därefter med 8 ml di- metylsulfid, omröres under 1 h vid -700 och under P h vid rumstempera- tur och indunstas under förminskat tryck. Återstoden löses i 200 ml metanol och lösningen, som innehåller 76-(D-d-t-butyloxikarbonylami- no-d-fenylacetylamino)-cefam-3-en-Qšëkarboxylsyradifenylmetylester, försattes vid OO med en lösning av diazometan i dietyleter till kvar- varande gulfärgning. Efter 15 min omröring indunstas under förminskat tryck och återstoden kromatograferas på 1 100 g silikagel. 3-metoxi- -?ß-(D-d-t-butyloxikarbonylaminc-d-fenylacetylamino)-2-cefem-&a-karb- oxylsyradifenylmetylester elueras med dietyleter och kristalliseras ur en blandning av metylenklorid och pentan; smältpunkt 166-1530; [d]šO = +178° i 1° (c = 0,771 i k1oroform); tunnskiktskromatogram (silikagel; framkallning med jod): Rf cirka 0,61 (system: diefiyleter); 10 15 20 25 §0 35 40 ß ?;o8233'1w ultraviolettabsorptionsspektrum (i etanol)::Ämax = 257 nm (ff= 3 550); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,96,_5,63, 5,74, 5,85 (ansatsl, 5,92, 6,16, 6,64 (ansats) och 6,72 um. Genom ytterligare eluering med dietyleter erhåller man amorf 3-metoxi-7ß-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylaminol-3-cerem- -4-karboxylsyra-difenylmetylester, som kan lyofiliseras ur dicxan; tunnskiktskromatogram (si1ikagel; framkallning med jod): RF cirka 0,55 (system: dietyleter); [a]šO =_1° i 1° (c = 0,98 i klorofcrm); ultravioiettabsorptionsspektrum (i etanol): 7\max = 264 nm (¿f= 6 300) infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,94, 5,62, 5,84, 5,88 (ansats), 6,25 och 6,71 um.
EXEMPEL 7. En blandning av 8,8 g 5-metoxi-7ß-(D-a-t-butyloxikarbo- nylamino-o-fenylacetylamino)-5-cefem-4-karboxylsyra~difenylmetylester, 8,6 ml anisol och 145 ml trifluoroättiksyra omröres i 15 min vid 00, därefter tillsättes 400 ml i förväg kyld toluen och indunstas under förminskat tryck. Ãterstoden torkas under högvakuum, digereras med dietyleter och fránfiltreras. På så sätt erhålles i pulverform tri- fluoroacetatet av 3-metoxi-7ß-(D-a-feny1glycylamino)-3-cefem-4-karboxyl- syra, som löses i 20 ml vatten. Man tvättar två gånger med 25 ml ät- tiksyraetylester varje gång och inställer pH på cirka 5 med en 20-pro- centig trietylaminlösníng i metanol, varvid en färglös fällning bil- das. Man omrör under 1 h i isbad, tillsätter därefter 20 ml aceton och làter stå i 16 h vid cirka 4°. Den färglösa fällningen frànfilt- reras, tvättas med aceton och dietyleter och torkas under förminskat tryck. Man erhåller på sà_sätt 1 form av ett mikrokristallint pulver 3-metoxi-7B-(D-a-fenylglycylamino)-5-cefem-4-karboxylsyra såsom inre salt, vilket dessutom föreligger i form av ett hydrat; smältpunkt 174- -176° (sönderdelning); [a]šo = +149° (c = 1,03 1 0,1 N saltsyra); tunnskiktskromatogram (silikagel; framkallning med jod), Rf cirka 0,36 (system: n-butanol/pyridin/ättiksyra/vatten 40:24:6:50); ultraviolett- 'absorptíonsspektrum (i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning): Ékmax = 267 nm (f:= 6 200); infrarödabsorptionsspektrum (i mineral- olJa): karakteristiska band bl.a. vid 5,72, 5,94, 6,25 och 6,60 km.
ExEr-APEL 8. En lösning av o,o5o g 7s-fenylacetylamino-eeran-z-en-hš- karboxylsyradifenylmetylester och 0,020 g 1-metyl-5-(4-metylfenyl)- triazen i 5 ml bensen àterflödeskokas i 2 h. Efter avkylning induns- tas blandningen under förminskat tryck och återstoden renas tunn- skiktskromatografiskt (silikagel; 1 x 20 cm; system: toluen/ätzik- _syraetylester 3:1). Den under ultraviolett ljus (?\= 254 nm) synta- ra zonen (Rf cirka 0,18) elueras med aceton och man erhåller 5-metoxi- 17308233-1 46 7ß-fenylacetylamino-5-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester; ultra- violettabsorptionsspektrum (i etanol):}RmaX = 26Ä nm (Åï= 6 500); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,9Ä, 5,65, 5,85, 5,94, 6,26 och 6,68 um. 5 ' Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: En lös- ning av 0,50 g 5-mety1en-76-fenylacetylamino-cefam-4a-karboxylsyre- difenylmetylester i 100 ml metanol behandlas vid -70° under 6,5 min med en syre-ozonström, innehållande 0,175 mmol/min ozon. Eeaktions- blandnirgen försättes med 0,5 ml dimetylsulfid och omröres under 10 1 h vid -700 och därefter under 2 h vid rumstemperatur och indunstas till torrhet. Återstoden i metylenklorid kromatograferas på 15 g si- likagel. Med metylenklorid elueras amorf 75-fenylacetylamino-cefam- -5-on-äš-karboxylsyradifenylmetylester; tunnskiktskromatogram (sili- ~kagel): Rf cirka 0,Ä7 (system: toluen/aceton/metanol/ättiksyra 80:10: 15 5:5); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristis- ka band vid 2,95, 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 och 6,87 um; föreningen visar en positiv järn(III)kloridreaktion.
EXEMPEL 9. En till 00 kyld lösning av 2,0 g 7B~fenylacety1amino-çefam- -5-on-Ä:-karboxylsyradifenylmetylester i 75 ml metanol försattes med 20 överskott av diazo-n-butan i dietyleter. kan omrör 1 15 min vid 00 och indunstar därefter under förminskat tryck. Den oljiga återsto- den renas genom preparativ tunnskiktskromatografi (silikagelplattor; 6 x 100 cm; system: toluen/ättiksyraetylester 5:1). Den under ultra- violett ljus (:\= 254 nm) synbara zonen avlägsnas och elueras med aceton. Denna zon (Rf cirka 0,55) ger 5-n-butyloxi-7fi-fenylaoetylami- no-5-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester, som efter kristallisa- tion ur en blandning av metylenklorid och dietyleter i form av färg- lösa platnør smälter vid 168-17o°;. [oqšo = +55° i 1° (c = 0,38 i Jš kloroform);_ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95~procentig, vatten- 50 . haltig etanol): Yïmax = 264 nm (ff= 7 500);-infrarödabsorptionsspekt- rum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,98, 5,62, 5,81, 5,92, eps gen 6,62 um. ' EXEMPEL 10. En blandning av 5 g 5-metylen-7fi-(D-a-t-butyloxikarbo- nylamino-o-fenylacetylamino)-cefam-Äa-karboxylsyra-difenylnetylester 55 och 500 ml metylenklorid behandlas vid ~?0° med 1,15 ekvivalenter 'ozon enligt det i föregående exempel beskrivna förfarandet, försattes därefter med 2 ml dimetylsulfid och omröres under 1 h vid -700 och under 2-h vid rumstemperatur samt indunstas därefter under förmipskat tryck. Ãterstoden, som innehåller 70-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a- RQ fenylacetylamino)-cefam-5-on-4§}karboxylsyra-difenylmetylester, löses 10 15 20 30 40 ' 47 7308233-'1 *i 150 ml metanol-och försättes vid 00 med en lösning av diezo-n-butan i dietyleter till kvarvarande gulfärgning. Efter 15 min indunstas lösningen under förminskat tryck och återstoden renas genom prepara- tiv skiktkromatografi (silikagel; 1,5 mm tjocklek; plattor 16 x 100 cm; system: toluen/ättiksyraetylester 75:25). Den under ultravio- lett ljus synbara zonen med ett Ef-värde av cirka 0,35 ger 3-n-butyl- oxi-7ß-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-cefem-ü-karb- oxylsyra-difenylmetylester, som man renar ännu en gång genom förnyad kromatografi på silikagel och lyofiliserar ur dioxan; [a]š0 1° (c = 0,98 i klQroform); ultraviolettabsorptionsspektrum (1 95-pro- centig, vattenhaltig etanol): 7\max = 264 nm ( 6;=6 100); infrarödab- sorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,88, 5,63, 5,84 (ansats), 5,88, 6,26 och 6,71 um.
,XEMPEL 11. En blandning av 0,5 g 3-n-butyloxi-7fi~(D-u-t-butyloxi- karbonylamino-d-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboxylsyradifenylme- tylester, 1 ml anisol och 15 ml trifluoroättiksyra får stå i 15 min vid O°, spädes därefter med 200 ml kall toluen och indunstas under förminskat tryck. Återstoden utröres med dietyleter och den pulver- formiga färglösa återstoden frànfiltreras, tvättas med dietyleter ' = +11° i och torkas under högvakuum. Man erhåller på så sätt trifluoroacetat- saltet av 5-n-butyloxi-7B-(D-a-fenylglycylamíno)-5-cefem-Ä-karboxyl- syra, som löses i 5 ml vatten. Lösningen tvättas två gånger med 10 ml ättiksyraetylester varje gång och den vattenhaltiga fasens pH inställes på 5,0 genom tillsats av en lösning av trietylamin i meta- nol. Därefter indunstas lösningen under förminskat tryck; den upptages i en ringa mängd aceton och spädes till grumling med di- etyleter. Den i form av inre salt föreliggande 5-n-butyloxi-7B-(D-a- fenylglycylamino)-3-cefem-4-karboxylsyran erhålles såsom kristallin fällning och frånfiltreras; smältpunkt 141-1420; tunnskiktskromato- gram (silikagel): Rf cirka 0,21 (system: ättiksyraetylester/pyridin/ ättiksyra/vatten 62:21:6:11); ultraviolettabsorptionsspektrum ( i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning):'ÛKmax = 267 rm (fi: 7 500).
EXEMPEL 12. En lösning av 0,2 g 3-metoxi-76-fenylacetylamino-3-cefem- -Ä-karboxylsyra i 10 ml metanol försattes vid OO till kvarvarande gul- färgning med en lösning av diazometan i dietyleter och indunstas där- tersto- efter under förminskat tryck. Ãterstoden kromatograferas på silika- gel. 5-metoxi-7ß-fenylacetylamino-j-cefem-4-karboxylsyrametylester elueras med en blandning 3:1 av toluen och ättiksyraetylester och om- kristalliseras ur en blandning av metylenklorid och hexan; smältpunkt 10 530 55 40 ' EXEMPEL 1§. _ 7311329334 _ o 1714719; [oqšo = -+ 1o2° i 1° (o = o,95 i Kloroform), ultravioletta:- max = 265 nm (¿E= 6 250); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid)š karak- teristiska band vid 2,911, 5,62, 5,76, 5,93, 6,211 och 6,65 um.
En blandning av 0,02 g rå 70-(D-a-t-butyloxikarbonylami- no-a-fenylacetylamino)-cefam-5-on-Äš-karboxylsyra-difenylmetylesterfl och 2 ml aceton försättes med 0,1 ml dimetylsulfat och 0,005 g vatten- fritt kaliumkarbonat och omröres i 16 h under kväveatmosfär vid rums- temperatur. Man indunstar reaktionsblandningen under förminskat tryck, upptar återstoden i.metylenklorid, tvättar med en mättad, vattenhaltig sorptionsspektrum (1 95-procentig, vattenhaltig etanol): :Ä _ natriumkloridlösning, torkar över natriumsulfat och indunstar under återstoden renas genom preparativ skiktkromatogra- fi (silikagel). De båda under ultraviolett ljus (;K= 254 nn) synbara zgnerna isoleras. Man erhåller med Rf cirka 0,61 (eilikage1; system: dietyleter) 5-metoxí-7ß-(D-u-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylami- no)-2-cefem-ëa-karboxylsyra-difenylmetylester; smältpunkt 166-1680 efter omkristallisation ur en blandning av metylenklorid och pentan, och med Rf cirka 0,51 (silikagel; system: dietyleter) amorf 5-metoxi- TB-(D-o-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-5-cefem-4-karbokyl- förminskat tryck. syra-difenylmetylester.
. EXEMPEL 14. En till -70° kyld lösning av 8,2 g 7B-(D-c-t-butyloxikar- bonylamino-d-fenylacetylamino)-}-metylen-cefam-4a-karboxylsyra-difenyl- metylester i 800 ml metylenkloríd behandlas under 54 min med en syre/ ozonström (0,49 mmol ozon per min), försättes därefter med 5,5 ml di- metylsulfid och omröres under T h vid -70° och under 2 h vid rumstem- peratur. Efter indunstning under förminskat tryck löses den oljiga återstod, som innehåller 76-(D-c-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetyl- amino)-cefam-5-on-H -karboxylsyradifenylmetylester i 500 ml bensen, försättes med 5,28 g 1-etyl-5-(4-metylfenyl)-tríazen coh àterflödeskc- kas i.1.h under kväveatmosfär och índunstas under förminskat tryck. Återstoden kromatograferas på 360 g silikagel; amorf 3-etoxi-7fi-(D-a- t-butyloxikarbonylamino-u-fenylacetylamino)-3-cefem~4-karboxylsyra- difenylmetylester elueras med en blandning (4:1) av toluen och ättik- syraetylester; tunnskiktskromatografi (silikagel): Ef cirka 0,28 (sys- tem: toluen/ättiksyraetylester }:1); ultraviolettabsorptionsspektrum (i'95-procen1-.ig, vatcenhaltig etanol» Ãmax = 258 nm (E.-. 7 coo) ooh :\[nax = 264 nm (f:= 6 900); infrarödabsorptionsspektrum (i metylen- ¿ klorid): _karakteristiska band vid 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 och 6,73 Um.
EXEMPEL 15.
En blandning av 2,70 g 5-etoxi-7ß-(D-a-t-butyloxikarHb- nylamino-d-fenylacetylamino)-5-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester, kf! 10 15 95 40 49 _ vzoaázz-qggg, LLLL M 6,7 ml anisol och 67 ml myrsyra omröres under 1 h vid rumstemperatur, spädes med 200 ml toluen och indunstas därefter under förminskat tryck; återstoden torkas under högvakuum, digereras med dietyleter och från- filtreras. Det såsom brunaktigt pulver erhållna formiatet av 3-etoxi- 76-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem~H-karboxylsyra löses i 8 ml vatten, den vattenhaltiga fasen surgöres med 2 N vattenhaltig klorvätesyra, tvättas med 10 ml ättiksyraetylester, inställes på pH cirka 5 med en 10-procentig lösning av trietylamin i metanol och indunstas under för- minskat tryck. Återstoden upptages i en ringa mängd metanol och amorf, ljusgul 3-etoxi-?ß-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem-4-karboxylsyra ut- fälles sæom inre salt genom tillsats av metylenklorid och dietyleter; tunnskiktskromatogram (silikagel): Rf cirka 0,17 (system: ättiksyra- etylester/pyridin/ättiksyra/vatten 62:21:6:11); ultraviolettabsorp- ~tionsspektrum (i 0,1 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösring): 7~= 263 nm (§= 5 500). ' EXEMPEL 1§. En lösning av 15 g 3-metylen-7fi-(D-a~t-butyloxikarbonyl- amino-a-fenylacetylamino)-cefam~4a-karboxylsyradifenylmetylester i 1 500 ml metylenklorid behandlas vid -65° under 62 min med en bland- ning av syre och ozon, innehållande 0,5 mmol ozon per min, och för- sättes därefter vid -70° med 8,7 ml dimetylsulfid. Man omrör i 1 h vid -70° och i 2 h vid rumstemperatur och indunstar under förminskat tryck. Återstoden, som innehåller rå 76-(D-o-t-butyloxikarbonylamino- -e-fenylacetylaminc)-cefam-3-on-då-karboxylsyradifenylmetylester, löses i 350 ml bensen och försättes med 11 g 1-bensyl-3-(4-metylfenyl)- triazen och àterflödeskokas därefter i Ä h. Efter avsvalning tvättas med 100 ml 2 N vattenhaltig saltsyra och med en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning; den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas under förminskat tryck. Återstoden kromatogreferas på 650 g silikagel; med toluen, innehållande 15 % ättiksyraetylester, elueras tunnskiktskromatografiskt enhetlig, amorf 3-bensyloxi-7ß-(D-a- -t-butyloxikarbonylamino-d-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karbcxylsyra- difenylmetylester; tunnskiktskromatogram (silikagel; framkallning med jod): Rf cirka 0,3H (system: toluen/ättiksyraetylester 3:1); La]š0 = +70 i 10 (c = 0,97 i kloroform)§ ultraviolettabsorptionsspekt- rum (i 95-procentig, vattenhaltig etanol): Ûllnax = 258 nm (<š= 6 800) 'och 2611 nm ({= 6 Boo) och 'Åansats = 280 nm (5= 6 300); infraröd- absorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,96, 5,63, 5;88, 6,26 och 6,72 um. 2 .
EXEMPEL 17. En blandning av Ä,6 g 3-bensy1oxi-7B-(D-a-t-butyloxi- karbonylamino-d-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboxylsyradifenylmetyl- #1' 10 15 20 _ 25 30 55 ÄO EXEMPEL 18. 7308233-1 50 ester, 10 ml anisol och 100 ml trifluoroättiksyra omröres i 15 min vid Oo och spädes därefter med 250 ml i förväg kyld toluen samt in- dunstas under förminskat tryck. Återstoden torkas under högvakuum.
Man utrör produkten med dietyleter och erhåller på så sätt pulver- formigt trifluoroacetat av 3-bensyloxi-7ß-(D-a-fenylglycylamino)-5- cefem-4-karboxylsyra, som frånfiltreras och löses i en blandning (9:1) av vatten och metanol. PH inställes på 1,7 med 2 N vattenhaltig salt- syra; man tvättar två gånger med 50 ml ättiksyraetylester varje gång (de organiska tvättlösningarna bortkastas) och inställer den vatten- haltiga fasens pH på 5 genom tillsats av en 10-procentig lösning av trietylamin i metanol.> Man indunstar under förminskat tryck, utrör återstoden med en blandning av aceton och dietyleter, frånfiltrerar den pulverformiga produkten och tvättar med aceton och med dietyleter.
På så sätt erhålles 5-bensyloxi-7ß-(D-a-fenylglycylamino)-5-cefem-4- karboxylsyra i zwitterjonisk form; tunnskiktskromagogram (si1ikagel): Ef = 0,17 (system: ättiksyraetylester/pyridin/ättiksyra/vatten 62:21: 6:11); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 0,1 N, vattenhaltig nat- riumvätekarbonatlösning): Ämax = 266 nm (¿= 6 500).
En lösning av 1,59 g 75-(5-bensoylamino-5-difenylmetoxi- karbonyl-valerylamino)-5-metylen-cefam-45-karboxylsyra-difenylmetyl- ester i 150 ml metylenklorid kyles till -700 och behandlas under kraftig omröring i 12 min och 45 s med en blandning av ozon och syre, innehållande 0,2 mmol ozon per min, och därefter med 1 ml dimetyl- sulfid. Man omrör 1 5 min vid -700 och i 50 min vid rumstemperatur och indunstar därefter under förminskat tryck. Återstoden, som inne- håller 76-(5-bensoylamino-5-difenylmetoxikarbonyl-valerylamino)-ce- fam-5-on-Äš-karboxylsyradifenylmetylester, löses i 40 ml metanol, ky- les i isbad och försättes till kvarvarande gulfärgning med en lösning av diazometan i dietyleter. Reaktionsblandningen indunstas under för- minskat tryck och återstoden kromatograferas på 100 g silikagel. 76- (5-bensoylamino-5-difenylmetoxikarbonyl-valerylamino)-5-metoxi-3-cefem- -4-karboxylsyradifenylmetylester elueras med en blandning (1:1) av toluen och ättiksyraetylester och erhålles såsom amorf produkt; tunn- skiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,45 (system: toluen/ättiksyraetyl- ester 1:1); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig, vatten- naltig etanol» Äansats = 258 nm (f= 7 450), 264 nm ({= 7050) och 268 nm (É:= 6700); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,65 um. _ Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: En lösning av 50 g av natriumsaltet av cefalosporin C 1 1 500 m1 10-procentigt, f'\ 10 15 20 25 30 35 40 s1 73082334 vattenvattenhaltigt dikaliumvätefosfat spädes med 1 200 ml aceton och försättes vid 00 med 21 g bensoylklorid. Man omrör 1 30 min vid OO och i Ä5 min vid 200, varvid pH hålles konstant vid 8,5 ge- nom tillsats av en 50-procentig, vattenhaltig trikaliumfosfatlös- ning. Man indunstar till ungefär halva volymen under förminskat tryck, tvättar med ättiksyraetylester, surgör till pH 2,0 med 20- procentig, vattenhaltig fosforsyra och extraherar med ättiksyraetyl- Den organiska fasen torkas och indunstas under förminskat tryck; återstoden, omkristalliserad ur aceton, ger N-bensoylcefalospo- rin C; smältpunkt 117-1190; tunnskiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,37 (system: n-butanol/ättiksyra/vatten 75:7,5:21} och Ef = 0,08 (system: ättiksyraetylester/pyridin/ättiksyra/vatten 62:21:6:11).
En lösning av 4,7 g N-bensoyl-cefalosporin C i 85 ml 0,5 M vattenhaltig dikaliumvätefosfatlösning och 9 ml dimetylformamid omröres tillsammans med 4,7 g aluminiumamalgam under 45 min vid pH 6,0 och 459, varvid pH hàlles konstant genom tillsats av 20-procen- tig, vattenhaltig fosforsyra. Man tillsätter 100 ml is, överskiktar med kall ättiksyraetylester och inställer på pH 2,0 med konc fosfor- syra. Blandningen mättes med natriumklorid, det organiska skiktet avskiljes och den vattenhaltiga fasen tvättas två gånger med ättik- syraetylester. De med mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning tvättade och över natriumsulfat torkade, förenade organiska extrak- ten ger vid indunstning under förminskat tryck en återstod, som bringas att kristallisera i ättiksyraetylester. Man späder långsamt med 15 ml av en blandning (2:}) av ättiksyraetylester och hexan, . filtrerar efter 2 h stående vid -50 och erhåller efter kristallisa- tion ur en blandning (1:4) av ättiksyraetylester och dietyleter Yß- (5-bensoylamino-5-karboxivalerylamino)-3-metylen-cefam-4a-karboxyl- syra; smältpunkt 82-890 (sönderdelning); tunnskiktskromatogram (si- likage1): Rf = 0,55 (system: n-butanol/ätt:ksyra/vatten 75:7,5:21) och Rf = 0,08 (system: ättiksyraetylester/pyridin/ättiksyra/vatten 62:2l:5:11). ' Det använda aluminiumamalgamet kan framställas pà följande sätt: En blandning av 3,3 g aluminiumkorn och 100 ml 50-procentig, vattenhaltig natriumhydroxidlösning skakas i 30 s och tvättas tre gånger med 300 ml vatten varje gång efter avdekantering av den över- skiktade vätskan. Återstoden behandlas under 3 min med 150 ml av en 0,3-procentig, vattenhaltig kvicksilver(II)kloridlösning och tvättas tre gånger med 300 ml vatten varje gång. Hela behandlingen upprepas en gång och aluminiumamalgamet tvättas slutligen tre gånger med tet- 951381". 10 15 20 25 m 35 Ä0 EXEMPEL 19. 7308233-1 52 rahydrofuran. För överföringen av produkten till reaktionskärlet användes cirka 15 ml ättiksyraetylester.
En lösning av 2,5 g 76-(5-bensoylamino-5-karboxivalerylamino)- -5-metylen-cefam-Äa-karboxylsyra i 25 ml dioxan försättes på 10 min droppvis med en lösning av 2,5 g difenyldiazometan i 10 ml n-pennan.
Man omrör i 50 min vid rumstemperatur, sönderdelar överskott difenyl- diazometan genom tillsats av några droppar ättiksyra (isättika) och indunstar lösningen under förminskat tryck. Återstoden kromatogra- feras på 80 g silikagel, varvid 75-(5-bensoylamino-5-difenylmetoxi- karbonyl-valerylamino)-5-metylen-cefam-4a-karboxylsyradifenylmetyl- ester elueras med en blandning (5:1ä av toluen och ättiksyraetylester och därefter kristalliseras ur en blandning av ättiksyrametylester och cyklohexan; smältpunkt 180-1810; tunnskiktskromatogram (silika- gel): Rf = O,2Ä (system: toluen/ättiksyraetylester 2:1); ultravio- lettabsorptionsspektrum (i 95-procentig, vattenhaltig etanol): icke några karakteristiska band; infrarödabsorptionsspektrum (i metylen- klorid) karakteristiska band vid 5,66, 5,76, 5,95, 6,05, 6,64 och 6,70 um.
En lösning av 0,265 g TB-(5-bensoylamino-5-difenylmetoxi- karbonyl-valerylamino)-5-metoxi-5-cefem~4-karboxylsyra-difenylmetyl- ester i 15 ml metylenklorid kyles till -100 och försättes med 0,152 ml pyridin och 5,5? ml av en 8-procentig lösning av fosforpentaklo- rid 1 metylenklorid. Man omrör i 1 h vid -106, kyler därefter till -50°, tillsätter snabbt 2,2 ml till -500 kyld metanol och omrör i 50 min vid -100 resp vid -50. Därefter tillsätter man till reaktions- blandningen 6,5 ml av en 0,5 M vattenhaltig lösning av kaliumdiväte- fosfat, omrïr i 5 min vid rumstemperatur och separerar faserna. Den vattenhaltiga fasen tvättas med metylenklorid; de förenade metylen- kloridfaserna tvättas med konc, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under förminskat tryck. Åter- stoden löses i metanol och lösningen försättes med dietyleter till svag grumling. På så sätt erhålles 7B-amino-5-metoxi-5-cefem-4- karboxylsyra-difenylmetylester såsom amorf fällning; tunnskiktskro- matogram (silikagel): Rf = 0,17 (system: ättiksyraetylester; fram- kallning med jod): Ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig etanol) X max = 258 nm (f= 5 700); infrarödabsorptionsspektrum (i dioxan): karakteristiska band vid 2,87, 5,62, 5,85 och 6,26 um.
EXEMPEL 20. En till 00 kyld lösning av 0,400 g 7fi-(D-a-t-butyloxi- karbonylamino-a-fenylacetylamino)-5-metylen-cefam-4a-karboxylsyra- difenylmetylester i ÄO ml metylenklorid behandlas i 5,6 min med en blandning av ozon och syre innehållande 0,21 mmol ozon per min, för- 10 15 20 25 30 35 »<3 7308233-1 53 sattes därefter'med 0,5 ml dimetylsulfid och indunstas under för- minskat tryck. terstoden, som innehåller 7ß-(D-a-t-butyloxi- karbonylamino-u-fenylacetylamino)-cefam-3-on-ü§-karboxylsyra- difenylmetylester, löses i 10 ml metanol och försättes till kvar- varande gulfärgning med en lösning av diazometan 1 dietyleter. Man indunstar under förminskat tryck och underkastar återstoden prepara- tiv skiktkromatografi (silikagel; system: toluen/ättiksyraetylester 1:1; identifiering med ultraviolett ljus Å = 254 nm). Pâ så sätt erhålles en blandning av 76-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylace- tylamino)-3-metylen-cefam-4a-karboxylsyra-difenylmetylester och 7ß-(D- -a-t-butyloxifiarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-metcxi-2-oefem-4a- karboxylsyra-difenylmetylester, båda med ett Rf-värde av C,55, däref- ter 76-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-Z-m-toxi-5- cefem~ü-karboxylsyra-difenylmetylester med ett Rf-värde av C,h5 och slutligen en blandning av 78-(D-a-t-butyloxikarbcnylamino-a-fenyl- acetylamino)-5-metoxi-5-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1ß-oxid med ett Ef-värde av 0,17 och ~1a-oxid med ett Rf-värde av 0,07.
I stället för 76-(D-a-t-buty1oxikarbonylamino-Q-fenylacetyl- amino)-3-metylen-cefam~4a-karboxylsyra-difenylmetylester kan man'i detta förfarande såsom utgångsmaterial använda 7B-(D-a-t-butyloxi- karbonylamino-a-fenylacetylamino)r3~metylen-cefam-4o-karboxylsyra-4- nitrobensylester eller 70-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetyl- amino)-5-metylen-cefam-Ra-karboxylsyra-2,2,2-trikloroetylester, som man kan erhålla genom behandling av natriumsaltet av 7ß-(D-a- -t~butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-5~metylen-cefam-4a- karboxylsyra med 4-nitrobensylbromid resp. en reaktionsbenägen blandad anhydrid av 7ß-(D-a-t-butyloxikarbonylaminc-a-fenylacetyl- amino)-3-mety1en-cefam-Äa-karboxylsyra med 2,2,2-trikloroetanol, och över 75-(D-a-t-butyloxikarbonvlamino-o-fenylacetylamino}cefam- ~}-on-4%-karboxylsyra-Ä-nitrobensylester resp. 7E-(D-a-t-butyloxi- karbonylamino-a-fenylacetylamino)-cefam-3-on-Äš-karbcxylsyre-2,2,2- trikloroetylester erhålla 76-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-ïenyl~ acetylamino)-5-metoxi-5-cefem-4-karboxylsyra-H-nitrobensylester resp. 7B-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-}-metoxi- '-3-cefem-Ä-karboxylsyra-2,2,2-trikloroetylester.
- *EXEMPEL 21 .
En till -100 kyld lösning av 0,61 g rå 75-(D-a-t-buty1~ oxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-cefam-3-on-4š-karboxylsyra-dife- nylmetylester (som man exempelvis kan erhålla enligt förfarandet i exempel 4) i 30 ml abs. metylenklorid försättes med 0,12 ml diisopro- pyl-etylamin och 0,192 g trimetyloxonium-tetrafluoroborat och omröres 10 15 20 30 35 40' EXEMPEL 23. .ÉXEMPEL 24. 7398233-1 i 50 min under kväveatmosfär vid -100; därvid löses ozoniumsaltet så småningom. Reaktionsblandningen hälles på en blandning av is och en mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning; den vattenhaltiga blandningen extraheras två gånger med 100 ml metylenklorid varje gång och den organiska fasen avskiljes, torkas över natriumsulfat och indunstas under förminskat tryck. Återstoden renas genom prel parativ skiktkromatografi (silikagel; system: dietyleter). Den un- der ultraviolett ljus (ÉÄ = 254 nm) synbara, tunnskiktskromatografiskt enhetliga zonen isoleras och utröres med 20 ml dietyleter; efter 16 h omröring erhåller man 7ß-(D-d-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylace- tylamino)-3~metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester i fin- kristaiiin form; smältpunxc 118-12o°.
EXEMPEL 22. En lösning av 0,100 g rå 76-(D-o-t-butyloxikarbonylamino- \-a-fenylacetylamino)-cefam-3-on-4§~karbcxylsyra-difenylmetylester (som man exempelvis kan erhålla enligt förfarandet i exempel 4) 1 5 ml nitrometan försättes med 0,03 ml diisopropyl-etyl-amin och en lösning av 0,056 g trimetyloxonium-tetraflucroborat i 0,5 ml nitro- metan och blandningen omröres i 30 min under kväveatmcsfär och vid -100. Reakticnsblandningen upparbetas enligt det i exempel 28 beskrivna förfarandet och råprodukten renas genom preparativ skikts kromatografi. På så sätt erhålles Yfi-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a- fenylacetylamino)-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester; smältpunkc 118-12o°.
En lösning av 0,1 g rå 76-(D-a-t-butyloxikarbonylamino- o-fenylacetylamino)-cefam-3-on-4§-karboxylsyra-difenylmetylester (som man exempelvis kan erhålla enligt förfarandet i exempel 4) i 5 ml metylenklorid försättes med 0,045 ml diisopropyl-etyl-amin och 0,05 ml trifluorometansulfonsyra-metylester och omröres i 30 min under kväveatmosfär och vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen upparbetas enligt det i exempel 28 beskrivna förfarandet och renas genom preparativ skiktkromatografi, varvid man erhåller 7fi-(D-a-t- butyloxikarbonylamino-u-fenylacetylamino)-5-metoxi-3-cefem-H-karb- oxylsyra-difenylmetylester; smältpunkt 118-1200.
I stället för trifluorometansulfonsyra-metylestern kan man såsom metyleringsmedel använda fluorosulfonsyrametylester.
En lösning av 0,100 g TB-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-o- fenylacetylamino)-}-metoxi-5-cefem-Ä-karboxylsyra-difenylmetylester i 0,5 ml metylenklorid försättes med 0,09 ml anisol och 0,100 ml trifluoroättiksyra och omröres i 10 min vid 00 och spädes däreftër med 20 ml av en blandning (1:1) av dietyleter och pentan. Den fina 10 15 20 95 2 30 55 no' EXEMPEL 25. 55 7308233-1 . _ -$~---- fällningen frånfiltreras, tvättas med en blandning av dietylester På så sätt erhålles TB- (D-d-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-}-metoxi-}-cefem-4- karbcxylsyra i form av ett färglöst pulver; tunnskiktskromatogram (si- likagel; identifiering med jod): Rf cirka 0,64 (system: n-bntanol/ät- tiksyra/vatten 67:10:23); ultraviolettabsorptionsspektrum (1 95- ' procentig, vattennaltig etano1)= ílïnax = 264 nm (äE= 4 1oo); infra- rödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 3,00, 5,64, 5,92, 6,25 och 6,72 pm.
Om man behandlar 70-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylaoe- tylamino)-3-metoxi-5-cefem-4-karboxylsyra-4-nitro-bensylester med väte i närvaro av en palladium-på-kol-katalysator eller behandlar 76-(D-a-t-butyloxikarbonylamino-d-fenylacetylamino)-5-metoxi-3-cefem- och pentan och torkas under förminskat tryck.
:M-karboxylsyra~2,2,2-trikloroetylester med zink i närvaro av 90-pro- centig, vattenhaltig ättiksyra, erhåller man 7E~(D-d-t-butylcxikar- bonylaminc-d-fenylacetylamino)-5-metoxi-5-oefem-Ä-karboxylsyra, som är identisk med beskriven produkt.
En till o° kyla lösning av 0,257 g n-a-t-suty1oxikarba- nylamino-d-(2-tienyl)-ättiksyra i 25 ml metylenklorid försattes med 0,097 ml N-metylmorfolin och 0,129 ml kloromyrsyra-isobutylester och omröres i 50 min under kväveatmosfär, kyles därefter till -100 och behandlas efter vartannat med 0,500 3 7ß-amino-3-metoxi-5-cefem- ~4-karboxylsyra-difenylmetylester och 0,085 ml N-metylmorfolin. Reak- tionsblandningen omröres i 30 min vid -100 och i 50 min vid 00 och försattes därefter med 20 ml vatten; pH inställes på 7,9 ëenon till- sats av en 40~procentig, vattenhaltig dikaliumvätefosfatlösning.
Faserna separeras, den vattenhaltiga lösningen extraheras med mety- lenklorid och de förenade, organiska lösningarna tvättas med en mät- tad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under förminskat tryck. Den oljiga återstoden renas genom preparativ skiktkromatografi (silikagel; system: dietyleter; identi- fiering med ultraviolett ljus,;\ = 254 nm). På så sätt erhålles såsom tunnskiktskromatografiskt enhetlig produkt amorf 7B-[D-d-t-butyloxi- karbonylamino-a-(2-tienyl)-acetylamino]-§-metoxi-5-cefem-4-karboxylsy- ra-difenylmetylester;tunnskiktskromatogram (silikagel: identifie- ring med ultraviolett ljus,;\ = 254 nm): Rf cirka 0,54 (system: di- etyleter); [d]âO = +26° i 1° (c = 0,86 i kloroform); ultraviolett- ebsorptipnsspektrum (i 95-procentig, vattenhaltig etanol):f\ max = PRO nm (fe- 12 500) och 280 nm (fi= 6000);infrarödabsorptionsspek*- rum (1 metylenklorid): karakteristiska band vid 2,94, 5,62, 5,85, 6,26 och 6,72 um. 10 15 20 25 30 35 40 EXEMPEL 27. 7308233-1 56% EXEMPEL 26. En blandning av 0,200 g 76-[D-a-t-butyloxikarbonylamino- -a~(2-tienyl)-acetylamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylme- tylester, 0,5 ml anisol och 10 ml i förväg kyld trifluoroättiksyra omröres i 15 min vid 00, försättes därefter med 50 ml kall toluen och indunstas under förminskat tryck. Återstoden utröres med dietyl- eter och den pulverformiga fällningen frånfiltreras och torkas. Den på så sätt erhållna saltet av 75-[b-a-amino-a-(2-tienyl)-acetylamino]- -3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra med trifluoroättiksyra löses i cirka 6 ml vatten, lösningens pH inställes pá 1,5 genom tillsats av 2 N saltsyra och den vattenhaltiga lösningen tvättas med 20 ml ättiksy- raetylester och dess pH inställes på 5,0 genom droppvis tillsats av en 20-procentig lösning av trietylamin i metanol. Man späder med 20 ml aceton och låter blandningen stå i 16 h vid OO. Det fina, färglösa och mikrokristallina pulvret frànfiltreras, tvättas med aceton och torkas samt ger 75-[D-a-amino-a-(2-tienyl)-acetylamino]- -3-metoxi-3-cefem-ll-karboxylsyra i form av inre salt; smältpunkt 1400 (sönderdelning); tunnskiktskromatogram (silikagel; identifiering med jod): Rf cirka 0,22 (system: n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:23) och Rf cirka 0,53 (system: isopropanol/myrsyra/vatten 77:4r19); ultraviolettabsorptionsspektrum ).max = 235 nm (f= 11 400) och n. ansats = 272 nm (E= 6100) i 0,1 N saicfyra, och Ä max = 258 nm (g= 11 Boo) och ?\ ansats = 267 nm (¿';= 65oo1i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning.
En blandning av 0,251 g rå 76-(D-d-t-butyloxikarbonyl- amino-a-fenylacetylamino)-cefam-3-on-4š-karboxylsyra-difenylmetyl- ester och 12,5 ml metylenklcrid försättes vid O° med 0,044 ml diiso- propyletylamin och 0,038 ml kloromyrsyra-metylester och omröres under kväveatmosfär i 30 min vid OO och i 1,5 h vid rumstemperatur. Det organiska skiktet avskiljes, tvättas med en mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under förminskat tryck. Återstoden kromatograferas på 20 g silikagel, varvid 76-(D-d-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-metoxi- karbonyloxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester elueras med to- luen innehållande 20 % ättiksyraetylester. Tunnskiktskromatogra- fiskt enhetlig förening lyofiliseras,ur bensen; tunnskiktskromato- gram (silikagel; identifiering med jod1: Rf = cirka 0,31 (system: toluen/ättiksyraetylester 3:13; ultraviolettabsorptionsspektrum (1 95-procent1g, vaccennalcif; annan: Åmax __. 252 nm (¿¿“= 5 1oo) och 257 nm (f:= 5 100); infrarödabsorptionsspektrum (1 metylenklorid): karakteristiska band vid 2,94, 5,58, 5,64 (ansats), 5,81 (ansats), 5,88 och 6,68 um. 10 f 15 20 25 __30 35 Mo' ,,_ vzoazzz-1 EXEMPEL 28. utgångsmaterial, eventuellt efter ytterligare omvandlingar av en erhållen produkt, erhålla följande föreningar: På analogt sätt kan man under användning av lämpliga 76-LÖ-det-butyloxikarbonylamino-o-(1,N-cyklohexadienyl)-acetylaming7 -~3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyradifenylmetylester; amorf produkt; tunnskiktskromatogram (silikagel; identifiering med dietyleter): Rf cirka 0,39 (system: dietyleter); Åšfšo = +10 1 lo (c = 0,745 i kloro- form); ultravíolettabsorptionsspektrum i(95-procentig,vattenhaltig etanol): 'Ãmax = 263 nm (f= 6 700) och Äansats = 280 nm (E = 6 300); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteris- tiska band vid â,96, 5,6u, 5,86, 5,90 (ansats), 6,27 een 6,75 Pm; som man på följande sätt kan omvandla till 75-¿D-a-amino-:-(l,ü- cyklohexadíenyl)-acetylaming7-3-metoxi~3~cefem-H-karboxylsyra: 'En blandning av 0,200 g 75-[D-c-t-butyloxikarbonylamino-ï-(l,H- ëyklohexadienyl)-acetylaminqï-3-metoxi~3-cefem~Ä-karboxylsyradifenyl- metylester, 0,5 ml anisol och 10 ml i förväg kyld trífluoroättiksyra omröres i 15 min vid 0°, försattes därefter med 50 ml kall toluen återstoden utröres med dietyl~ eter och den pulverformiga fällningen frânfiltreras och torkas. Det på så sätt erhållna saltet av 76-[D-Q-amino-K~(l,U-cyklohexadienyl)- acetylamino7-3-metoxi~3-cefem-H-karboxylsyra med trifluoroättiksyra och indunstas under förminskat tryck. löses i cirka 6 ml vatten, lösningens pH inställes på 1,5 genom till- sats av 2 N saltsyra och den vattenhaltiga lösningen tvättas med 20 ml ättiksyraetylester och dess pH inställes på 5,0 genom droppvis tillsats av en 20~procentig lösning av trietylamin i metanol. Man späder med 20 ml aceton och 10 ml díetyleter och låter blandningen stå i 16 n vid o°. med aceton och dietyleter och torkas.
Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas På så sätt erhålles 7i~[D-a- amino-Q-(l,4-cyklohexadienyl)-acetylaminq]-3-metoxi-3-cefem-M-karboxyl~ syra i_form av inre salt;:smältpunkt 1700 (sönderdelning); tunnskikts- kromatogram (silikagelg identifiering med jod): Rf cirka 0,26 (system: n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:23) och Rf cirka 0,58 (system: íso~ propanol/myrsyra/vatten 77:4:l9); ultraviolettabsorptionsspektrum: 7\ max = 267 nm (f: 6100) i 0,111 salts-yra och Ämax = 268 mn (E= 6 600) i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. 75-[Ü-Q-t-butyloxikarbonylamino-Q-(H-hydroxifenyl)-acety1amino7- -3-metoxi-3-cefem-N-karboxylsyradifenylmetylester; tunnskiktskromatoå gram (silikagelg identifiering med jod): Rf cirka 0,35 (system: toluen/ äctiksyr-aecyiescelqun; 5271230 = cirka -1° ¿»_ 1° (6 = 0,566 i klore- form); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95~procentig, vattenhal- 10 15 20 25. 30 35 W tig etanol): ÛR _ kan omvandla till 7ß-¿Ö-Oêamino-GE(U-hydroxifenyl)-acetylaming7-3- 7308233-'1 fx JL max 276 nm (E= 7 H00), infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,83, 2,96, 5,64, 5,86, 5,91 (ansats), 6,23, 6,28, 6,65 och 6,72 Pm; som man på följande sätt metoxi-3-cefem-Ä-karboxylsyra: En blandning a-v 0,095 s 7515-661;-but:flcxikar-bonylamino-JQ-(14- hydroxifenyl)-acetylaming7-3-metoxi-3~cefem-H-karboxylsyradifenylme- tylester, 0,25 ml anisol och 5 ml i förväg kyld trifluoroättiksyra omröres i 15 min vid 00, försattes därefter med 50 ml kall toluen och indunstas under förminskat tryck. Återstoden utröres med dietyleter och den pulverfcrmiga fällningen frånfiltreras och torkas. Det på så sätt erhållna saltet av Tß-[Ü-Gåamino-M:(U-hydroxifenyl)-acetylamin97- -3-metoxi-3-cefem-H~karboxylsyra med trifluoroättiksyra löses i cirka 5 ml yatten, lösningens pH inställes på 1,5 genom tillsats av 2 N saltsyra och den vattenhaltiga lösningen tvättas med 20 ml ättiksyra- "Nav - ,.,._ _ eetylester och dess pH inställes på 5,0 genom droppvis tillsats av en 20-procentig lösning av trietylamin i metanol, varvid en färglös fällning bildas. Man späder med 8 ml aceton och låter blandningen stå i 16 h vid 0°. Fällningen frånfiltreras, tvättas med aceton och dietyleter och torkas under förminskat tryck. På så sätt erhålles _7ß-15-a&amino-af(H-hydroxifenyl)~acetylaming7-3-metoxi-3-cefem~ü- karboxylsyra i form av inre salt; smältpunkt 1800 (sönderdelning); tunnskiktskromatogram (silikagelg identifiering med jod): Rf cirka O,2Ä (system: n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:23) och Rf cirka 0,57 (system: isopropanol/myrsyra/vatten 77:H:l9); ultraviolettabsorp- tionsspekcrum: Ä = 228 nmlt 6= 12 ooo) och 271 mn (E= 6 Boo) i _ max 0,1 N saltsyra och ;\ = 227 nm ({f= 10 500) och ?\anSats = 262 nm (f) 8 ooo) i' 0,1 N vråäennaitig natriumvätekarbona:iösning. 75-10-agt-butyloxikarbonylaminodå;(U-isotiazolyl)-acetylaming7~3-met- oxi-3-cefem-H-karboxylsyradifenylmetylester; amorf; ¿É§7å0 = +26° 3 lo (c = 0,65 i kloroform); tunnskiktskromatogram (silikagel; iden- tifiering med jod): Rf cirka 0,U3 (system: toluen/ättiksyraetylester lÄl); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig,vattenhaltig etanol» Ämax =25o mn (fä 12 zoo) och 280 nm (6= 5 900); infra- rödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,9ü, 5,65, 5,71 (ansats), 5,88, 6,28 och 6,73 pm. 7308233-1 59 3-metoxi-Tfikfenyloxiacetylamíno-3~cefem~H-karboxylsyra; tunnskikts- kromatogram (silikage1; system: n~butano1/ättiksyra/vatten 7527,5=2l)= Rf = 0,3-0,ü; ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95- procentig, vattenhaltig etanol): jä max = 266 nm; infrarödabsorptions- 5 spektrum (i mineralólja): karakteristiskt band vid 5,66 pm. jmætoxi-7ß-(2-tienyl)-acetylamino-3-cefem-H-karboxylsyra; tunnskikts- É kromatogram (si1ikagel; system: n-butanol/pyridinlättiksyra/vatten * 33=2Ü=8=30)= Rf = 0,5-0,6; ultravíolettabsorptionsspektrum (i 95-pro- É centig, vattenhaltig etanol): Ãfimax vid 235 och 264 nm. å 10 76-(drkarboxifiñrfenyl-acetylamino)-3-metoxi-3-cefem-H-karboxylsyra; E tunnskiktskromatogram (silikagelg system: n-butanol/pyridinlättiksyral f vatten U0:2ü:6:30). § :;ï:t::1;:â;::;:::::;?-f::::;:§:tïlami:o):3~cefemTh-karboxylsyra i 15 0,lo_O,2O (system. n_gugan°1; _ s.roma Og-am (sil1ka5el): Rf cirka - attiksyra/vatten 67:10:23). ..-.¿-,«.--v~,-_~w,,_-F,._. 7g-q;O,b*-dimetyï-fosfomoia-fenyl-acetylamino)-3-metoxi-3-cefem-ü- karboxylsyra, tunnskiktskromatogram (si1ikagel): Rf cirka 0,ë (sysf 2 tem: n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:25); ultraviolettabsorptions- spektrum (i 95-procentig etanol): 7\max cirka 266 nm; infrarödabsorp- : 20 tionsspektrum (i mineralo1ja):-karaiteriskt band vid 5,66.um. 7fi-[Ü-u~t-butyloxíkarbony1amino~0-(3-tienyl)-acetylamingZ-3-metoxi-3- cefem-H~karboxylsyradifenylmetylester; tunnskiktskromatogram (silika~ gel): Rf cirka 0,3-0,ü (system: dietyleter); ultraviolettabsorptions~ spektrum (i 95-procentig, vattenhaltíg etanol)1 :Ä max = 238 nm och' 25 276 nm. 7ß-[Ü-c-amino-cf(3-tienyl)-acety1aming7~3~metoxi-3-cefem~U~karboxyl- syra; tunnskiktskromatøgram (si1ikage1): RF cirka 0,2-0,3 (system: n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:23); ultraviølettabsorptionsspekt- 2 rum (i 0,1 N saltsyran 'Amax = 235 nm och 270 nm. 30 76-75-:ft-butyloxikarbonylamino-ß~(2-furyl)-acetylamingf-3~metoxi-3- ä cefem-N-karboxylsyra-difenylmetylester; tunnskiktskromatogram (sili- "l kagel): Rf cirka 0,35 (system: dietyleter): ultraviolettabsorptions- spektrum (i 95-procentig, vattenhaltig etanol): 7\max cirka 265 nm. 7fi4¿Ö~c-amino-Q-(2-furyl)-acetylamingf-3-metoxi~3-cefem-N-karboxyl- syra; tunnskíktskromatogram (silikage1): Rf cirka 0,25 (system: n-bu- 'tanol/ättiksyra/vatten 67:10:23); ultraviolettabsorptionsspekt- rum (i 0,1 N saltsyra): 7\maX cirka 265 nm. :..ï. 10 15 20 25 30 35 0 1308233-1 60 75-(D-@:hydroxi-G-fenyl-acetylamino)-3-metoxi-3~cefem-U-karboxylsyra, lyofiliserad ur dioxan; tunnskiktskromatogram (silikagel): Rf cirka 0,35 (System: n-butanol/pyridin/ättiksyra/vatten ü0:2ü:6:30); ultra- Ví°1@ttab$0PPfií°nSSPektrum (i 95-procentig, vattenhaltig etanol): ]~max Cirka 255 nm; infrarödabsorptionsspektrum (i mineralolJa): karakteristiskt band vid 5,66 Pm.
S-mecbxi-'zß-(h- 'd 1:' -s - _ _ _ skiktskromatøgrïšrísïli:o aïštylamlnø) 3 cefem ufka?b°xylSyraš tunn_ Ä age , System: n-butanollpyridinlättiksyral vatten 2ï2ü:Ä:30): Rf = 0,25-0,30; infrarödabsorptionsspektrum (i mlfleralolaa). karakteristiskt band vid 5,65 ium, 75~(G~ü-amino-pyridinium-acetylamino)-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra, såsom inre salt i amorf form; tunnskiktskromatogram (sílikagel): Rf = 0,20-0,3 (System: n-butanol/pyridin/ättiksyra/vatten U2:2Ä:4:30); infrarödabsorptionsspektrum (i mineralolja): karakteristiskt band Vid 5,55 pm. 3-metoxi-7fi-(l-tetrazolyl-acetylamino)-3~cefem~H~karboxylsyra; tunn- skiktskromatogram (silikagelg system: n-butanol/pyridin/ättíksyra/vat- ten H2:2ü:ü:30): Rf = 0,35-0,ä5.
EXEMPEL lg, Torrampuller eller flaskor innehållande 0,5 g 3-metoxi-7B- fenylacetylamino-3-cefem-H-karboxylsyra framställes på följande sätt: §amman§§§§ning (för 1 ampull eller flaska) 3-metoxi-7ß-fenylacetylamino-3-cefem-H-karboxylsyra 0,5 g mannitol 0,05 g En steril, vattenhaltig lösning av 3-metoxi-7ß-fenylacetylamino- -3-cefem-U-karboxylsyra och mannitol underkastas frystorkníng under aseptiska betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml flaskor och ampul- lerna resp. flaskorna tillslutes och provas.
EXEMPEL 30. Torrampuller eller flaskor, innehållande 0,5 g av det inre saltet av 3-metoxi-7B-(D-d-fenylglycyl-amíno)-3-cefem-H-karboxyl- syra framställes på följande sätt: §amm§g§§§§ning (för l ampull eller flaska) Inre salt av 3-metoxi-7ß-(D-a~fenylglycylamino)-3-cefem-U- karboxylsyra 0,5 g mannitol 0,05 G En steril, vattenhaltig lösning av det inre saltet av 3-metoxi- 73-(D-a-fenylglycylamíno)-3~cefem-H-karboxylsyra och mannitol under- kastas frystorkning under asflptiska betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml flaskor och ampullerna resp. flaskorna förslutes och prövas. 10 15 20 25 30 35 7308233-1 61 EXEMPEL 31. Kapslar, som innehåller 0,25 g av det inre saltet av 3-metoxi-7ß-(D-d-fenylglycylamino)-3-cefem-H~karboxylsyra framstäl- les på följande sätt: ëeaaenëësënies Inre salt av 3-metoxi-7B”(D-aefenylglycylamino)~3-cefem- -N-karboxylsyra 250,000 S majsstärkelse 50,000 5 polyvinylpyrrolidon 15,000 g magnesíumstearat 5,000 g etanol tillräcklig mängd Det inre saltet av 3-metoxi-Tßs(D-d-fenylglycylamino)~3-cefem- -N-karboxylsyra och majsstärkelsen blandas och fuktas med en lösning av polyvinylpyrrolidon i 50 g etanol. Den fuktiga massan tryckes genom en sikt med en maskvidd av 3 mm och torkas vid N50. Det torra granulatet drives genom en sikt.med en maskvidd av 1 mm och blan- das med 5 g magnesiumstearat. Blandningen fylles i portioner om 0,320 g i operkulatkapslar av storlek 0.
EXEMPEL 32. Till 256,3 g 3-metoxi-7ß-(D-d-t-butyloxikarbonylamíno-a- fenylacetylamino)~5-cefem-M-karboxylsyradifenylmetylester sättas en blandning av 250 ml anisol i 1 200 ml metylenklorid och behandlas vid 0° med l 200 ml till 00 i förväg kyld trifluoroättiksyra. Man låter stå i 30 min vid 0° och späder reaktionsblandningen på 15 min med 12000 ml av en till 0° kyld blandning (lzl) av dietyleter och petro- leumeter. Det utfällda trifluoroättiksyrasaltet av 3-metoxi-7ß-(D-d- fenylglycylamino)-3-cefem-H-karboxylsyra frånfiltreras, tvättas med díetyleter, torkas under förminskat tryck och löses i 1 900 ml vatten.
För avlägsnande av gulaktigt färgade föroreningar tvättar man med 900 .ml ättiksyraetylester; den organiska tvättvätskan bortkastas och den vattenhaltíga lösningen (pH cirka 1,5) inställes på pH 0,5 med en 20-procentig lösning av trietylamin i metanol. Det inre saltet av 3-metoxi-7ß~(D-d-fenylglycylamino)-3-cefem-H-karboxylsyra kristalli- seras såsom dihydrat i form av färglösa prismor och frånfiltreras efter tillsats av l 800 ml aoeton och 2 h omröring vid 00; smält- punkt 175-177° (sönder-delning), ¿§7å° =+158° ¿ 1° (c = 1 i 0,1 n saltsyra); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 0,1 N vattenhaltig nat- riumvätekarbonatlösning): ;\max = 265 nm (Éí= 6 500); infrarödabsorp- tionsspektrum (i mineralolja): band vid 2,72, 2,87, 3,10, 3,65, 5,68, 5,90, 6,18, 6,27, 6,57, 6,56, 6,92, 7,16, 7,58, 7,70, 7,80, 8,12, 3,30, 3,03, 3,52, 3,55, 3,95, 9,35, 9,55, 9,70, 10,02, 10,33, 10,77, 730823-3-1 62 11,70, 12,01, 12,15, 12,48, 12,60, 12,87, 15,45 och 14,30 pm; mikroanalys för C16H17O5N3S-2 H20; molvíkt 599,4Z_ beräknat: C 48,11 H 5,30 N 10,52 S 8,03 % funnet 47,86 5,27 10,47 8,00 % Antibíotisk aktivitet hos föreliggande föreningar De i tabellen uppförda föreningarna faller under den föl- jande allmänna formeln: Ra-CH-CO~NH S (I) ,f b o- k/ï-O-R rf 3 COOH Föreningarna visar i in vitro-test följande hämningsverkning- ar, varvid hämningszonens diameter (i mm) på den infekterade agar- plattan angives, som kan alstras med en 0,5-procentig lösning av försökssubstansen; data från vardera 2 försök angives.
R R_ Staph. Stanh. Esch.co1i b J aureus resist. 1 2 1 2 1 Z -H -CH 25 26 17 15 12 11 3 -H -C H -n 29 30 17 17. 10 10 -NH2 -CH3 28 28 21 20 20 19 25 25 17 17 16 16 Ra Ö Ü @__ ©- ©- -NHZ -04119-11 26 27 216 21 16 16 Q- -NHZ -cflz-Q 26 zs 1s 1s 17 17 G Ö 26 26 20 20 19 18 1511 -NHZ -CHS 26 26 19 18 20 19 ©-0- -H -CHS 26 26 A22 22 - - @~ -oH -CHS zs zs 717 17 24 24 10 _ 7308233-'1 Jämförande försök Prövade förenin ar: _1EH-CONH _ (A) "' Nnz T"~1' \1_ L__N _/ OCH o Y 3 COOH enligt föreliggande uppfinning (B) S\ __ NH2 , <í:É>_çn-Conn O Cephalexin In vivo-test på mus vid en gång eller två gånger peroral tillför- sol av försökssubstansen samtidigt med infektionen. Den andra till- -v Eörseln skedde 0 timmar efter den första.
I försöken användes för utvärderandet av ED50-värdena per försök olika anïal försöksdjur; för förening A mellan 35 och 139 (i genomsnitt väsentligen över 50) och för förening B mellan 60 och 230 (i genomsnitt ca 100). ßesultat Alstrare Tillförsel ED50 (mg/kg) Förening A Förening B Staph.aureus 1 x p.o. 6 1 8 10 B (K 1098) Staph.aureus Smith (K 322) 1 x p.o 0,6 0,8- Str.pyogenes Aron5on(K 1129) 2 X p.o 2,5 8 Dipl.pneumoniae 3/84 (K 1126) 2 x p.c. 16 55 E.c01i 205 (K 1075) 2 X p.o. 30 78 E.co1i zos R* TEM (K 1256) 2 x p.0 48 34 E.coli 2018 R*TEM (K 1187) 2 X p.o. 38 50 E.colí 5 (K 1258) 2 X p.o. 13 28 Salmonella typh. 273 (K 1127) 2 x p.o. 60 170 730-8233-1 64 Alstrare ' Tíllförsel ED50 _(mg/kg) Förening A Förening B Salmonella typh. 277 (K 1079) 2 x p.o. 65 150 Shigella flexn. 11836 (K 1135) 2 X p.o. 25 95 Klebsiella pneum. 327 (K 1081) Klebsíella pneum. 329 (K 1132) 2 X p.o. 40 90 Proteus morganii 120 250 N >< 'U 5 2359 (K 1078) 2 K p.o > 300 1000 Proteus vulgaris (K 1076 2 x p.o. ZS S0 Proteus rettgerí (K 856) 2 X p.o 14 50 Proteus mirabílis '774 (K 1108) 2 X p.o 54 130 Proteus mirabílis (K 564) Z X p.o. 27 60 Data visar, att den nya föreningen A är delvis avsevärt över- lägsen den såsom handelspreparat införda föreningen B (= Cephalexinl vid för dessa föreningstyper avgörande oral till- försel gentemot ett antal av alstrare; detta även under hänsyns- tagande av de för detta tíllförselsätt utforskade toxicítetsvär- dena.
Akut LD50 p.o. (mg/kg) Förening A > 6000 Förening B 3000
Claims (4)
1. A IRM N / * S. E? . "x ( o=.__;'v .Lo_n IA) nå? 3 o=c-a2 ~ vari Râ betecknar en acylgrupp med formeln: Q aa-m-cn-É- (B) Rb vari Ra betecknar fenyl, hydroxifenyl, hydroxi-klorofenyl, pyridyl, amino-pyridinium, furyl, isotiazolyl, tetrazolyl, l,U-cyklohexadienyl eller tienyl, X betecknar syre eller svavel, m betecknar 0 eller l_ och Rb betecknar väte eller, när m betecknar O, även amino, karboxi, sulfo eller hydroxi eller O-lågalkylfosfono eller 0,0'-dilâgalkyl- fosfono eller vari Râ betecknar en 5-amino-5-karboxi-valerylgrupp och Rï betecknar väte, R2 betecknar hydroxi och R3 betecknar låg- alkyl, lågalkenyl, fenyllågalkyl, lågalkanoyl eller lâgalkoxi- karbonyl, eller salter av sådana föreningar med saltbildande gyupper, k ä n n e t e c k n a t därav, att man behandlar en cefam-3-on- förening med formeln:
2. A Rl\ N\\ S b/ f» R ._.' f \\ 1 f "T I (m o=---N\ ,=-- 0 if _ï A O-C-R2 vari Rå betecknar en grupp, som tillsammans med karbonylgrupperingen -C(=0)- bildar en skyddad karboxígrupp, och vari i en hydroxifenyl- grupp Ra hydroxigruppen och/eller en amino-, karboxí-, sulfo- eller hydroxigrupp Bb eventuellt är skyddad, eller en motsvarande enol- förening a) med en diazoförening med formeln H3-NZ (III), eller bà ' med en reaktíonsbenägen ester av en alkohol med formeln R3-OH (IV), 73Û8233'1 55 eller c) med ett tri~R3-oxoniumsalt med formeln (R-) O Gäzxšâ (VI), varvid A E)betecknar anjonen av en syra, eller d) med en 3-substi- tuerad 1-RB-triazenförening (IX) eller att man behandlar en cefam- -3-on-förening med formeln (II) eller en motsvarande enolförening med en acylgruppen H3 motsvarande knrboxylsyra med formeln H3-nä (X) eller et: reaktionsbenäget syraderivat därav, eventuellt i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel, och i en erhållen fö- rening överför en skyddad karboxigrupp med formeln -C(=O)-Râ til fri karboxigrupp och igen hydroxifenylgrupp Ra frigör eventuellt befintlig, skyddad hydroxi och/eller skyddad amino, karboxi, sul eller hydroxi Bb och eventuellt överför en erhållen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till en fri förening och/eller eventuellt uppdelar en erhållen blandnin av isomera löreningar i de enskilda isomererna. \ 2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 3-cefemföreningar med formeln I enligt krav l eller salter av sådana föreningar med saltbildande grupper, vari R? betecknar en acylgrupp med formeln B enligt krav l, vari Ra betecknar fenyl, U-hydroxifenyl, 2-tienyl, 4-isotiazolyl eller l,4~cyklohexadienyl, X betecknar syre, m betecknar 0 eller l, Rb betecknar väte eller, när m betecknar O, amíno eller hydroxí, eller R? en 5-amíno-5-karboxí-valerylgrupp, Rb betecknar väte, R2 betecknar hydroxi och RS betecknar låg- 1 alkyl, lågalkenyl eller fenyllågalkyl. _ 3. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 76-(D-a-amino-a-Ra-acetylamino)-3-låg- alkoxi-3-cefem-Ä-karboxylsyror, vari Ra betecknar fenyl, U-hydr- oxifenyl, 2-tienyl eller l,U-cyklohexadienyl och lågalkoxí inne- håller npp till U kolatomer, och inre salter därav. 4. Förferande enligt krav 1, k ä n n e t e e x n e t där- av,.att man framställer 3-metoxi-7B-fenylacetylamino-3-cefem-Ä- -karboxylsyra eller salter därav, genom att man behandlar 3- -hydroxi-7ß-fenylacetylamino-3-cefem-U-karboxylsyra, vari H- -karboxigruppen är skyddad, med diazometan, dimetylsulfat, tri- flüorometansulfonsyrametylester, fluorosulfonsyrametylester, trimetyloxoniumtetrafluoroborat eller l-metyl-3-(H-metylfenyl)- -triazen, eventuellt i närvaro av ett kondensationsmedel, i en erhållen förening överför den skyddade karboxigruppen till fri 67 7309233-1 karboxigrupp och isolerar önskad förening såsom salt eller i fri form. 5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 3-metoxi-76-(D-u-fenylglycylamino)-3- -cefem-N-karboxylsyra eller salter därav, genom att man behand- lar 3~hydroxi-7ß-(D-a-fenylglycylamino)-3~cefem-U-karboxylsyra, vari amino- och karboxigruppen föreligger i skyddad form, med diazometan, dimetylsulfat, trifluorometansulfonsyra-metylester, fluorosulfonsyrametylester,'trimetyloxonium-tetrafluorcborat eller l-metyl-3-(üfmetylfenyl)-triazen, eventuellt i närvaro av ett kondensationšmedel, i en erhållen förening avspjälkar amino- och karboxiskyddsgruppen och isolerar önskad förening såsom salt eller i fri form. 6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 5-n-butyloxi-7S-(D-u-fenylglycylamino)- -3-cefem-U-karboxylsyra eller salter därav, genom att man behand- lar 3-hydroxi-7ß-(D-d-fenylglycylamino)-3-cefem-ü~karboxylsyra, vari amino- och karboxigruppen föreligger i skyddad form, med diazobutan, dibutylsulfat, trifluorometansulfonsyra-but;lester, fluorosulfonsyra-butylester, tributyloxonium-tetrafluoroborat eller l-butyl-3-(H-metylfenyl)-triasen, eventuellt i närvaro av ett kondensationsmedel, i en erhållen förening avspjälkar amino- och karboxiskyddsgruppen och isolerar önskad förening såsom salt eller i fri form. 7. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 73-{D-a-amino-a-(2-tienyl)-acetylamino]- -3-metoxi~3-cefem-M-karboxylsyra eller salter därav, genom att man behandlar 3-hydroxi-7B-(D-a-fenylglycylamino)~3-cefem-4-karb- oxylsyra, vari amino- och karboxigrnppen föreligger izskyddad form, med diazometan, dimetylsulfat, trifluorometansulfcnsyra-me- tylester, fluorosulfonsyrametylester, trimetyloxonium-tetrafluoro- borat eller 1-metyl-5-(U-metylfenyl)-triazen, eventuellt i närvaro av ett kondensationsmedel, i en erhâllen förening avspjälkar amino- och karboxiskyddsgruppen och isolerar önskad förening såsom salt eller i fri form. 8. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t dör- av, att man framställer 73-[D-u-amino-ue(Ufhydroxifenyl)-acety1ami- . no]-§~metoxi-3-cefem-Ä-karboxylsyra eller salter därav, genom att man behandlar 3-hydroxi-7B-(D-u-fenylglycylamino)-5-cefem-H-karb-' 'oxylsyra, vari amino- och karboxigruppen föreligger i skyddad form, med diazometan, dimetylsulfat, trifluorometansulfonsyra- e7zoa2sz-1 s, metylester, luorosulfonsyra-metylester, trimetyloxonium-tetra- fluoroborat eller 1-metyl-3-(U-metylfenyl)-triazen, eventuellt i närvaro av ett kondensationsmedel, i en erhållen förening avspjäl- kar amino- och karboxiskyddsgruppen och isolerar önskad förening såsom salt eller i fri form. 9. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 3-etoxi-76-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem- -U-karboxylsyra eller salter därav, genom att man behandlar 3- -hydroxi-7ß-(D-u-fenylglycylamino)-3-cefem-U-karboxylsyra, vari amino- och karbokigruppen föreligger i skyddad form, med diazo- etan, dietylsulfat, trifluorometansulfonsyra-etylester, fluoro- sulfonsyraetylester, trietyloxonium-tetrafluoroborat eller l-etyl- -5-(H-metylfenyl)-triazen, eventuellt i närvaro av ett kondensa- tionsmedel, i en erhållen förening avspjälkar amino- och karboxi- skyddsgruppen och isolerar önskad förening såsom salt eller i fri form. b 10. Förfarande enligt krav l, k ä n n ent e c k n a t där- av, att man framställer 3-bensyloxi-7B-(D-a-fenylglycylamino)-3- -cefem-H-karboxylsyra eller salter därav, genom att man behandlar
3. -hydroxi-7ß-(D-d-fenylglycylamino)-3-cefem~ü-karboxylsyra, vari amino- och karboxigruppen föreligger i skyddad form, med fenyl- diazometan, dibensylsulfat, trifluorometansulfonsyra-bensylester, fluorosulfonsyra-bensylester, tribensyloxonium-tetrafluoroborat eller l-bensyl-3-(Ä-metylfenyl)-triazen, eventuellt i närvaro av ett kondensationsmedel, i en erhållen förening avspjälkar amino- och-karboxiskyddsgruppen och isolerar önskad förening såsom salt eller i fri form. ll. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 75-LD-a-amino-a-(l,N-cyklohexadienyl)- acetylamino]-3-metoxi-3-cefem-Ä~karboxylsyra eller salter därav, genom att man behandlar 5-hydroxi~7ß-(D-a-fenylglycylamino)-3- -cefem-
4. -karboxylsyra, vari amino- och karboxigrüppen föreligger i skyddad form, med diazometan, dimetylsulfat, trifluorometansul- fonsyra-metylester, fluorosulfonsyra-metvlester, trimetyloxonium- tetrafluoroborat eller l-metyl-3-(H-metylfenyl)-triazen, even- tuellt i närvaro av ett kondensationsmedel, i en erhållen förening avspjälkar amino- och karboxiskyddsgruppen och isolerar önskad förening.såsom salt eller i fri form. ' -------- " ANFöRQA PUBLIKATIONER: Sverige potentunsökon 16 36?/59, 412 239_
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH978872A CH587268A5 (en) | 1972-06-29 | 1972-06-29 | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters |
CH1219572 | 1972-08-17 | ||
CH1872272A CH605987A5 (en) | 1972-12-22 | 1972-12-22 | Substd carboxylic acid derivs |
CH265573A CH605988A5 (en) | 1973-02-23 | 1973-02-23 | Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7308233L SE7308233L (sv) | 1973-12-31 |
SE417429B true SE417429B (sv) | 1981-03-16 |
Family
ID=27428472
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7308235A SE417430B (sv) | 1972-06-29 | 1973-06-12 | Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyraforeningar |
SE7308234A SE417099B (sv) | 1972-06-29 | 1973-06-12 | Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyraforeningar |
SE7308237A SE7308237L (sv) | 1972-06-29 | 1973-06-12 | |
SE7308233A SE417429B (sv) | 1972-06-29 | 1973-06-12 | Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3ol-4-karboxylsyraforeningar |
SE7612053A SE435289B (sv) | 1972-06-29 | 1976-10-29 | O-substituerade 7 beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av o-substituerade 7 beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyraderivat |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7308235A SE417430B (sv) | 1972-06-29 | 1973-06-12 | Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyraforeningar |
SE7308234A SE417099B (sv) | 1972-06-29 | 1973-06-12 | Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyraforeningar |
SE7308237A SE7308237L (sv) | 1972-06-29 | 1973-06-12 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7612053A SE435289B (sv) | 1972-06-29 | 1976-10-29 | O-substituerade 7 beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av o-substituerade 7 beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyraderivat |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4073902A (sv) |
JP (3) | JPS5934716B2 (sv) |
AR (6) | AR206201A1 (sv) |
AT (5) | AT329762B (sv) |
BE (1) | BE801597A (sv) |
BG (1) | BG24954A3 (sv) |
CA (1) | CA1110230A (sv) |
DD (3) | DD107470A5 (sv) |
DE (1) | DE2331133C2 (sv) |
DK (1) | DK153324B (sv) |
FI (3) | FI60870C (sv) |
FR (1) | FR2190418B1 (sv) |
GB (1) | GB1435111A (sv) |
HK (1) | HK73778A (sv) |
HU (3) | HU167726B (sv) |
IE (1) | IE37767B1 (sv) |
IL (1) | IL42506A (sv) |
LU (3) | LU67891A1 (sv) |
MY (1) | MY7900008A (sv) |
NL (3) | NL7309137A (sv) |
NO (3) | NO145241C (sv) |
PH (1) | PH18567A (sv) |
PL (1) | PL91608B1 (sv) |
RO (4) | RO64226A (sv) |
SE (5) | SE417430B (sv) |
YU (8) | YU39911B (sv) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
US4301278A (en) * | 1974-02-26 | 1981-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
US3928334A (en) * | 1974-06-06 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | Process for the production of cefamandole |
US4045435A (en) * | 1974-10-09 | 1977-08-30 | Eli Lilly And Company | Preparation of cephalosporin ethers |
AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
US4147864A (en) * | 1975-02-20 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds |
CH622802A5 (sv) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
HUT40660A (en) | 1985-04-30 | 1987-01-28 | Lilly Co Eli | Process for production of derivatives of 7-substituated bicyclic pirasilididone |
DE3851449T2 (de) * | 1987-02-27 | 1995-03-16 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel. |
JP2676763B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1997-11-17 | 萬有製薬株式会社 | セファロスポリン誘導体 |
JPS63255800A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-24 | 礒井 誠二郎 | 警報装置 |
AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
GB8813356D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Polypeptide compounds |
ES2093237T3 (es) | 1991-07-03 | 1996-12-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de hidrazina farmacologicamente activos y procedimiento para su obtencion. |
GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
US6979735B1 (en) * | 1999-04-01 | 2005-12-27 | Dsm N.V. | Agglomerates by crystallization |
US6627556B1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-09-30 | Lsi Logic Corporation | Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices |
CN102268023B (zh) * | 2011-08-15 | 2013-04-17 | 南京丰融化学技术有限公司 | 头孢类衍生物cxd的晶型 |
CN115160097B (zh) * | 2022-07-22 | 2024-05-28 | 温州大学 | 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1308822A (en) * | 1970-04-14 | 1973-03-07 | Beecham Group Ltd | 4-isopropylidene-3-oxocephams |
GB1348984A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
IL37879A (en) * | 1970-10-27 | 1974-12-31 | Ciba Geigy Ag | 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them |
US3704297A (en) * | 1971-03-05 | 1972-11-28 | American Home Prod | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds |
US3741962A (en) * | 1971-05-21 | 1973-06-26 | Squibb & Sons Inc | Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds |
US3846417A (en) * | 1972-06-23 | 1974-11-05 | Squibb & Sons Inc | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof |
US3917588A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers |
US3917587A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | Cephalosporin ethers |
US3907786A (en) * | 1973-09-04 | 1975-09-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR248828A patent/AR206201A1/es active
- 1973-05-30 FI FI1752/73A patent/FI60870C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1751/73A patent/FI59602C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1750/73A patent/FI59601C/fi active
- 1973-06-07 IE IE914/73A patent/IE37767B1/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308235A patent/SE417430B/sv unknown
- 1973-06-12 SE SE7308234A patent/SE417099B/sv unknown
- 1973-06-12 SE SE7308237A patent/SE7308237L/sv unknown
- 1973-06-12 SE SE7308233A patent/SE417429B/sv unknown
- 1973-06-14 RO RO7375138A patent/RO64226A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7386374A patent/RO64419A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7300860064A patent/RO63761A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7384759A patent/RO73345A/ro unknown
- 1973-06-15 IL IL42506A patent/IL42506A/xx unknown
- 1973-06-19 DE DE2331133A patent/DE2331133C2/de not_active Expired
- 1973-06-26 FR FR7323235A patent/FR2190418B1/fr not_active Expired
- 1973-06-27 LU LU67891A patent/LU67891A1/xx unknown
- 1973-06-27 GB GB3053773A patent/GB1435111A/en not_active Expired
- 1973-06-27 LU LU67887A patent/LU67887A1/xx unknown
- 1973-06-27 BG BG024001A patent/BG24954A3/xx unknown
- 1973-06-27 LU LU67888A patent/LU67888A1/xx unknown
- 1973-06-28 HU HUCI1393A patent/HU167726B/hu unknown
- 1973-06-28 DK DK358873AA patent/DK153324B/da not_active Application Discontinuation
- 1973-06-28 NO NO2682/73A patent/NO145241C/no unknown
- 1973-06-28 NO NO2681/73A patent/NO145240C/no unknown
- 1973-06-28 DD DD171905A patent/DD107470A5/xx unknown
- 1973-06-28 AT AT57675*7A patent/AT329762B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 PH PH14784A patent/PH18567A/en unknown
- 1973-06-28 DD DD171906A patent/DD106187A5/xx unknown
- 1973-06-28 AT AT57675*A patent/ATA57675A/de unknown
- 1973-06-28 NO NO2683/73A patent/NO145242C/no unknown
- 1973-06-28 HU HUCI1392A patent/HU168017B/hu unknown
- 1973-06-28 AT AT569473A patent/AT356809B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 BE BE132845A patent/BE801597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 DD DD171903A patent/DD106184A5/xx unknown
- 1973-06-28 AT AT569573A patent/AT356810B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 HU HUCI1391A patent/HU169032B/hu unknown
- 1973-06-28 CA CA175,100A patent/CA1110230A/en not_active Expired
- 1973-06-28 AT AT569673A patent/AT329745B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-29 NL NL7309137A patent/NL7309137A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 YU YU1795/73A patent/YU39911B/xx unknown
- 1973-06-29 JP JP48074353A patent/JPS5934716B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 JP JP48074355A patent/JPS5933599B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 JP JP48074354A patent/JPS5933598B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 YU YU1792/73A patent/YU39909B/xx unknown
- 1973-06-29 AR AR248827A patent/AR212317A1/es active
- 1973-06-29 NL NL7309136A patent/NL7309136A/xx unknown
- 1973-06-29 NL NL7309139A patent/NL7309139A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 PL PL1973163719A patent/PL91608B1/pl unknown
- 1973-06-29 YU YU1793/73A patent/YU39910B/xx unknown
- 1973-06-29 AR AR248826A patent/AR212576A1/es active
-
1975
- 1975-09-30 AR AR264921A patent/AR212028A1/es active
-
1976
- 1976-02-13 US US05/657,908 patent/US4073902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-13 US US05/657,904 patent/US4405778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-30 AR AR264922A patent/AR211871A1/es active
- 1976-09-30 AR AR264920A patent/AR211870A1/es active
- 1976-10-29 SE SE7612053A patent/SE435289B/sv not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-12-14 HK HK737/78A patent/HK73778A/xx unknown
-
1979
- 1979-12-30 MY MY8/79A patent/MY7900008A/xx unknown
-
1980
- 1980-11-03 YU YU02807/80A patent/YU280780A/xx unknown
- 1980-11-06 YU YU02842/80A patent/YU284280A/xx unknown
-
1981
- 1981-09-16 YU YU02236/81A patent/YU223681A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02237/81A patent/YU223781A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02238/81A patent/YU223881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE417429B (sv) | Forfarande for framstellning av o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3ol-4-karboxylsyraforeningar | |
SE438854B (sv) | 3-metylensmorsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
US4319027A (en) | Process for the manufacture of ceohem enol derivatives | |
DK155741B (da) | 7-beta-amino-cepham-3-on-4-carboxylsyreforbindelser 1-oxider og salte deraf til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af antibiotisk virksomme 7-beta-acylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser. | |
US3883517A (en) | 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene compounds | |
Crowell et al. | 3-Sulfonyl-1-carba-1-dethiacephems | |
JPS6124398B2 (sv) | ||
JPS6019916B2 (ja) | 0−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法 | |
US4269977A (en) | Process for the manufacture of 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-ene or 3-ene compounds | |
FI66619B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
US4550162A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
US3932465A (en) | 3-R-methyl-7-amino-ceph-em-4-carboxylic acid compounds | |
US4434287A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4579684A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
CH605989A5 (en) | Antibacterial cephalosporin 3-enol ether derivs. | |
CH605990A5 (en) | Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids | |
NO762655L (sv) | ||
CH609987A5 (en) | Process for the preparation of N- and O-substituted 7 beta -aminocephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds | |
CH605991A5 (en) | Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids | |
CH626091A5 (en) | Process for preparing enol derivatives | |
DE2439064A1 (de) | Thiazacyclische dicarbonsaeure-verbindungen | |
CH627759A5 (en) | Process for preparing enol ether compounds | |
CH594682A5 (en) | 7-Amino-3-methylene-cephams prepn. | |
CH602634A5 (en) | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn | |
CH605737A5 (en) | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn |