PL91608B1 - Process for preparing cephalosporin ethers[US4405778A] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 0-podstawionych pochodnych kwasu 7|3-amino-3- hydroksycefemo-3 - karboksylowego - 4 o wzorze 1, w którym R2A oznacza acylowa grupe.Ac organicz¬ nego kwasu karboksylowego o co najwyzej 18 ato¬ mach wegla, r}3 oznacza atom wodoru lub acylawa grupe Ac organicznego kwasu karboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, albo Rf i-Rj ra¬ zem tworza dwuwartosciowy rodnik acylowy or¬ ganicznego kwasu dwukarboksylowego o co najwy¬ zej 18 atomach wegla lub rodnik acylowy zawie¬ rajacego w polozeniu-a grupe aromatyczna lub he¬ terocykliczna kwasu a-aminooctowego, -którego grupa aminowa poprzez rodnik metylenowy za¬ wierajacy dwie nizsze grupy alkilowe jest zwia¬ zana z atomem azotu w polozeniu-7, R2 oznacza grupe hydroksylowa lub zeteryfikowana rodnikiem organicznym o co najwyzej 18 atomach wegla grupe hydroksylowaRA, a R* oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, lub soli takich zwiazków, zawierajacych grupy solotwórcze.Grupa Ac, która moze oznaczac tez grupe Rj stanowi przede wszystkim rodnik acylowy orga¬ nicznego kwasu karboksylowego, korzystnie o co' najwyzej 18 atomach wegla, zwlaszcza rodnik acy¬ lowy ewentualnie podstawionego alifatycznego, cy- kloalifatycznego, cykloalifatyczno-alifatycznego, a- romatycznego, aralifatycznego, heterocyklicznego lub heterocykliczno-alifatycznego kwasu karboksy- lowego (wlacznie z kwasem mrówkowym), oraz rodnik acylowy monopochodnej kwasu weglowego.Razem przez grupy RA iR]3 utworzony dwuwar- tosciowy rodnik acylowy organicznego kwasu dwu¬ karboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, stanowi przede wszystkim dwuacylowy rodnik ali¬ fatycznego lub aromatycznego kwasu dwukarbo¬ ksylowego, nadto acylowy rodnik, korzystnie w polozeniu-a podstawionego, zawierajacego np. gru¬ pe aromatyczna lub heterocykliczna, kwasu a-ami¬ nooctowego, w którym grupa aminowa jest zwia¬ zana z atomem azotu poprzez rodnik metylenowy, korzystnie podstawiony, np. zawierajacy dwie niz¬ sze grupy alkilowe, takie jak grupy metylowe.Grupa RAmoze byc zeteryfikowana rodnikiem organicznym grupa hydroksylowa, w której rodnik organiczny zawiera korzystnie do 18 atomów we¬ gla, i tworzy z ugrupowaniem —C(= O) — zestryfi- kowana grupe karboksylowa. Takimi rodnikami organicznymi sa na przyklad rodniki alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatycznoalifatyczne, aro¬ matyczne lub aryloalifatyczne, ewentualnie podsta¬ wione rodniki weglowodorowe, oraz rodniki hete¬ rocykliczne lub heterocykliczno-alifatyczne.Grupa RA moze oznaczac równiez organiczna grupe sililoksylowa oraz grupe hydroksylowa zete¬ ryfikowana grupa metaloorganiczna, taka jak od¬ powiednia grupa stannyloksylowa, zwlaszcza pod¬ stawiona 1—3 rodnikami weglowodorowymi, ko- 916083 rzystnie o co najwyzej 18 atomach wegla, np. ali¬ fatycznymi rodnikami weglowodorowymi, i ewen¬ tualnie podstawiona chlorowcem, taka jak podsta¬ wiona chlorem grupa sililoksylowa lub grupa stan- nyloksylowa. 5 Ogólne pojecia stosowane w opisie maja naste¬ pujace znaczenie.Rodnik alifatyczny, lacznie z alifatyczna reszta odpowiedniego organicznego kwasu karboksylowe- go, jak tez odpowiednia grupa ilidenowa stanowi 10 ewentualnie podstawiona jednowartosciowa lub dwuwartosciowa alifatyczna grupe weglowodoro¬ wa, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa, oraz nizsza grupe alkenylowa lub nizsza grupe alkinylowa, a nadto nizsza grupe alkilidenowa, która zawiera co najwyzej 7, korzystnie co najwyzej 4 atomy wegla. Takie rodniki moga byc ewentualnie jedno-, dwu- lub wielopodstawione przez grupy funkcyjne, na przyklad przez wolne, zeteryfikowane lub ze- stryfikowane grupy hydroksylowe lub grupy mer- kapto, jak nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa, nizsza grupa alkilenodioksylowa, ewentualnie podstawiona grupa fenyloksylowa lub nizsza grupa fenyloalkoksylowa, nizsza grupa al- kilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenylo- tio, nizsza grupa fenyloalkilotio, grupa heterocy- klotio lub nizsza grupa heterocykloalkilotio, ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarfoony- loksylowa lub nizsza grupa alkanokarbonyloksylo- wa, lub chlorowiec, nastepnie przez grupe keto, grupe nitrowa, przez ewentualnie podstawiona gru- 30 pe aminowa, na przyklad nizsza grupe alkiloami- nowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza gru¬ pe alkilenoaminowa, nizsza grupe oksaalkilenoami- nowa lub nizsza grupe azaalkilenoaminowa, oraz grupe acyloaminowa, taka jak nizsza alkanokarbo- 35 nyloaminowa, nizsza grupa alkoksykarbonyloami- nowa nizsza grupa chlorowcoalkoksykarbo- nyloaminowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksykarbonyloaminowa, ewentual¬ nie pod&tawiona grupa karbamoiloaminowa, urei- 40 dokarbonyloaminowa lub guanidynokarbonyloami- nowa, nastepnie ewentualnie przez wystepujaca w postaci soli, np. w postaci soli metali alkalicznych grupe sulfaminowa, azydowa, acylowa, taka jak nizsza grupa alkanokarbonylowa lub benzoilowa, 45 przez ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona gru¬ pe karboksylowa, taka jak wystepujaca w postaci soli grupa karboksylowa, zestryfikowana grupa karboksylowa, np. nizsza grupa alkoksykarbonylo- wa, przez ewentualnie podstawiona grupe karba- so moilowa, taka jak nizsza grupa N-alkilokanbamoi- lowa lub nizsza grupa N,N-dwualkilokarbamoilo- wa, nastepnie przez ewentualnie podstawiona gru¬ pa ureidokarbonylowa lub guanidynokarbonylowa lub grupe cyjanowa, przez ewentualnie funkcyjnie 55 zestryfikowana grupe sulfo, taka jak grupa sulfa- moilowa lub wystepujaca w postaci soli grupa sul¬ fo, lub przez ewentualnie O-jednopodstawiona lub 0,0-dwupodstawiona grupe fosfonowa, w których podstawniki oznaczaja ewentualnie podstawiony 60 nizszy rodnik alkilowy, fenylowy lub fenyloalkilo- wy, przy czym O-niepodstawiona lub 0-jednopod- stawiona grupa fosfonowa moze wystepowac rów¬ niez w postaci soli, takich jak sole metali alka¬ licznych. 65 4 Dwuwartosciowa alifatyczna grupa, lacznie z od¬ powiednia reszta dwuwartosciowego alifatycznego kwasu karboksylowego stanowi nizsza grupa alki- lenowa lub nizsza, grupa alkenylenowa, która ewentualnie, tak jak podana wyzej grupa alifatycz¬ na moze byc jednopodstawiona, dwupodstawiona lub wielopodstawiona i/lub przedzielona heteroato¬ mami, takimi jak atomy tlenu, azotu lub siarki.Grupe cykloalifatyczna lub cykloalifatyczno-ali- fatyczna, lacznie z cylkloalifatyczna lub cy- kloalifatyczno-alifatyczna reszta w odpowied¬ nim organicznym kwasie karboksylowym lub odpowiednia cykloalifatyczna lub cykloalifa- tyczno-alifatyczna grupa ilidenowa stanowi ewentualnie podstawiona jednowartosciowa lub dwuwartosciowa cykloalifatyczna lub cykloalifa- tyczno-alifatyczna grupa weglowodorowa, na przy¬ klad grupa jedno-, dwu- lub wielopierscieniowa grupa cykloalkilowa lub cykloalkenylowa, nastep¬ nie grupa cykloalkilidenowa, ewentualnie nizsza grupa cykloalkiloalkilowa lub nizsza grupa cyklo- alkenyloalkilowa lub nizsza grupa cykloalkenyloal- kenylowa, nastepnie nizsza grupa cykloalkiloalkili- denowa lub nizsza grupa cykloalkenyloalkilideno- wa, w którym grupa cykloalkilowa i cykloalkilide¬ nowa zawiera na przyklad do 12, jak 3—8, korzyst¬ nie 3—6 atomów wegla w pierscieniu, podczas gdy grupa cykloalkenylowa na przyklad zawiera do 12, jak 3—8, na przyklad 5—8, korzystnie 5 lub 6 ato¬ mów wegla w pierscieniu, oraz wykazuje 1—2 wia¬ zania podwójne, a czesc alifatyczna grupy cykloali- fatyczno-alifatycznej moze zawierac na przyklad do 7, korzystnie do 4 atomów wegla. Powyzsze gru¬ py cykloalifatyczne lub cykloalifatyczno-alifatyczne moga byc ewentualnie jedno-, dwu- lub wielokrot¬ nie podstawione na przyklad ewentualnie podsta¬ wionymi alifatycznymi grupami weglowodorowy¬ mi, takimi jak wyzej wymienione, ewentualnie podstawione nizsze grupy alkilowe, albo nastepnie wspomniane wyzej alifatyczne grupy weglowodo¬ rowe, moga byc ewentualnie jedno-, dwu- lub wielokrotnie podstawione grupami funkcyjnymi.Grupe aromatyczna, wlacznie z reszta aromatycz¬ na kwasu karboksylowego, stanowi ewentualnie podstawiona aromatyczna grupa weglowodorowa, na przyklad jednocykliczna, dwucykliczna lub wie- locykliczna aromatyczna grupa weglowodorowa, w szczególnosci fenylowa, jak tez bifenylilowa lub naftylowa, która, tak jak wyzej wymienione ali¬ fatyczne i cykloalifatyczne grupy weglowodorowe, ewentualnie moze byc jedno-, dwu- lub wielopod¬ stawiona.Dwuwartosciowa grupe aromatyczna, na przy¬ klad reszte aromatycznego kwasu karboksylowego stanowi przede wszystkim grupa arylenowa-1,2, w szczególnosci grupa fenylenowa-1,2, która tak jak wyzej wymienione alifatyczne i cykloalifatyczne grupy weglowodorowe, ewentualnie moze byc jed¬ no-, dwu- i wielopodstawiona.Grupe aryloalifatyczna, lacznie z aryloafilatycz- na reszta w odpowiednim kwasie karboksylowym, nadto aryloalifatyczna grupe ilidenowa, stanowi np. ewentualnie podstawiona aryloalifatyczna gru¬ pa weglowodorowa, taka jak ewentualnie podsta¬ wiony, na przyklad zawierajacy do trzech, ewen¬ tualnie podstawionych jedno-, dwu- lub wielocy-91 608 klicznych, aromatycznych grup weglowodorowych, alifatyczny rodnik weglowodorowy, a przede wszystkim stanowi nizsza grupe fenyloalkilowa lub nizsza grupe fenyloalkenylowa, oraz nizsza grupe fenyloalkinylowa, nizsza grupe fenyloal- kilidenowa, przy czym takie grupy na przyklad zawieraja 1—3 grup fenylowych i tak jak wspom¬ niane wyzej alifatyczne i cykloalifatyczne grupy, ewentualnie moga byc w czesci aromatycznej i/lub alifatycznej jedno-, dwu lub wielopodstawione.Grupami heterocyklicznymi, wlacznie z takimi grupami rodników heterócykliczno-alifatycznych i lacznie z grupami heterocyklicznymi lub hetero- cykliczno-alifatycznymi w odpowiednich kwasach karfooksylowych, sa w szczególnosci jednocykliczne, oraz dwu- lub wielocykliczne azatia-, oksa-, tia- za-, tiadiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- lub tetraza- cykliczne grupy o charakterze aromatycznym, na¬ stepnie odpowiednie tego rodzaju, czesciowo lub calkowicie nasycone grupy heterocykliczne, przy czym takie grupy, jak wyzej omówione grupy cy¬ kloalifatyczne, ewentualnie moga byc jedno-, dwu- lub wielopodstawione. Czesc alifatyczna w grupach heterócykliczno-alifatycznych ma na przyklad ta¬ kie znaczenie, jak podano dla odpowiednich grup cykloalifatyczno-alifatycznych lub aryloalifatycz- nych.Rodnik acylowy pólpochodnej kwasu weglowego stanowi korzystnie grupe acylowa odpowiedniego pólestru, w którym rodnik organiczny grupy estro¬ wej stanowi ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, aromatyczna lub aryloalifatyczna grupe weglowodorowa lub grupe heterocykliczno- alifatyczna, przede wszystkim grupe acylowa np. ewentualnie podstawionego w polozeniu-a lub -P nizszego alkilowego pólestru kwasu weglowego, oraz ewentualnie w rodniku organicznym podsta¬ wionego nizszego alkenylowego, cykloalkilowego, fenylowego lub nizszego fenyloalkilowego pólestru kwasu weglowego. Rodnikami acylowymi pólestru kwasu weglowego sa nadto odpowiednie grupy niz¬ szych alkilowych pólestrów kwasu weglowego, w których nizsza czesc alkilowa zawiera grupe he¬ terocykliczna, na przyklad grupe o charakterze aromatycznym z omówionych wyzej grup hetero¬ cyklicznych, przy czym zarówno nizsza grupa al¬ kilowa, jak i grupa heterocykliczna ewentualnie moze byc podstawiona. Grupa acylowa monopo- chodnej kwasu weglowego moze byc równiez ewentualnie N-podstawiona grupa karbomoilowa, jak ewentualnie chlorowcowana grupa N-(nizsza al- kilo)-karbamoilowa.Zeteryfikowana grupa hydroksylowa jest przede wszystkim ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, w której podstawniki przede wszyst¬ kim stanowia wolne lub funkcyjnie przeksztalcone, grupy hydroksylowe np. zeteryfikowane lub ze- stryfikowane, w szczególnosci nizsza grupe alko¬ ksylowa lub chlorowiec nadto jest nizsza grupa alkenyloksylowa, grupa cykloalkoksylowa luib ewentualnie podstawiona grupa fenyloksylowa, oraz grupa heterocykliloksylowa lub nizsza grupa heterocykliloalkoksylowa, w szczególnosci równiez ewentualnie podstawiona nizsza grupe fenyloalko- ksylowa. 6 Podstawiona ewentualnie grupa aminowa jest np. grupa aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa al- kilenoaminowa, nizsza grupa oksaalkilenoaminowa, nizsza grupa tiaalkilenoaminowa, nizsza grupa aza- alkilenoaminowa, hydroksyaminowa, nizsza grupa alkoksyaminowa, nizsza grupa alkanokarbonylo- ksyaminowa, nizsza grupa alkoksykarbonyloami- nowa lub nizsza grupa alkanokarbonyloaminowa.Podstawiona ewentualnie grupa hydrazynowa jest np. grupa hydrazynowa, nizsza grupa 2-alkilo- hydrazynowa, nizsza grupa 2,2-dwualkilohydrazy- nowa, nizsza grupa 2-alkoksykarbonylohydrazyno- wa.Nizszym rodnikiem alkilowym jest na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, izobutylowy, II-rzed.-butylowy lub III-rzed. -butylowy, oraz n-pentylowy, izopen- tylowy, n-heksylowy, izoheksylowy lub n-heptylo- wy, podczas gdy nizszym rodnikiem alkenylowym moze byc rodnik winylowy, allilowy, izopropeny- lowy, 2- lub 3-metyloallilowy lub 3-butenylowy, nizszym rodnikiem alkinylowym moze byc rodnik propargilowy lub 2-butynylowy, a nizszym rodni- kiem alkilidenowym moze byc rodnik izopropyli- denowy lub izobutylidenowy.Nizszym rodnikiem alkilenowym jest na przy¬ klad rodnik etylenowy-1,2, propylenowy-1,2 lub -1,3, butylonowy-1,4, pentylenowy-1,5 lub heksyle- nowy-1,6, podczas gdy nizszym rodnikiem alkeny- lenowym jest na przyklad rodnik etenylenowy-1,2 lub 2-butenylenowy-l,4. Rodnikiem nizszym alki¬ lenowym przedzielonym heteroatomem jest na przyklad nizsza grupa oksaalkilenowa, taka jak grupa 3-oksapentylenowa-l,5, nizsza grupa tiaalki- lenowa, taka jak 3-tiapentylenowa-l,5, lub nizsza grupa azaalkilenowa, taka jak nizsza grupa 3-al- kilo-3-azapentylenowa-l,5, np. grupa 3-metylo-3- azapentylenowa-1,5. 40 Rodnikiem cykloalkilowym jest na przyklad rod¬ nik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylo- wy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy, oraz rod¬ nik adamantylowy, cykloalkenylowy, np. cyklopro- penylowy, 1-, 2- lub 3-cyklopentenylowy, 1-, 2- lub 45 3-cykloheksenylowy, 3-cykloheptenylowy, albo rod¬ nik 1,4-cykloheksadienylowy i cykloalkilidenowy, np. cyklopentylidenowy lub cykloheksylidenowy.Nizszym rodnikiem cykloalkiloalkilowym lub cy- kloalkiloalkenylowym jest rodnik cyklopropylo-, 50 cyklopentylo-, cykloheksylo- lub cykloheptylomety- lowy, -1,1- lub -1,2-etylowy, -1,1-, -1,2- lub -1,3- propylowy, -winylowy lub -allilowy,; podczas gdy nizszym rodnikiem cykloalkenyloalkilowym lub cykloalkenyloalkenylowym jest rodnik 1-, 2- lub 55 3-cyklopentenylo-, 1-, 2- lub 3-cykloheksenylo- lub 1-, 2- lub 3-cykloheptenylornetylowy, -1,1- lub -1,2- -etylowy, -1,1-, -1,2- lub -1,3-propylowy, -winylo¬ wy luib -allilowy.Nizszym rodnikiem cykloalkiloalkilidenowym jest 60 rodnik cykloheksylometylenowy, a nizszym rodni¬ kiem cykloalkenyloalkilidenowym jest np. rodnik 3-cykloheksenylometylenowy.Rodnikiem naftylowym jest rodnik 1- lub 2-naf- tylowy, podczas gdy rodnik bifenylilowy stanowi 65 np. rodnik 4-bifenylilowy.91608 7 Nizszym rodnikiem fenyloalkilowym lub nizszym rodnikiem fenyloalkenylowym jest na przyklad rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy, 1-, 2- lub 3-fenylopropylowy, dwufenylometylowy, trity- lowy (trójfenylometylowy), styrylowy lub cynamy- lowy, nizszym rodnikiem naftyloalkilowym jest np. rodnik 1- lub 2-naftylometylowy a nizszym rod¬ nikiem fenyloalkilidenowym jest np. rodnik ben- zylidenowy.Grupami heterocyklicznymi sa przede wszystkim ewentualnie podstawione grupy heterocykliczne o charakterze aromatycznym, np. odpowiednie jed- nocykliczne grupy monoaza-, monotio- lub mono- oksa-cykliczne, takie jak grupa pirylowa, np. 2-pi- rylowa lub 3-pirylowa, grupa pirydylowa, na przy¬ klad 2-, 3- lub 4-pirydylowa, nastepnie grupa pi- rydyniowa, grupa tienylowa, np. 2- lub 3-tienylo- wa lub grupa furylowa, np. 2-furylowa, dwucy- kliczne reszty monoaza-, monooksa- lub monotio- -cykliczne, takie jak grupa indolilowa, np. .2- lub 3-indolilowa, grupa chinolinylowa, np. 2- lub 4- -chinplinylowa, grupa izochinolinylowa, np. 1-izo- chinolinylowa, grupa benzofuranylowa, np. 2- lub 3-benzofuranylowa, lub grupa benzotienylowa, np. 2- lub 3-benzotienylowa, jednocykliczne grupy dia- zo-, triazo-, tetraza, oksaza-, tiaza- lub tiadiaza- -cykliczne, takie jak grupa imidazolilowa, np. 2- -imidazolilowa, grupa pirymidynylowa, np. 2- lub 4-pirynidynylowa, grupa tiazolilowa, np. 1, 2, 4- -tiazolilowa-3, grupa tetrazolilowa, np. 1- lub 3- -tetrazolilowa, grupa oksazolilowa, np. 2-oksazoli- lowa, grupa izoksazolilowa, np. 3- lub 4-izoksazo- lilowa, grupa tiazolilowa, np. 2-tiazolilowa, grupa izotiazolilowa, np. 3- lub 4-izotiazolilowa, albo gru¬ pa 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilowa, np. 1,2,4-tiadia^. zolilowa-3 lub l,3,4^tiadiazolilowa-2, lub dwucy- kliczne grupy diaza-, oksaza-, lub triaza-cykliczne, takie jak grupa benzimidazolilowa, np. 2-benzimi- dazolilowa, grupa benzoksazolilowa, np. 2-benzo- ksazolilowa, lub grupa benzotiazolilowa, np. 2-ben- zotiazolilowa.Odpowiednia grupa czesciowo lub calkowicie na¬ sycona jest na przyklad grupa czterowodorotie- nylowa, taka jak 2-czterowodorotienylowa,~ grupa czterowodorofurylowa, taka jak 2-czterowodorofu- rylowa, lub grupa piperydylowa, np. 2- lub 4-pi- perydylowa. Grupami heterocykliczno-alifatycznymi sa grupy heterocykliczne, w szczególnosci omó¬ wione wyzej, zawierajace nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkenylowy. Omówione wyzej grupy heterocykliczne moga byc podstawione np. przez ewentualnie podstawione alifatyczne lub aro¬ matyczne grupy weglowodorowe, w szczególnosci przez nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy, lub ewentualnie przez chlorowiec, taki jak chlor, przez podstawiony rodnik fenylowy, np. rodnik fe- nylowy lub 4-chlorofenylowy, lub przez grupy funkcyjne, tak jak alifatyczne grupy weglowodo¬ rowe.Nizsza grupa alkoksylowa jest grupa metoksy- lowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylo- wa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, Il-rzed.-buto- ksylowa, Ill-rzed.-butoksylowa, n-pentoksylowa lub Ill-rzed.-pentoksylowa. Grupy te moga byc podstawione, tak jak w nizszej grupie chlorowco- S alkoksylowej, zwlaszcza w nizszej grupie 2-chlo- rowcoalkoksylowej, np. w grupie 2^,2-trójchloro-, 2-chloro, 2-bromo- lub 2Tjodoetoksylowej. Nizsza grupa alkenoksylowa jest grupa winyloksylowa lub alliloksylowa; nizsza grupa alkilenodioksylowa jest grupa metylenodioksylowa, etylenodioksylowa lub izopropylidenodioksylowa; grupa cykloalkoksylowa jest grupa cyklopentoksylowa, cykloheksoksylowa lub adamantyloksylowa; nizsza grupa fenyloalko- ksylowa jest grupa benzyloksylowa, 1- lub 2-feny- loetoksylowa, dwufenylometoksylowa lub 4,4'-dwu- metoksydwufenylometoksylowa; grupa heterocykli- loksylowa lub nizsza grupa heterocykliloalkoksy- lowa jest nizsza grupa pirydyloalkoksylowa, taka jak grupa 2-pirydylometoksylowa, nizsza grupa fu- ryloalkoksylowa, taka jak grupa furfuryloksylowa, lub nizsza grupa tienyloalkoksylowa, taka-jak gru¬ pa 2-tienyloksylowa.Nizsza grupa alkilotio jest grupa metylotio, ety- lotio, lub n-butylotio; nizsza grupa alkenylotio jest grupa allilotio a nizsza 'grupa fenyloalkilotio jest grupa benzylotio, podczas gdy grupy merkapto ze- teryfikowane przez grupe heterocyklilowe lub gru¬ py heterocykliloalifatyczne, stanowia zwlaszcza gru- PQ pirydylotio, np. 4-pirydylotio, grupe imidazoli- lotio, np. 2-imidazolilotio, grupe tiazolilotio, np. 2- -tiazolilotio, grupe 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilotio, np. l,2,4-tiadiazolilotio-3-tio lub l,3,4-tiadiazolilo-2-tio, lub grupe tetrazolilotio, np. l-metylo-5-tetrazolilo- tio.Zestryfikowanymi grupami hydroksylowymi sa przede wszystkim chlorowce, na przyklad fluor, chlor, brom lub jod, oraz nizsze grupy alkanokar- bonyloksylowe, np. acetyloksylowe lub propionylo- ksylowe; nizsze grupy alkoksykarbonyloksylowe, np. metoksykarbonyloksylowe, etoksykarbonyloksy- lowe lub Ill-rzed.-butoksykarbonyloksylowe; nizsze grupy 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowe, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksylowe, 2-bromo- 40 etoksykarbonylóksylowe lub 2-jodoetoksykarbony- loksylowe; albo grupy arylokarbonylometoksykar- bonyloksylowe, np. fenacyloksykarbonyloksylowe.Nizsza grupa alkoksykarbonylowa jest na przy¬ klad grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylo- 45 wa, n-propoksykarbonylowa, izopropoksykarbony- lowa, Ill-rzed.-butoksykarbonylowa lub III-rzed.- -propoksykarbonylowa.Nizsza grupa N-alkilokarbamoilowa lub nizsza grupa N,N-dwualkilokarbamoilowa jest np. grupa so N-metylokarbamoilowa, N-etylokarbamoilowa, N,N- -dwumetylokarbamoilowa lub N,N-dwumetylokar- bamoilowa, podczas gdy nizsza grupa N-alkilosul- famoilowa jest np. grupa N-metylosulfamoilowa lub N,N-dwumetylosulfamoilowa. 55 Grupa karboksylowa lub sulfonowa, wystepujaca w postaci soli metali alkalicznych jest np. grupa karboksylowa lub sulfonowa, wystepujaca w posta¬ ci soli sodowej lub potasowej.Nizsza grupa alkiloaminowa lub nizsza grupa 60 dwualkiloaminowa jest grupa metyloaminowa, ety- loaminowa, dwumetyloaminowa lub dwuetyloami- nowa; nizsza alkilenoaminowa jest np. grupa piro- lidynowa lub piperydynowa; nizsza grupa oksaal- kilenoaminowa jest np. grupa morfolinowa; tiaal- 66 kilenoaminowa jest np. grupa tiomorfolinowa, adl 608 9 nizsza grupa azaalkilenoaminowa jest np. grupa piperazynowa lub 4-metylopiperazynowa. Grupa acyloaminowa oznacza w szczególnosci grupe kar- bamoiloaminowa, nizsza grupe alkilokarbamoilo- aminowa, taka jak metylokarbamoiloaminowa, gru¬ pe ureidokarbonyloaminowa, guanidynokarbonylo- aminowa, nizsza grupe alkoksykarbonyloaminowa, taka jak metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbo- nyloaminowa lub Ill-rzed.-butoksykarbonyloamino- wa, nizsza grupe chlorowcoalkoksykarbonyloamino- wa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino- wa, nizsza grupe fenyloalkoksykarbonyloaminowa, taka jak 4-metoksybenzyloksykaribonyloaminowa, nizsza grupe alkanokarbonyloaminowa, taka jak acetyloaminowa lub propionyloaminowa, nastepnie oznacza grupe ftalimidowa lub grupe sulfoamino- wa, ewentualnie wystepujaca w postaci soli, takiej jak sól metalu alkalicznego, np. w postaci soli so¬ dowej lub soli anonowej.Nizsza grupa alkanokarbonylowa jest na przy¬ klad formylowa, acetylowa, propionylowa lub pi- waloilowa.Nizsza grupa 0-alkilofosfonowa jest np. grupa 0-metylofosfonowa lub O-etylofosfonowa, nizsza grupa O,0'-dwualkilofosfonowa jest np. grupa 0,0'- -dwumetylofosfonowa lub O,0'-dwuetylofosfonowa, nizsza grupa O-fenyloalkilofosfonowa jest np. gru¬ pa O-benzylofosfonowa a nizsza grupa 0-alkilo-0'- -fenyloalkilofosfonowa jest np. grupa 0-benzylo-0'- -metylofosfonowa.Nizsza grupa alkenyloksykarbonylowa jest np. grupa winyloksykarbonylowa, podczas gdy grupe cykloalkoksykarbonylowa i nizsza grupe fenylo- alkoksykarbonylowa stanowi np. grupa adamanty- loksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, 4-me- toksybeinzyloksykarbonylowa, dwu/enylometoksy- karbonylowa, lub karbonylowa.Nizsza grupa alkoksykarbonylowa, w którejs niz¬ szy rodnik alkilowy zawiera np. monpcykliczna grupe monóaza-, monooksa- lub monotia-cykliczna, jest np. nizsza grupa furyloalkoksykarbonylowa, ta¬ ka jak furfuryloksykarbonylowa, lub nizsza grupa tienyloalkoksykarbonylowa, taka jak 2-tienyloksy- karbonylowa.Nizsza grupa 2-alkilohydrazynowa i nizsza grupa 2,2-dwualkilohydrazynowa jest np. grupa 2-metylo- hydrazynowa lub 2,2-dwumetylohydrazynowa; niz¬ sza grupa 2-alkoksykarbonylohydrazynowa jest np. grupa 2-metoksykarbonylohydrazynowa, 2-etoksy- karbonylohydrazynowa, lub 2-III-rzed.-foutoksy- karbonylohydrazynowa, a nizsza grupa alkanokar- bonylohydrazynowa jest np. grupa 2-acetylohydra- zynowa. , Grupa acylowa Ac oznacza zwlaszcza rodnik acy- lowy organicznego kwasu karboksylowego, korzyst¬ nie o co najwyzej 18 atomach wegla, zawarty w wystepujacej w przyrodzie lub wytworzonej biosyntetycznie, pólsyntetycznie lub calkowicie syn¬ tetycznie N-acylowej pochodnej zwiazku kwasu 6- -aminopenamokarboksylowego-3 lub zwiazku kwa¬ su 7-aminocefemo-3-karboksylowego-4, wykazuja¬ cej korzystne dzialanie farmakologiczne, albo la¬ two odszczepialny rodnik acylowy, zwlaszcza rod¬ nik monopochodnej kwasu weglowego.Rodnik acylowy Ac, zawarty w farmakologicznie czynnej N-acylowej pochodne} zwiazku kwasu 6- -aminopenamokarboksylowego-3 lub zwiazku kwasu 7-aminocefemo-3-karboksylowego-4 sianowi przede wszystkim grupe o wzorze 13, w którym n ozna¬ cza liczbe 0, a R1 oznacza atom wodoru lub ewen¬ tualnie podstawiona cykloalifatyczna lub aroma¬ tyczna grupe weglowodorowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe heterocykliczna, korzystnie o charak¬ terze aromatycznym, funkcyjnie przeksztalcona, na przyklad zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub grupe merkapto, lub ewentual¬ nie podstawiona grupe aminowa, albo w którym to wzorze n oznacza liczbe 1, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna,, cykloalifatyczno-alifatyczna, aro¬ matyczna lub aryloalifatyczna grupe weglowodoro¬ wa lub ewentualnie podstawiona grupe heterocy¬ kliczna lub heterocykliczno-alifatyczna, w której grupa heterocykliczna wykazuje korzystnie charak¬ ter aromatyczny i/lub posiada czwartorzedowy atom azotu, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona, ko¬ rzystnie zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydroksylowa lub grupe merkapto, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe acylowa, ewentualnie podstawiona grupe aminowa lub grupe azydowa, a kazdy z symboli rii i rui oznacza atom wodoru, albo w "którym to wzorze n oznacza liczbe 1, R1 oznacza ewentual¬ nie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cy¬ kloalifatyczno-alifatyczna, aromatyczna lub arylo¬ alifatyczna grupe weglowodorowa lub ewentualnie podstawiona grupe heterocykliczna lub heterocy¬ kliczno-alifatyczna, w której grupa heterocyklicz¬ na posiada charakter aromatyczny, Rn oznacza ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona, np. zestry¬ fikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapto, taka jak atom chlorowca, ewentual¬ nie podstawiona grupe aminowa, ewentualnie fun¬ kcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa lub sulfonowa, ewentualnie 0-jedno- lub 0,0'-dwupod- stawiona grupe fosfonowa, lub oznacza grupe azy¬ dowa a R111 oznacza atom wodoru, albo w którym to wzorze n oznacza liczbe 1, kazdy z symboli R1 i Rn oznacza funkcyjnie przeksztalcona, korzystnie zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa lub ewentualnie funkcyjnie przeksztalco¬ na grupe karboksylowa, a Rm oznacza atom wo¬ doru, albo w którym to wzorze n oznacza liczbe 1, R1 oznacza atom wodoru lub ewenutalnie podsta¬ wiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatycz¬ no-alifatyczna, aromatyczna lub aryloalifatyczna grupe weglowodorowa, a R11 i R11* razem oznacza¬ ja ewentualnie podstawiona cykloalifatyczna, cy¬ kloalifatyczno-alifatyczna lub aryloalifatyczna gru¬ pe weglowodorowa, polaczona wiazaniem podwój¬ nym z atomem wegla, albo w którym to wzorze n oznacza liczbe 1, a R1 oznacza ewentualnie pod¬ stawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifa¬ tyczno-alifatyczna, aromatyczna lub aryloalifatycz¬ na grupe weglowodorowa lub ewentualnie podsta¬ wiona grupe heterocykliczna lub heterocykliczno- -alifatyczna, w której grupy heterocykliczne wy¬ kazuja korzystnie charakter aromatyczny, R11 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloali¬ fatyczna, cykloalifatyczno-alifatyczna, aromatyczna 40 45 50 55 6091 11 lub aryloalifatyczna grupe weglowodorowa, a R111 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-ali- fatyczna, aromatyczna lub aryloalifatyczna grupe weglowodorowa.W omówionych wyzej grupach acylowych o wzo¬ rze 13 symbol n oznacza np. liczbe 0, a R1 oznacza atom tlenu, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla w pierscieniu, ewentualnie podstawiona, ko¬ rzystnie w polozeniu-1, przez ewentualnie zabez¬ pieczona grupe aminowa, taka jak grupa amino¬ wa lub acyloaminowa, w której rodnik acylowy stanowi przede wszystkim rodnik acylowy pól- estru kwasu weglowego, taki jak nizsza grupa al¬ koksykarbonylowa, nizsza grupa 2-chlorowcoalko- ksykarbonylowa lub nizsza grupa fenyloalkoksy- karbonylowa, lub przez ewentualnie wystepujaca w postaci soli, np. w postaci soli metalu alkalicz¬ nego, grupe sulfoaminowa, lub-oznacza grupe fe- nylowa, naftylowa lub czterowodoronaftylowa, ewentualnie podstawiona korzystnie przez grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, np. przez grupe metoksylowa lub acyloksylowa, w któ¬ rej rodnik acylowy stanowi przede wszystkim rod¬ nik acylowy pólestru kwasu weglowego, taki jak nizsza grupa alkoksykarbonylowa, nizsza grupa 2- chlorowco-alkoksykarbonylowa lub nizsza grupa fenyloalkoksykarbonylowa, i/lub przez chlorowiec, np. przez chlor, lub oznacza ewentualnie podsta¬ wiona np. przez nizszy rodnik alkilowy, taki jak rodnik metylowy, i/lub przez rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony np. chlorowcem, takim jak chlor, grupe heterocykliczna, taka jak grupa 4-izoksazolilowa, lub oznacza grupe aminowa, ko¬ rzystnie N-podstawiona np. przez ewentualnie pod¬ stawiony np. zawierajacy chlorowiec, taki jak chlor, nizszy rodnik alkilowy, lub gdy n oznacza liczbe 1, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewen¬ tualnie podstawiony przez korzystnie chlorowiec, taki jak chlor, przez ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenyloksylowa, zawierajaca np. grupe hydro¬ ksylowa lub acyloksylowa, w której acyl ma wy¬ zej podane znaczenie, i/lub zawierajaca chlorowiec, np. chlor, lub przez ewentualnie zabezpieczona gru¬ pe aminowa i/lub przez grupe karboksylowa, np. oznacza rodnik 4-amino-4-karboksybutylowy za¬ wierajacy ewentualnie zabezpieczona grupe ami¬ nowa i/lub karboksylowa, np. sililowana, jak nizej trójalkilosililowana, np. trójmetylosililowana, za¬ wierajacy grupe aminowa lub acyloaminowa taka jak nizsza grupa alkanokarbonyloaminowa, nizsza grupa chlorowcoalkanokarbonyloaminowa lub gru¬ pa ftaloiloaminowa, i/lub sililowana, jak nizej trój¬ alkilosililowana, np. trójmetylosililowana, lub ze- stryfikowana, taka jak grupa karboksylowa zestry- fikowana nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem 2-chlorowcoalkilowym lub nizszym rod¬ nikiem fenyloalkilowym, np. rodnikiem dwufeny- lometylowym, nadto oznacza nizszy rodnik alkeny- lowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, zawierajacy ewentualnie, tak jak wyzej podano, zacylowana grupe hydroksylowa i/lub chlorowiec, np. chlor, i zawierajacy ewentualnie zabezpieczo¬ ny, tak jak wyzej podano, zacylowany nizszy rod¬ nik aminoalkilowy, taki jak rodnik aminometylo- 608 wy, lub zawierajacy ewentualnie podstawiony, wy¬ kazujacy ewentualnie, tak jak wyzej podano, za¬ cylowana grupe hydroksylowa i/lub chlorowiec, np. chlor, rodnik fenyloksylowy, dalej oznacza ewen- tualnie podstawiony np. przez nizsza grupe alki¬ lowa, taka jak grupa metylowa, lub przez ewen¬ tualnie zabezpieczona, np. jak wyzej podano zacy¬ lowana grupe aminowa lub aminometylowa, rodnik pirydylowy, np. 4-pirydylowy, rodnik pirydyniowy, io np. 4-pirydyniowy, rodnik tienylowy, np. 2-tieny- lowy, rodnik furylowy, np. 2-furylowy, rodnik imi- dazolilowy, np. 1-imidazolilowy, lub rodnik tetra- zolilowy, np. 1-tetrazolilowy, ponadto oznacza ewentualnie podstawiona, nizsza grupe alkoksylo- wa, np. grupe metoksylowa, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik fenyloksylowy, zawierajacy np. ewen¬ tualnie podstawiona, tak jak wyzej podano zacylo¬ wana, grupe hydroksylowa i/lub chlorowiec, taki jak chlor, nizsza grupe alkilotio, np. n-butylotio, nizsza grupe alkenylotio, np. allilotio, ewentualnie podstawiona np. przez nizszy rodnik metylowy, ta¬ ki jak rodnik metylowy, grupe fenylotip, pirydy- lotio, np. 4-pirydylotio, 2-imidazolilotio, 1,2,4-tria- zolilo-3-tio, l,3,4-triazolilo-2-tio, l,2,4-tiadiazolilo-3- -tio, taka jak 5-metylo-l,2,4-tiazolilo-3-tio, 1,3,4- -tiadiazolilo-2-tio, taka jak 5-metylo-l,3,4-tiadiazo- lilo-3-tio, lub 5tetrazolilptio, taka jak l-metylo-5- -tetrazolilotio, atom chlorowca, zwlaszcza atom chlo¬ ru lub bromu, ewentualnie przeksztalcona funkcyj- nie grupe karboksylowa, taka jak nizsza grupa al¬ koksykarbonylowa, np. grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa, grupa cyjanowa, ewentu¬ alnie N-podstawiona np. nizszym rodnikiem alki¬ lowym, takim jak rodnik metylowy, lub rodnikiem fenylowym, grupa karbamoilowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkanokarbonylowa, np. gru¬ pa acetylowa, lub propionylowa, lub grupa ben- zoilowa albo grupa azydowa, a Rn i Rni oznaczaja atomy wodoru, lub gdy n oznacza liczbe 1, symbol 40 Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawiona przez ewentualnie zacylowana, jak podano wyzej, grupe hydroksylowa i/lub chloro¬ wiec, np. chlor, grupe fenylowa, furylowa, np. 2- -furylowa, tienylowa, np. 2- lub 3-tienylowa lub 45 izotiazolilowa, np. 4-izotiazolilowa, nastepnie ozna¬ cza rodnik 1,4-cykloheksadienylowy, Rn oznacza ewentualnie zabezpieczona lub podstawiona grupe aminowa, na przyklad aminowa, acyloaminowa, ta¬ ka jak nizsza grupa alkoksyaminowa, nizsza gru- 5o pa 2-chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa lub ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksy- karbonyloaminowa, zawierajaca taka grupe jak niz¬ sza grupa alkoksylowa, na przyklad metoksylowa, lub grupa nitrowa, lub oznacza np. grupe III-rzed.- 55 -butoksykarbonyloaminowa, 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonyloaminowa, 4-etoksybenzyloksykarbonylo- aminowa lub grupe dwufenylometoksykarbonylo- aminowa, arylosulfonyloaminowa, np. grupe 4-me- tylosulfonyloaminowa, grupe trityloaminowa, ary- eo lotioaminowa, taka jak nitrofenylotioaminowa, np, 2-nitrofenylotioaminowa, lub grupe tritylotioamL- nowa, albo ewentualnie podstawiony rodnik 2-pro- pylidenoaminbwy, zawierajacy taka grupe jak niz¬ sza grupa alkoksykarbonylowa, np. grupa etoksy- 65 karbonylowa lub nizsza grupa alkanokarbonylowa,91608 13 np. grupa acetylowa, taki jak rodnik 2-etoksykar- bonylo-2-propylidenoaminowy, lub ewentualnie podstawiona grupe karbamoiloaminowa, taka jak grupa guanidynokarbonyloaminowa, lub grupe sul- fonamidowa, ewentualnie wystepujaca w postaci 5 soli, np. w postaci soli metalu alkalicznego, grupe azydowa, grupe karboksylowa ewentualnie wyste¬ pujaca w postaci soli, np. w postaci soli metalu alkalicznego, lub w postaci zabezpieczonej ta¬ kiej jak zestryfikowana, np. w postaci niz- 10 szej grupy alkoksykarbonylowej, np. metoksy- karbonylowej lub etoksykarbonylowej, lub w po¬ staci grupy fenyloksykarbonylowej, np. dwu- fenylometoksykarjDonylowej, grupe cyjanowa, gru¬ pe sulfonowa, ewentualnie przeksztalcona grupe 15 hydroksylowa, przy czym funkcyjnie przeksztalco¬ na grupa hydroksylowa stanowi w szczególnosci grupe acyloksylowa, taka jak grupa formyloksy- lowa, oraz nizsza grupe alkoksykarbonyloksylowa, nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowa 20 lub ewentualnie podstawiona, jak grupe nizsza al- koksylowa, np. metoksylowa, lub grupe nitrowa zawierajaca grupe fenylo(-nizsza alkoksy)-karbo- nyloksylowa, na przyklad grupe Ill-rzed.-butoksy- karbonyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- 25 ksylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonyloksylowa lub dwufenylometoksykarbonyloksylowa, lub ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupe alkoksylo- wa np. metoksylowa lub grupe fenyloksylowa, niz¬ sza grupe 0-alkilofosfonowa lub 0,0'-dwualkilo- 30 fosfonowa, np. 0-metylofosfonowa lub 0,0'-dwume- tylofósfonowa, albo atom chlorowca, np. chloru lub bromu, a Rm oznacza atom wodoru, lub gdy n oznacza liczbe 1, kazdy z symboli R1 i R11 oznacza atom chlorowca, np. atom bromu, lub nizsza grupe 35 alkoksykarbonylowa, np. metoksykarbonylowa, a Rni oznacza atom wodoru, lub gdy n oznacza licz¬ be 1, symbol R1 oznacza ewentualnie podstawiony np. ewentualnie, jak wyzej podano, zacylowana grupe hydroksylowa i/lub przez atom chlorowca, 40 np. chloru, rodnik fenylowy, furylowy np. 2-fury- lowy, tienylowy, np. 2- lub 3-tienylowy, lub izotia- zolilowy, np. 4-izotiazolilowy, nastepnie oznacza grupe 1,4-cykloheksadienylowa, R11 oznacza ewen¬ tualnie, tak jak wyzej podano, zabezpieczona gru- 4g pe aminometylowa, a Rni oznacza atom wodoru, lub gdy n oznacza liczbe 1, kazdy z symboli R1, R11 i Rni oznacza nizsza grupe alkilowa, np. metylo¬ wa.Takimi grupami acylowymi Ac sa na przyklad grupy formylowa, cyklopentylokarbonylowa, a-ami- nocyklopentylokarbonylowa lub a-aminocyklohek- sylokarbonylowa z ewentualnie podstawiona grupa aminowa, np. z ewentualnie wystepujaca w posta¬ ci soli grupa sulfoaminowa, lub z grupa aminowa podstawiona przez, korzystnie latwo, np. na drodze traktowania kwasnym srodkiem, takim jak kwas trójfluorooctowy, na drodze redukcyjnej, np. na drodze traktowania chemicznym srodkiem reduk¬ cyjnym, takim jak cynk w obecnosci wodnego roz¬ tworu kwasu octowego, lub katalitycznie zakty- wowanym wodorem, lub hydrolitycznie dajacy sie odszczepic, lub w taki dajacy sie przeprowadzic, rodnik acylowy, korzystnie przez odpowiedni rod¬ nik acylowy pólestru kwasu weglowego, taki jak 14 nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. III-rzed.- -butoksykarbonylowa, nizsza grupa 2-chlorowco- alkoksykarbonylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonylowa, 2-bromoetoksykarbonylowa lub 2-jodo- etoksykarbonylowa, grupa arylokarbonylometoksy- karbonylowa, np. fenacyloksykarbonylowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksy- karbonylowa, zawierajaca np. nizsza grupe alko- ksylowa, taka jak metoksylowa lub zawierajaca grupe nitrowa, np. grupa 4-metoksybenzyloksykar- bonylowa lub dwufenylometoksykarbonylowa, lub rodnik acylowy pólamidu kwasu weglowego, taki jak grupa karbamoilowa lub N-podstawiona grupe karbamoilowa, taka jak nizsza grupa N-alkilokar- bamoilowa, np. N-metylokarbamoilowa, oraz z gru¬ pa aminowa podstawiona przez rodnik tritylowy, nastepnie przez rodnik artylotio, np. przez 2-ni- trofenylotio, przez rodnik arylosulfonylowy, np. 4- metylófenylosulfonowy, lub przez nizsza grupe 1- alkoksykarbonylo-2-propylidenowa, np. 1-etoksy- karbonylo-2-propylidenowa, lub grupa 2,6-dwu- metoksybenzoilowa, 5,6,7-tetrahydro-naftoilowa, 2- -metoksy-1-naftoilowa, 2-etoksy-l-naftoilowa, ben- zyloksykarbonylowa, heksahydrobenzyloksykarbo- nylowa, 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazolilokarbonylo- wa, 3-(2-chlorofenylo)-5-metylo-4-izoksazolilokar- bonylowa, 3-(2,6-dwuchlorofenylo)-5-metylo-4-izo- ksazolilokarbonylowa, 2-chloroetyloaminokarbony- lowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, piwa- loilowa, kaproilowa, kapryloilowa, al^rylilowa, kro- tonoilowa, winyloacetylowa, buteno-1-karbonylo- wa, metoksyacetylowa, butylotioacetylowa, allilo- tioacetylowa, metylotioacetylowa, chloroacetylowa, bromoacetylowa, dwubromoacetylowa, 3-chloropro- pionylowa, 3-bromopropionylowa, aminoacetylowa lub 5-amino-5-karboksywalerylowa z grupa ami¬ nowa ewentualnie podstawiona, jak podano wyzej, np. przez rodnik jednoacylowy lub dwuacylowy, np. ewentualnie chlorowcowany nizszy rodnik al- kanokarbonylowy, taki jak acetylowy lub dwu- chloroacetylowy, lub przez rodnik ftaloilowy iAub z grupa karboksylowa ewentualnie przeksztalcona funkcyjnie, wystepujaca np. w postaci soli, takiej jak sól sodowa, lub w postaci estru, takiego jak nizszy ester alkilowy, np. w postaci estru metylo¬ wego lub etylowego, lub takiego jak nizszy ester aryloalkilowy, np. w postaci estru dwufenylome-y tylowego, grupa azydoacetylowa, karboksyacetylo- wa, metoksykarbonyloacetylowa, etoksykarbonylo- acetylowa, dwumetoksykarbonyloacetylowa, N-fe- nylokarbamoiloacetylowa, cyjanoacetylowa, a-cyja- nopropionylowa, 2-cyjano-3,3-dwumetylo-akrylilo- wa, fenyloacetylowa, a-bromofenyloacetylowa, ct- -azydo-fenyloacetylowa, 3-chlorofenyloacetylowa, 2- lub 4-aminometylofenylometylowa (z ewentualnie, np. jak podano, podstawiona grupa aminowa), gru¬ pa fenacylokarbonylowa, femyloksyacetylowa, 4- -trójfluorometylofenyloksyacetylowa, benzy^oksy- acetylowa, fenylotioacetylowa, bromofenylotioace- tylowa, 2-fenyloksypropionylowa, a-fenyloksyfeny¬ loacetylowa, a-metoksyfenyloacetylowa, a-etoksy- fenyloacetylowa, a-metoksy-3,4-dwuchlorofenylo- acetylowa, a-cyjano-fenyloacetylowa, zwlaszcza fe- nylpglicylowa, grupa 4-hydroksy-fenyloglicylowa, 3- -chloro-4-hydroksy-fenyloglicylowa, 3,5-dwuchloro- 40 45 59 55 6091408 -4-hydroksy-fenyloglicylowa, a-amino-a-(l,4-cyklo- heksadienylo)-acetylowa, a-aminometylo-a-fenylo- acetylowa lub a-hydroksy-fenyloacetylowa (przy czym w rodnikach tych obecna grupa aminowa, ewentualnie, jak wyzej podano, moze byc podsta¬ wiona i/lub obecna, alifatycznie i/lub fenolowo zwiazana grupa hydroksylowa ewentualnie, analo¬ gicznie do grupy aminowej, na przyklad przez od¬ powiedni rodnik acylowy, zwlaszcza rodnik for- mylowy lub rodnik acylowy pólestru kwasu we¬ glowego, moze byc zabezpieczona), lub grupa a-0- -metylo-fosfonofenyloacetylowa lub a-0,0-dwume- tylofosfonofenyloacetylowa, nastepnie benzylotio- acetylowa, benzylotiopropionylowa, a-karboksyfe- nyloacetylowa (z ewentualnie, np. jak wyzej po¬ dano, przeksztalcona funkcyjnie grupa karboksylo¬ wa), grupa 3-fenylopropionylowa, 3-<3-cyjanofeny- lo)-propionylowa, 4-(3-metoksyfenylo)-butyrylowa, 2-pirydyloacetylowa, 4-aminopirydyniowoacetylowa (z ewentualnie, np. jak wyzej podano, podstawiona grupa aminowa), grupa 2-tienyloacetylowa, 3-tie- nyloacetylowa, 2-tetrahydrotienyloacetylowa, 2-fu- ryloacetylowa, 1-imidazoliloacetylowa, 1-tetrazolilo- acetylowa, a-karboksy-2-tienyloacetylowa lub a- karboksy-3-tienyloacetylowa (z ewentualnie fun¬ kcyjnie, na przyklad jak wyzej podano, przeksztal¬ cona grupa karboksylowa), grupa a-cyjano-2-tie- nyloacetylowa, a-amino-a-(2-tienylo)-acetylowa, a-amino-a-(2-furylo)-acetylowa lub a-amino-a-(4- -izotiazolilo)-acetylpwa, (z ewentualnie, np. jak wy¬ zej podano, podstawiona grupa aminowa), grupa a-sulfofenyloacetylowa (z ewentualnie, np. jak gru¬ pa karboksylowa, przeksztalcona funkcyjnie grupa sulfonowa), grupa 3-metylo-2-imidazolilotioacetyIo¬ wa, l,2,4-tiazolilo-3-tioacetylowa, l,3,4-triazolilo-2- -tioacetylowa, 5-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-3-tioacety- lowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tipacetylowa lub l-metylo-5-tetrazolilotioacetylowa.Latwo odszczepialnym rodnikiem acylowym Ac, zwlaszcza pólestru kwasu weglowego, jest przede wszystkim na drodze redukcji, na przyklad na dro¬ dze^ traktowania chemicznym srodkiem redukuja¬ cym, lub na drodze traktowania kwasem, np. kwa¬ sem trójfluorooctowym, dajacy sie odszczepic rod¬ nik acylowy pólestru kwasu weglowego,. taki jak "korzystnie przy atomie wegla w polozeniu-a wobec grupy hydroksylowej wielokrotnie rozgaleziona i/lub aromatycznie podstawiona nizsza grupa al- koksykarbonylowa lub przez grupy arylokarbony- -lowe, zwlaszcza przez grupy benzoilowe podstawio¬ na grupa metoksykarbonylowa, lub w polozeniu-P przez atomy chlorowca podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa, na przyklad Ill-rzed.-buto- ksykarbonylowa, Ill-rzed.-pentoksykarbonylowa, fe- nacyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylowa lub 2-jodoetoksykarbonylowa lub w ta ostatnia grupe dajaca sie przeprowadzic grupa ta¬ ka jak grupa 2-chloro- lub 2-bromoetoksykarbo¬ nylowa, nastepnie, korzystnie wielopierscieniowa grupa cykloalkoksykarbonylowa, na przyklad ada- mantyloksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksykarbonylowa, przede wszystkim nizsza grupa a-fenyloalkoksykarbonylo- wa. w której polozenie-a korzystnie jest wielo¬ krotnie podstawione, np. grupa dwufenylometoksy- karbonylowa lub a-4-bifenylilo-a-metyloetoksykar- 16 bonylowa, lub nizsza grupa furyloalkoksykarbony¬ lowa, przede wszystkim nizsza grupa a-furyloal- koksykarbonylowa, na przyklad furfuryloksykarbo- nylowa.Przez obie grupy Rf i Rj* utworzona dwuwar- tosciowa grupe acylowa, jest na przyklad rodnik acylowy nizszego kwasu alkanokarboksylowego lub alkenokarboksylowego, taki jak rodnik sukcynylo- wy, lub rodnik kwasu O-arylenodwukarboksylowe- go, np. rodnik ftaloilowy.Dalsza przez grupy R^ i Rf utworzona grupa dwuwartosciowa jest np. zwlaszcza w polozeniu-2 podstawiona, zawierajaca np. ewentualnie podsta- wiony rodnik fenylowy lub tienylowy i w polo¬ zeniu 4- ewentualnie przez nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy, jedno- lub dwupodstawiona grupa l-keto-3-aza-l,4-butylenowa, na przyklad 4,4-dwumetylo-2-fenylo-I-keto-3-aza -1,4 - butyleno- 23 Zestryfikowana grupa hydroksylowa Rj tworzy razem z ugrupowaniem karbonylowym zestryfiko¬ wana grupe karboksylowa, korzystnie latwo roz¬ szczepialna lub latwo w inna funkcyjnie zmody- fikowana grupe karboksylowa, taka jak grupa karbamoilowa lub hydrazynokarbamoilowa, .dajaca "sie przeksztalcac w zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa. Taka grupa R^ jest np. nizsza grupa alkoksylowa, taka jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, lub izopropoksylowa, które to gru¬ py razem z ugrupowaniem karbonylowym tworza zestryfikowana grupe karboksylowa, a te zwlaszcza w zwiazkach 2-cefemowych mozna latwo przepro¬ wadzic w wolna karboksylowa lub w inna funkcyj- nie przeksztalcona grupe karboksylowa.Zeteryfikowana grupa hydroksylowa R^ która razem z ugrupowaniem —C<=0)— tworzy szcze¬ gólnie latwo odszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa, jest na przyklad nizsza grupa 2- 40 -chlorowcoalkoksylowa, w której chlorowiec ma korzystnie ciezar atomowy powyzej 19. Taka gru¬ pa razem z ugrupowaniem —C(=0)— podczas trak¬ towania chemicznymi srodkami redukujacymi w srodowiskach obojetnych lub slabo kwasnych, na 45 przyklad cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, tworzy latwo odszczepialna zestry¬ fikowana grupe karboksylowa lub grupe dajaca sie latwo przeprowadzic w taka zestryfikowana grupe karboksylowa i jest na przyklad grupa 2,2,2-trój- 50 chloroetoksylowa lub 2-jodoetoksylowa, nastepnie 2-chloroetoksylowa lub 2-bromoetoksylowa, które mozna latwo przeprowadzac w powyzsze.Zeteryfikowana grupa hydroksylowa R^, która z ugrupowaniem —C(=0)—, równiez podczas trak- 55 towania chemicznymi srodkami redukujacymi w srodowiskach obojetnych lub slabo kwasnych, na przyklad podczas traktowania cynkiem w obecnos¬ ci wodnego roztworu kwasu octowego, nastepnie podczas traktowania odpowiednim odczynnikiem 80 nukleofilowym, na przyklad tiofenolanem sodowym, tworzy latwo odszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa, jest grupa urylokarbonylometoksy- lowa, w której aryl oznacza w szczególnosci ewen¬ tualnie podstawiona grupe fenylowa a korzystnie 65 grupe fenocyloksylowa.91608 17 Grupa R^ moze oznaczac równiez grupe arylo- metoksylowa, w której grupa arylowa oznacza zwlaszcza monocykliczny, korzystnie podstawiony aromatyczny rodnik weglowodorowy. Ta^i rodnik razem z ugrupowaniem —C(=0)— po napromie¬ niowaniu, korzystnie swiatlem ultrafioletowym, w srodowiskach obojetnych lub kwasnych tworzy latwo odszczepialna grupe karboksylowa. Grupa arylowa w takiej grupie arylometoksylowej jest zwlaszcza nizsza grupa alkoksyfenylowa, na przy¬ klad metoksyfenylowa (przy czym grupa metoksy¬ lowa przede wszystkim zajmuje polozenie-3, -4 i/lub -5, i/lub przede wszystkim grupa nitrofeny- lowa (przy czym grupa nitrowa zajmuje korzyst¬ nie polozenie-2). Takimi grupami sa zwlaszcza niz¬ sza grupa alkoksylowa, na przyklad metoksylowa i/lub grupa nitrobenzyloksylowa, przede wszystkim grupa 3- lub 4-metoksybenzyloksylowa, 3,5-dwu- metoksybenzyloksylowa, 2-nitrobenzyloksylowa lub 4,5-dwumetoksy-2-nitrobenzyloksylowa.Zeteryfikowana grupa hydroksylowa R^ moze równiez oznaczac grupe, która razem z ugrupowa¬ niem —C(=0)—, w srodowiskach kwasnych, na przyklad na drodze traktowania kwasem trójfluoro- octowym lub kwasem mrówkowym, tworzy latwo odszczepialna, zestryfikowana grupe karboksylowa.Taka grupa jest przede wszystkim grupa metoksy¬ lowa, w której rodnik metylowy jest wielopodsta- wiony przez ewentualnie podstawione grupy we¬ glowodorowe, w szczególnosci alifatyczne lub aro¬ matyczne grupy weglowodorowe, takie jak nizszy rodnik alkilowy, na przyklad rodnik metylowy i/lub fenylowy, lub podstawiony przez karbocykliczna grupe arylowa wykazujaca elektronodonorowe pod¬ stawniki lub heterocykliczna grupe o charakterze aromatycznym majaca atom tlenu lub siarki jako czlon pierscieniowy lub oznacza wówczas czlon pierscieniowy w policykloalifatycznej reszcie we¬ glowodorowej, lub w reszcie oksa- lub tia-cyklo- alifatycznej oznacza czlon pierscieniowy stanowia¬ cy polozenie-a wobec atomu tlenu i atomu siarki.Preferowanymi polipodstawionymi grupami me- toksylowymi tego rodzaju sa nizsza grupa III-rzed.- -alkoksylowa, np. Ill-rzed.-butoksylowa, III-rzed.- -pentyloksylowa, ewentualnie podstawiona grupa dwufenylometoksylowa, np. grupa dwufenylometo- ksylowa lub 4,4*dwumetoksydwufenylometoksylo- wa, nastepnie grupa 2-(4-bifenylilo)-2-propoksylo- wa, natomiast grupa metoksylowa, zawierajaca wyzej podane podstawione grupy arylowe lub gru¬ pe heterocykliczna jest np. nizsza grupa a-alkoksy- fenyloaloksylowa, taka jak grupa 4-metoksybenzy¬ loksylowa lub 3,4-dwumetoksybenzyloksylowa ewen¬ tualnie furfuryloksylowa jak 2-furfuryloksylowa.Wielocykloalifatyczna grupe weglowodorowa, w której rodnik metylowy grupy metoksylowej sta¬ nowi korzystnie trzykrotnie rozgaleziony czlon pierscieniowy, jest na przyklad grupa adaman- tylowa, taka jak 1-adamantylowa, a podana wy¬ zej grupa oksa- lub tiacykloalifatyczna, w któ¬ rej rodnik metylowy grupy metoksylowej jest czlonem pierscieniowym stanowiacym polozenie-a wzgledem atomu tlenu lub atomu siarki, oznacza na przyklad grupe 2-oksa- lub 2-tia-(nizsza al- kilenowa) lub 2-tia-(nizsza alkanylowa) o 5—7 1S pierscieniowych atomach wegla, taka jak 2-cztero- wodorofurylowa, 2-czterowodoropiranylowa lub 2,3- -dwuwodoro-2-piranylowa lub odpowiednie analo¬ gi siarkowe. i Grupa R^ stanowic moze równiez zeteryfiko¬ wana grupe hydroksylowa, która razem z ugru¬ powaniem —C(=0)—, na przyklad w srodowiskach slabo zasadowych lub slabo kwasnych tworzy hyd- rolitycznie rozszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa. Taka grupa jest zeteryfikowana grupa hydroksylowa tworzaca z ugrupowaniem —C(=0)— zaktywowana grupe estrowa, taka jak grupa nitrofenoksylowa, na przyklad 4-nitrofeno- ksylowa lub 2,4-dwunitrofenoksylowa, nizsza gru- pa nitrofenyloalkoksylowa, na przyklad 4-nitroben- zylooksylowa, nizsza grupa hydroksyalkilobenzylo- ksylowa, na przyklad 4-hydroksy-3,5-III-rzed.-bu- tylobenzyloksylowa, polichlorowcofenoksylowa, np. 2,4,6-trójchlorofenoksylowa lub 2,3,4,5,6-pieciochlo- rofenoksylowa, nastepnie cyjanometoksylowa, oraz aryloaminometoksylowa,. na przyklad ftaloimino- metoksylowa lub sukcynyloiminometoksylowa.Grupa R^ moze równiez stanowic zeteryfikowa-. na grupe hydroksylowa, tworzaca razem z ugru- powaniem karbonylowym o wzorze —C(=0)— roz¬ szczepialna w srodowiskach kwasnych zestryfiko¬ wana grupe karboksylowa, i jest nia np. nizsza grupa a-fenyloalkoksylowa, ewentualnie podsta¬ wiona np. przez nizsza grupe alkoksylowa lub so grupe nitrowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 4- -metoksybenzyloksylowa lub 4-nitrobenzyloksylo- wa.Grupa R^ moze równiez byc zeteryfikowana grupa hydroksylowa, razem z ugrupowaniem kar- bonylowym —C(=0)—, rozszczepialna w warun¬ kach fizjologicznych zestryfikowana grupa karbo¬ ksylowa, przede wszystkim moze byc grupa acy- lometoksylowa, w której rodnik acylowy, np. ozna¬ cza rodnik organicznego kwasu karboksylowego, 40 przede wszystkim ewentualnie podstawionego niz¬ szego kwasu alkanokarboksylowego, lub w której to grupie rodnik acyloksymetylowy tworzy grupe laktonu. Tak zeteryfikowane grupy hydroksylowe sa nizszymi grupami alkanoksymetoksylowymi, np. 45 grupa acetoksymetoksylówa lub piwaloiloksyme- toksylowa, nizszymi grupami aminoalkanokarbony- loksymetoksylowymi, zwlaszcza nizszymi grupami a-aminoalkanokarbonyloksymetoksylowymi, np. gru¬ pa glicyloksymetoksylowa, L-waliloksymetoksylowa, so L-leucykloksymetoksylowa, nastepnie grupa ftali- dyloksylowa.Grupa sililoksylowa lub stannyloksylowa R\ zawiera jako podstawniki korzystnie ewentualnie podstawione alifatyczne, cykloalifatyczne, aroma- 55 tyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodoro¬ we, takie jak nizsze rodniki alkilowe, nizsze rod¬ niki chlorowcoalkilowe, rodniki cykloalkilowe, fe- nylowe lub nizsze rodniki fenyloalkilowe, lub gru¬ py ewentualnie przeksztalcone funkcyjne, takie jak 60 zeteryfikowane grupy hydroksylowe, np. nizsze grupy alkoksylowe, lub atomy chlorowca, na przy¬ klad atomy chloru, i stanowi przede wszystkim nizsza grupe trójalkilosililoksylowa, np. grupe trój- metylosililoksylowa, nizsza grupe chlorawcoalko- 65 ksyalkilosililowa, np, chlorometoksymetylosililowa,w 19 lub nizszo grupe trójalkilostannyloksylowa, np. grupe trój-n-butylostannyloksylowa.Grupa R3 jest w szczególnosci nizsza grupa alki¬ lowa o co najwyzej 7 atomach wegla, korzystnie o co najwyzej 4 atomach wegla, taka jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -butylowy, izobutylowy, lub Il-rzed.-butylowy, lub nizsza grupa fenyloalkilowa, zwlaszcza nizsza gru¬ pa 1-fenyloalkilowa o 1—3 ewentualnie podstawio¬ nych rodnikach fenylowych, taka jak grupa ben¬ zylowa lub dwufenylometylowa, przy czym do pod¬ stawników zaliczaja sie na przyklad zestryfikowa- ne lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe, takie jak chlorowiec, na przyklad fluor, chlor lub brom, albo nizsza grupa alkoksylowa, taka jak metoksy- lowa.Solami sa w szczególnosci zwiazki o wzorze 1 z ugrupowaniem kwasowym, takim jak grupy kar¬ boksylowe, sulfonowe lub fosfonowe, a przede wszystkim sa to sole metali i sole amonowe, takie jak sole metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych, na przyklad sole sodowe, potasowe, mag¬ nezowe lub wapniowe, jak tez sole amoniowe z amoniakiem lub odpowiednia amina aromatycz¬ na, przy czym do tworzenia soli stosuje sie przede wszystkim alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloali- fatyczno-alifatyczne i aryloalifatyczne pierwszo- rzedowe, drugorzedowe lub trzeciorzedowe, jedno-, dwu- lub wieloaminy, oraz zasady heterocykliczne, takie jak nizsza alkiloamina, np. trójetyloamina, nizsza hydroksyalkiloamina, np. 2-hydroksyetylo- amina, dwu-(2-hydroksyetylo)-amina lub trój-(2- -hydroksyetylo)-amina, zasadowe estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2-dwuetyloami- noetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze al- kilenoaminy, np. 1-etylopiperydyna, cykloalkilo- aminy, np. dwucykloheksyloamina, lub benzyloami- na, np. N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, nastep¬ nie zasady z grupy pirydyn, np. pirydyna, kolidyna lub chinolina. Zwiazki o wzorze 1, wykazujace gru¬ pe zasadowa, moga tworzyc równiez sole addycyj¬ ne z kwasami, na przyklad z kwasami nieorganicz¬ nymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, lub z odpowiednimi organiczny¬ mi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, np. z kwasem trójfluorooctowym lub 4-metylofeny- losulfonowym. Zwiazki o wzorze 1 z grupa kwa¬ sowa lub zasadowa istniec moga w postaci soli wewnetrznych, to jest w postaci amfoterycz- nej.Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne lub mozna je zastosowac do wytwarza¬ nia produktów posrednich takich zwiazków. Zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym np. R^ oznacza rodnik acylowy Ac wystepujacy w farmakologicznie czyn¬ nej N-acylowej pochodnej zwiazków kwasu 60- -aminopenamokarboksylowego-3 lub 7(3-aminocefe- mo-3-karboksylowego-4, a RJ* oznacza atom wo¬ doru, lub w którym to wzorze symbole R^ i r\ razem oznaczaja rodnik l-keto-3-azabutylenowy- -1,4, podstawiony w polozeniu-2 korzystnie, np. przez grupe aromatyczna lub heterocykliczna a w polozeniu-4 korzystnie np. przez 2 nizsze grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, R2 oznacza 608 grupe hydroksylowa lub razem z grupa karbony- lowa oznacza zeteryfikowana grupe hydroksylowa R^ tworzaca latwo rozszczepialna w warunkach fizjologicznych, zestryfikowana grupe karboksylo- wa, i R3 ma znaczenie podane wyzej, przy czym ewentualnie obecne w rodniku acylowym Rf^ gru¬ py funkcyjne, takie jak grupa aminowa, karbo¬ ksylowa, hydroksylowa i/lub sulfonowa, wystepuja zwykle w postaci wolnej, albo sole takich zwiaz- ków, zawierajacych grupy solotwórcze, sa skutecz¬ ne przy niewielkiej toksycznosci, skuteczne w po¬ dawaniu pozajelitowym i/lub doustnym przeciw- mikroorganizmom, takim jak bakterie gramododat- nie, na przyklad Staphylococcus aureus, Strepto- coccus pyogenes i Diplococcus pneumonias (na przyklad na myszach w dawkach po okolo 0,001 — okolo 0,02 g/kg podskórnie lub doustnie) i przeciw bakteriom gramoujemnym, na przyklad Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella Flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloa- cae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri i Proteus mirabilis (na przyklad na myszach w dawkach po okolo 0,001 — Nokolo 0,15 g/kg podskórnie lub do¬ ustnie), a zwlaszcza przeciw bakteriom odpornym na penicyline. Z tego wzgledu te nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie np. w postaci anty- biotycznie skutecznych preparatów do leczenia od¬ powiednich infekcji.Zwiazki o wzorze 1, w którym 1^ oznacza gru- pe zabezpieczajaca grupe aminowa rózna od rod¬ nika acylowej, wystepujacego w farmakologicznie czynnej N-acylowej pochodnej zwiazków kwasu 6P-aminopenamokarboksylowego-3 lub zwiazków kwasu 7P-aminocefemo-3-karboksylowego-4 a R^ oznacza atom wodoru, lub R^ i Rj razem ozna¬ czaja dwuwartosciowa grupe zabezpieczajaca gru¬ pe aminowa, rózna od rodnika l-keto-3-azabutyle- nowego-1,4, podstawionego korzystnie w poloze¬ niu-2, np. przez grupe aromatyczna lub heterocy¬ kliczna, a w polozeniu-4 korzystnie np. przez 2 nizsze grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, a R^ oznacza grupe hydroksylowa, lub B,£ i B,\ maja znaczenie podane wyzej, R2 razem z ugru- 45 powaniem —C(=0)— oznacza grupe B^ tworzaca korzystnie latwo rozszczepialna, zabezpieczona gru¬ pe karboksylowa, przy czym tak zabezpieczona grupa karboksylowa jest rózna od fizjologicznie rozszczepialnej grupy karboksylowej, a R3 ma zna- 50 czenie podane wyzej, sa cennymi produktami po¬ srednimi, które w prosty sposób, np. w sposób po¬ dany nizej, mozna przeprowadzic w wyzej omó- - wione zwiazki farmakologicznie czynne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 55 zwlaszcza zwiazki 3-cefemowych o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik acylowy, zawarty w wytworzonej fermentacyjnie (to znaczy wyste¬ pujacej naturalnie), lub biosyntetycznie, pólsynte- tycznie, lub calkowicie syntetycznie, wysokoaktyw- 60 nej pochodnej N-acylowej pochodnej zwiazku kwa¬ su 6(5-aminopenamokarboksylowego-3 lub zwiazku kwasów 7p-aminocefemo-3-karboksylowego-4, oraz oznacza jeden z podanych rodników acylowyeh o wzorze 13, przy czym symbole R1, R11, R111 i n 65 maja przede wszystkim preferowane znaczenie,dl 608 21 Rj oznacza atom wodoru, lub w którym to wzo¬ rze Rf^ i R^ razem oznacza podstawiony, korzyst¬ nie w polozeniu-2, np. przez grupe aromatyczna lub heterocykliczna, taka jak grupe fenylowa, a w polozeniu-4, korzystnie np. przez dwie nizsze 5 grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, rodnik l-keto-3-azabutylenowy-l,4, R2 oznacza grupe hyd¬ roksylowa, korzystnie w polozeniu-a, np. przez ewentualnie podstawiona grupe aryloksylowa, taka jak nizsza grupa alkoksyfenoksylowa, np. 4-meto- 10 ksyfenoksylowa, nizsza grupa alkanokarbonyloksy- lowa, np. acetyloksylowa lub piwaloiloksylowa, niz-' sza grupa a-aminoalkanokarbonyloksylowa, np. gli- cyloksylowa, L-waliloksylowa lub L-leucyloksy- lowa, grupa arylokarbonylowa, np. benzoilowa, lub 15 przez ewentualnie podstawiona grupe arylowa, ta¬ ka jak grupa fenylowa, nizsza grupa alkoksyfeny- lowa, np. 4-metoksyfenylowa, grupa nitrofenylowa, np. 4-nitrofenylowa lub grupa bifenylilowa, np. 4- -bifenylilowa, albo w polozeniu-p przez chlorowiec, 20 np. chlor, brom lub jod, jedno- lub wielopodsta- wiony nizszy rodnik alkoksylowy, taki jak nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, HI-rzed.-butoksylowa lub Ill-rzed.-pentoksylowa, 25 ewentualnie przez nizsza grupe alkoksylowa pod¬ stawiona grupa bis-fenoksy-metoksylowa, np. bis- -4-metoksyfenoksymetoksylowa, nizsza grupa alka- nokarbonyloksymetoksylowa, np. acetyloksymeto- ksylowa, lub piwoloiloksymetoksylowa, nizsza 30 grupa a-aminoalkanokarbanyloksymetoksylowa, np. glicyloksymetoksylowa, fenacyloksylowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalko- ksylowa, zwlaszcza nizsza grupa 1-fenyloalko- ksylowa, jak fenylometoksylowa, przy czym ta- 35 kie grupy zawierac moga 1—3 ewentualnie pod¬ stawionych np. przez nizsza grupe alkoksylowa, taka jak metoksylowa, grupe nitrowa lub fenylo¬ wa, grup fenylowych, t np. benzyloksylowa, 4-meto- ksybezyloksylowa, 2-bifenylili-2-propoksylowa, 4- 40 -nitrobenzyloksylowa, dwufenylometoksylowa, 4,4'- -dwumetoksydwufenylometoksylowa lub tritylo- ksylowa, lub nizsza 2-chlorowcoaikoksylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 2-chloroetoksylowa, 2- -bromoetoksylowa lub 2-jodoetoksylowa, nastepnie 45 oznacza grupe 2-ftalidyloksylowa, oraz oznacza gru¬ pe acyloksylowa, taka jak nizsza grupa alkoksykar- bonyloksylowa, np. metoksykarbonyloksylowa, lub e- toksykarbonyloksylowa, lub nizsza grupa alkono- karbonyloksylowa, np acetyloksylowa lub piwaloi- 50 loksylowa, dalej oznacza nizsza grupe trójalkilosili- loksylowa, np. trójmetylosililoksylowa, lub oznacza ewentualnie np. przez nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy, lub przez grupe hydroksylowa, pod¬ stawiona grupe aminowa lub hydrazynowa, np. gru- 55 pe aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa lub dwu- akiloaminowa, taka jak metyloaminowa lub dwu- metyloaminowa, grupe hydrazynowa, nizsza grupe 2~alkilohydrazynowa lub nizsza grupe 2,2-dwual- kilohydrazynowa, np. 2-metylohydrazynowa lub go 2,2-dwumetylohydrazynowa, lub grupe hydroksy- aminowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, lub n-butylowy, ewentualnie podstawiony nizszy rodnik fenyloalkilowy, zwlaszcza nizszy rodnik 1- 65 22 -fenyloalkilowy o 1—2 np. przez grupe nizsza al¬ koksylowa, jak metoksylowa, ewentualnie podsta¬ wionych grupach fenylowych, na przyklad benzy¬ lowych lub dwufenylometylowych, albo stanowi sole takich zwiazków, zawierajacych grupy solo- twórcze.Symbol R^ w zwiazku 3-cefemowym o wzorze 1 lub w soli takiego zwiazku, zawierajacego grupy solotwórcze, oznacza rodnik acylowy zawarty w pochodnej N-acylowej zwiazków kwasu 6 p-amino- penamokarboksylowego-3 lub zwiazków kwasu 70- -aminocefemo-3 - karboksylowego-4, wytwarzanej fermentacyjnie (to jest wystepujacej w warunkach naturalnych) lub wytwarzanej biosyntetycznie, zwlaszcza o wzorze 13, w którym R1, Rn, Rni i n maja przede wszystkim preferowane znaczenia, ta¬ kie jak rodnik fenyloacetylowy lub fenoksyacety¬ lowy ewentualnie podstawiony np. grupa hydro¬ ksylowa, nastepnie ewentualnie, np. przez nizsza grupe alkilotio lub nizsza alkenylotio, oraz przez ewentualnie podstawiony, tak jak acylowana resz¬ ta aminowa, i/lub przez funkcyjnie zmodyfikowa¬ ny, tak jak zestryfikowana reszta karbonylowa, podstawiona nizsza grupa alkanokarbonylowa lub nizsza grupe alkanokarbonylowa, np. grupe 4-hy- droksyfenylo-acetylowa, pentanokarbonylowa, hep- tanokarbonylowa lub n-butylotioacetylowa a zwlaszcza 5-amino-5-karboksywalerylowa, w której grupy aminowe i/lub grupy karboksylowe ewen¬ tualnie sa zabezpieczone i na przyklad wystepuja jako grupy acyloaminowe lub ewentualnie zestry- fikowane grupy karboksylowe, grupe fenyloacety- lowa lub fenoksyacetylowa, albo oznacza rodnik acylowy wystepujaca w wysokoaktywnej pochod¬ nej N-acylowej zwiazków kwasu 6 P-aminopena- mokarboksylowego-3 lub zwiazków kwasów 7 [3- -aminocefemo-3-karboksylowego-4, w szczególnosci o wzorze 13, w którym R1, R11, R111 i n maja przede wszystkim znaczenie preferowane, takie jak rodnik formylowy, 2-chlorowcoetylokarbamoilowy, na przyklad 2-chloroetylokarbamoilowy, cyjanoace- tylowy, fenyloacetylowy, tienyloacetylowy, np. 2- tienyloacetylowy, lub tetrazoliloacetylowa, zwlasz¬ cza jednak rodnik acetylowy, podstawiony w polo¬ zeniu-a przez cykliczna, taka jak cykloalifatyczna, aromatyczna lub heterocykliczna, przede wszystkim przez jednocykliczna grupe i przez grupe funkcyj¬ na, przede wszystkim przez grupe aminowa karboksylowa, sulfonowa lub hydroksylowa, szcze¬ gólnie oznacza rodnik fenylogiicylowy, w któ¬ rym grupa fenylowa stanowi ewentualnie pod¬ stawiony np. przez ewentualnie zabezpieczona grupe hydroksylowa, taka jak acyloksylowa, np. ewentualnie podstawiona chlorowcem niz¬ sza grupa alkoksykarbonyloksylowa lub nizsza grupa alkanokarbonyloksylowa, i/lub przez chloro¬ wiec, na przyklad chlor, rodnik fenylowy, lub 3- lub 4-hydroksyfenylowy, 3-chloro-4-hydroksyfeny- lowy, lub 3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylowy (e- wentualnie równiez z zabezpieczona grupa taka jak acylowa grupa hydroksylowa), i w którym gru¬ pa aminowa moze byc równiez ewentualnie pod¬ stawiona i np. stanowic ewentualnie w postaci soli wystepujaca grupe grupe sulfoaminowa lub grupe aminowa, które jako podstawniki zawieraja hydro-91608 2* litycznie odszczepialna grupe trytylowa lub przede wszystkim grupe acylowa, jak ewentualnie podsta¬ wiona grupe karbamoilowa, jak ewentualnie pod¬ stawiona grupe ureidokarbonylowa, na przyklad ureidokarbonylowa lub N'-trójchlorometyloureido- karbonylowa, lub ewentualnie podstawiona grupa guanidynokarbonylowa na przyklad guanidynokar- bonylowa, lub korzystnie, grupe acylowa, która latwo, na przyklad przez potraktowanie srodkiem kwasnym, jak kwas trójfluorooctowy, nastepnie redukcyjnie, jak przez potraktowanie chemicznym srodkiem redukcyjnym, jak cynk w obecnosci wod¬ nego roztworu kwasu octowego, lub wodorem ka¬ talitycznym, lub hydrolitycznie daje sie odszczepiac lub inna w taka grupe acylowa dajaca sie prze¬ prowadzic grupe, korzystnie odpowiednia grupe acylowa pólestru kwasu weglowego, jak jedna z wymienionych, np. nizsze grupy alkiloksykarbo- nylowe podstawione chlorowcem lub grupa ben- zoilowa, na przyklad III-rzed. butoksykarbonylowe, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowe, 2 -chloroetoksy- karbonylowe, 2-bromoetoksykarbonylowe, 2-jodoe- toksykarbonylowe, lub fenacyloksykarbonylowe, ewentualnie nizsza grupa alkoksylowa lub grupa nitrowa podstawione nizsze grupy fenyloalkoksy- karbonylowe, np. 4-metoksybenzyloksykarbonylowe lub dwufenylometoksykarbonylowe, lub rodniki pólamidu kwasu weglowego, jak grupy karbamoi- lowe, lub N-metylokarbamoilowe, nastepnie za pomoca czynnika raukleofilowego, takiego jak kwas cyjanowodorowy, kwas siarkawy lub amid kwasu tiooctowego odszczepialne nizsze grupy aryloalkilotio lub arylotio, np. 2-nitrofenylotio lub trytylotio, za pomoca redukcji elektrolitycz¬ nej odszczepialna grupe arylosulfonylowa, np. 4- -metylofenylosulfonylowa lub za pomoca srod¬ ków kwasnych, takich jak kwas mrówkowy lub wodny roztwór kwasu nieorganicznego, na przyklad kwasu chlorowodorowego lub kwasu fos¬ forowego odszczepialna nizsza grupe 1-alkoksykar- bonylowa lub l-alkanokarbonylo-2-propylidenowa, np. l-e,toksykarbonylo-2^propylidenowa, nastepnie grupe a-l,4-cykloheksadienyloglicylowa, a-tienylo- glicylowa, jak a-2- lub a-3-tienyloglicylowa, a-furyloglicylowa, jak a-2-furyloglicylowa, a-izo- tiazoliloglicylowa, jak -4-izotiazoliloglicylowa, przy czym w takich rodnikach grupa aminowa, na przy¬ klad jak podana dla grupy fenyloglicylowej, moze byc podstawiona lub zabezpieczona, nastepnie oznacza grupe a-karboksyfenyloacetylowa lub a- karboksytienyloacetylowa, np. a-karboksy-2-tieny- loacetylowa (ewentualnie^ z grupa karboksylowa funkcyjnie przeksztalcona, np. wystepujaca w po¬ staci soli, takiej jak sól sodowa, lub w postaci estru, takiego jak nizszy ester alkilowy, na przy¬ klad w postaci estru metylowego lub etylowego, lub w postaci nizszego estru fenyloalkilowego, na przyklad w postaci estru dwufenylometylowego), grupe a-sulfofenyloacetylowa (ewentualnie rów¬ niez, z np. tak jak grupa karboksylowa, funkcyjnie przeksztalcona grupa sulfonowa, grupe a-fosforio- wa, grupe a-0-metylofosfono- lub a-0,0' -dwume- tylofosfono-fenyloacetylowa, lub grupe a-hydroksy- fenyloacetylowa (ewentualnie z funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupa hydroksylowa, zwlaszcza z gru¬ pa acyloksylowa, w której rodnik acylowy, korzy- 24 stnie stanowi latwo, np. przez potraktowanie srod¬ kiem kwasnym, takim jak kwas trójfluorooctowy, lub chemicznym srodkiem redukujacym, takim jak cynk w obecnosci wodnego roztworu kwasu octo- wego, dajacy sie odszczepiac rodnik acylowy lu^ rodnik dajacy sie w taki rodnik acylowy przepro¬ wadzic, korzystnie stanowi odpowiedni rodnik acy¬ lowy pólestru kwasu weglowego, jak jeden z wy¬ zej wymienionych rodników, np. nizszy rodnik alko- ksykarbonylowy, podstawiony chlorowcem lub grupa benzoilowa, np. rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylowy, 2-chloroetoksykarbonylowy, 2-bromoetok- sykarbonylowy, 2-jodoetoksykarbonylowy, III-rzed. -butoksykarbonylowy lub fenacyloksykarbonylowy, a dalej stanowi rodnik formylowy, oraz grupe 1-a- minocykloheksylokarbonylowa, aminometylofenylo- acetylowa, jak 2- lub 4-aminometylofenyloacety- iowa, lub aminopirydynioacetylowa, na przyklad 1-aminopirydyniowoacetylowa (ewentualnie rów¬ niez z np. tak jak podano wyzej, podstawiona grupa aminowa), lub grupe pirydylotioacetylowa np. 4-pirydylotioacetylowa, a R% oznacza atom wodoru lub Rf i Rf razem oznaczaja podstawiony korzystnie w polozeniu-2, ewentualnie przez za- bezpieczona grupa hydroksylowa, taka jak acylo¬ ksylowa, na przyklad ewentualnie podstawiona chlorowcem nizsza grupa alkoksykarbonylowa lub nizsza grupa alkanokarbonyloksylowa, i/lub -przez podstawiona chlorowcem, np. chlorem grupe feny- Iowa, np. grupe fenylowa lub 3- lub 4-hydroksy- fenylowa 3-chloro-4-hydroksyfenylowa lub 3,5- -dwuchloro-4-hydroksyfenylowa (ewentualnie z za¬ bezpieczona, np. jak podano wyzej, zacylowana grupa hydroksylowa) rodnik l-keto-3-azabutyleno- o. wy-1,4, który w polozeniu 4-zawiera ewentualnie dwa rodniki nizsze alkilowe, takie jak metylowy, a R^ oznacza grupe hydroksylowa, nizsza g~rupe alkoksylowa, zwlaszcza a-wielorozgaleziona nizsza grupe alkoksylowa, np. Ill-rzed.-butoksylowa, nadto metoksylowa lub etoksylowa, nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksy- lowa, 2-jodoetoksylowa lub latwo dajaca sie w taka grupe przeprowadzic 2-chloroetoksylowa lub 2-bromoetoksylowa, grupe fenacyloksylowa, nizsza grupe 1-fenyloalkoksylowa o 1—3 ewentualnie przez nizsza grupe alkoksylowa lub nitrowa pod¬ stawionych rodnikach fenylowych, np. grupe 4-me- toksybenzyloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, dwu- fenylometoksylowa, l^-dwumetoksydwufenylome- toksylowa lub trytyloksylowa, nizsza grupe alka- 50 nokarbonyloksymetoksylowa, np. acetyloksymeto- ksylowa lub piwaloiloksymetoksylowa, nizsza gru¬ pe a-aminoalkanokarbonyloksymetoksylowa, np. glicyloksymetoksylowa, np. glicyloksymetoksylowa, 2-ftalidyloksymetoksylowa, nizsza grupe alkoksy- 55 karbonyloksylowa, np. etoksykarbonyloksylowa, lub nizsza grupe alkanokarbonyloksylowa, na przyklad acetyloksylowa, nastepnie nizsza grupe trójalkilosililoksyIowa, np. trójmetylosililoksylowa, a R3 oznacza przede wszystkim nizszy rodnik al- 60 kilowy, np. metylowy, etylowy, lub n-butylowy, oraz nizszy rodnik 1-fenyloalkilowy, na przyklad benzylowy lub dwufenylometylowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie prze- 65 de wszystkim zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1, w91 608 którym R^ oznacza grupe acylówa o wzorze 14, w którym Ra oznacza grupe fenylowa lub hydro- ksyfenylowa, np. 3- lub 4-hydroksyfenylowa, na¬ stepnie hydroksychlorofenylowa, np. 3-chloro-4- -hydroksyfenylowa lub 3,5-dwuchloro-4-hydroksy- fenylowa, przy czym w takich grupach podstawniki hydroksylowe moga byc zabezpieczone przez rodni¬ ki acylowe, jak ewentualnie chlorowcowane nizsze rodniki alkoksykarbonylowe, np. Ill-rzed.-butoksy- karbonylowe lub 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowe, oraz oznacza grupe tienylowa, na przyklad 2- lub 3-tienylowa, nastepnie pirydylowa, np. 4-pirydylo- wa, aminopirydyniowa, np. 4-aminopirydyniowa, furylowa, np. 2-furylowa, izotiazolilowa, 4-izotia- zolilowa, lub tetrazolilowa, np. 1-tetrazolilowa, lub tez 1,4-cykloheksadienylowa, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, m oznacza liczbe 0 lub 1, a Rb oznacza atom wodoru, albo gdy m = 0, X oznacza grupe aminowa, oraz zabezpieczona grupe amino¬ wa, jak acyloaminowa, na przyklad a-wielorozga- leziona nizsza grupe alkoksykarbonyloaminowa, jak Ill-rzed.-butpksykarbonyloaminowa, lub nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa, na przyklad 2,2,2-trój chlojoetoksykarbonyloaminowa, 2-jodoetoksykarbonyloaminowa lub 2-bromoetoksy- karbonyloaminowa, lub ewentualnie niskoalkoksy podstawiona lub nitropodstawiona nizsza grupe fe- nyloalkoksykarbonyloaminowa, np. grupe 4-meto- ksybenzyloksykarbonyloaminowa lub dwufenylo- metoksykarbonyloaminowa, lub 3-guanyloureidowa, nastepnie grupe sulfoaminowa lub trytyloaminowa, oraz arylotioaminowa, np. 2-nitrofenylotioaminowa, nowa, arylosulfonyloaminowa, np. 4-metylofe- nylosulfonyloaminowa, lub nizsza grupe 1-alko- ksykarbonylo-2-propylidenoaminowa, np. 1-eto- ksykarbonylo-2-propylidenoaminowa, grupe kar¬ boksylowa lub grupe karboksylowa wystepu¬ jaca w postaci soli, na przyklad w postaci soli me¬ talu alkalicznego, takiej jak "sól sodowa, oraz za¬ bezpieczona grupe karboksylowa, np. zestryfiko- wana grupe karboksylowa, jak nizsza fenyloalko- ksykarbonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa, grupe sulfonowa lub grupe sulfonowa wystepujaca w postaci- soli, np. w postaci soli metalu alkalicz¬ nego, takiej jak sól sodowa, oraz zabezpieczona gru¬ pe sulfonowa, grupe hydroksylowa, oraz zabezpieczo¬ na grupe hydroksylowa, jak acyloksylowa, np. a-wie lorozgaleziona nizsza grupe alkoksykarbonyloksy- lowa, jak Ill-rzed.-butoksykarbonyloksylowa, lub nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowa, jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksylowa, 2-jodo¬ etoksykarbonyloksylowa lub 2-bromoetoksykarbo- nyloksylowa, nastepnie formyloksylowa, lub nizsza grupe 0-alkilofosfonowa lub O,0'-dwualkilofosfono- wa, np. 0-metylofosfonowa lub 0,0'-dwumetylo- fosfonowa, lub oznacza grupe 5-amino-5-karboksy- walerylowa, w której grupy aminokarboksylowe moga byc równiez zabezpieczone i np. wystepowac jako grupy acyloaminowe, np. nizsze grupy alka- nokarbonyloaminowe, jak acetyloaminowe, nizsze grupy chlorowcoalkanokarbonyloaminowe, jak dwu- chloroacetyloaminowe, benzoiloaminowe lub ftalo- iloaminowe, ewentualnie jako zestryfikowane gru¬ py karboksylowe, jak nizsze grupy fenyloalkoksy- karbonylowe, np. dwufenylometoksykarbonylowe, 26 przy czym m oznacza korzystnie liczbe 1, jesli Ra oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenylowa, hydro¬ ksychlorofenylowa lub pirydylowa, a m oznacza liczbe O i Rb ma inne znaczenie niz atom wodoru, gdy Ra oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenylowa, hydroksychlorofenylowa, tienylowa, furylowa, izotia¬ zolilowa lub cykloheksadienylowa-1,4 r}* oznacza a- tom wodoru, B^ oznacza przede wszystkim grupe hyd¬ roksylowa, nastepnie oznacza nizsza grupe alkoksy- Iowa, zwlaszcza a-wielorozgaleziona nizsza grupe alkoksylowa, na przyklad Ill-rzed.-butoksylowa, nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksylowa, np. 2,2,2-trój- chloroetoksylowa, 2-jodoetoksylowa lub 2-bromó^ etoksylowa, lub ewentualnie np. przez nizsza gru- pe alkoksylowa, np. metoksylowa, podstawiona grupe dwufenylometoksylowa, np. grupe dwufeny- lometoksylowa lub 4,4'-dwumetoksydwufenylome- toksylowa, nastepnie nizsza grupe trójalkilosililok- sylowa, np. trójmetylosililoksyIowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy lub n-butylowy, lub fenylo-(nizszy alkilowy), na przy¬ klad benzylowy, albo sole, zwlaszcza dopuszczalne farmaceutycznie, nie toksyczne sole takich zwiaz¬ ków z grupami solotwórczymi, takie jak sole me- tali alkalicznych, np. sole sodowe, lub sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub sole amo¬ nowe, lacznie z solami amin i zwiazków, w których R2 oznacza grupe hydroksylowa, lub wewnetrzne sole zwiazków, w których R2 oznacza grupe hy- droksylowa i które w rodniku acylowym o wzorze 14 zawieraja wolna grupe aminowa.W zwiazkach 3-cefemowych o wzorze 1, jak tez w solach, w szczególnosci w nie toksycznych, far¬ makologicznie dopuszczalnych solach tych zwiaz- ków zawierajacych grupy solotwórcze, jak i w so¬ lach omówionych wyzej, symbol R^ oznacza prze¬ de wszystkim rodnik acylowy o wzorze 14, w któ¬ rym Ra oznacza grupe fenylowa, oraz grupe hy¬ droksyfenylowa, np... 4-hydroksyfenylowa, grupe 40 tienylowa, np. 2- lub 3-tienylowa, grupe 4-izotia- zolilowa lub cykloheksadienylowa-1,4, X oznacza atom tlenu, m oznacza liczbe 0 lub 1, a Rb ozna¬ cza atom wodoru, lub gdy m oznacza 0, to Rb oznacza grupe aminowa, zabezpieczona grupe ami- 45 nowa, jak acyloaminowa, np. a-wielorozgaleziona nizsza alkoksykarbonyloaminowa, jak Ill-rzed.-bu- toksykarbonyloaminowa, lub nizsza grupe 2-chlo- rowcoalkoksykarbonyloaminowa, np. 2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonyloaminowa, 2-jodoetoksykarbonylo- 50 aminowa, lub 2-bromoetoksykarbomyloaminowa, lub ewentualnie niskoalkoksypodstawiona lufo ni¬ tropodstawiona nizsza grupe fenyloalkoksykarbo- nyloaminowa, 4-metoksybenzyloksy-karbonyloami- nowa, lub oznacza grupe hydroksylowa, oraz 55 zabezpieczona grupe hydroksylowa, jak acy¬ loksylowa, np. wielorozgaleziona nizsza grupe al- koksykarbonyloksylowa, jak Ill-rzed.-butoksykar- bonyloksylowa, lub nizsza grupe 2-chlorowcoalko- ksykarbonyloksylowa, jak 2,2,2-trójchloroetoksykar- 60 bonyloksylowa, 2-jodoetoksykarbonyloksylowa lub 2-bromoetoksykarbonyloksylowa, dalej oznacza grupe formyloksylowa, lub oznacza grupe 5-ami- * no-5-karboksywalerylowa, w której grupa amino¬ wa i karboksylowa moga byc równiez zabezpieczot- 65 ne i np. wystepuja jako grupy acyloaminowe, np.dl 608 27 jako nizsze grupy alkanokarbonyloaminowe, jak grupa acetyloaminowa, nizsze grupy chlorowcoal- kamokarbonylo-aminowe jak grupa dwuchloroace- tyloaminowa, benzoiloaminowa lub ftaloilbamino- wa, albo jako zestryfikowane grupy karboksylowe, jak nizsze grupy fenylokarbonylowe, np. grupa dwufenylometoksykarbonylowa, przy czym korzyst¬ nie m oznacza liczbe 1, gdy Ra jest grupa fenylowa lub hydroksyfenylowa, Rf oznacza atom wodoru, R2 oznacza przede wszystkim grupe hydroksylowa, nastepnie nizsza grupe alkoksylowa ewentualnie podstawiona w polozeniu-2 chlorowcem, np. chlor rem, bromem lub jodem, zwlaszcza a-wielorozga- leziona nizsza grupa alkoksylowa, np. Ill-rzed.-bu- toksylowa lub nizsza grupa 2-chlorowcoalkoksylo- wa, np. 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 2-jodoetoksylowa lub 2-bromoetoksylowa, lub ewentualnie niskoal- koksypodstawiona, jak metoksypodstawiona, grupe dwufenylometoksylowa, np. dwufenylometoksylowa lub 4,4-dwumetoksydwufenylometoksylowa, nastep¬ nie nizsza grupe trójalkilosililoksylowa, np. trój- metylosililoksylowa, a R3 oznacza rodnik nizszy alkilowy, na przyklad metylowy, etylowy lub n- butylowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, np. benzylowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza kwasy 7p-(D-a-amino-a-Ra-acetyloami- no)-3-(niskoalkoksy)- -3-cefemokarboksylowe - 4, w których Ra oznacza grupe fenylowa, 4-hydroksyfe- nylowa, 2-tienylowa lub cykloheksadienylowa-1,4 a nizsza grupa alkoksylowa zawiera co najwyzej 4 atomy wegla i stanowi np. grupe etoksylowa lub n-butoksylowa a przede wszystkim metoksylowa, oraz ich sole wewnetrzne, a przede wszystkim wy¬ twarza sie kwas 3-metoksy-7P-(D-a-fenyloglicylo- amino)-cefemo-3-karboksylowy-4 oraz jego sól Wewnetrzna. Zwiazki te w stezeniach wspomnia¬ nych powyzej, w szczególnosci przy podawaniu do¬ ustnym, wykazuja wybitne wlasciwosci antybio¬ tyczne, zarówno przeciw bakteriom gramododat- nim, a w szczególnosci przeciw bakteriom gramo- ujemnym przy nieznacznej toksycznosci. / 28 rzed.-butoksylowa, lub nizsza grupa 2-chlorowcoal- koksylowa, w której chlorowiec oznacza np. chlor, brom lub jod, przede wszystkim grupa 2,2,2-trój¬ chloroetoksylowa, 2-bromoetoksylowa lub 2-jodoe- toksylowa lub ewentualnie podstawiona, zawiera¬ jaca np. nizsza grupe alkoksylowa, na przyklad metoksylowa lub grupe nitrowa, nizsza grupa fe- nyloalkoksylowa, jak ewentualnie, na przyklad jak podano, podstawiona grupa benzyloksylowa lub dwufenylometoksylowa, na przyklad benzyloksylo¬ wa, 4-metoksybenzyloksylowa, 4-nitrobenzyloksylo- wa-, dwufenylometoksylowa lub 4,4-dwumetoksy- dwufenylometoksylowa, nadto organiczna grupa si- liloksylowa lub stannyloksylowa jak nizsza trójal¬ kilosililoksylowa, np. trójmetylosililoksylowa. Ko¬ rzystnie w substracie o wzorze 2 grupa zabezpie¬ czajaca grupe aminowa, taka jak grupa acylowa Ac, w której ewentualnie obecne wolne grupy funkcyjne, na przyklad grupy aminowe, hydroksy¬ lowe, karboksylowe lub fosfonowe, moga byc za¬ bezpieczone znanym sposobem; grupy aminowe moga byc zabezpieczone np. przez podane wyzej grupy acylowe, trytylowe, sililowe lub stannylowe, oraz przez podstawione grupy tio i sulfpnylowe, a grupy hydroksylowe, karboksylowe lub fosfonowe moga byc zabezpieczone np. przez wyzej podane grupy eterowe lub estrowe, wlaczajac grupy sililo¬ we i stannylowe, a R^ oznacza atom wodoru.Cefamonowe-3 substraty o wzorze 2 moga wyste¬ powac w postaci ketonowej i/lub w postaci enolo- wej. Zwykle przeprowadza sie substraty o wzorze 2 z postaci enolowej w pochodne enolowe o wzorze 1. Mozna przy tym stosowac substraty w postaci czystej lub w postaci surowej mieszaniny reakcyj¬ nej, otrzymywanej podczas ich wytwarzania.Przeksztalcenie substratów o wzorze 2 w pochod¬ ne kwasu 7P-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksy- lowego-4 o wzorze 1 mozna przeprowadzic sposo¬ bem analogicznym do znanych sposobów. Korzy¬ stnie, jako reagent eteryfikujacy stosuje sie zwia¬ zek dwuazowy o wzorze 3, w którym R3 ma zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1, przede wszystkim ewentualnie podstawiony nizszy dwua- zoalkan, np. dwuazometan, dwuazoetan lub dwua- zo-n-butan, nastepnie ewentualnie podstawiony nizszy fenyloalkan, jak 1-fenylodwuazoalkan, np. fenylodwuazometan lub dwufenylodwuazometan.Te reagenty stosuje sie w obecnosci odpowiedniego obojetnego rozpuszczalnika jak alifatyczny cykloa- lifatyczny lub aromatyczny weglowodór, jak hek¬ san, cykloheksan, benzen lub toluen, chlorowcowa¬ ny weglowodór alifatyczny, na przyklad chlorek metylenu, nizszy alkanol, np, metanol, etanol lub Ill-rzed.-butanol, lub eter, jak nizszy eter dwual- kilowy, np. eter dwuetylowy lub eter cykliczny, np. czterowodorofuran lub dioksan, lub w obecno¬ sci mieszaniny rozpuszczalników i zaleznie od od¬ czynnika dwuazowego chlodzac, utrzymujac tempe¬ rature pokojowa lub lekko ogrzewajac, a nadto, jesli konieczne, w naczyniu zamknietym i/lub w at¬ mosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosfe¬ rze azotu.Nastepnie mozna wytworzyc pochodne kwasu 7 |3-amino-3-hydroksycefemo - 3-karboksylowego - 4 o wzorze 1 na drodze traktowania reaktywnym Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku, polegajacym na tym, ze zwiazek^ cefamonu-3 o wzorze 2, w którym Rf, Rf i R^ 45 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub odpowiedni zwiazek enólowy, przeprowadza sie w pochodna enolowa o zeteryfikowanej grupie hy¬ droksylowej -0-R3 w polozeniu-3 i wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 1, a w otrzymanym zwiazku 50 o wzorze 1 zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze 10 ewentualnie przeprowadza sie w wol¬ na grupe karboksylowa.W substancji wyjsciowej o wzorze 2, R^ oznacza 55 korzystnie zeteryfikowana grupe hydroksylowa R 2 tworzaca z ugrupowaniem -C{=0)- rozszczepialna zwlaszcza w lagodnych warunkach zestryfikowana grupe karboksylowa, przy czym ewentualnie obec¬ ne grupy funkcyjne w zabezpieczonej grupie kar- M boksylowej R^ moga byc zabezpieczone ogólnie znanym sposobem, na przyklad jak podano wyzej.Grupa R^ jest zwlaszcza ewentualnie chlorowco- podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, jak a-wie- lorozgaleziona nizsza grupa alkoksylowa, np. III- 65 3591608 29 estrem alkoholu o wzorze 4, w którym R3 ma zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1. Odpo¬ wiednimi estrami sa przede wszystkim estry z mocnymi kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, jak kwasy mineralne, np. kwasy chlorowco- wodorowe, jak kwas chlorowodorowy, kwas bro- mowodorowy lub kwas jodowodorowy nastepnie kwas siarkowy lub kwasy chlorowcosiarkowe, np. kwas fluorosiarkowy, lub z mocnymi, organiczny¬ mi kwasami sulfonowymi, takimi jak np. ewentual¬ nie podstawione chlorowcem, jak fluor, nizsze kwa¬ sy alkanosulfonowe, lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak np. ewentualnie przez nizszy rodnik alkilowy, jak metylowy, chlorowiec, jak brom, i/lub grupe nitrowa, podstawione kwasy benzenosulfonowe, np. kwas metanosulfonowy, trój- fluorometanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy. Te odczynniki, w szczególnosci nizsze siarczany dwual- kilowe, jak siarczan dwumetylowy, nastepnie niz¬ sze fluorosiarczany alkilowe, na przyklad fluoro- siarczan metylowy, lub ewentualnie podstawiony chlorowcem nizszy ester alkilowy kwasu metano- sulfonowego, na przyklad ester metylowy kwasu trójfluorometanosulfonowego, stosuje-sie zwykle w obecnosci rozpuszczalnika, ewentualnie chlorowco¬ wanego, jak chlorowany alifatyczny, cykloalifa- tyczny lub aromatyczny weglowodór, np. chlorek metylenu, w obecnosci eteru, jak dioksan lub te- trahydrofuran, lub nizszego alkanolu, jak metanol, lub w obecnosci mieszaniny. Stosuje sie przy tym korzystnie odpowiednie srodki kondensacyjne, jak weglany metali alkalicznych lub kwasne weglany metali alkalicznych, na przyklad weglan sodowy lub potasowy lub kwasny weglan sodowy lub po¬ tasowy (zwykle razem z siarczanem), lub stosuje sie zasady organiczne, jak, zazwyczaj wykazuja za¬ wade przestrzenna, nizsza trójalkiloamine, np. N, N-dwuizopropylo-N-etyloamine (korzystnie razem z nizszym chlorowcosulfonianem alkilowym lub ewentualnie z chlorowcopodstawionymi nizszymi estrami alkilowymi kwasu metanosulfonowego), przy czym chlodzi sie, utrzymujac temperature po¬ kojowa lub ogrzewa, np. w temperaturze od okolo —r20°C do okolo 50°C i, jesli konieczne, postepo¬ wanie prowadzi sie w naczyniu zamknietym i w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu.Pochodne kwasu 7 |3 -amino-3-hydroksycefemo-3- karboksylowego-4 o wzorze 1 wytwarzac mozna równiez na drodze traktowania w obecnosci srod¬ ka kwasnego acetalem lub ortoestrem, zawieraja¬ cym przy tym samym atomie wegla o charakterze alifatycznym dwie lub trzy eteryfikowane grupy hydroksylowe o wzorze 5, w którym R3 maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1. I tak jako srodek eteryfikujacy mozna np. stosowac nizsze gem-alkoksyalkany, jak 2,2-dwumetoksypropan, w obecnosci silnego organicznego kwasu sulfonowe¬ go, jak p-toluenosulfonowy i odpowiedniego roz¬ puszczalnika, jak nizszy alkanol, np. metanol, lub w obecnosci nizszego sulfotlenku dwualkilowego lub nizszego sulfotlenku alkilenowego, np. sulfo¬ tlenku dwumetylowego, lub nizszego estru trójal- kilowego kwasu ortomrówkowego, np. estru trój- etylowego kwasu ortomrówkowego, w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, np. kwasu siar- kowego, lub mocnego organicznego kwasu sulfono¬ wego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy i w o- becnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, jak niz¬ szego alkanolu, np. etanolu lub eteru, np. dioksa- nu i w ten sposób otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, ewentualnie etylowy.Pochodne kwasu 7 |3 -amino-3-hydroksycefemo-3- karboksylowego-4 o wzorze 1 mozna równiez otrzymac, jesli substancje wyjsciowe o wzorze 2 traktuje sie solami trój-R3-oksaniowymi o wzorze 6 (tak zwanymi solami Keerweina), jak tez solami dwu-R30-karboniowymi o wzorze 7 lub solami dwu-R3-haloniowymi o wzorze 8, w których R3 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, A O oznacza anion kwasu a Hal© oznacza jon halo- niowy, zwlaszcza jon bromoniowy. Chodzi przede wszystkim o nizsze sole trójalkilooksoniowe, oraz o nizsze sole dwualkoksykarboniowe lub nizsze sole dwualkilohaloniowe, zwlaszcza odpowiednie sole z kwasami kompleksowymi zawierajacymi fluor, takie jak odpowiednie czterofluoroborany, szescio- fluorofosforany, szesciofluoroantymoniany lub szes- ciochloroantymoniany. Takim odczynnikiem sa na przyklad szesciofluoroantymonian trójmetylookso- niowy, szesciofluoroantymonian trójetylooksonio- wy, szesciochloroantymonian trójmetylooksoniowy, szescciochloroantymonian trójetylooksoniowy szes- ciofluorofosforan trójmetylooksoniowy, szescio- fluorofosforan trójetylooksoniowy, czterofluorobo- ran trójmetylooksoniowy, czterofluoroboran tróje¬ tylooksoniowy, szesciofluorofosforan dwumetoksy- karboniowy lub szesciofluoroantymonian dwume- tylobromoniowy. Te srodki eteryfikujace stosuje sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku jak eter lub chlorowany weglowodór, np. eter dwuety¬ lowy, tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, lub w ich mieszaninie, a jesli konieczne, to w obec¬ nosci zasado, jak zasada organiczna, np. w obec¬ nosci, korzystnie nizszej trójalkiloaminy z zawada 40 przestrzenna, takiej jak N,N-dwuizopropylo-N-ety- loamina, i wobec chlodzenia, lub w temperaturze pokojowej lub wobec lekkiego ogrzewania, np. w temperaturze okolo —20°C do okolo 50°C i jesli konieczne, to w naczyniu zamknietym i/lub w at- 45 mosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu.Pochodne kwasu 7P -amino-3-hydroksycefemo- 3-karboksylowego-4 o worze 1 wytworzyc mozna równiez na drodze traktowania substancji wyjscio¬ wych o wzorze 2 3-podstawionym zwiazkiem 1-R3- 50 triazenowym o wzorze 9, w którym R3 ma zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1, przy czym podstawnik atomu azotu w polozeniu-3 oznacza rodnik organiczny zwiazany poprzez atom wegla, korzystnie karbocykliczny rodnik arylowy, taki jak 55 ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, np. niz¬ szy rodnik alkilofenylowy, jak 4-metylofenylowy.Takimi zwiazkami triazenowymi sa nizsze 3-arylo- 1-alkilotriazeny, np. 3-(4-metylofenylo)-l-metylo- triazen, 3-(4-metylofenylo)-l-etylotriazen, 3-(4-me- co tylofenylo)-l-n-propylotriazen lub 3-(4-metylofeny- lo) -1-izopropylotriazen, lub nizsze 3-arylo-l-feny- loalkilotriazeny, np. 3-(4-metylofenylo)-l-benzylo- triazen. Te reagenty stosuje sie zwykle w obec¬ nosci obojetnych rozpuszczalników, jak ewentual- 65 nie chlorowcowanych weglowodorów lub eterów,91608 31 32 np. benzenu lub mieszanin rozpuszczalników, i wo¬ bec chlodzenia, w temperaturze pokojowej lub ko- /rzystnie w temperaturze podwyzszonej, np. w tem¬ peraturze okolo 20—100°C, jesli konieczne, w na¬ czyniu zamknietym i/lub w atmosferze gazu obo- 5 jetnego, na przyklad w atmosferze azotu.W powyzszej reakcji eteryfikacji mozna, zaleznie od substancji wyjsciowej i warunków reakcji, otrzymac zwiazki o wzorze 1 jako jednorodne pro¬ dukty lub ich mieszaniny z odpowiednimi zwiaz- 10 kami 2-cefemowymi. I tak te ostatnie zwiazki uzyskuje sie, np. stosujac substancje wyjsciowa o wzorze 2, zanieczyszczona zwiazkami metali ciez¬ kich, takimi jak zwiazki chromu (II), lub jesli tej substancji wyjsciowej podczas jej wytwarzania ze 15 zwiazków o wzorze 12 nie wyodrebnia sie, albo stosujac odpowiednio zanieczyszczone zwiazki o wzorze 12 albo przeprowadzajac te reakcje w srodowisku zasadowym; przy tym otrzymuje sie rosnaca zawartosc zwiazków 2-cefemowych. Otrzy- 20 mane mieszaniny mozna rozdzielac w znany spo¬ sób, np. za pomoca odpowiednich metod rozdziela¬ nia, np. na drodze adsorpcji i frakcjonowanego elu- owania, wlacznie z chromatografia (chromatografia kolumnowa, chromatografia bibulowa lub chroma- 25 tografia plytkowa) przy zastosowaniu odpowied¬ nich srodków adsorpcyjnych, takich jak zel krze¬ mionkowy lub tlenek glinu i srodków eluujacych, nastepnie na drodze frakcjonowanej krystalizacji, podzialu rozpuszczalnikowegoitd. 30 W sposobie wedlug wynalazku, oraz w ewentual¬ nie przeprowadzanych zabiegach dodatkowych mozna, w razie potrzeby, uprzednio zabezpieczac w znany sposób nie biorac udzialu w reakcji, wol¬ ne grupy funkcyjne w substratach lub w zwiaz- 35 kach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, np. wolne grupy aminowe, na drodze acylowania, tritylowania lub sililowania, wolne grupy hydro¬ ksylowe lub grupy merkapto na drodze, eteryfika¬ cji lub estryfikacji, a wolne grupy karboksylowe, 40 na drodze estryfikacji, wlacznie z sililowaniem, i kazdorazowo po zakonczeniu reakcji w znany sposób, mozna ewentualnie uwalniac zabezpieczone grupy pojedyncze lub razem. I tak mozna korzyst¬ nie, grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe 45 lub fosfonowe zabezpieczyc rodnikiem acylowym R^ lub R*, pod postacia grupy acyloaminowej, ta¬ kiej jak wyzej podano, np. pod postacia grupy 2,2, 2-trójchloroetoksykarbonyloaminowej, 2-bromoetok- sykarbonyloaminowej, 4-metoksybenzyloksykarbo- 50 nyloaminowej, dwufenylometoksykarbonylóamino- wej lub Ill-rzed.-butoksykarbonyloaminowej, pod postacia grup arylotioaminowej lub nizszej grupy aryloalkilotioaminowej, np. 2-nitrofenylotioamino- wej, lub arylosulfonyloaminowej, np. 4-metylofeny- 55 losulfbnyloaminowej, lub pod postacia nizszych grup l-alkoksykarbonylo-2-propylidonoaminowych, ewentualnie pod postacia grup acyloksylowych, ta¬ kich jak podane wyzej, np. grupy Ill-rzed.-butok- sykarbonylóksylowej, 2,2,2 - trójchloroetoksykarbo- 60 nyloksylowej, lub 2-bromoetoksykarbonyloksylo- wej, lub pod postacia zestryfikowanych grup karboksylowych, takich jak wyzej podane, np. grup dwufenylometoksykarbonylowych, ewen¬ tualnie pod postacia 0,0' -dwupodstawionych grup 65 fosfonowych, takich jak wyzej podano,- np. nizszych grup 0,0* -dwualkilofosfonowych, np. 0,0' -dwume- tylofosfonowych, a nastepnie, ewentualnie po prze¬ ksztalceniu grupy zabezpieczonej, np. grupy 2-bro- moetoksykarbonylowej w grupe 2-jodoetoksykarbo- nylowa, w znany sposób i zaleznie od rodzaju gru¬ py zabezpieczonej, mozna ewentualnie czesciowo rozszczepic np. grupe 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nyloaminowa lub 2-jodoetoksykarbonyloaminowa na drodze traktowania srodkiem redukujacym, ta¬ kim jak cynk w obecnosci wodnego roztworu kwa¬ su octowego, grupe dwufenylometoksykarbonyloa- minowa lub Ill-rzed.-butoksykarbonyloaminowa na drodze traktowania kwasem mrówkowym lub kwasem trójfluorooctowym, grupe aryloalkilotioa- minowa lub nizsza grupe arylo (nizsza alkilo)-tio- aminowa na drodze traktowania odczynnikiem: nu- kleofilowym, takim jak kwas siarkowy, grupe ary- losulfonyloaminowa na drodze redukcji elektroli¬ tycznej, nizsza grupe l-alkoksykarbonylo-2-propy- lidenoaminowa na drodze traktowania wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, lub grupe III- rzed.-butoksykarbonyloksylowa na drodze trakto¬ wania kwasem mrówkowym lub kwasem trójfluo¬ rooctowym, lub grupe 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nyloksylowa na drodze traktowania chemicznym srodkiem redukujacym, takim jak cynk w obec¬ nosci wodnego roztworu kwasu octowego, lub gru¬ pe dwuferiylometoksykarbonylowa na drodze trak¬ towania kwasem mrówkowym lub kwasem trój¬ fluorooctowym lub na drodze hydrogenoliny, lub 0,0' -dwupodstawiona grupe fosfonowa na drodze traktowania halogenkiem metalu alkalicznego.W zwiazku o wzorze 1, otrzymywanym sposobem wedlug wynalazku zawierajacym zestryfikowana grupe karboksylowa o wzorze 10 mozna te grupe w znany sposób np. zaleznie od rodzaju grupy R2A przeprowadzic w wolna grupe karboksylowa. Gru¬ pe karboksylowa, zestryfikowana odpowiednia niz¬ sza grupa 2-chlorowcoalkilowa lub grupa arylo- karbonylometylowa, mozna rozszczepic np. na dro¬ dze traktowania chemicznym srodkiem redukuja¬ cym, -takim jak metal, np. cynk, lub inna reduku¬ jaca sola metalu, taka~ jak sól chromu (II), np. chlorkiem chromawym, zwykle w obecnosci srodka oddajacego atom wodoru, który wraz z metalem umozliwia otrzymanie wodoru in statu nascendi, takiego jak kwas, przede wszystkim kwas octowy, oraz kwas mrówkowy, lub takiego jak alkohol, przy czym korzystnie dodaje sie wody; grupe kar¬ boksylowa zestryfikowana przez grupe arylokarbo- nylometylowa równiez na drodze traktowania od¬ czynnikiem nukleofilowym, korzystnie odczynni¬ kiem solotwórczym, takim jak tiofenolem sodowy lub jodek sodu, grupe karboksylowa zestryfikowa¬ na odpowiednim ugrupowaniem arylometylowym, np. na drodze traktowania, korzystnie swiatlem nadfioletowym, np. "swiatlem z fali ponizej 290^m|i, jezeli grupa arylometylowa stanowi np. rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony w poloze- niu-3, -4 i/lub -5, np. przez nizsze grupy alkoksy- lowe i/lub grupy nitrowe, lub na drodze traktowa¬ nia swiatlem ultrafioletowym o dluzszej fali, np. powyzej 290 m\i, jezeli grupa arylometylowa np. oznacza rodnik benzylowy podstawiony w poloze-91608 33 niu-2 przez grupe nitrowa;.grupe karboksylowa ze- stryfikowana przez odpowiednio podstawiona gru¬ pe metylowa, jak przez grupe Ill-rzed.-butylowa lub dwufenylometylowa, np. na drodze traktowa¬ nia odpowiednim srodkiem kwasnym, takim jak kwas mrówkowy lub kwas trójfluorooctowy, ewen¬ tualnie wobec dodatku zwiazku nukleofilowego, ta¬ kiego jak fenol lub anizol; zaktywowana zestryfi- kowana grupe karboksylowa, i dalej grupe karbo¬ ksylowa wystepujaca w postaci bezwodnika roz¬ szczepia sie na drodze hydrolizy, np. na drodze traktowania kwasnym lub slabo zasadowym srod¬ kiem wodnym, takim jak kwas solny lub wodny roztwór kwasnego weglanu sodu lub wodny roz¬ twór buforowy fosforanu potasu z odczynem o wartosci pH równym okolo 7 do okolo 9, a da¬ jaca sie. ftydrogenolitycznie rozszczepiac zestryfi- kowana grupe karboksylowa rozszczepia sie na drodze hydrogenolizy, np. na drodze traktowania wodorem w obecnosci katalizatora metalu szlachet¬ nego, np. katalizatora palledowego.Grupe karboksylowa zabezpieczona przez sililo- wanie lub stannylowanie mozna uwolnic w znany sposób, np. na drodze traktowania woda lub al¬ koholem.Sole zwiazków o wzorze 1 wytworzyc mozna w znany sposób. I tak mozna sole z tych zwiazków, zawierajacych grupy kwasowe wytworzyc np. na drodze traktowania zwiazkami metali, takimi jak sole metali alkalicznych odpowiednich kwasów karboksylowych, np. sola sodowa kwasu a-etylo- kapronowego, lub amoniakiem albo odpowiednia amina organiczna, przy czym korzystnie stosuje sie stechiometryczna ilosc srodka solotwórczego lub niewielki nadmiar. Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1, zawierajacych zasadowe ugrupowania, otrzymuje sie w znany sposób, np; na drodze traktowania kwasem lub odpowiednim reagentem amonitowym. Wewnetrzne sole zwiaz¬ ków o wzorze 1, zawierajacych solotwórcza grupe aminowa i wolna grupe karboksylowa, mozna wy¬ tworzyc, np. na drodze zobojetnienia soli, takich jak sole addycyjne z kwasami, do punktu izoelek- trycznego, np. za pomoca slabych zasad, lub na drodze traktowania cieklymi jonitami.Sole mozna w znany sposób przeprowadzic w wolne zwiazk; sole metali i sole amonowe na dro¬ dze traktowania odpowiednimi kwasami, a sole ad¬ dycyjne z kwasami na drodze traktowania odpo¬ wiednim srodkiem zasadowym.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna znanymi metodami rozdzielic na poszczególne izomery, mie¬ szanine diastereomerycznych izomerów np. na dro¬ dze frakcjonowanej krystalizacji, chromatografii ad- sorpcyjnej (chromatografii kolumnowej lub chro¬ matografii cienkowarstwowej) lub na drodze inne¬ go odpowiedniego sposobu rozdzielania. Otrzyma¬ ne racematy mozna rozdzielic w znany sposób, ewentualnie po wprowadzeniu odpowiednich ugru¬ powan solotwórczych, np. na drodze utworzenia mieszaniny diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi srodkami solotwórczymi, rozdzielania mieszaniny na sole diastereoizomeryczne i prze¬ prowadzenia oddzielnych soli w wolne zwiazki lub na drodze frakcjonowanej krystalizacji z optycznie czynnego rozpuszczalnika, w enancjomery. 34 Sposób obejmuje równiez takie postacie wyko¬ nania, w których zwiazki otrzymane jako produk¬ ty posrednie stosuje sie jako suhstraty i przepro¬ wadza sie pozostale etapy sposobu, albo sposób przerywa sie w dowolnym etapie, przy czym sub- straty mozna stosowac w postaci pochodnych lub wytwarzac w warunkach reakcji.Korzystnie stosuje sie takie substraty, a warun^ ki reakcji tak dobiera, aby uzyskac zwiazki, które we wstepie opisu okreslono jako szczególnie ko¬ rzystne.Substraty o wzorze 2, stosowane w sposobie we- , dlug wynalazku, mozna wytworzyc tak, ze w zwiazku cefemowym o wzorze 11, w którym R2 oznacza korzystnie grupe hydroksylowa, ale takze oznacza grupe R^ przeprowadza sie grupe acety- loksymetylowa, np. na drodze hydrolizy w srodo¬ wisku slabo zasadowym, takim jak wodny roztwór wodorotlenku sodowego z odczynem o wartosci pH = 9—10, lub na drodze traktowania odpowied¬ nimi esterazami, takimi jak odpowiedni enzym z Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum lub Bacillus subtilis, w grupe hydro- ksymetylowa, wolna grupe karboksylowa o wzo¬ rze —C(=0)—R2 odpowiednio przeksztalca sie fun¬ kcyjnie, np. estryfikuje- na drodze traktowania zwiazkiem dwuazowym, takim jak dwufenylodwu- azdmetan, a grupe nydroksymetylowa przeksztalca sie np. na drodze traktowania srodkiem chlorow¬ cujacym, takim jak srodek chlorujacy, np. chlorek tionylu, lub takim jak srodek jodujacy; np. jodek N-metylo-N,B'-dwucykloheksylokarbodwuimidiowy, w grupe chlorowcometylowa, np. w grupe chlo- rometylowa lub jodometylowa. Grupe chloromety- lowa przeprowadza sie w grupe" metylenowa albo bezposrednio, np. na drodze traktowania odpowied¬ nim zwiazkiem chromu II-wartosciowego, takim jak jego sole nieorganiczne lub organiczne np. chlo¬ rek chromowy lub octan chromowy, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak sulfo- tlenek dwumetylowy, albo posrednio poprzez gru¬ pe jodometylowa (która mozna wytworzyc np. na drodze traktowania zwiazku chlorometylowego jod¬ kiem metalu, takim jak jodek sodowy w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton), na drodze traktowania takiego zwiazku jodometylowe¬ go odpowiednim srodkiem redukcyjnym, takim jak cynk w obecnosci kwasu octowego. Grupe mety¬ lenowa w zwiazku "o wzorze 12, który mozna otrzy¬ mac ze zwiazku o wzorze 11 np. równiez na dro¬ dze redukcji elektrochemicznej lub na drodze re¬ dukcji za pomoca soli chromu II-wartosciowego lub amalgamatu glinowego, degraduje sie oksyda¬ cyjnie.Oksydacyjne odszczepianie grupy metylenowej w zwiazkach o wzorze 12 z utworzeniem grupy keto w polozeniu-3 pierscieniowego szkieletu cefe- mowego prowadzi sie korzystnie z utworzeniem zwiazku ozonkowego na drodze traktowania ozo¬ nem. Przy tym stosuje sie ozon zwykle w obecnos¬ ci rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, np. w obecnosci nizszego alkanolu, jak metanol lub eta¬ nol, ketonu, np. nizszego alkanonu, jak aceton, w obecnosci ewentualnie chlorowcowanego alifa- tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego 40 45 50 55 6091 608 weglowodoru, np. nizszego chlorowcoalkanu, jak chlorek metylenu lub czterochlorek wegla, lub w obecnosci mieszaniny rozpuszczalników, wlacznie z mieszanina wodna, oraz wobec chlodzenia lub lekkiego ogrzewania, np. w temperaturze od oko¬ lo —90°C do okolo +40°C.Ozonek utworzony jako produkt posredni roz¬ szczepia sie redukcyjnie, przy czym mozna stoso¬ wac aktywowany wodór, np. wodór w obecnosci katalizatora uwodorniania z metalu ciezkiego, ta¬ kiego jak katalizator niklowy, nastepnie kataliza¬ tor palladowy, korzystnie na odpowiednim nosniku, takim jak weglan wapnia lub wegiel, albo reduk¬ cyjny srodek chemiczny, taki jak redukujace me¬ tale ciezkie, wlacznie ze stopami lub amalgamata¬ mi metali ciezkich, np. cynk w obecnosci donora wodoru, takiego jak kwas octowy, lub alkoholu, np. nizszego alkanolu, nieorganiczne sole reduku¬ jace, takie jak jodki metalu alkalicznego, np. jodek sodu, w obecnosci donora wodoru, takiego jak kwas, np. kwas octowy, lub redukujace zwiazki organiczne, takie jak kwas mrówkowy, redukujacy zwiazek siarczkowy, taki jak nizszy siarczek dwu- alkilowy, np. siarczek dwumelylowy, redukujace organiczne zwiazki fosforu, takie jak fosfina, któ¬ ra moze zawierac ewentualnie podstawione alifa¬ tyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe jako podstawniki, taka jak nizsza trójalkilofosfina, np. trój-n-butylofosfina, lub trójarylofosfina, np. trójfenylofosfina, nadto fosforany, które jako podstawniki zawieraja ewentualnie podstawio¬ ne alifatyczne rodniki weglowodorowe, jak nizszy fosforyn trójalkilowy, zazwyczaj w postaci zwiaz¬ ku adduktu z alkoholem, jak fosforyn trójmetylo- wy, lub trójamid kwasu fosforawego, które ewen¬ tualnie zawieraja podstawione alifatyczne rodniki weglowodorowe jako podstawniki, jak nizszy szes- cioalkilotrójamid kwasu fosforawego, np. szescio- metylotrójamid kwasu fosforawego, ostatni ko¬ rzystnie w postaci adduktu metanolowego, lub czte- rocyjanoetylen. Rozszczepienie zazwyczaj nie wy¬ odrebnianego ozonku zachodzi zwykle w warun¬ kach, które stosuje sie do jego wytwarzania, to jest w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, oraz wobec chlodze¬ nia lub lekkiego ogrzewania.W zaleznosci od prowadzenia reakcji utleniania, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2 lub odpowiedni 1-tlenek lub mieszanine obu tych zwiazków. Mie¬ szanine taka mozna rozdzielic na zwiazek o wzo¬ rze 2 i odpowiedni 1-tlenek lub tez stosowac w otrzymanej postaci. Mieszanine zwiazku o wzorze 2 z odpowiednim 1-tlenkiem mozna rozdzielic na poszczególne skladniki, w znany sposób, np. na drodze frakcjonowanej krystalizacji lub chromato¬ grafii (np. chromatografii kolumnowej, chromato¬ grafii cienkowarstwowej).Do przeksztalcenia wedlug wynalazku substra- tów o wzorze 2 w pochodne enolowe o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej omówio¬ ne znaczenie, substraty o wzorze 2 nie musza byc wyodrebnione po ich wytworzeniu; mozna je ko¬ rzystnie w postaci surowej mieszaniny reakcyjnej po wytworzeniu ze zwiazków o wzorze 12 prze¬ prowadzic bezposrednio w zwiazki o wzorze 1. 36 Farmakologicznie dopuszczalne zwiazki wytwo^ rzone sposobem wedlug wynalazku mozna stoso¬ wac do sporzadzania preparatów farmaceutycz¬ nych, które razem zawieraja skuteczna ilosc sub- stancji czynnej lub w mieszaninie z nieorganicz¬ nymi, stalymi lub cieklymi nosnikami farmaceu¬ tycznymi nadajacymi sie do podawania jelitowego lub pozajelitowego. I tak stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, które zawieraja substancje czynna razem z rozrzedzalnikami, np. z laktoza, dekstraza, cukroza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub glicyna, i srodkami poslizgowymi, np. z krze¬ mionka, talkiem, kwasem stearyniowym lub jego sola, jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, i/lub z poliglikolem etylenowym; tabletki zawiera¬ ja równiez srodek wiazacy, na przyklad glinokrze- mian magnezowy, skrobie, jak skrobia kukury¬ dziana, skrobia pszeniczna, skrobia ryzowa, lub skrobia z korzenia strzalki, zelatyna, tragant, me¬ tyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i/lub poliwinylopirolidon, i ewentualnie srodki rozkru- szajace, np. skrobie, agar agar, kwas laginowy lub jego sól, jak alginian sodowy, i/lub mieszanki mu¬ sujace, lub srodki adsorpcyjne, barwniki, substan¬ cje smakowe i srodki slodzace. Nadto nowe zwiaz¬ ki farmakologicznie czynne mozna stosowac w po¬ staci preparatów do wstrzykiwan, np. preparatów podawanych dozylnie lub w postaci roztworów do wlewania.Takie roztwory sa korzystnie izomerycznymi wodnymi roztworami lub zawiesinami, przy czym te roztwory lub zawiesiny na przyklad mozna przed uzyciem wytwarzac z preparatów liofilizo¬ wanych, które zawieraja sama substancje czynna lub razem z nosnikiem, np. z mannitem. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub za¬ wierac substancje pomocnicze, np. srodki konser¬ wujace, srodki stabilizujace, srodki zwilzajace, i/lub emulgatory, solubilizatory, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bufory. Omawiane preparaty farmaceutyczne, które ewentualnie za¬ wierac moga dalsze cenne substancje farmakolo¬ gicznie czynne, sporzadza sie w znany sposób, np. za pomoca konwencjonalnych sposobów mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania lub liofilizowania i zawieraja okolo 0,1—100%, zwlasz¬ cza okolo 1—50% liofilizatu i do 100% substancji czynnej.W zwiazku z niniejszym opisem, organiczne rod¬ niki oznaczone przymiotnikiem nizszy zawieraja, o ile tego nie podano wyraznie, co najwyzej 7, ko¬ rzystnie co najwyzej 4 atomy wegla a grupy acy- lowe zawieraja co najwyzej 20, korzystnie co naj¬ wyzej 12, a zwlaszcza co najwyzej 7 atomów we¬ gla.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, przy czym temperature w przy¬ kladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 1,0 g estru dwufenylo- metylowego kwasu 3-metyleno-7p-fenyloacetylo- aminocefamokarboksylowego-4a w 250 ml chlorku metylenu traktuje sie w temperaturze —70°C w ciagu 8,5 minuty mieszanina tlenu i ozonu (0,265 mi- limola ozonu na minute) i mieszanine reakcyjna zadaje 1 ml siarczku dwumetylowego. Miesza sie 40 45 50 55 6091608 37 38 w ciagu 5 minut w temperaturze —70°C i w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i odparo¬ wuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zawierajaca mieszanine estru dwufe- nylometylowego kwasu 7f*-fenyloacetyloaminocefa- mono-3-karboksylowego-4£ i 1-tlenku estru dwu- fenylometylowego kwasu 7(3-fenyloacetyloaminoce- famono-3-karboksylowego-4£, rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i zadaje w temperaturze 0°C nad¬ miarem dwuazometanu (w postaci roztworu w ete¬ rze dwuetylowym). Miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i odparowuje nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- grafuje sie na 50 g zelu krzemionkowego.Mieszanina toluenu i estru etylowego kwasu oc¬ towego w stosunku 4:1 wymywa sie ester dwu- fenylometylowy kwasu 3-metoksy-7|3-fenyloacety- loaminocefemo-2-karboksylowego-4£ o wspólczyn¬ niku refrakcji Rf = 0,57 (uklad: toluen/ester etylo¬ wy kwasu octowego 1:1); temperatura topnienia 174—177°C po wykrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i pentanu; widmo absorpcji w utlrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): ^maks = 258 m^i (o ekstynkcji e = 4000); widmo ab¬ sorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu); cha¬ rakterystyczne pasma dla dlugosci fali 2,96 p, 5,63 M-, ,74 \i, 5,92 [a, 6,15 \jl i 6,66 \i; zaobserwowana re¬ frakcja estru dwufenylometylowego kwasu 3-meto- ksy- 7ft -fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowe- go-4 wynosi okolo 0,37 (w ukladzie: toluen /ester etylowy kwasu octowego 1:1); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): ^maks = 258 m^ (o ekstynkcji e = 6340); ^maks = 264 mp, (o ekstynkcji e = 6350) i /.przegiecie = 281 nui (i ekstynkcji e = 5600); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla dlugosci fali 2,94 \i, 3,02 \i, 5,62 n, 5,83 \jl, 5,93 \i, 6,26 \i i 6,70 \i; a z estrem etylowym kwasu octo¬ wego 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-73-fenyloacetyloaminocefemokarboksylo- wego-4 wykazuje wspólczynnik refrakcji Rf = 0,31 (uklad: ester etylowy kwasu octowego); tempera¬ tura topnienia 152—155°C po krystalizacji z mie¬ szaniny acetonu i eteru dwuetylowego; widmo w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): ^aks = 288 mfji (o ekstynkcji e = 3610) i ^przegiecie = 247 m\a; widmo w podczerwieni (w chlorku me¬ tylenu) charakterystyczne pasma dla dlugosci fali: 2,94 \i, 5,59 fx, 5,81 \i, 5,95 \a, 6,22 [i i 6,61 \jl.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w spo¬ sób nastepujacy.Roztwór nie oczyszczonej soli sodowej kwasu 3- -hydroksymetylo - 7fr - fenyloacetyloaminocefemo-3- -karboksylowego-4 {wytworzonego przez enzyma¬ tyczne odacetylowanie soli sodowej kwasu 3-ace- tyloksymetylo- 7p -fenyloacetyloaminocefemo-3-kar- boksylowego-4 za pomoca oczyszczonego ekstraktu enzymu z Bacillus subtilis, pochodzenia ATCC 6633, i nastepna liofilizacje roztworu reakcyjnego) w 200 ml wody, zalewa sie warstwami 400 ml estru etylowego kwasu octowego i zakwasza stezonym wodnym roztworem kwasu fosforowego do pH = 2.Faze wodna oddziela sie i dokonuje ekstrakcji estrom etylowym kwasu octowego dwukrotnie po 150 ml, 40 45 50 55 60 65 'Polaczone ekstraktyN organiczne przemywa sie czterokrotnie woda po 50 ml i suszy nad siarcza¬ nem magnezu, nastepnie zateza do okolo 400 ml.Zadaje sie roztwór nadmiarem dwufenylodwuazo- metanu, odstawia w temperaturze pokojowej na przeciag 3 godzin i odsacza wówczas ziarnisty kry¬ staliczny osad. Przesacz zateza sie'do okolo 200 ml, zadaje na cieplo cykloheksanem i po ochlodzeniu do temperatury pokojowej w ciagu pewnego cza^ su odstawia sie w temperaturze 4°C. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu i cy¬ kloheksanu; otrzymany w ten sposób ester dwu- fenylometylowy kwasu 3-hydroksymetylo-7|5-feny- loacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4 topi sie w temperaturze 176—176,5°C (nie skorygowany); skrecalnosc wlasciwa [a]^ = —6°±1° (przy steze¬ niu c = l,231°/o w chloroformie); chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wykrywanie w parze jodu lub swietle ultrafioletowym X 254 mm wspólczynnik refrakcji Rf = 0,42 (uklad: chloro¬ form 4 :1), wspólczynnik refrakcji Rf = 0,43 (uklad: toluen / aceton 2 :1) i wspólczynnik refrakcji Rf = 0,41 (uklad: chlorek metylenu / aceton 6 :1).Rozpuszcza sie 1,03 g estru dwufenylometylowe¬ go kwasu 3-hydroksymetyló-7|3-fenyloacetyloamino- cefemo-3-karboksylowego-4 i 1,05 g jodku N-me- tylo-N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidiowego w atmosferze azotu w 25 ml absolutnego tetrahydro- furanu i ogrzewa sie w ciagu godziny w tempe¬ raturze 35°C. Nastepnie dodaje sie od nowa 1,05 g jodku N-metylo-N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidiowego w 15 ml absolutnego czterowodorofu- ranu i odstawia w temperaturze pokojowej na przeciag 17 godzin w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna uwalnia sie od rozpuszczalnika w wy¬ parce rotacyjnej pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przesacza przez kolumne zawierajaca 50 g zelu krzemionkowego (dodatek 10 procent wody desty¬ lowanej), przemywa sie dodatkowo czteroma por¬ cjami chlorku metylenu po 100 ml. Odciek zateza sie do malej objetosci i chromatografuje w ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym (90 g; zdezakty- wowany przez dodatek 10 procent wody destylo¬ wanej). Mieszanine toluenu i chlorku metylenu w stosunku 3:7 o calkowitej objetosci 900 ml wy¬ mywa sie niepolarne zanieczyszczenia. Wymywanie dwiema porcjami po 200 ml chlorku metylenu da¬ je ester dwufenylornetylowy kwasu 3-jodometylo- -7|3 - fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4; jednorodne cienkowarstwowo-chromatograficznie liofilizuje sie z benzenu, widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu) daje charakte¬ rystyczne pasma dla dlugosci fali 3,00 \it 5,62,^, ,82 \it 5,95 \i, 6,70 \i, 7,32 |i i 6,16 [A.Zastosowany wyzej odczynnik do jodowania wy¬ tworzyc mozna w sposób nastepujacy.W kolbie okraglodennej na 250 ml z mieszadlem magnetycznym, chlodnica zwrotna i nasadzonym balonikiem z azotem rozpuszcza sie 42 g swiezo destylowanego N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimi- du w 90 ml jodku metylenu i bezbarwna miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 72 godzin w temperaturze 70°C. Po uplywie czasu reakcji od- destylowuje sie ped zmniejszonym cisnieniem z91 ft 39 roztworu obecnie o barwie czerwono-brunatnej nadmiar jodku metylu, a lepkoplynna pozostalosc o barwie czerwono-brunatnej rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego toluenu w temperaturze 40°C.Mase krystaliczna, wykrystalizowujaca samorzut- 5 nie w ciagu niewielu godzin oddziela sie z lugu macierzystego za pomoca szklanej nuczy filtracyj¬ nej z nasadzonym balonikiem z azotem przy nie- dostepie powietrza, naczynie reakcyjne plucze sie trzykrotnie absolutnym, ochlodzonym w lodzie to- 10 luenem po 25 ml i wykorzystuje sie ten sam to¬ luen, aby mase krystaliczna o barwie lekko zól¬ tawej na szklanej nuczy filtracyjnej wymyc do bezbarwnej. Po dwudziestogodzinnym suszeniu pod cisnieniem 0,1 mm Hg i w temperaturze pbkojo- 15 wej otrzymuje sie jodek N-metylo-N^-dwucyklo- heksylokarbodwuimidiowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 111—113°C; widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorofor¬ mie) daje: charakterystyczne pasma dla fal 4,72 \i 20 i 6,00 \i.Roztwór 0,400 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-jodometylo-7P-fenyloacetyloaminocefercio- -3-karboksylowego-4 w 15 ml 90 procentowego wodnego roztworu kwasu octowego ochladza sie 25 w lazni lodowej do temperatury 0°C i przy do¬ brym mieszaniu zadaje porcjami pylu cynkowego w ilosci 2,0 g. Po 30 minutowym trwaniu reakcji w temperaturze 0°C, nieprzereagowany pyl cynko¬ wy odsacza sie za pomoca nuczy filtracyjnej z 30 warstwa ziemi okrzemkowej; pozostalosc po sa¬ czeniu dysperguje sie wielokrotnie w swiezym chlorku metylenu i saczy od nowa. Polaczone prze¬ sacze zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, za¬ daje absolutnym toluenem i zateza do sucha pod 35 zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie mieszajac ,w 50 ml chlorku metylenu i 30 ml 0,5 molowego wodnego roztworu kwasnego fosforanu dwupotasowego; fa¬ ze wodna oddziela sie, ponownie wykonuje sie 40 ekstrakcje dwiema porcjami po 30 ml chlprku me¬ tylenu i odrzuca. Ekstrakty organiczne plucze sie szereg razy nasyconym wodnym roztworem chlor¬ ku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chro- 45 matografuje sie w kolumnie zawierajacej 22 g ze¬ lu krzemionkowego (dodatek 10 procent wody).Wymywa sie ester dwufenylometylowy kwasu 3- -metyleno-7 P-fenyloacetyloaminocefamokarboksylo- wego-4a chlorkiem metylenu i chlorkiem metylenu 50 zawierajacym 2 procent estru metylowego kwasu octowego i wykrystalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, temperatura topnienia 144— 147°C; skrecalnosc wlasciwa [a]*J = —18°±1° (przy stezeniu c = 0,715 w chloroformie); widmo* absorp- 55 cyjne w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): ^maks = 251 m\i (o ekstynkcji e = 1540)^ i 260 m\i (o ekstynkcji e = 1550); widmo absorpcyj¬ ne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charak¬ terystyczne pasma dla fal 2,94 \i, 5,65 \i, 5,74 |i, 6o ,94 |jl, 6,26 \i i 6,67 \i.Przyklad II. "Mieszanine zlozona z 0,06 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7fl- -fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4 i 0,05 ml anizolu i 1 ml kwasu trójfluorooctowego 65 40 odstawia sie na okres 5 minut w temperaturze po¬ kojowej i nastepnie zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc razem z mieszanina 1:1 chlo¬ roformu i toluenu doprowadza sie dwukrotnie do sucha i chromatografuje na 5 g zelu krzemionko¬ wego (zawierajacego okolo 5 procent wody). Chlor¬ kiem metylenu, zawierajacym 30—50 procent ace¬ tonu wymywa sie bezpostaciowy kwas 3^metoksy- -7P-fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowy-4 i liofilizuje sie z dioksanu, widmo absorpcji w ul¬ trafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu) daje Xmaks = 265 m[i (o ekstynkcji e = 5800); wid¬ mo absorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu) daje: charakterystyczne pasma dla dlugosci fal 3,03 \i, 5,60 |i, 5,74 M-, S,92 \i, 6,24 \i i 6,67 |i.W podobny sposób mozna wytworzyc kwas 3- -metoksy - 7P - (D - a -fenyloglicyloamino)-cefemo-3- -karboksylowy-4 w ten sposób, ze w kwasie 3- -acetyloksymetylo-7P-(D- a-III-rzed.-butoksykarbo- nyloamimo- a -fenyloacetyloamino) -cefemo-3-kanbo- ksylowym-4 rozszczepia sie enzymatycznie grupe acetyloksymetylowa, otrzymywany tak kwas 3- -hydroksymetylo-7P-(D-a-III-rzed.-butoksykarbony- loamino - a - fenyloamino)-cefemo-3-karboksylowy-4 zadaje sie dwufenylodwuazometanem i w grupie 3-hydroksymetylowej estru dwufenylometylowego kwasu 3-hydroksymetylo-7 P-(D-a-III-rzed.-buto- ksykarbonyloamino-a - fenyloacetyloamino) - cefe- mo-3-karboksylowego-4, grupe hydroksylowa przez potraktowanie jodkiem N-metylo-N,N' -dwucyklo- heksylokarbodwuimidiowym zastepuje jodem; gru¬ pe 3-jodometylowa w estrze dwufenylometylowym kwasu 3-jodometylo-7 p -(D-«-III-rzed.-butoksy- karbonyloamino-a-fenyloacetylo-amino) - cefemo-3- karboksylowego-4 redukuje sie na przyklad przez potraktowanie cynkiem w obecnosci 90 procento¬ wego wodnego kwasu octowego, przeksztalca sie w rodnik metylenowy i ester dwufenylometylowy kwasu 3-metyleno-7 P-(D-« - III-rzed. - butoksykar- bonyloamino-a-fenyloacetyloamino) - Cefamokarbo- ksylowego-4a przez potraktowanie ozonem, razem z siarczkiem dwumetylowym, przeksztalca sie w mieszanine estru dwufenylometylowego kwasu 7 P- ^(D-a-III-rzed, - butoksykarbonyloamino- a -fenylo¬ acetyloamino) -cefamono - 3-karboksylowego - 4 | i jego 1-tlenku; tlenek wyodrebnia sie chromato¬ graficznie, ester dwufenylometylowy kwasu 7 P (D- «-III-rzed.-butoksykarbonyloamino - a-fenyloacety- loamino)-cefamono-3 - karboksylowego-4 1 traktuje sie dwuazometanem i po reakcji z kwasem trój- fluorooctowym w obecnosci anizolu z estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 3-metoksy-7 p -(D-a-III- rzed.-butoksykarbonyloamino - a -fenyloacetyloami- no)-cefemo-3-karboksylowego-4 otrzymuje sie za¬ dany kwas 3-metoksy-7 p -(D-a-fenyloglicyloamino) -cefemo-3-karboksylowy-4.Mozna równiez otrzymac kwas 3-metoksy-7 P- (D-a-fenyloglicyloamino) - cefemo-3-karboksylowy- 4, jesli sie w estrze dwufenylometylowym kwasu 3-metoksy-7 P -fenyloacetyloaminocefemo-3 - kar¬ boksylowego-4, przez potraktowanie pieciochlor- kiem fosforu w obecnosci pirydyny w temperatu¬ rze okolo —10°C i metanolem w temperaturze oko¬ lo —15°C i hydrolize przy pH równym okolo 2, rozszczepi grupe fenyloacetyloaminowa, wolna gru-91608 41 pe aminowa w estrze dwufenylometylowym kwasu 7 P-amino-3-metoksycefemo - 3 - karboksylowego-4 zacetyluje przez potraktowanie mieszanym bez¬ wodnikiem powstalym z kwasu a-III-rzed.-butok- sykarbonylQamino-a-fenylooctowego i estru izobu- tyiowego kwasu chloromrówkowego i w estrze dwufenylometylowym kwasu 3-metoksy-7 0 -(D-a- III-rzed. -butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetylo- amino)-cefemo-3 - karboksylowego-4 grupe amino¬ wa i karboksylowa wydziela sie w stanie wolnym przez potraktowanie kwasem trójfluorooctowym w obecnosci anizolu.Przyklad III. Do roztworu 5,0 g estru dwu- fenylometylowego kwasu 3-metyleno-7 fl -(D-a-III- rzed. - butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami- no) - cefamokarboksylowego-4a w 500 ml chlorku metylenu ochlodzonego do* temperatury —70°C, wprowadza sie w ciagu godziny przy intensywnym mieszaniu strumien tlenu i azotu, zawierajacy 0,21 milimola ozonu na minute. Po uplywie dalszych minut dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 3 ml siarczku dwumetylu, miesza sie w ciagu godziny w "temperaturze —65°C i w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i odparowuje nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt, zawie¬ rajacy ester dwufenylometylowy kwasu 7fr-(D- rzed. - butoksykarbonyloamino - a - fenyloacetyloa- mino)-cefamono - 3 - karboksylowego-4 S= w 150 ml metanolu zadaje sie w temperaturze 0°C nadmiaro¬ wa iloscia roztworu dwuazotometanu w eterze dwumetylowym i miesza w ciagu 15 minut i na¬ stepnie zateza. Otrzymuje sie zóltawa piane, która chromatografuje sie na 200 g zelu krzemionkowe¬ go. Mieszanina toluenu i estru etylowego kwasu octowego w stosunku 3:1 wymywa sie bezpostacio¬ wy ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7 p -(D-a-IIIrzed. - butoksykarbonyloamino-a-fenyloa- cetyloamino)-cefemo-3 - karboksylowego-4; chroma- togram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik refrakcji RR = 0,22 (uklad: toluen) /ester etylowy kwasu octowego o stosunku 3:1); widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 2,94 \i, ,62 |x, 5,85 m 6,23 \jl i 6,70 [i.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w na¬ stepujacy sposób.Kolumne chromatograficzna o srednicy 3 cm na¬ pelnia sie 350 g drobnego cynku, amalgamuje sie w ciagu lCf minut 0,1 molowym roztworem chlorku rteciowego w 0,1 n kwasie solnym i duza iloscia wody i w koncu przemywa sie niewielka iloscia 1 n kwasu solnego. Wlewa sie roztwór 55 g zielonego szesciowodzianu chlorku chromowego w 55 ml wo¬ dy i 11 ml 2 n kwasu siarkowego do rury reduk¬ cyjnej i tak reguluje sie szybkosc wyplywu, aby roztwór chlorku chromawego o zabarwieniu czysto niebieskim splynal kroplami do naczynia reakcyj¬ nego utrzymywanego w atmosferze azotu. Niebie¬ ski roztwór chlorku chromawego zadaje sie nastep¬ nie roztworem 92 g octanu sodu w 180 ml wody nie zawierajacej^ powietrza, przy czym roztwór za¬ barwia sie na czerwono i wypada drobnokrysta- liczny octan chromawy. Po zakonczonym wytra¬ caniu usuwa sie roztwór bedacy w nadmiarze, a octan chromawy przemywa dwukrotnie po 250 ml wody pozbawionej powietrza. 42 Do wilgotnego octanu chromowego dodaje si$ roztwór 10,0 g kwasu 3-acetyloksymetylo-7 0-(D- cL-III-rzed. - butoksykarbonyloamino - a-fenylaace- tyloamino)-cefemo - 3-karboksylowego-4 w 200 tnl siarczku dwumetylu i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 15 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Dla przeróbki napowietrza sie mieszanine reakcyjna w ciagu 30 minut i po dodaniu 1000 g wymieniacza jonowego typu poli/ /kwasu styrenosulfonowego) w postaci jonów Na+ (Dowex 50 W) i 1000 ml wody miesza sie uklad w ciagu godziny. Po usunieciu wymieniacza jono¬ wego nastawia sie pH roztworu za pomoca 6 n kwasu solnego na wartosc 2 i dokonuje trzykrotnie ekstrakcji fazy wodnej po 2000 ml estru etylowego kwasu octowego. Ekstraty organiczne przemywa sie raz 1000 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i za¬ teza. ^ Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 1000 ml metanolu i miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu godziny z roztworem 6 g dwufenylodwuar zometanu w 50 ml benzenu. Surowy produkt otrzy¬ many po zatezeniu chromatografuje sie na 500 g zelu krzemionkowego; ester dwufenylometylowy kwasu 3-metyleno-7P-(D-a-III-rzed. - butoksykar- bonylo-amino-a-fenyloacetyloamino) - cefemokar- boksylowego-4 wymywa sie mieszanina estru naf¬ towego o stosunku 4:1; po wykrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, produkt topi sie w temperaturze 156—158°C; skrecalnosc wlasciwa [a]D = —50±1° (przy stezeniu c = 0,713 w chloroformie; widmo absorpcyjne w ultrafiole¬ cie w 95 procentowym wodnym etanolu): A-mak* = = 258 mji ne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charak¬ terystyczne pasma dla fal: 2,94 \i, 5,64 m 5,74 ja, ,88 \x (przegiecie) i 6,71 \jl.Przyklad IV. Mieszanine zlozona z 2,44 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7(i -(D-a-III-rzed. - butoksykarbonyloamino-a-fenylo- acetyloamino)-cefemo-3 -karboksylowego-4, 2,1 ml anizolu i 41 ml kwasu trójfluorooctowego odstawia sie na przeciag 5 minut w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml mieszaniny toluenu i chloroformu o sto¬ sunku 3:1, zateza i suszy pod bardzo obnizonym ci¬ snieniem. Sucha pozostalosc wylugowuje sie na cieplo, odsacza i suszy. Otrzymany jasnobrazowy, proszkowy, trójfluorooctan kwasu 3-metoksy-7 fV- (D-a-fenyloglicyloamino) - cefemo - 3 - karboksylo¬ wego-4 rozpuszcza sie w 5 ml metanolu, 5 ml estru etylowego i 0,5 ml wody i pH roztworu nastawia sie przez dodawanie kroplami 3 procentowego roz¬ tworu trójetyloaminy w eterze dwuetylowym do wartosci 4; przy tym wypada klaczkowaty, osad o barwie brazowej.Przez dalszy dodatek eteru dwuetylowego wypa¬ danie zwieksza sie, osad sie odsacza, wytraca sie ponownie trzykrotnie z mieszaniny metanolu i ete¬ ru dwuetylowego. Bezpostaciowa sól wewnetrzna kwasu 3^metoksy-7 P -(D-a fenyloglicyloamino) - ce- femo-3-karboksylowego-4 w chromatogramie cien^- kowarstwowym (zel krzemionkowy) wykazuje war¬ tosc wspólczynnika refrakcji Rf równa okolo 0,14 40 45 50 55 6091 608 43 (ufclad: ester etylowy kwasu octowego(n-butanol/ /pirydyna/kwas octowy) woda w stosunku 42:21:21: 6:10).Przyklad* V. Roztwór 25,7 g estru dwufeny¬ lometylowego kwasu 3-metyleno-7 P -(D-a-III-rzed. butoksykarbonyloamino - a-fenyloacetyloamino) ce- femokarboksylowego-4 a w 2500 ml chlorku mety¬ lenu ochladza sie do temperatury —60°C i traktuje sie w ciagu 110 minut strumieniem mieszaniny tlenu i ozonu, zawierajacego 0,45 milimola ozonu na minute. Mieszanine reakcyjna zadaje sie na¬ stepnie 8 ml siarczku dwumetylu, miesza w ciagu godziny w temperaturze —70°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i roztwór, zawierajacy ester dwufe- nylometylowy kwasu 7 P -(D-a-III-rzed.-butoksy- karbonyloamino-a - fenyloacetyloamino) - cefamo- no-3-karboksylowego-4, 5, zadaje, sie w temperatu¬ rze 0°C roztworem dwuazometanu i eteru dwuety- lowego do trwalego zabarwienia zóltego. Po mie¬ szaniu pietnastominutowym zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na 1100 g zelu krzemionkowego.Ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7 p- (D-a-III-rzed. - butoksykarbonyloamino-a-fenyloa¬ cetyloamino) - cefemo-2-karboksylowego-4a wymy¬ wa sie eterem dwuetylowym i krystalizuje z mie¬ szaniny chlorku metylenu i pentanu; temperatura topnienia 166—168°C; skrecalnosc wlasciwa [a] ™ — = + 178° ± 1° (przy stezeniu c = 0,771 w chloro¬ formie): chrpmatogram cienkowarstwowy (zel krze¬ mionkowy); wywolanie jodem): wspólczynnik re¬ frakcji Rf okolo 0,61 (uklad: eter dwuetylowy); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w etanolu):/.maks= = 257 m\i (o ekstynkcji e = 3550); widmo absorpcji w podczerwieni styczne pasma dla fal 2,96 ja, 5,63 \i, 5,74 ja, 5,85 \jl (przegiecie), 5,92 ja, 6,16 \i, 6,64 fi (przegiecie) i 6,72 [A.Przez dalsze wymywanie eterem dwuetylowym otrzymuje sie bezpostaciowy ester dwufenylomety¬ lowy kwasu 3-metoksy-7P-(D-a-III-rzed.-butoksy- karbonyloamino-a - fenyloacetyloamino) - cefemo- -3-karboksylowego-4, który mozna liofilizowac z dioksanu, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy, wywolanie jodem): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,33 (uklad: eter etylowy); skre¬ calnosc wlasciwa { c = 0,98 w chloroformie); widmo absorpcyjne w ul¬ trafiolecie (w etanolu) kmaks = 264 m\i (o ekstynk¬ cji e = 6300); widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 2,94 |x, 5,62 \i, 5,84 \jl, 5,88 \i (przegiecie), 6,25 m< i 6,71 \i. ¦ Przyklad VI. Mieszanine zlozona z 8,8 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy - 7P-(D-a- III-rzed. - butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetylo- amino)-cefemo-3-karboksylowego-4, 8,6 ml anizolu i 145 ml kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, nastepnie za¬ daje 400 ml wstepnie ochlodzonego toluenu i zate¬ za pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie pod bardzo zmniejszonym cisnieniem, wylugo- wuje eterem dwuetylowym i odsacza. Otrzymuje sie tak trójfluorooctan kwasu 3-metoksy-7p-(D-a- 44 fenyloglicylo - amino)-cefemo-3 - karboksylowego-4 w postaci proszkowej, który rozpuszcza sie w 20 ml wody. Plucze sie dwukrotnie estrem etylowym kwasu octowego po 25 ml i nastawia pH 20 procen- towym roztworem trójetyloaminy w metanolu na wartosc okolo 5, przy czym tworzy sie bezbarwny osad. Miesza sie w ciagu godziny w lazni z lodem, dodaje nastepnie 20 ml acetonu i odstawia w tem¬ peraturze 4°C na przeciag 16 godzin. !0 Bezbarwny osad odsacza sie, plucze acetonem i eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie w ten -sposób kwas 3- -metoksy-7P - (D-a-fenyloglicyloamino) - cefemo-3- karboksylowy-4 jako sól wewnetrzna w postacil drobnokrystalicznego proszku, która istnieje po¬ nadto w postaci wódziami, temperatura topnienia 174—176°C (z rozkladem); skrecalnosc wlasciwa [«]2D° =+149°C (przy stezeniu c = 1,03 w 0,1 n kwasie solnym); chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; wywolanie jodem): wspólczyn¬ nik refrakcji Rf okolo 0,36 (uklad: n-butanol/piry- dyna/kwas octowy/woda w stosunku 40:24:6:30); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): XmaiiS = 267 m\i (o ekstynkcji e = 6200); widmo absorpcji w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma miedzy innymi dla fal 5,72 \i, 5,94 ja, 6,23 \i i 6,60 [i.Przyklad VII. Roztwór 0,050 g estru dwufe- nylometylowego kwasu 7P-fenyloacetyloaminocefa- mono-3-karboksylowego-4£ i 0,020 g l-metylo-3-<4- -metylofenylo)-triazenu w 5 ml benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu odparowuje sie miesza- nine pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej (zel krzemionkowy, 1X20 cm; toluen) (ester etylowy kwasu octowego w stosunku 3 : 1). Strefe widoczna w swietle ultrafioletowym (X = 254 m^,) 40 (wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,18) wymywa sie acetonem i otrzymuje sie ester dwufenylometylo- wy kwasu 3-metoksy-7P-fenyloacetyloaminocefe- mo-3-karboksylowego-4, widmo absorpcji w ultra¬ fiolecie (w etanolu): Xmaks = 264 mii (o ekstynkcji 45 e = 6300); widmo absorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 2,94 n, 5,63 ja, 5,83 |x, 5,94 \i, 6,26 \i i 6,68 \i.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w spo¬ sób nastepujacy. 50 Roztwór 0,50 g estru dwufenylometylowego kwa¬ su 3-metyleno-7P-fenyloacetyloaminocefamokarbo- ksylowego-4a w 100 ml metanolu traktuje sie stru¬ mieniem tlenu i azotu, zawierajacym 0,175 mili¬ mola na minute ozonu w temperaturze —70°C w 55 ciagu 6,5 minut. Mieszanine reakcyjna zadaje sie 0,5 ml siarczku dwumetylu i miesza w ciagu go¬ dziny w temperaturze —70°C, nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i zateza do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie w chlorku 60 metylenu na 15 g zelu krzemionkowego. Wymywa sie chlorkiem metylenu bezpostaciowy ester dwu- fenylometylowy kwasu 7p-fenyloacetyloaminocefa- mono-3-karboksylowego-4|, chromatografia cienko¬ warstwowa (zel krzemionkowy): wspólczynnik re- 65 frakcji Rf okolo 0,47 (uklad: toluen / aceton / meta-91608 45 46 nol/kwas octowy w stosunku 80 : 10 : 5 : 5); widmo absorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 2,95 \i, 5,61 \l, ,77 \i, 5,85 \it 5,95 |jl, 6,21 \i i 6,87 \jl; zwiazek wy¬ kazuje dodatnia reakcje z chlorkiem zelazowym. 5 Przyklad VIII. Roztwór 2,0 g estru dwufe- nylometylowego kwasu 7|3-fenyloacetylaminocefa- mono-3-karboksylowego-4g w 15 ml metanolu ochlodzony do temperatury 0°C zadaje sie nad¬ miarem dwuazo-n-butanu w eterze dwuetylowym. 10 Miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc oczyszcza sie za pomoca pre^aratywnej chromatografii cienkowarstwowej (plytki z zelu krzemionkowego 6X100 cm; uklad: toluen/ester 15 etylowy kwasu octowego w stosunku 3: 1). War¬ stwe widoczna w ultrafiolecie (k = 254 m[x) usuwa sie i kazdorazowo wymywa acetonem. Strefa ta o wspólczynniku refrakcji Rf okolo 0,33 daje ester dwufenylometylowy kwasu 3-n-butoksy-7^-fenylo- 2o acetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4, który po wykrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i eteru dwuetylowego w postaci bezbarwnych ply¬ tek topi sie w temperaturze 168—170°C, skrecalnosc wlasciwa [aj^ = +55°±1° (przy stezeniu c = 0,38 25 w chloroformie); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): 7-maks= 264 m|jL (o ekstynkcji e = 7300); widmo absorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakte¬ rystyczne pasma dla fal 2,98 \i, 5,62 \a, 5,81 [x, 5,92 m 30 6,25|x i 6,62 vi.Przyklad IX. Mieszanine zlozona z 5 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7|3-(D-a- -Ill-rzed.-butoksykarbonyloamino- a -fenyloacetylo- amino)-cefamokarboksylowego-4a i 500 ml chlorku 35 metylenu traktuje sie równowaznikowa iloscia 1,15 milimola ozonu sposobem opisanym w poprzed¬ nich przykladach w temperaturze —70°C, nastep¬ nie zadaje 2 ml siarczku dwumetylu i miesza w ciagu godziny w temperaturze —70PC i w ciagu 40 2 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc, zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7p-(D-a-III-rzed.- butoksykarbonyloamino-a-fenylo- acetyloamino)-cefamono-3-karboksylowego-4£ roz- 45 puszcza sie w 150 ml metanolu i w temperaturze 0°C zadaje roztworem dwuazo-butanu w eterze dwuetylowym do trwalego zóltego zabarwienia. Po uplywie 15 minut zateza sie roztwór pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza za po- 50 moca preparatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej (zel krzemionkowy, grubosc plytek 1,5 mm, wymiary 16X100 cm; uklad: toluen/ester etylowy kwasu octowego w stosunku 75 : 24).Strefa widzialna w ultrafiolecie o wspólczynniku 55 refrakcji Rf okolo 0,35 daje ester dwufenylome¬ tylowy kwasu 3-n-butoksy-7p-(D- ksykarbonyloamino- a -fenyloacetyloamino)-cefemo- -3-karboksylowego-4, który jeszcze raz oczyszcza sie za pomoca ponownej chromatografii na zelu 60 krzemionkowym i liofilizuje sie z dioksanu; skre¬ calnosc wlasciwa [aj^ = +11°±1° (przy stezeniu c = 0,9 w chloroformie); widmo absorpcji w ultra¬ fiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): ^maks = 264 mvi (o ekstynkcji e = 6100); widmo ab- 65 sorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu): cha¬ rakterystyczne pasma dla fal 2,88 [i, 5,63 jji, 5,84 \i (przegiecie), 5,88 \i, 6,26 |x i 6,71 [i.Przyklad X. Mieszanine zlozona z 0,5 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-n-butoksy-7|3-(D-a- -Ill-rzed.-butoksykarbonyloamino- a -fenyloacetylo- amino)-cefemo-3-karboksylowego-4, 1 ml anizolu i 15 ml kwasu trójfluorooctowego odstawia sie w temperaturze 0°C na przeciag 15 minut, nastepnie rozciencza 200 ml zimnego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wymie¬ sza sie z eterem dwuetylowym, a proszkowa, bez¬ barwna pozostalosc odsacza, przemywa eterem dwuetylowym i suszy pod bardzo obnizonym cis¬ nieniem. I tak otrzymuje sie sól trójfluorooctanu kwasu 3-n-butoksy-7p-(D-a-fenyloglicyloamino)-ce- femo-3-karboksylowego-4, która rozpuszcza sie w ml wody.Roztwór plucze sie estrem etylowym kwasu octo¬ wego dwukrotnie po 10 ml i nastawia pH fazy • wodnej przez dodatek roztworu trójetyloaminy w metanolu na wartosc 5,0. Nastepnie odparowuje sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci acetonu i roz¬ ciencza eterem dwuetylowym do zmetnienia. Obec¬ ny w postaci wewnetrznej soli kwas 3-n-butoksy- -7|3-(D-a-fenyloglicyloamino) - cefemo-3-karboksylo- wy-4 otrzymuje sie jako osad krystaliczny i odsa¬ cza, temperatura topnienia 141—142°C; chromato- gram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspól¬ czynnik refrakcji Rf okolo 0,21 (uklad: ester ety¬ lowy kwasu octowego / pirydyna / kwas octowy / wo¬ da w stosunku 62:21:6:11); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasne¬ go weglanu sodu): A.maks = 267 m\\, (o ekstynkcji s = 7300).Przyklad XI. Mieszanine zlozona z 0,02 g su¬ rowego estru dwufenylometylowego kwasu 7f3-(D- -a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino- a -fenyloacety- ' amino)-cefamono-3-karboksylowego-4£ i 2 ml ace¬ tonu zadaje sie 0,1 ml siarczanu dwuetylowego i 0,005 g weglanu potasu nie zawierajacego wody i miesza w ciagu 16 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Odparowuje sie mie¬ szanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza sie pozostalosc w chlorku metylenu, plucze nasyconym wodnym roztworem chlorku so¬ du, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie metoda preparatywnej cienkowarstwowej chroma¬ tografii (zel krzemionkowy). Obie strefy widzialne w swietle ultafioletowym (rj = 254 m^) rozdziela sie.Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy- 7|3 -(D-a-III-rzed.-butoksykarbonyloami- no- a -fenyloacetyloamino) -cefemo-2-karboksylowe- go-4a o wspólczynniku refrakcji Rf okolo 0,61 (zel krzemionkowy; uklad: ester dwuetylowy) o tempe¬ raturze topnienia 166—168°C po wykrystalizowa¬ niu z mieszaniny chlorku metylenu i pentanu; oraz bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 3- -metoksy-7P-(D-a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino- -a-fenyloacetyloamino) -cefemo-3-karboksylowego-4 o wspólczynniku refrakcji Rf okolo 0,31 (zel krze¬ mionkowy; uklad: eter dwuetylowy).dl 608 47 48 Przyklad XII. Roztwór 8,2 g estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 7fMD-a-III-rzed.-butoksy- karbonyloamino-a-fenyloacetyloamino) -3-metyleno- cefamokarboksylowego-4a w 800 ml chlorku mety¬ lenu traktuje sie strumieniem tlenu i ozonu (0,49 5 milimola na minute ozonu) w ciagu 34 minut, na¬ stepnie zadaje 3,5 ml siarczku dwumetylu i miesza w ciagu godziny w temperaturze —70°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowa¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozosta- iq losc zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7p-(D-a-III-rzed.-butkosykarbonyloamino-a-fenylo- acetyloamino)-cefamono-3-karboksylowego-4£, roz¬ puszcza sie w 300 ml benzenu, zadaje 3,28 g 1-ety- lo-3-(4-metylofenylo)-triazenu i ogrzewa do wrze- 15 nia pod chlodnice zwrotna w ciagu godziny w at¬ mosferze azotu, nastepnie odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem.'Pozostalosc chromatografuje sie na 360 g zelu krzepionkowego,* bezpostaciowy ester dwufenylo- 20 metylowy kwasu 3-etoksy-7fl-(D-a-III-rzed.-buto- ksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino) - cefemo- -3-karboksylowego-4 wymywa sie mieszanina to¬ luenu i estru etylowego kwasu octowego o sto¬ sunku 4:1, chromatografia cienkowarstwowa daje 25 (zel krzemionkowy): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,28 (uklad: toluen/ester etylowy kwasu octowego = 3:1); widmo absorpcyjne w ultrafio¬ lecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): kmaks = 258 mu (o ekstynkcji e = 7000) i Km&8 = 264 m\i 30 (o ekstynkcji e = 6900); widmo absorpcyjne w pod¬ czerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 2,96 \i, 5,64 \i, 5,90 \i, 6,28 \k i 6,73 jli.Przyklad XIII. Mieszanine zlozona z 2,70 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-etoksy-7fMD- 35 -a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacety- loamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, 6,7 g anizolu i 67 ml kwasu mrówkowego miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 200 ml toluenu, nastepnie odparowuje pod obnizo- 40 nym cisnieniem i pozostalosc suszy pod bardzo obnizonym cisnieniem, wyluguje eterem dwuetylo- wym i odsacza. Mrówczan kwasu 3-etoksy-7£-(D-a- -fenyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4 o- trzymany jako proszek o barwie brunatnej roz- 45 puszcza sie w 8 ml wody, faze wodna zakwasza sie 2 n wodnym roztworem kwasu chlorowodoro¬ wego, plucze 10 ml estru etylowego kwasu octo¬ wego, pH nastawia sie 10 procentowym roztworem trójetyloaminy w metanolu na wartosc 5 i odpa- 50 rowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci metanolu i bezpostaciowy o barwie jasnozóltej kwas 3-etoksy-7p-(D-a-fenyloglicyloamino)-cefemo- -3-karboksylowy-4 wytraca sie przez dodatek 55 chlorku metylenu i eteru dwuetylowego jako sól wewnetrzna, chromatografia cienkowartswowa (zel krzemionkowy) daje: wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,17 (ukladr ester etylowy kwasu octowe¬ go/pirydyna/kwas octowy/woda w stosunku 60 62 : 21: 6 :11); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 molowym wodnym roztworze kwasnego wegla¬ nu sodu): A, = 263 m^. o ekstynkcji e = 5500).Przyklad XIV. Roztwór 15 g estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 3-metyleno-7fHD-a-III- 65 rzed.-butoksykarbonyloamino - a - fenyloacetyloami- no)-cefamokarboksylowego-4a w 1500 ml chlorku metylenu traktuje sie w temperaturze —65°C w ciagu 62 minut mieszanina tlenu i ozonu, zawiera¬ jaca 0,5 milimola ozonu na minute i nastepnie zadaje sie 8,7 ml siarczku dwumetylu w tempera¬ turze —70°C. Miesza sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze —70°C i w ciagu Z godzin w tempera¬ turze pokojowej i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc, zawierajaca surowy ester dwufenylometylowy kwasu 7P-(D-a-III-rzed.-buto- ksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino) - cefamo- no-3-karboksylowego-4i rozpuszcza sie w 350 ml benzenu i zadaje 11 g l-benzylo-3-(4-metylofeny- lo)-triazenu, nastepnie w ciagu 4 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu plucze sie 100 ml 2 n wodnego kwasu solnego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu; faze organiczna suszy sie nad siar¬ czanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 650 g zelu krzemionkowego; toluenem zawierajacym 15D/o estru etylowego kwasu octowego wymywa sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej jednolity, bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 3- -benzyloksy - 7ft -(D- a -III-rzed.- butoksykarbonylo- amino- a -fenylometyloamino)-cefemo-3-karboksylo- wego-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krze¬ mionkowy; wywolanie jodem) daje wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,34 (uklad: toluen /ester etylo¬ wy kwasu octowego w stosunku 3:1); skrecalnosc wlasciwa [a]^ = +7°±1° (przy stezeniu c = 0,97 w chloroformie); widmo absorpcyjne w ultrafiole¬ cie (w 95 procentowym etanolu): Xmaks = 258 m^i (o ekstynkcji e = 6800) i A,maks = 264 mii (o eks¬ tynkcji e = 6800); ^(przegiecie) — 280 mu (o eks¬ tynkcji e = 6300); widmo absorpcyjne w pod¬ czerwieni (w chlorku metylenu): charakterystycz¬ ne pasma dla fal 2,96 \jl, 5,63 \i9 5,88 \it 6,26 |x i 6,72 [i.Przyklad XV. Mieszanine zlozona z 4,6 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-benzyloksy- -7P-(D-a-III-rzed.- butoksykarbonyloamino- a -feny- loacetyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, 10 ml anizolu i 100 ml kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i na¬ stepnie rozciencza 250 ml wstepnie oziebionego to¬ luenu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc suszy pod bardzo obnizonym cisnie¬ niem. Przemiesza sie produkt z eterem dwuetylo- wym i tak otrzymuje proszkowy trójfluorooctan kwasu 3-benzyloksy-7P-(D-a-fenyloglicyloamino)- -cefemo-3-karboksylowego-4, który sie odsacza i rozpuszcza w mieszaninie wody i metanolu w sto¬ sunku 9:1. Wartosc pH nastawia sie 2n wodnym kwasem solnym na 1,7; przemywa sie dwa razy po 30 ml estru etylowego kwasu octowego (orga¬ niczne roztwory popluczkowe odrzuca sie), i war¬ tosc pH fazy wodnej nastawia sie przez dodanie procentowego roztworu trójetyloaminy w me¬ tanolu 5. Odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem, przemiesza sie pozostalosc z mieszanina ace¬ tonu i eteru dwuetylowego, przesacza produkt proszkowy i plucze ponownie acetonem i eterem dwuetylowym.91 608 49 I tak otrzymuje sie kwas 3-benzyloksy-7MD-«.~ -fenyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksylowy-4 w postaci amfoterycznej, chromatogram cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy) daje wspólczynnik re¬ frakcji Rf = 0,17 (uklad: ester etylowy kwasu octo¬ wego / pirydyna / kwas octowy / woda w stosunku 62:21:6:11); widmo absorpcyjne w ultrafiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodowego): /.maks = 266 m^i (o ekstynkcji e = 6500).Przyklad XVI. Roztwór 1,59 g estru dwufe- nylometylowego kwasu 7|3-(5-benzoiloamino-5-dwu- fenylometoksykarbonylowaleryloamino)-3-metyleno- cefamokarboksylowego-4a w 150 ml chlorku me¬ tylenu ochladza sie do temperatury —70°C i przy intensywnym mieszaniu w ciagu 12 minut 43 se¬ kund traktuje mieszanina ozonu i tlenu, zawiera¬ jaca 0,2 milimola ozonu na minute, nastepnie trak¬ tuje sie 1 ml siarczku dwumetylu. Miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze —70°C i w ciagu minut w temperaturze pokojowej i odparowuje pod obnizonym. cisnieniem. Pozostalosc, zawieraja¬ ca ester dwufenylometylowy kwasu 70-(5-benzoilo- amino - 5 -dwufenylometoksykarbonylowaleryloami- no)-cefamono-3-karboksylowego-4| rozpuszcza sie w 40 ml metanolu, schladza w lazni z lodem i za¬ daje roztworem dwuazometanu w eterze dwuety- lowym dó trwalego zabarwienia zóltego. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem i pozostalosc chromatografuje na 100 g zelu krzemionkowego.Ester dwufenylometylowy kwasu 7p-(5-benzoilo- amino - 5 ^dwufenylometoksykarbonylowaleryloami- no)-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4 wymywa sie mieszanina toluenu i estru etylowego kwasu octowego w stosunku 1:1 i otrzymuje jako pro¬ dukt bezpostaciowy, chromatogram cienkowarstwo¬ wy (zel krzemionkowy): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,45 (uklad: toluen/ester etylowy kwasu oc¬ towego w stosunku 1:1); widmo absorpcyjne w^ ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etano¬ lu): ^(przegiecie) = 258 m\i (o ekstynkcji e = 7450), 264 mfi (o ekstynkcji e = 7050) i 268 m^, (o eks¬ tynkcji e = 6700); widmo absorpcyjne w podczer¬ wieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 5,65 ix, 5,78 fx, 6,03 \jl i 6,64 [i.Substancje wyjsciowa wytworzyc mozna w spo¬ sób nastepujacy. - Roztwór 50 g soli sodowej cefalosporyny C w 1500 ml 10 procentowego roztworu wodnego fosfo¬ ranu dwupotasowego rozciencza sie 1200 acetonu i zadaje 21 g chlorku benzoilu w temperaturze 0°C. Miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C i w ciagu 45 minut w temperaturze 20°C, przy czym wartosc pH utrzymuje sie jako stala równa 8,5 przez dodatek 50 procentowego wodne¬ go roztworu fosforanu trójpotasowego. Zateza sie pod obnizonym cisnieniem do okolo polowy obje¬ tosci, plucze estrem etylowym kwasu octowego, zakwasza 20 procentowym wodnym kwasem fosfo¬ rowym do pH równego 2,0 i dokonuje ekstrakcji estrem etylowym kwasu octowego. Faze organicz¬ na suszy sie i odparowuje pod obnizonym cisnie- ^niem; pozostalosc wykrystalizowuje sie z acetonu, daje ona N-benzoilocefalosporyne C o temperatu¬ rze topnienia 117—119°C. Chromatogram cienko- 50 warstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik re¬ frakcji Rf = 0,37 (uklad: n-butanol / kwas octo¬ wy / woda w stosunku 75 : 7,5 : 21) i wspólczynnik refrakcji Rf = 0,08 (uklad: ester etylowy kwasu octowego / pirydyna / kwas octowy/woda o stosun¬ ku 62 :21 : 6 :11).Roztwór 4,7 g N-benzoilocefalosporyny C w 85 ml 0,5 molowego wodnego roztworu fosforanu dwupo¬ tasowego i 9 ml dwumetyloformamidu miesza sie razem z 4,7 g amalgamatu glinu w ciagu 45 minut przy pH 6,0 i w temperaturze 45°C, przy czym wartosc pH utrzymuje sie jako stala przez dodatek 20 pro¬ centowego wodnego kwasu fosforowego. Dodaje sie 100 ml lodu, przeklada warstwami z zimnym es- trem etylowym kwasu octowego i stezonym kwa¬ sem fosforowym nastawia pH na 2,0. Mieszanine nasyca sie chlorkiem sodu, oddziela warstwe orga¬ niczna a faze wodna przemywa sie dwa razy es¬ trem etylowym kwasu octowego. Polaczone ekstrak- ty wyplukane nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszone nad siarczanem sodu daja przy odparowaniu pod obnizonym cisnieniem pozostalosc doprowadzona do krystalizacji w estrze kwasu octowego.Rozciencza sie powoli 15 ml mieszaniny estru etylowego kwasu octowego i heksanu, przesacza po dwugodzinnym odstaniu w temperaturze —5°C i otrzymuje po wykrystalizowaniu z mieszaniny " estru etylowego kwasu octowego i eteru dwuety- lowego w stosunku 1 : 4 kwas 7|3-(5-benzoiloamino- -5-karboksywaleryloamino)- 3 - metylenocefamokar- boksylowy-4a o temperaturze topnienia 82—89°C (z rozkladem); chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy) daje: wspólczynnik refrakcji Rf = 0,53 (uklad: n-butanol / kwas octowy/woda w stosunku 75 : 7,5 : 21) i wspólczynnik refrakcji Rf = 0,08 (uklad: ester etylowy kwasu octowe¬ go/pirydyna/kwas octowy/woda w stosunku 62:21:6:11). 40 Zastosowany powyzej emalgamat glinowy wy¬ tworzyc mozna w sposób nastepujacy: mieszanine 3,3 g drobnoziarnistego glinu i 100 ml 50 procen¬ towego wodnego roztworu wodorotlenku sodu wy¬ trzasa sie w ciagu 30 sekund i po zdekantowaniu 45 cieczy bedacej ponad osadem plucze sie woda trzy razy po 300 ml. Pozostalosc traktuje sie w ciagu 3 minut 130 ml 0,3 procentowego wodnego roztwo¬ ru chlorku rteciowego i plucze woda trzy razy po 300 ml. Cala operacje powtarza sie jeszcze raz 50 i emalgamat glinu plucze trzykrotnie czterowodo- rofuranem* Dla przeniesienia produktu do naczy¬ nia reakcyjnego stosuje sie okolo 15 ml estru ety¬ lowego kwasu octowego.Roztwór 2,3 g kwasu 7p-(5-benzoiloamino-5-kar- 55 boksywaleroamino) - 3 - metylenocefamokarboksylo- wego-4a w 25 ml dioksanu zadaje sie kroplami w obrebie 10 minut roztworem 2,5 g dwufenylodwu¬ azometanu w 10 ml n-pentanu. Miesza sie w ciagu minut w temperaturze pokojowej, rozklada nad- 60 miar dwufenylodwuazometanu przez dodatek kilku kropel kwasu octowego (kwas octowy lodowaty) i odparowuje roztwór pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 80 g zelu krze¬ mionkowego, przy czym ester dwufenylometylowy 65 kwasu 7P-(5-benzoiloamino-5-dwufenylometoksykar-91 608 51 52 bonylowaleryloamino)-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4a wymywa sie mieszanina toluenu i estru etylowego kwasu octowego w stosunku 3 :1 i na¬ stepnie krystalizuje sie z mieszaniny estru etylo¬ wego kwasu octowego i cykloheksanu, temperatu- 5 ra topnienia 180—181°C; chromatogram cienko¬ warstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik re¬ frakcji Rf = 0,24 (uklad: toluen/ester etylowy kwa¬ su octowego w stosunku 2:1); widmo absorpcyjne w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym eta- 10 nolu): brak charakterystycznych pasm; widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 5,66 \i, 5,76 \jl, ,95 |i, 6,03 \jl, 6,64 \i i 6,70 \jl.Przyklad XVII. Roztwór 0,400 g estru dwu- *5 fenylometylowego kwasu 7p-(D-a-III-rzed.-buto- ksykarbonyloamino- a -fenyloacetyloamino)-3-mety- lenocefamokarboksylowego-4 w 40 ml chlorku me¬ tylenu schlodzony do temperatury 0°C, traktuje sie w ciagu 3,6 minuty mieszanina ozonu i tlenu, 20 zawierajaca 0,21 milimola ozonu na minute, na¬ stepnie zadaje 0,5 ml siarczku dwumetylenu i na¬ stepnie odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7 MD-a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a 25 fenylometyloamino) - cefamono-3-karboksylowego- 4 I rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i zadaje roz¬ tworem dwuazometanu w eterze dwuetylowym do trwalego zabarwienia zóltego. Odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc poddaje pre- 30 paratywnej chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy; uklad: toluen (ester etylowy kwa¬ su octowego w stosunku 1:1, identyfikacja swiatlem ultrafioletowym daje l = 254).I tak otrzymuje sie mieszanine estru dwufenylo- 35 metylowego kwasu 7 P-(D-a-III-rzed.-butyloksykar- bonyloamino-a-fenyloacetylo-amino) - 3-metyleno- cefamokarboksylowego-4a i estru dwufenylomety- lowego kwasu 7 |3-(D-a-III.-rzed,-butoksykarbony- loamino-a-fenyloacetyloamino) - 3-metoksycefemo- 40 2-karboksylowego-4 a, obydwa o wspólczynniku refrakcji Rf = 0,55, nastepnie ester dwufenylome¬ tylowy kwasu 7 P-(D-a-III-rzed.-butoksykarbonylo- amino-a-fenyloacetyloamino(3 - metoksycefemo-3- karboksylowego-4 o wartosci wspólczynnika re- 45 frakcji Rf = 0,45 i wreszcie mieszanine 1 p-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7p-(D-a-III- rzed. - butoksykarbonyloamino-a-fetyloacetyloami- no)-3-metoksy-cefemo - 3-karboksylowego-4 o war¬ tosci wspólczynnika refrakcji Rf = 0,17 i odpowied- 50 niego la-tlenku o wartosci wspólczynnika refrak¬ cji Rf = 0,07.Zamiast estru dwufenylometylowego kwasu 7 fl-(D- a-III-rzed. - butoksykarbonyloamino- a -fenyloace¬ tyloamino) - 3 - metylenocefamoksrboksylowego-4a, 55 mozna w powyzszych sposobach jako substancje wyjsciowe zastosowac ester nitrobenzylowy kwasu 7p-(D-a-III-rzed. - butoksykarbonyloamino-a-feriy- loacetyloamino) - 3-metylenocefamokarboksylowego 4a, lub ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7p-(D-a 60 Ill-rzed.-butoksykarbonyloamino - a-fenyloacetylo- amino)-3 - metylenocefamokarboksylowego-4a, któ¬ re to estry mozna otrzymac przez potraktowanie soli sodowej kwasu 7p-(D-a-III-rzed.-butoksykar- bonyloamino-a fenyloacetyloamino) - 3-metylenoce- 65 famokarboksylowego-4a bromkiem 4-nitrobenzylo- wym ewentualnie reaktywnym mieszanym bezwod¬ nikiem kwasu 7|3-(D-a-III-rzed.-butoksykarbonylo- amino-a-fenyloacetyloamino) - 3 - metylenocefamo- karboksylowego-4a i 2,2,2-trójchloroetanolu i po¬ przez ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7P-(D-a-III- rzed.-butoksykarbonyloamino - a-fenyloacetyloami- no)-cefamono-3-karboksylowego-4g ewentualnie po¬ przez ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7P-(D-a- III-rzed. - butoksykarbonyloamino) - cefamono-3- karboksylowego-4 otrzymac ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7|3-(D-a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a- -fenyloacetyloamino) - 3-metoksycefemo - 3-karbo- ksylowego-4 ewentualnie ester 2,2,2-trójchlorome- tylowy kwasu 7p-(D-a-III-rzed.-butoksykarbonylo- amino)-3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4.Przyklad XVIII. Roztwór 0,61 g surowego estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-(D-a-III- rzed.-butoksykarbonyloamino-a - fenyloacetyloami- no)-cefamono-3-karboksylowego-4g (który na przy¬ klad mozna otrzymac sposobem z przykladu III) w 30 ml absolutnego chlorku metylenu zadaje sie 0,12 ml dwuizopropyloetyloaminy i 0,192 g cztero- fluoroboranu trójmetylooksoniowego i miesza sie w ciagu 30 minut w atmosferze azotu w tempera¬ turze —10°C; przy tym sól oksoniowa rozpuszcza sie stopniowo. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na mieszanine lodu z nasyconym wodnym roztwo¬ rem chlorku sodu; dokonuje sie ekstrakcji miesza¬ niny wodnej chlorkiem metylenu dwukrotnie po 100 ml i oddziela faze organiczna, nad siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionko¬ wy; uklad: eter dwuetylowy).Widoczna w swietle ultrafioletowym, jednolita wedlug chromatografii cienkowarstwowej strefe oddziela sie i wymiesza z 20 ml eteru dwuetylo- wego po 16 godzinnym mieszaniu otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7p-(D-a-rzed.-bu- toksykarbonyloamino-a - fenyloacetyloamino) +¦ 3- metoksycefemo-3-karboksylowego-4 w postaci drob¬ nych krysztalów; temperatura topnienia 118— 120°C.Pzyklad XIX. Roztwór 0,100 g estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 7p-(D-a-III-rzed.-butoksy- karbonyloamino - a - fenyloacetyloamino) - cefamo- no-3 - karboksylowego-45 (który mozna otrzymac sposobem z przykladu IV) w 5 ml nitrometanu za¬ daje sie 0,03 ml dwuizopropyloaminy i roztworem 0,036 g czterofluoroboranu trójmetylooksoniowego w 0,5 ml nitrometanu i mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w atmosferze azotu i w tempera¬ turze —10°C. Mieszanine reakcyjna obrabia sie sposobem opisanym w przykladzie XXII i produkt surowy oczyszcza za pomoca preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej. Otrzymuje sie tak ester dwufenylometylowy kwasu 7p-(D-a-III-rzed.- -butoksykarbonyloamino - a-fenyloacetyloamino) -3 -metoksycefemo-3-karboksylowego-4, o temperatu¬ rze topnienia 118—120°C.Przyklad XX. Roztwór 0,1 g surowego estru dwufenylometylowego kwasu 7P-(D-a-III-rzed.-bu- toksykarbonyloamyio-a - fenyloacetyloamino)- ce-91 608 53 famono-3-karboksylowego-4| (który mozna otrzy¬ mac sposobem z przykladu III) w 5 ml chlorku metylenu zadaje sie 0,045 ml dwuizopropyloetylo- aminy i 0,03 ml estru metylowego kwasu trójfluoro- metanosulfonowego i miesza w ciagu 30 minut w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna obrabia sie sposobem opisa¬ nym w przykladzie XXII i oczyszcza za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, przy czym otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7P-(D-a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a- -fenyloacetyloamino) - 3-metoksycefemo-3-karbok- sylowego-4 o temperaturze topnienia 118—120°C.W miejsce estru metylowego kwasu trójfluoro- metylosulfonowego mozna zastosowac ester mety¬ lowy kwasu fluorosulfonowego jako czynnika do metylowania.Przyklad XXI. Roztwór 0,100 g estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7p-(D-a-III-rzed.-butoksy- karbonyloamino-a - fenyloacetyloamino) - 3-meto- ksycefemo-3-karboksylowego-4 w 0,5 ml chlorku metylenu zadaje sie 0,09 ml anizolu i 0,100 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze 0°C i nastepnie rozciencza ml mieszaniny eteru dwuetylowego i pentanu w stosunku 1:1. Odszacza sie drobny osad, plucze mieszanina eteru i pentanu i suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie tak kwas 7p-(D-a- -III-rzed. - butoksykarbonyloamino - a-fenylomety- loamino)-3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4 w po¬ staci bezbarwnego proszku, chromatogram cienko¬ warstwowy (zel krzemionkowy, identyfikacja jo¬ dem) daje wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,64 (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23); widmo absorpcyjne w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): Xmaks = 264 m\i (o ekstynkcji e = 4100); widmo absorpcyjne w pod¬ czerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 3,00 [i, 5,64 \i, 5,92 \i, 6,25 \i i 6,72 ix.Jesli sie potraktuje ester 4-nitrobenzylowy kwa¬ su 7P-(D-a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a- fe- nyloacetylo)-3-metoksycefemo - 3-karboksylowego-4 wodorem w obecnosci katalizatora palladowego na weglu lub ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7(3- (D-a-III - rzed.-butoksykarbonyloamino) - 3-meto- ksycefemo-3 - karboksylowego-4 cynkiem w obec¬ nosci 90 procentowego wodnego roztworu kwasu octowego, to otrzyma sie kwas 7p-(D-a-III-rzed.- butoksykarbonyloamino - a-fenyloacetyloamino)-3- -metoksycefemo-3-karboksylowy-4, który jest iden¬ tyczny z powyzszym produktem.Przyklad XXII. W analogiczny sposób moz¬ na przy zastosowaniu odpowiednich substancji wyjsciowych, ewentualnie po dodatkowym prze¬ ksztalceniu otrzymanego produktu, otrzymac na¬ stepujace zwiazki w analogiczny sposób: Ester dwufenyloetylowy kwasu 7P-(D-a-III-rzed. -butoksykarbonyloamino - a-(l,4-cykloheksadieny- lo)-acetyloamino) - 3-metoksycefemo-3-karboksylo- wego-4 jako produkt bezpostaciowy, chromatogram cienkowarstwowy: identyfikacja eterem dwuetylo¬ wym; wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,39 {uklad: eter dwuetylowy); skrecalnosc wlasciwa [a] ^J — = +l°±l° (przystezeniu c = 0,745 w chlorofor¬ mie); widmo absorpcyjne w ultrafiolecie w 95 pro- 54 centowym wodnym etanolu): lma^s = 263 m\i (o ek¬ stynkcji e = 6700) i X(przegiecie) = 280 rn^i (o ekstyn¬ kcji e = 6300); widmo absorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 2,96 ^, 5,64 n, 5,86 [i, 5,90 \i (przegiecie), 6,27 \i i 6,73 \l.Ester mozna przeksztalcic w kwas 7p-(D-a-ami- no-a-) 1,4-cykloheksadienylo) - acetyloamino) - 3- metoksycefemo - 3 - karboksylowy - 4 nastepujaco: Mieszanine zlozona z 0,200 g estru dwufenylomety¬ lowego kwasu 7|3-(D-aIII-rzed.-butoksykarbonyloa- mino-a - (1,4-cykloheksadienylo) - acetyloamino)-3- metoksycefemo-3-karboksylowego-4, 0,5 ml anizolu i 10 ml wstepnie schlodzonego kwasu trójfluorooc- towego miesza sie w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze 0°C, nastepnie zadaje 50 ml zimnego toluenu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc wymiesza sie z eterem dwuetylowym i odsa¬ cza proszkowy i sad i suszy. I tak otrzymana sól kwasu 7P-i(D-a-amino-a-l,4-cykloheksadienylo)-ace- tyloamino)-3-metoksycefemo - 3-karboksylowego-4 i kwasu trójfluorooctowego rozpuszcza sie w okolo 6 ml wody, wartosc pH roztworu nastawia sie na 1,5 przez dodatek 2n kwasu solnego i roztwór wod- ny plucze 20 ml estru etylowego kwasu octowego, a jego wartosc pH nastawia na 5,0 przez dodanie kroplami 20 procentowego roztworu trójetyloaminy w metanolu. Rozciencza sie 20 ml acetonu i 10 ml eteru dwuetylowego i odstawia mieszanine na prze¬ ciag 16 godzin w temperaturze 0°C. Utworzony osad sie odsacza, plucze acetonem i eterem dwu¬ etylowym i suszy.Otrzymuje sie kwas 7|3-(D-<*-amino-a-(l,4-cyklo- heksadienylo) - acetyloamino) - 3 - metoksycefemo-3- -karboksylowy-4 w postaci soli wewnetrznej, tem¬ peratura topnienia 170°C (z rozkladem); chroma¬ togram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; iden¬ tyfikacja jodem): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,26 (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda w sto- 40 sunku 67 :10 : 23) i wspólczynnik refrakcji Rf oko¬ lo 0,58 (uklad: izopropanol / kwas mrówkowy /wo¬ da w stosunku 77 :4:19); widmo absorpcji w ul¬ trafiolecie ^maks = 267 m^i (o ekstynkcji e = 6100) w 0,1 n kwasie wolnym i A-maks = 268 m^i (o eks¬ tynkcji e = 6600 w 0,1 n wodnym roztworze kwas¬ nego weglanu sodu.Ester dwufenylometylowy kwasu 7p-(D-a-III- -rzed.- butoksykarbonyloamino- a -(4-hydroksyfeny- lo) -acetyloamino) - 3 - metoksycefemo-3-karboksylo- 50 wego-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krze¬ mionkowy; identyfikacja jodem): wspólczynnik re¬ frakcji Rf okolo 0^35 (uklad: toluen/ester etylowy kwasu octowego w stosunku 1:1); skrecalnosc wlasciwa [a]^ ~^1°±1° przy stezeniu c = 0,566 55 w chloroformie); widmo absorpcyjne w ultrafio¬ lecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): Xmaks = 276 m\k (o ekstynkcji e = 7400); widmo absorpcyj¬ ne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charak¬ terystyczne pasma dla fal 2,83 \i, 2,96 [x, 5,64 jjl, 60 5,86 m 5,91 \i (przegiecie), 6,23 fi, 6,28 [X, 6,65 ^i i 6,72 \l.Ester ten przeksztalcic mozna w kwas 7fl-(D-a- -amino-a-(4-hydroksyfenylo) -acetyloamino)-3-meto- ksycefemo-3-karboksylowy-4 nastepujaco. Miesza- 65 nine zlozona z 0,095 g estru dwufenylometylowego91 608 55 kwasu 7fl-{D-a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a- (4-hydroksyfenylo)-acetyloamino)-3-metoksycefemo- -3-karboksylowego-4, 0,25 ml anizolu i 5 ml wstep¬ nie oziebionego kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, nastep- 5 nie zadaje 50 ml zimnego toluenu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wymiesza sie/ z eterem dwuetylowym i osad proszkowy od¬ sacza i suszy.Tak otrzymana sól kwasu 7£-(D- -hydroksyfenylo)-acetyloamino)-3-metoksycefemo-3- -karboksylowego-4 z kwasem trójfluorooctowym rozpuszcza sie w 5 ml wody, wartosc pH roztwo¬ ru nastawia sie na 1,5 przez dodatek 2n kwasu solnego i roztwór wodny plucze 20 ml etylowego 15 kwasu octowego i wartosc pH roztworu nastawia sie na 5,0 przez dodanie kroplami 20 procentowe¬ go roztworu trój etyloaminy w metanolu, przy czym tworzy sie bezbarwny osad. Rozciencza sie 8 ml acetonu i odstawia mieszanine na przeciag 20 16 godzin w temperaturze 0°C. Odsacza sie osad, plucze acetonem i eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie tak kwas 7P-(D-a-amino-a-(4- -hydroksyfenylo)-acetyloamino)-3-metoksycefemo-3- 25 -karboksylowy-4 w postaci soli wewnetrznej o tem¬ peraturze topnienia 180°C (z rozkladem); chróma- togram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy, iden¬ tyfikacja jodem): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,24 (uklad: n-butanol / kwas octowy/woda w sto- 30 sunku 67 :10 : 23) i wspólczynnik refrakcji Rf oko¬ lo 0,57 (uklad: izopropanol7 kwas mrówkowy/wo¬ da w stosunku 77 :4:19); widmo absorpcji w ul¬ trafiolecie .maks = 228 mu (o ekstynkcji e = 1200) i 271 mu (o ekstynkcji e = 6800) w 0,1 n kwasie 35 solnym i A.maks = 227 m\i o ekstynkcji e = 10 500) i ^-przegiecie = 262 m|i (o ekstynkcji e = 8000) w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu.Bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 7p-(D- a -III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-(4-izo- 40 tiazolilo) -acetyloamino) -3-metoksycefemo-3-karbo- ksylowego-4, skrecalnosc wlasciwa [a]JJ = +26°±1° przy stezeniu c = 0,65 w chloroformie); chromato- gram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; iden¬ tyfikacja jodem): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 45 0,43 (uklad: toluen/ester etylowy kwasu octowego w stosunku 1:1); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): A,maks = 250 m^i (o ekstynkcji e = 12 200) i 280 mfi (o eks¬ tynkcji e = 5900); widmo absorpcji w podczerwie- 50 ni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma dla fal 2,94 \i, 5,65 \i, 5,71 \i (przegiecie), 5,88 \i, 6,28 ^i i 3,73 \i.Kwas 3-metoksy- 70 -metoksykarbonyloacetylo- aminocefemo - 3 - karboksylowy-4, chromatogram 55 cienkowarstwowy (zel krzemionkowy, uklad: ester etylowy kwasu octowego / kwas octowy w stosun¬ ku 9 :1): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,5—0,6; wid¬ mo absorpcji w ultrafiolecie (w metanolu): Xmaks = 265 m|t; widmo absorpcji w podczerwieni (w ole- 60 ju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fal ,66 ja.Kwas 7P-bromoacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / kwas octo- as 56 wy / woda w stosunku 75 : 7,5 :21): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,25—0,35; widmo absorpcji w ultra¬ fiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): kmkas = 264 mii.Kwas 3-metoksy-7P-fenoksyacetyloaminocefemo- -3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol/kwas octo¬ wy/woda w stosunku 75:7,5:21): wspólczynnik refrakcji Rf — 0,3—0,4; widmo absorpcji w ultra¬ fiolecie (w 95 procentowym wolnym etanolu): ^maks = 266 m^; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,66 \i.Kwas 3-metoksy-7fM2-tionylo)-acetyloaminocefe- mo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / pi¬ rydyna / kwas octowy / woda w stosunku 38 : 24 : 8 : ): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,5—0,6; widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym eta¬ nolu): ?imaks = dla fali 235 i 264 mii.Kwas 7P-(a-karboksylo-a-fenyloacetyloamino)-3- -metoksycefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-bu¬ tanol / pirydyna / kwas octowy/woda w stosunku 40 : 24 : 6 : 30).Kwas 7P-acetoacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / kwas octo¬ wy / woda w stosunku 75 : 5 : 21); wspólczynnik re¬ frakcji Rf = 0,3—0,4; widmo absorpcji w ultrafio¬ lecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): Xmaks dla fal 238 m^ i 265 m\i.Kwas 7p-cyjanoacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / pirydyna / kwas octowy / woda w stosunku 38 : 24 : 8 : 30): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,35—0,45; widmo ab¬ sorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): A.maks dla fali 264 mjr, widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakte¬ rystyczne pasma dla fal 4,32 \i i 5,65 \i.Kwas 7P(a-cyjanopropionyloamino)-3-metoksyce- femo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / pi¬ rydyna / kwas octowy / woda w stosunku 38 : 24 : 8 : ): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,4—0,5; widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wod¬ nym etanolu): A.maks dla fali 265 m|i; widmo ab¬ sorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): cha¬ rakterystyczne pasma dla fal 4,44 |i i 5,66 \jl.Kwas 7(3{a-cyjano-a-fenyloacetyloamino)-3-meto- ksycefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cien¬ kowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-buta¬ nol/kwas octowy/woda w stosunku 75:7,5:21): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,3—0,4; widmo ab¬ sorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnynr etanolu): taiaks dla fali 267 m|i; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakte¬ rystyczne pasma dla fal 4,42 \k i 5,65 ii.Kwas 7P-(2-chloroetyloaminokarbonyloamino)-3- -metoksycefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczyn¬ nik refrakcji Rf = 0,3—0,4 (uklad: n-butanol / kwas octowy/woda w stosunku 75:7,5:21); widmo ab-91608 57 58 sorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 molowym kwasie sol¬ nym): Xmaks dla fali 266 m\i.Kwas 7|3-dwuchloroacetyloamino-3-metoksycefe- mo-3-karboksylowy-4, chromatogram *cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol/ kwas octowy / woda w stosunku 75 : 7,5 : 21); wspól¬ czynnik refrakcji Rf = 0,4 widmo absorpcji w ul¬ trafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): ^maks dla fal 264 mm widmo absorpcji w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,67 \i.Kwas 3-metoksy-7M<*-sulfo-a-fenyloacetyloami- no)*cefemo-3-karboksylowy-4 w postaci soli dwu- sodowej, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,10—0,20 (uklad: n-butanpl / kwas octowy/woda w stosunku 67 :10 : 23).Kwas 3-metoksy-7fl-(a-fenyloaminokarbonyloace- tyloamino) - cefemo-3-karboksylowy-4, chromato¬ gram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / kwas octowy/woda w stosunku 67:10: 23): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,30; widmo ab¬ sorpcji w ultrafiolecie (w etanolu): Xmaks dla fali 241 mu i 266 mjx; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,65 \i.Kwas 3-metoksy-7P-metoksyacetyloaminocefemo- -3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwo¬ wy (zel krzemionkowy; uklad: ester etylowy kwasu octowego / pirydyna / kwas octowy / woda w sto¬ sunku 60 : 20 : 6 :11): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,30; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali ,64 |i.Kwas 3-metoksy-73-(a-4-metylofenylotioacetylo- amino) - cefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: uklad: n-bu¬ tanol/kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,45; widmo absorpcji w ultrafiolecie (w etanolu): Xmaks dla fali 264 mjx; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mine¬ ralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,63 |i.Kwas 7p-benzyloacetyloamino-3-metoksycefemo- -3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwo¬ wy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / pirydy¬ na / kwas octowy / woda w stosunku 38 : 24 : 8 : 30): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,40; widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym eta¬ nolu): Xmaks = 267 mm widmo absorpcji w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,66 \jl.Kwas 7p-(3-chloropropionyloamino)-3-metoksyce- femo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / kwas octowy/woda w stosunku 75:7,5:21): wspólczyn¬ nik refrakcji Rf = 0,30; widmo absorpcji w ultra¬ fiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): Xmaks dla fali 265 mm widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,65 j*.Kwas 7'P-chloroacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol / pirydyna / kwas octowy / woda w stosunku 38 : 24 : 8 : 30): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,50; widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym eta¬ nolu): ^maks dla fali 266 mm widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): ^charaktery¬ styczne pasma dla fali 5,65 m Kwas 7JM3-propenokarbonyloamino)-3-metoksy- cefemo-4-karboksylowy-4, chromatogram cienko¬ warstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol/ pirydyna / kwas octowy / woda w stosunku 38 : 24 : 8 : 30): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,65.Kwas P-3-metoksy-70-(a-metylotioacetyloamino)- -cefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienko¬ warstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol/ pirydyna / kwas octowy / woda w stosunku 30 : 24 : 8 : 30): wspólczynnik refrakcji Rf — 0,60; widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wod- nym etanolu): kmakS dla fali 266 mm widmo ab¬ sorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,7 \i.Kwas 7P-(dwu-metoksykarbonyloacetyloamino)-3- -metoksycefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-bu¬ tanol / pirydyna / kwas octowy/woda w stosunku 38 : 24 : 8 : 30): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,45; widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 molowym wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): Xmaks ^ dla fali 268 mm widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,64 m Kwas 7P-dwubromoacetyloamino - 3-metoksycefe- mo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowar- stwowy (zel krzemionkowy; uklad n-butanol/kwas octowy/woda w stosunku 76:7,5:21); wspólczynnik refrakcji Rf = 0,3—0,4; widmo absorpcji w ultra- j fiolecie (w 0,1 molowym wodnym roztworze kwas¬ nego weglanu sodu): Xmaks dla fali 264 mm widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,63 ^ Kwas 3-metoksy-7fl-piwaliloaminocefemo-3-kar- boksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik refrakcji Rf ojsolo 40 0,5—0,6 uklad: n-butanol/pirydyna/kwas octowy/ /woda w stosunku 38:24:8:30); widmo absorpcji w^ ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): ^maks dla fali okolo 265 mfi; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charaktery- 45 styczne pasma dla fali 5,66 m Kwas 7P-(a-azydo-a-fenyloacetyloamino)-3-meto- ksycefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cien¬ kowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik re¬ frakcji okolo 0,4—0,5 (uklad: n-butanol/pirydyna/ 50 /kwas octowy/woda w stosunku 38:24:8:30); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym eta¬ nolu): Xmaks okolo 257 mm widmo absorpcji w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fal 4,66 |i i 5,65 fi. 55 Kwas 7fl-(a-0,0/ -dwumetylofosfono-a-fenyloace- tyloamino) - 3-metoksycefemo - 3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionko¬ wy^ wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,4 (uklad: n- butanol/kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23); 60 widmo w ultrafiolecie (w 95 procentowym etano¬ lu): Xmaks okolo 266 mm widmo absorpcji w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,66 \i.Kwas 3-metoksy-7P.-'(5-metylo-3-fenylo-4-izoksa- 65 zolilokarbonyloamino) - cefemo-3 - karboksylowy-4,M608 59 chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionko¬ wy): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,3—0,4 (uklad): n-butanol) kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23); widmo absorpcji w podczerwieni (w ole¬ ju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali ,65 \i.Kwas 7P-(4-aminometylofenyloacetyloamino) - 3- -metoksycefemo - 3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy), wspólczyn¬ nik refrakcji Rf okolo 0,25—0,3 (uklad: n-bunanol/ /kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23), widmo absorpcji w ultrawiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): ^maks okolo 265 m\Li widmo absorpcji w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,68 11.Kwas 7|3-(2,6-dwumetoksybenzoiloamino) -3-meto- ksycefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cien¬ kowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,50 (uklad: n-butanol-/pirydyna/ /kwas octowy/woda w stosunku 40:24:6.30); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wod¬ nym etanolu): ^maks = 265 mix; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakte¬ rystyczne pasma dla fali 5,64 \i.Ester dwufenylómetylowy kwasu 7P-[D-a-III- rzed.-butoksykarbonyloaminq-a-{3-tienylo) - acety- loamino] - 3-metoksycefemo - 3-karboksylowego-4; chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionko¬ wy: wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,3—0,4 (uklad: eter dwuetylowy); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu) Timaks = 238 m|i i 276 m^i.Kwas 7-P-[D-a-amino-a-(3-tienylo)-acetyloamino]- 3-metoksycefemo - 3-karbosylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczyn¬ nik refrakcji Rf okolo 0,2—0,3 (uklad: n-butanal/ /kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): ^maks = 235 m|i i 270 m|i.Ester dwufenylómetylowy kwasu 7|3-[D-III-rzed.- butoksykarbonyloamino-a - (2-furylo)-acetyloami- rio] - 3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4; chro¬ matogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,35 (uklad: eter dwuetylowy); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): Ttmaks okolo 265 m\i.Kwas 7|3-[D-a-amino-a-(2-furylo)-acetyloamino]- -3-metoksycefemo - 3-karboksylowy-4, chromato¬ gram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspól¬ czynnik refrakcji Rf okolo 0,25 (uklad: n-butanol/ /kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): ^maks okolo 265 m|i. , Kwas 7fl-(D-a-hydroksy - a-fenyloacetyloamino)- 3-metoksycefemo - 3-karboksylowy-4, liofilizowany z dioksanu, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczynnik refrakcji Rf okolo 0,35 (uklad: n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda w stosunku 40:24:6:30); widmo absorpcji w ultra¬ fiolecie (w 95 procentowym wodnym etanolu): Xmaks okolo 265 mm widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,66 \i. 60 Kwas 7P-(l-aminocykloheksylo-karbonyloamino)- -3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4, jako sól we¬ wnetrzna w postaci amorficznej, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczyn- nik refrakcji Rf okolo 0,2—0,25 (uklad: n-butanol/ /kwas octowy/woda w stosunku 67:10:23); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): ^maks okolo 264 mu widmo absorpcji w podczerwie¬ ni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,56 \i.Kwas 3-metoksy-7|3- (4-pirydylotioacetyloamino)- -cefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienko¬ warstwowy (izel krzemionkowy; uklad: n-butanol/ /pirydyna/kwas octowy) woda w stosunku 42:24:4: ): wspólczynnik refrakcji = 0,25—0,30, widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,65 \i.Kwas 7P-(a- 5 - aminopirydyniowoacetyloamino)- 3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4, jako sól we¬ wnetrzna w postaci amorficznej, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wspólczyn¬ nik refrakcji Rf = 0,20—0,5 (uklad: n-butanol/pi- rydyna/kwas octowy/woda w stosunku 42.24:4:30); widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mine¬ ralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,65 \i.Kwas 3-metoksy-7fr - (1-tetrazoliloacetyloamino)- cefemo-3-karboksylqwy-4, chromatogram cienko¬ warstwowy (zel krzemionkowy; uklad n-butanol- pirydyna-kwas octowy) woda w stosunku 42:24:4: ): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,35—0,45.Kwas 3-metoksy-7P - (l-metylo-2-imidazolilotioa- cetyloamino)-cefemo - 3-karboksylowy-4, chromato¬ gram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad n-butanol/kwas octowy/woda w stosunku 42:24:4: ): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,3—0,4; widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma dla fali 5,66 \i.Kwas 3-metoksy-7|3-[3-(l,2,4-tiazolilo) - tioacety- loamino] -cefemo-3-karbosylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy; uklad: n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda w stosunku 42:24:4:30): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,3—0,4.Kwas 7|3-azydoacetyloamino -3-metoksycefemo-3- karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; uklad: n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda w stosunku 42:24:4:30): wspólczynnik refrakcji Rf = 0,40; widmo absorpcji w ultrafiole¬ cie (w etanolu): A.maks dla fali 264 m\x; widmo ab¬ sorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): cha¬ rakterystyczne pasma dla fal 4,65 \i i 5,64 \i.Ester metylowy kwasu 3-metoksy-7p-fenyloace- tyloaminocefemo-3-karboksylowego-4 o temperatu¬ rze topnienia 171^174°C (z chlorku metylenu i hek¬ sanu), skrecalnosc [a]v*° = +102° ± 1° (c = 0,95 w chloroformie), widmo absorpcyjne w nadfiolecie (w 95D/o wodnym roztworze etanolu): Xmax = 265 mu (e = 6250), widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 \if 5,62 n, 5,76 \if 6,24 ^i i 6,65 [x.Ester dwufenylómetylowy kwasu 70-[D-a-III-rz.- butyloksykarbonyloamino-a- (2-tienylo) - acetyloa- mino]-3-metoksycefemo - 3-karboksylowego-4, chro¬ matogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja swiatlem nadfioletowym X = 254 mu): wspólczynnik refrakcji Rf c^0,34 (uklad: eter dwu- 40 45 50 55 6091608 61 etylowy), skrecalnosc [a]™ = + 26° ± 1° (c = 0,86 w chloroformie), widmo absorpcyjne w nadfiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): A.maks = 249 mt* cyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): cha¬ rakterystyczne pasma przy 2,94 n, 5,62 \n, 5,85 \i, 6,26 \jl i 6,72 |X. .Kwas 7P-[D-a-amino-a-(2-tienylo) -acetyloamino] -3-metoksycefemo-3 - karboksylowy-4 o temperatu¬ rze topnienia 140°C (z rozkladem), chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja jodem): wspólczynnik refrakcji Rf cs3 0,22 (uklad: n- butanol-kwas octowy-woda = 67:10:23) i wspól¬ czynnik refrakcji Rfoo0,53 (uklad: izopropanol- kwas mrówkowy-woda = 77:4:19), widmo absorp¬ cyjne w nadfiolecie: Xmax = 235 mpi (e = 11400) i siodlo = 272 m^i (e = 6100) w 0,1 n kwasie sol¬ nym, a lmax = 238 m\i) e = 11800) i siodlo = 267 myc e = 6500) w 0,1 n wodnym roztworze wodorowe¬ glanu sodowego.Kwas 7P-(2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenylo- 1,3-dia- zacyklopentylo-1) 3-metoksycefemo-3 -karboksylowy -4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemion¬ kowy) wspólczynnik refrakcji Rf = 0,40 (uklad: n- butanol-pirydyna-kwas octowy-woda = 40:24:6:30).Sól dwusodowa kwasu 3-metoksy-7p-(D-a-sulfoa- minb-a - fenyloacetyloaminocefemo - 3-karboksylo- wego-4 suszona pod wysoka próznia, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy) wspólczynnik refrakcji Rf = 0,10 (uklad: n-butanol-kwas octo¬ wy-woda 5= 71,5:7,5:21), widmo absorpcyjne w nad¬ fiolecie (w wodzie): ^max = 267 m\i.Kwas 7(5- [D-a-(3-amidynoureido)-a-fenylo-acety- loamino] -3-metoksycefeno-3-karboksylowy-4, chro¬ matogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; rozwijanie parami jodu): wspólczynnik refrakcji Rf 0,20—0,30 (uklad: n-butanol-kwas octowy-Woda = = 67:10:23), widmo absorpcyjne w nadfiolecie (w 95°/o wodnym roztworze etanolu): kmax = 265 m^i.Przyklad XXIII. Suche ampulki lub fiolki, zawierajace 0,5 g kwasu 3-metoksyi-7^-fenyloacety- loamino-cefemo-3 - karboksylowego-4 sporzadza sie nastepujaco: - ¦ • Sklad (dla 1 ampulki lub fiolki): Kwas 3-metoksy-7Menyloacetyloaminocefemo-3- karboksylowy-4 0,5 g Mannit 0,05 g Sterylny wodny roztwór kwasu 3-metoksy-7fJ-fe- nyloacetyloaminocefemo - 3-karboksylowego-4 man¬ nitu w 5 mililitrowych kapsulkach lub 5 mililitro¬ wych fiolkach poddaje sie w warunkach aseptycz- nych suszeniu przez wymrazanie i ampulki ewen¬ tualnie fiolki zamyka sie bada.Przyklad XXIV. Suche kapsulki lub fiolki, zawierajace 0,5 g wewnetrznej soli kwasu 3-me- toksy-7? (D-a-fenyloglicyloamino) -cefemo-3-karbo- ksylqwego-4 wytwarza sie nastepujaco: Sklad (na 1 ampulke lub fiolke): Wewnetrzna sól kwasu 3-metoksy-7p-(D-a-feny- loglicyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4 0,5 g Mannit 0,05 g Sterylny roztwór wewnetrznej soli kwasu 3-me- toksy-7P-(D-a-fenyloglicyloamino) - cefemo-3-kar- boksylowego-4 i mannitu w 5 mililitrowych kap¬ sulkach lub 5 mililitrowych fiolkach poddaje sie 62 w warunkach aseptycznych suszeniu przez wymra¬ zanie i ampulki ewentualnie fiolki zamyka sie i bada.Przyklad XXV. Kapsulki, zawierajace 0,25 g wewnetrznej soli kwasu 3-metoksy-7|3-(D-a-fenylo- glicylo-amino) - cefemo-3-karboksylowego-4 wytwa¬ rza sie nastepujaco: Sklad (dla 4000 kapsulek): Wewnetrzna sól kwasu 3-metoksy-7fHD-a-feny- io loglicyloamino) cefemo-3-karboksylowego-4 250 000 g Skrobia kukurydzowa 50000 g Poliwinylopirolidon 15000 g Stearynian magnezu 5 000 g Etanol q. s.Wewnetrzna sól kwasu 3-metoksy-70-(D-a-feny- loglicyloamino/cefemo/3-karboksylowego-4 wymie¬ sza sie ze skrobia kukurydzowa i zwilza roztwo¬ rem poliwinylopirolidonu w 50 g etanolu. Wilgotna mase przeciska sie przez sito o krawedzi oczka 3 mm i suszy w temperaturze 45°C. Suchy granu¬ lat przesiewa sie przez sito o krawedzi oczka 1 mm i wymiesza z 5 g stearynianu magnezu. Mieszanka napelnia sie kapsulki o wielkosci 0 w porcjach po 0,320 g.Przyklad' XXVI. 256,3 g estru dwufenylo- metylowego kwasu 3-metoksy-7fJ - (D-a-JIJ-rzed.- butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino) - ce- femo-3-karboksylowego-4 zadaje sie mieszanina 250 ml anizolu w 1200 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C traktuje sie 1200 ml kwasu trój- fluorooctowego ochlodzonego wstepnie do tempera¬ tury 0°C. Odstawia sie na przeciag 30 minut w tem¬ peraturze 0°C i rozciencza mieszanina reakcyjna w ciagu 15 minut 12000 ml mieszaniny eteru dwuetylo- wego i eteru naftowego w stosunku 1:1 ochlodzo¬ nej do temperatury 0°C. Wytracona sól kwasu trój- fluorooctowego kwasu 3-metoksy-7P-(D-a-fenylo- glicyloamino) cefemo-3-karboksylowego-4 odsacza 40 sie, plucze eterem dwuetylowym, suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem i rozpuszcza w 1900 ml wody. Dla usuniecia zanieczyszczen zabarwionych na zólto, plucze sie 900 ml estru etylowego kwasu octowego, organiczna ciecz pluczaca odrzuca sie, a roztwór 45 wodny (pH okolo 1,5) nastawia sie na pH = 4,5 procentowym roztworem trójetyloaminy w me¬ tanolu.Wewnetrzna sól kwasu 3-metoksy-7P-(D-a-feny- loglicyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4 wykry^ 50 stalizowuje sie jako dwuwodzian w postaci bezbar¬ wnych slupków i po zadaniu 1800 ml acetonu i dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C, odsacza sie, temperatura topnienia 175—177°C (z rozkladem): skrecalnosc wlasciwa [a] p —' + 55 +138° ±1° (przy stezeniu c = 0,1 n kwasie sol¬ nym); widmo absorpcji w ultrafiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): ^maks =¦ 265 mji (o ekstynkcji; 8 = 6500); widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): 60 pasma dla fal 2,75 |x, 3,14 \i9 3,65 jji, 5,68 \k„ 6,18 ji, 6,27 [i, 6,56 [A, 6,92 |X, 7,17 ji, 7,58 ^, 7,74 ja, 7,80 |X, 8,12 |x, 8,30 [K, 8,43 |x, 8,52 [X, 8,65 \i, 8,95 |Jt, 9,36 [i, 9,55 |if 9,70 |i, 10,02 |i, 10,38 |i, 10,77 [X, 11,70 |i, 12,01 |i, 12,15 [A, 12,48 |x 12,60 ii, 12,87 \jl, 13,45 \i i 14,30 \jl; 65 mikroanaliza (C16H1705N3Sl2H20; ciezar czasteczko-91 608 63 wy: 399,42): obliczono: C 48,11 procent, H 5,30 pro¬ cent, N 10,52 procent i S 8,03 procent; oznaczono: C 47,86 procent, H 5,27 procent, N 10, 47 procent i S 8,00 procent. PL PL PL PL PL

Claims (18)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania O-podstawionych pochod¬ nych kwasu 7P-amino-3-hydroksycefemo - 3-karbo- ksylowego-4 o wzorze 1, w którym R^ oznacza a- cylowa grupe Ac organicznego kwasu karboksylo¬ wego o co najwyzej 18 atomach wegla, Rab oznacza atom wodoru lub acylowa grupe Ac organicznego kwasu karboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, albo R^ 1 R^ razem tworza dwuwartoscio¬ wy rodnik acylowy organicznego kwasu dwukarbo- ksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla lub rodnik acylowy zawierajacego w polozeniu-a gru¬ pe aromatyczna lub heterocykliczna kwasu a-ami¬ nooctowego, którego grupa aminowa poprzez rod¬ nik metylenowy zawierajacy dwie nizsze grupy alkilowe jest zwiazana z atomem azotu w poloze- niu-7, R, oznacza grupe hydroksylowa lub zetery- fikowana rodnikiem organicznym o co najwyzej 18 atomach wegla grupe hydroksylowa R^, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, lub soli takich zwiazków, zawiera¬ jacych grupy solotwórcze, znamienny tym, ze na zwiazek cefamonu-3 o wzorze 2, w którym R^, R^ i R^ maja wyzej podane znaczenie, lub na odpo¬ wiedni zwiazek enolowy, dziala sie dwuazowym zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej po¬ dani znaczenie, i wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 1, a w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 zabezpie¬ czona grupe karboksylowa o wzorze 10 ewentual¬ nie przeprowadza sie w wolna grupe karboksy¬ lowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie nizszy dwuazoalkan, taki jak dwuazo- metan, lub nizszy fenylodwuazoalkan, taki jak niz¬ szy 1-fenylodwuazoalkan, zwlaszcza fenylodwuazo- metan lub dwufenylodwuazometan.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-fenyloace- tyloamino-cefamono-3-karboksylowego-4C dziala sie dwuazometanem.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-(D-a-III-rz. -butyloksykarbonyloamino - a^fenyloacetyloamino)- -cefamono-3-karboksylowego-4 dziala sie. dwuazo¬ metanem.

5. Sposób wytwarzania O-podstawionych po¬ chodnych kwasu 7P-amino-3 - hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym R^ ozna¬ cza acylowa grupe Ac organicznego kwasu karbo- ksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, R^ oznacza atom wodoru lub acylowa grupe Ac orga¬ nicznego kwasu karboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, albo R^ i Rf razem tworza dwu- wartosciowy rodnik acylowy organicznego kwasu dwukarboksylowego co najwyzej 18 atomach we¬ gla lub rodnik acylowy zawierajacego w poloze¬ niu-a grupe aromatyczna lub heterocykliczna kwa¬ su a-aminooctowego, którego grupa aminowa po- 64 przez rodnik metylenowy zawierajacy dwie nizsze grupy alkilowe jest zwiazana z atomem azotu w polozeniu-7, Rg oznacza grupe hydroksylowa lub zeteryfikowana rodnikiem organicznym o co naj¬ wyzej 18 atomach wegla grupe hydroksylowa R^ a Rs oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, lub soli takich zwiazków, zawierajacych grupy solotwórcze, znamienny tym, ze na zwiazek cefamonu-3 o wzorze 2, w którym R^\ Rf i R^ maja wyzej podane znaczenie, lub na odpowiedni zwiazek enolowy, dziala sie reak¬ tywnym estrem alkoholu o wzorze 4, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, i wyodrebnia sie zwiazek o Wzorze 1, a w otrzymanym zwiazku o wozrze 1 zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze 10 ewentualnie przeprowadza sie w wol¬ na grupe karboksylowa*

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie ester alkoholu o wzorze 4 z mocnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, ko¬ rzystnie z kwasami mineralnymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, mianowicie z kwasem solnym, bromowodorowym lub jodowodorowym, takimi jak kwas siarkowy lub kwasy chlorowcosiarkowe, mia¬ nowicie z kwasem fluorosiarkowym, lub korzystnie z mocnymi organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, trójfluorometa- nosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, ewentualnie w obecnosci odpowiedniego srodka kondensacyjne¬ go, takiego jak sól srebra, wodoroweglan metalu alkalicznego lub zasada organiczna, mianowicie nizsza trójalkiloamina z zasada przestrzenna.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7fl-(D-a-III- -rz.-butyloksykarbonyloamino - a-fenyloacetyloami- no)-cefamono - 3-karboksylowego-4 w obecnosci srodka kondensacyjnego, takiego jak weglan pota¬ sowy, dziala sie siarczanem dwumetylowym.

8. Sposób wytwarzania O-podstawionych po¬ chodnych kwasu 7P - amino - 3 - hydroksycefe- mo-3-karboksylowego - 4 o wzorze 1, w któ¬ rym Rf oznacza acylowa grupe Ac orga¬ nicznego kwasu karboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, Rf oznacza atom wodoru lub acy¬ lowa grupe Ac organicznego kwasu karboksylowe¬ go o co najwyzej 18 atomach wegla, almbo R^ i Rf razem tworza dwuwartosciowy rodnik acylo¬ wy organicznego kwasu dwukarboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla lub rodnik acylowy za¬ wierajacego w polozeniu-a grupe aromatyczna lub heterocykliczna kwasu a-aminooctowego, którego grupa aminowa poprzez rodnik metylenowy zawie¬ rajacy dwie nizsze grupy alkilowe jest zwiazana z atomem azotu w polozeniu -7, R2 oznacza grupe hydroksylowa lub zeteryfikowana rodnikiem orga¬ nicznym o co najwyzej 18 atomach wegla grupe hydroksylowa R^ a R3 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, lub soli takich zwiazków, zawierajacych grupy solotwórcze, znamienny tym, ze na zwiazek cefamonu-3 o wzo¬ rze 2, w którym R^, Rf i R^ maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lub na odpowiedni zwiazek enolowy, w obecnosci srodka kwasnego dziala sie aceta- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6091608 65 lem lub ortoestrem, zawierajacym przy tym sa¬ mym atomie wegla o charakterze alifatycznym dwie lub trzy zeteryfikowane grupy hydroksylowe o wzorze 5, w którym R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, i wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 1, a w 5 otrzymanym zwiazku o wzorze 1 zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze 10 ewentualnie prze¬ prowadza sie w wolna grupe karboksylowa.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie nizszy gem-alkoksyalkan, taki jak 2,2- dwumetoksypropan, w obecnosci mocnego orga¬ nicznego kwasu sulfonowego, lub nizszy ortomrów- czan alkilowy w obecnosci mocnego kwasu mine¬ ralnego.

10. Sposób wytwarzania O-podstawionych po¬ chodnych kwasu 7p-amino-3 - hydroksycefemo-3- karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym RA ozna¬ cza acylowa grupe Ac organicznego kwasu karbo¬ ksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, Rj* oznacza atom wodoru lub acylowa gru¬ pe Ac organicznego kwasu karboksy- lowego o co najwyzej 18 atomach wegla, albo RA i Rj razem tworza dwuwartosciowy rodnik acy- lowy organicznego kwasu dwukarboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla lub rodnik acylowy zawierajacego w polozeniu-a grupe aromatyczna lub heterocykliczna kwasu a-aminooctowego, któ¬ rego grupa aminowa poprzez rodnik metylenowy zawierajacy dwie nizsze grupy alkilowe jest zwia¬ zana z atomem azotu w polozeniu-7, R2 oznacza grupe hydroksylowa lub zeteryfikowana rodnikiem organicznym o co najwyzej 18 atomach wegla gru¬ pe hydroksylowa RA, a R3 oznacza nizszy .rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, lub soli takich zwiazków, zawierajacych grupy solotwór- cze, znamienny tym, ze na zwiazek cefamonu-3 o wzorze 2, w którym RA, R£ i RA maja wyzej ^podane znaczenie, lub na odpowiedni zwiazek eno- lowy, dziala sie sola trój-R3-oksoniowa o wzorze 6, w którym R, ma wyzej podane znaczenie a A© oznacza anion kwasu, i wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 1, a w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze 10 ewentualnie przeprowadza w wolna grupe karbo¬ ksylowa.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze stosuje sie nizsza sól trójalkilooksoniowa, zwlaszcza czterofluoroboran, szesciofluorofosforan, szesciofluo- roantymonian lub szesciochloroantymonian trójme- tylooksoniowy lub trójetylooksoniowy.

12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7P-(D-a-III-rz. -butyloksykarbonyloamino-a - fenyloacetyloamino)- cefamono-3-karboksylowego-4 dziala sie czteroflu- oroboranem trójmetylooksoniowym.

13. Sposób wytwarzania O-podstawionych po¬ chodnych kwasu 7P-amino-3 - hydroksycefemo-3- karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym RA ozna- / cza acylowa grupe Ac organicznego kwasu karbo- ksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru lub acylowa grupe Ac orga¬ nicznego kwasu karboksylowego, o co najwyzej 18 atomach wegla, albo RA ijlf razem tworza 66 dwuwartosciowy rodnik acylowy organicznego kwasu dwukarboksylowego o co najwyzej 18 ato¬ mach wegla lub rodnik acylowy zawierajacego w polozeniu-a grupe aromatyczna lub heterocykliczna 5 kwasu a-aminooctowego, którego grupa aminowa poprzez rodnik metylenowy zawierajacy dwie niz¬ sze grupy alkilowe jest zwiazana z atomem azotu w polozeniu-7, B? oznacza grupe hydroksylowa lub zeteryfikowana rodnikiem organicznym o co naj¬ wyzej 18 atomach wegla grupe hydroksylowa RA a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, lub soli takich zwiazków, zawierajacych grupy solotwórcze, znamienny tym, ze na zwiazek cefamonu-3 o wzorze 2, w którym RA, Rj* i RA maja wyzej podane znaczenie, lub na odpowiedni zwiazek enolowy, dziala * sie sola dwu-R30-karboniowa o wzorze 7 lub sola dwu-R8- haloniowa o wzorze 8, w których to wzorach Rs ma wyzej podane znaczenie, AO oznacza anion kwasu a Hal© oznacza jon haloniowy, taki jak jon bromoniowy, i wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 1, a w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 zabezpieczo¬ na grupe karboksylowa o wzorze 10 ewentualnie przeprowadza sie w wolna grupe karboksylowa.

14. Sposób wedlug zastrz 13, znamienny tym, ze stosuje sie nizsza sól dwualkoksykarboniowa lub nizsza sól dwualkilohaloniowa, zwlaszcza odpo¬ wiednia sól z kompleksowym kwasem zawieraja¬ cym fluor, taka jak szesciofluorofosforan dwume- toksykarboniowy lub szesciofluoroantymonian dwumetylobromoniowy.

15. Sposób wytwarzania O-podstawionych po¬ chodnych kwasu 7P - amino-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym RA ozna¬ cza acylowa grupe Ac organicznego kwasu karbo¬ ksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, R ^ oznacza atom wodoru lub acylowa grupe Ac orga¬ nicznego kwasu karboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla, albo RA i Rf razem tworza dwu¬ wartosciowy rodnik acylowy organicznego kwasu dwukarboksylowego o co najwyzej 18 atomach wegla lub rodnik acylowy zawierajacego w polo¬ zeniu-a grupe aromatyczna lub heterocykliczna kwasu a-aminooctowego, którego grupa aminowa poprzez rodnik metylenowy zawierajacy dwie niz¬ sze grupy alkilowe jest zwiazana z atomem azotu w polozeniu-7, RaOznacza grupe hydroksylowa lub zeteryfikowana rodnikiem organicznym o co naj¬ wyzej 18 atomach wegla grupe hydroksylowa RAt a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, lub soli takich zwiazków, zawierajacych grupy solotwórcze, znamienny tym, ze na zwiazek cefamonu-3 o wzorze 2, w którym RA, Rf i RA maja wyzej podane znaczenie, lub na odpowiedni zwiazek enolowy, dziala sie 3-pod- stawionym zwiazkiem l*R3-triazenowym o wzorze 9, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, i wy¬ odrebnia sie zwiazek o wzorze 1, a w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 zabezpieczona grupe karboksy¬ lowa o wzorze 10 ewentualnie przeprowadza sie w wolna grupe karboksylowa.

16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze stosuje sie nizszy 3-arylo-l-alkilotriazen lub nizszy 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6091608 67. 3-arylo-l - fenyloalkilotriazen, przy czym rodnik arylowy oznacza korzystnie ewentualnie podsta¬ wiony rodnik fenylowy, taki jak nizszy rodnik al- kilofenylowy.

17. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-fenyloacety- loamino-cefamono - 3-karboksylowego-4? dziala sie l-metylo-3-(4-metylofenylo)-triazenem. 68

18. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7|^-(D-a-III- rz.-butyloksykarbonyloamino - a-fenyloacetyloami- no)-cefamono-3-karboksylowego-4 dziala sie 1-ety- lo-3-(4 metylofenylo)-triazenem lub l-benzylo-3-(4- -metylofenylo)-triazenem. 0=C -R2 Wzor 1 M 0- -fi • 0=C-R2A Wzor Z R3-N2 Wzor 3 R3-0H Wzór 4 R3-0- Wzor 5 © .9 n 3 Wzór 6 R3LO A R30)2CH@AG Wzór 7 Wzór 891608 Podstcwnlk-N=N-NH-R, Wzór 9 A 0 -C-R2A Wzór 10 R 1\ R b/ N O4 A ¦li CH2-0-C-CH3 0=C-R2 Wzór 11 Rt \ v N -N, r =CH, 0-C-R2 WzOr 12 R11 0 ¦Rni Wzór /3 0 RQ-(x)m~CH-C- Rk Wzór U91608 Errata lam 36, wiersz 5 i 6 jest: nieorganicznymi, stalymi powinno byc: nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi lam 53, wiersz 45 jest: (D- -III-rzed.-butoksykarbonyloamino)-3-meto- powinno byc: (D-a-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenylaacetyloamIno)-3-meto- lam 54, wiersz 18 i 19 jest: odsacza proszkowy i sad i suszy. powinno byc: odsacza proszkowy osad i suszy. lam 62, wiersz 60 jest: pasma dla fal 2,75 \i, 3,14 \i, 3,65 fi, 5,68 \if 6,18 \i, powinno byc: pasma dla fal 2,75 ja, 3,14 \i, 3,65 |x, 5,68 |x, 5,90 n, 6,18 [i, LZG, Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 524-77, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL PL