DK153324B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153324B DK153324B DK358873AA DK358873A DK153324B DK 153324 B DK153324 B DK 153324B DK 358873A A DK358873A A DK 358873AA DK 358873 A DK358873 A DK 358873A DK 153324 B DK153324 B DK 153324B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cephem
- carboxylic acid
- acid
- amino
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 1,4-cyclohexadienyl Chemical group 0.000 claims description 160
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 45
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MAESPNMYPGGRCZ-VXGBXAGGSA-N C1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)NC(=O)[C@@H](C3=CC=CC=C3)N)C(=O)O Chemical compound C1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)NC(=O)[C@@H](C3=CC=CC=C3)N)C(=O)O MAESPNMYPGGRCZ-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RASPLVISAYEZCJ-UEKVPHQBSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CC=CC=C1 RASPLVISAYEZCJ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 48
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 48
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 38
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 35
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 29
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 17
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical group O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- DPUJHFCZDZYLRW-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(OC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 DPUJHFCZDZYLRW-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(methyldiazenyl)aniline Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N dichlorophenylphosphine Chemical compound ClP(Cl)C1=CC=CC=C1 IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IWCGEJKKDAJKJE-UHFFFAOYSA-N n-(benzyldiazenyl)-4-methylaniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NN=NCC1=CC=CC=C1 IWCGEJKKDAJKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N n-(ethyldiazenyl)-4-methylaniline Chemical compound CCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- HQKGUNTTWFWTBC-XHBSWPGZSA-N (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-ethoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C([C@H]2NC([C@H](N)C1=CC=CC=C1)=O)=O HQKGUNTTWFWTBC-XHBSWPGZSA-N 0.000 description 1
- HCQABJQZDYSTJH-QFSRMBNQSA-N (6r)-4-acetamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(NC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 HCQABJQZDYSTJH-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YIDPPHKVWPAHKF-IUODEOHRSA-N (6r,7r)-3-methoxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OC)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 YIDPPHKVWPAHKF-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSAFSICFNQMPQ-UHFFFAOYSA-M 1-(chloromethylidene)pyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC=[N+]1CCCC1 MNSAFSICFNQMPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZVCDMQUQHBQX-SSDOTTSWSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6R)-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClC(COC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2)=O)OC)(Cl)Cl LLZVCDMQUQHBQX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutan-1-amine Chemical group CCC(CC)(CC)CN ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZIPMQUKSTHLV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyldecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(CC)C(O)=O WJZIPMQUKSTHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1CC=[N+](C(C)(C)C)O1 YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(propyldiazenyl)aniline Chemical compound CCCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RASPLVISAYEZCJ-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(OC)=C(C(O)=O)N(C2=O)C1C2NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 RASPLVISAYEZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNAOMHDKWWQKF-UHFFFAOYSA-N C[Br+]C Chemical compound C[Br+]C RKNAOMHDKWWQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 241000965481 Darksidea alpha Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N Methylcyclohexane Natural products CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical class [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N [P].[S] Chemical class [P].[S] QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUMZHDFNOXAMC-UHFFFAOYSA-N [methoxy(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(OC)C1=CC=CC=C1 BHUMZHDFNOXAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IGDBOBRZJLQYGS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-methylpiperidine Chemical compound CC(O)=O.CN1CCCCC1 IGDBOBRZJLQYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- MBRXLUUTMPZMHP-RTBURBONSA-N benzhydryl (2R,6R)-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@H]1C(=CS[C@H]2N1C(C2)=O)OC MBRXLUUTMPZMHP-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- REWXZYIXKYGDNN-INNMJMHTSA-N benzhydryl (2r,6r,7r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC([C@@H](N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 REWXZYIXKYGDNN-INNMJMHTSA-N 0.000 description 1
- XPDGOAYDTHKGJD-OXQOHEQNSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C([C@H]1N)=O)CC(OC)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XPDGOAYDTHKGJD-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical compound [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham group Chemical group S1CCCN2[C@H]1CC2=O QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical group Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical class NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHSLHTOQYGVTPU-UHFFFAOYSA-N dibromo(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(Br)Br RHSLHTOQYGVTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N dichloro(methoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)Cl HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)phosphane Chemical compound CP(Cl)Cl CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylbenzene Chemical compound COP(=O)(OC)C1=CC=CC=C1 OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L potassium dithionite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])=O HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005797 stannylation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N tribromosilane Chemical compound Br[SiH](Br)Br IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium Chemical compound CC[O+](CC)CC DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
. DK 153324B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 0-substituerede 7/3-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser med 5 formlen
RlA
X_A
J—·J-0-·5 (I>
000H
hvori rIA er en acylgruppe med formlen 0 a il R —(O) -CH-C- (B) N m i ^
Rb hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, 10 1,4-cyclohexadienyl eller thienyl, m står for 0 eller 1, og Rb er hydrogen eller, såfremt m betyder 0, også amino eller hydroxy, og R^ betyder C(l-7)alkyl eller phenyl-C(1-7)-alkyl, eller salte deraf.
C(1-7)-Alkyl er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 15 n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl samt n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl eller n-heptyl.
. DK 153324B
2
Phenyl-C(1-7)-alkyl er f.eks. benzyl, 1- eller 2-phenylethyl, 1-, 2- eller 3-phenylpropyl, diphenyl- methyl eller trityl.
5 Salte er i første række metal- eller ammoniumsalte, såsom alkalimetal- og jordalkalimetal-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte, samt ammoniumsalte med ammoniak eller egnede organiske aminer, hvorved i første række til saltdannelse kommer på tale aliphatiske, 10 cycloaliphatiske, cycloaliphatisk-aliphatiske og araliphatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, dieller polyaminer, samt heterocycliske baser, såsom lavalkylaminer, f.eks. triethylamin, hydroxy-lavalkyl-aminer, f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-15 amin eller tri-(2-hydroxyethyl)-amin, basiske aliphatiske estere af carboxylsyrer, f.eks. 4-aminobenzoesyre-2-di-ethylaminoethylester, lavalkylenaminer, f.eks. 1-ethyl-piperidin, cycloalkylaminer, f.eks. bicyclohexylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N*-dibenzyl-ethylendiamin, 20 endvidere baser af pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller quinolin. Forbindelser med formlen I, der har en basisk gruppe, kan ligeledes danne syreadditionssalte, f.eks. med uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med egnede organiske carboxyl-25 eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddikesyre eller 4-methylphenylsulfonsyre. Forbindelser med formlen I med en sur og en basisk gruppe kan også foreligge i form af indre salte, dvs. i amfoionisk form.
De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske 30 egenskaber og kan endvidere anvendes som mellemprodukter til fremstilling af forbindelser med sådanne. Forbindelser med formlen I, hvori i en acylgruppe R1A eventuelt 3
DK 153324B
tilstedeværende funktionelle grupper, såsom amino, carboxy og/eller hydroxy, sædvanligvis foreligger i fri form, eller salte af sådanne forbindelser med saltdannende 5 grupper er ved parenteral og/eller oral indgift virksomme mod mikroorganismer, såsom gram-positive bakterier, f.eks. Stapholycoccus aureus, Streptococcus pyogenes og Diplococcus pneumoniae (f.eks. hos mus i doser fra ca.
0,001 til ca. 0,02 g/kg s.c. eller p.o.), og gram-negative 10 bakterier, f.eks. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumaniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis (f.eks. hos mus i doser fra ca. 0,001 til ca. 0,15 g/kg s.c. eller p.o.), især også mod 15 penicillinresistente bakterier, ved ringe toksicitet. De omhandlede forbindelser kan derfor finde anvendelse f.eks. i form af antibiotisk virsomme præparater til behandling af tilsvarende infektioner.
Forsøgsrapport I.
20 De i følgende tabel anførte, undersøgte forbindelser har den almene formel
Ba-(0) -CH-CO-NH S
ib y-n 0=1-wJ-0-R3 (I)
C00H
Forbindelserne viste i in vitro-test de anførte hæmningsvirkninger, udtrykt ved diameteren i mm af det af 5
DK 153324B
, τ' Staph. Staph. Esch. coli
Ra~(0) - Ir R-5 aureus resist.
v -~~———-——- 12 12 12 ~~ -H -CH3 25 26 17 15 12 11 -H -C^Hg-n 2g 30 17 17 10 10 -EH2 -CH3 28 28 21 20 20 19 -EH2 -C2H5 25 25 17 17 16 16 -NH2 -C4Hg-n 26 27 21 21 16 16 </ -HH2 26 25 18 18 17 17 -RH2 -CH3 26 27 22 21 20 18’ -ra2 -CH3 26-26 20 20 19 18 Q- -NH2 -CH3 26 26 19 18 20 19 y,-0- -H -CH3 26 26 22 22 -- ^>- -OH -CH3 28 28 17 17 24 24
DK 153324B
6
Forsøgsrapport II.
Undersøgte forbindelser:
V -CH-COrø S
\=-/ I \_κ\ (A)
BHo I
^ J_U Λ-OCH, fremstillet efter frem- ty 'Ν,Τ ^ gangsmåden ifølge opfin- I delsen
COOH
^ V -CH-CONH S
\ / | \_/ \ (B)
HHo I
._W Λ -QH, "Cephalexin"
c/ Y 3 COOH
5 Forsøgsstoffet blev ved in vivo-test på mus indgivet peroralt ad en eller to gange simultant med infektionen.
Den anden indgivelse skete 3 timer efter den første.
Ved forsøgene anvendtes til bestemmelse af ED5Q-værdien et forskelligt antal forsøgsdyr til hvert forsøg: ved 10 forbindelsen A mellem 35 og 139 dyr (i gennemsnit væsentligt over 50) og ved forbindelsen B mellem 60 og 230 dyr (i gennemsnit ca. 100).
7
DK 153324 B
Resultater.
EDEjn_(mg/kg)
Sygdomsfremkalder Indgivelse Forbindelse A Forbindelse B 5 Staph.aureus 10 B (K 1098) 1 x p.o. 6 8
Staph.aureus
Smith (K 322) 1 χ ρ.ο. 0,6 0,8
Str.pyogenes 10 Aronson (Κ 1129) 2 χ ρ.ο. 2,5 8
Dipl. pneumoniae 3/84 (Κ 1126) 2 χ ρ.ο. 16 55 E.coli 205 (Κ 1075) 2 χ ρ.ο. 30 78 15 E.coli 205 R+ TEM (Κ 1256) 2 χ ρ.ο. 48 34 E.coli 2018 R+ TEM (Κ 1187) 2 χ ρ.ο. 38 50 E.coli 5 20 (Κ 1258) 2 χ ρ.ο. 13 28
Salmonella typh.
273 (Κ 1127) 2 χ ρ.ο. 60 170
Salmonella typh.
277 (Κ 1079) 2 χ ρ.ο. 65 150 25 Shigella flexn.
11836 (Κ 1135) 2 χ ρ.ο. 25 95
Klebsiella pneum.
327 (Κ 1081) 2 χ ρ.ο. 120 250
Klebsiella pneum.
30 329 (Κ 1132) 2 χ ρ.ο. 40 90
Proteus morganii 2359 (Κ 1078) 2 χ ρ.ο. >300 1000
Proteus vulgaris (Κ 1076) 2 χ ρ.ο. 25 50
DK 153324B
8
Tabel fortsat.
EDgn_(mg/kg)
Sygdomsfremkalder Indgivelse Forbindelse A Forbindelse B 5 Proteus rettgeri (K 856) 2 x p.o. 14 50
Proteus mirabilis 774 (K 1108) 2 x p.o. 54 130
Proteus mirabilis 10 (K 564)_2 x p.o._27_60_
Disse data viser, at den omhandlede forbindelse A overfor et antal sygdomsfremkaldere er den som handelspræparat indførte forbindelse B ("Cephalexin") særdeles overlegen ved den for denne forbindelsestype afgørende orale 15 indgivelse, bl.a. under hensyntagen til de tolksicitetsværdier, der er fundet ved denne indgivelsesmåde:
Forbindelse A: Akut LD50 p.o. > 6000 mg/kg forbindelse B: Akut LD5Q p.o. = 3000 mg/kg 20 I første række står i 3-cephemforbindelser med formlen I samt i salte, især i farmaceutisk anvendelige, ikke-tok-siske salte af sådanne forbindelser med saltdannende grupper, såsom i de i ovenstående afsnit nævnte salte, R1A for en acylgruppe med formlen B, hvori Ra er phenyl, 25 4-hydroxyphenyl, 2- eller 3-thienyl eller 1,4-cyclo- hexadienyl, m er 0 eller 1, og R^ er hydrogen eller, når m er 0, amino, eller hydroxy, hvorved fortrinsvis m er 1, når Ra er phenyl eller hydroxyphenyl, og R^ er C(l-7)-alkyl, f.eks. methyl, ethyl eller n-butyl, eller benzyl.
30 De omhandlede forbindelser er i første række 7β-(Ό-α-amino-α-Ra-acetylamino)-3-alkoxy-3-cephem-4-carboxylsyrer, hvori Ra er phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl eller 9
DK 153324B
1,4-cyclohexadienyl, og alkoxy indeholder op til 4 carbonatomer og f.eks. er ethoxy eller n-butyloxy, i første række dog methoxy, og de indre salte deraf, og 5 fremfor alt 3-methoxy-7(3-(D-a--phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre og det indre salt deraf. I de ovennævnte koncentrationer, især ved oral indgift, har disse forbindelser udmærkede antibiotiske egenskaber, såvel mod gram-positive som især også mod gram-negative 10 bakterier, og ringe toksicitet.
Forbindelserne med formlen I fås på i og for sig kendt måde efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Den anvendte 70-amino-3-cephem-15 4-carboxylsyreforbindelse har formlen
M S
"i—n J_ϊ J-o-aS di) ty
* PA
o=c-ir hvori R2a og R2 har de angivne betydninger.
I et udgangsmateriale med formlen II står R2A for hydroxy eller en forethret hydroxygruppe, der sammen med 20 -C(=0)-grupperingen danner en, især under milde betingelser spaltelig, forestret carboxylgruppe, hvorved eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper i en carboxylbeskyttelsesgruppe R2A kan være beskyttet på i og for sig kendt måde. En gruppe R2A er f.eks. især en
. DK 153324B
10 eventuelt halogensubstitueret lavalkoxygruppe, såsom a-polyforgrenet lavalkoxy, f.eks. tert-butyloxy, eller 2-halogen-lavalkoxy, hvori halogen f.eks. er chlor, brom 5 eller iod, i første række 2,2,2-trichlorethoxy, 2-brom-ethoxy eller 2-iodethoxy, eller en eventuelt substitueret, såsom lavalkoxy, f.eks. methoxy, eller nitro indeholdende 1-phenyllavalkoxygruppe, såsom eventuelt, f.eks. som angivet, substitueret benzyloxy eller 10 diphenylmethoxy, f.eks. benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy eller 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, endvidere en organisk silyloxy- eller stannyloxygruppe, såsom trilavalkylsilyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy.
15 Den frie aminogruppe i et udgangsmateriale med formlen II acyleres på i og for sig kendt måde.
Acyleringen af en fri aminogruppe kan f.eks. gennemføres ved behandling med syrer, såsom carboxylsyre eller reaktionsdygtige syrederivater. Såfremt en fri syre, 20 fortrinsvis med beskyttede, eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, såsom en eventuelt tilstedeværende aminogruppe, anvendes til acylering, anvender man sædvanligvis egnede kondensationsmidler, såsom carbodiimider, f.eks. N,Ν'-diethyl-, N,Ν'-dipropyl-, N,Ν’-diisopropyl-, 25 N,Ν'-dicyclohexyl- eller N-ethyl-N'-3-dimethylamino-propyl-carbodiimid, egnede carbonylforbindelser, f.eks. carbonyldiimidazol, eller isoxazoliniumsalte, f.eks. N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat og N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolinium- perchlorat, eller en egnet 30 acylaminoforbindelse, f.eks. 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydroquinolin.
Kondensationsreaktionen gennemføres fortrinsvis i et af de nedenfor nævnte, vandfrie reaktionsmedier, f.eks.
methylenchlorid, dimethylformamid eller acetonitril.
. DK 153324 B
11
Et amiddannende, funktionelt derivat af en syre, fortrinsvis med beskyttede eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, såsom en eventuelt tilstedeværende 5 aminogruppe, er i første række et anhydrid af en sådan syre, inklusive, og fortrinsvis et blandet anhydrid. Blandede anhydrider er f.eks. sådanne med uorganiske syrer, især hydrogenhalogenid, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -chlorider eller -bromider, 10 endvidere azoimid, dvs. de tilsvarende syreazider, en phosphorholdig syre, f.eks. phosphorsyre eller phosphorsyrling, en svovlholdig syre, f.eks. svovlsyre, eller hydrogencyanid. Andre blandede anhydrider er f.eks. sådanne med organiske syrer, såsom organiske 15 carboxylsyrer, såsom eventuelt, f.eks. med halogen, såsom fluor eller chlor, substituerede lavalkancarboxylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trichloreddikesyre, eller med halvestere, især lavalkylhalvestere, af kulsyre, såsom ethyl- eller isobutylhalvesteren af kulsyre, eller med 20 organiske, især aliphatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Endvidere kan man som acyleringsmidler anvende indre anhydrider, såsom ketener, f.eks. diketen, isocyanater (dvs. indre anhydrider af carbaminsyreforbindeler) eller 25 indre anhydrider af carboxylsyreforbindelser med carboxy-substituerede hydroxy- eller aminogrupper, såsom mandelsyre-O-carboxanhydrid eller anhydridet af 1-N-carboxyamino-cyclohexanearboxy1syre.
Andre syrederivater, der er egnet til reaktion med den 30 frie aminogruppe, er aktiverede estere, sædvanligvis med beskyttede, eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, såsom estere med vinyloge alkoholer (dvs. enoler), såsom vinyloge lavalkanoler, eller arylestere, 12
DK 153324B
såsom fortrinsvis, f.eks. med nitro eller halogen, såsom chlor, substituerede phenylestere, f.eks. pentachlor- phenyl-, 4-nitrophenyl- eller 2,4-dinitrophenylestere, 5 heteroaromatiske estere, såsom benztriazolestere, eller diazyliminoestere, såsom succinylimino- eller phthalyliminoestere.
Andre acyleringsderivater er f.eks. substituerede formiminoderivater, såsom substituerede N,N-dimethyl-10 chlorformiminoderivater af syrer, eller N-substituerede Ν,Ν-diazylaminer, såsom en Ν,Ν-diacyleret anilin.
Acyleringen med et syrederivat, såsom et anhydrid, og især med et syrehalogenid, kan gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. en organisk base, såsom en 15 organisk amin, f.eks. en tertiær amin, såsom trilavalkylamin, f.eks. triethylamin, N,N-dilavalkyl-anilin, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin, eller en base af pyridintypen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, -carbonat 20 eller -hydrogenoarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, -carbonat eller -hydrogencarbonat, eller en oxiran, f.eks. et lavere 1,2-alkylenoxid, såsom ethylenoxid eller propylenoxid.
Ovennævnte acylering kan foretages i et vandigt eller 25 fortrinsvis ikke-vandigt opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, f.eks. i et carboxylsyreamid, såsom Ν,Ν-dilavalkylamid, f.eks. dimethylformamid, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, carbontetrachlorid eller chlorbenzen, en keton, f.eks.
30 acetone, en ester, f.eks. ethylacetat, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger deraf, og om nødvendigt ved sænket eller forhøjet temperatur og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, såsom nitrogen.
. DK 153324 B
13
Ved ovennævnte N-acyleringsreaktion går man ud fra forbindelser med formlen II, hvori R^A har den ovenfor angivne betydning, hvorved forbindelser med frie 5 carboxylgrupper med formlen -C(=0)-r2A, hvori R^A er hydroxy, også kan anvendes i form af salte, f.eks. ammoniumsalte, såsom med triethylamin, eller i form af en forbindelse med en ved omsætning med en egnet organisk phosphorhalogenidforbindelse, såsom et lavalkyl- eller 10 lavalkoxy-phosphor-dihalogenid, såsom methylphosphordi-chlorid, ethylphosphordibromid eller methoxyphosphordi-chlorid, beskyttet carboxylgruppe. I det opnåede acyleringsprodukt kan en beskyttet carboxylgruppe frigøres på i og for sig kendt måde, f.eks. som nedenfor beskrevet, 15 inklusive ved hydrolyse eller alkoholyse.
En acylgruppe kan også indføres ved, at man i aminogruppen i en forbindelse med formlen II indfører en ylidengruppe, f.eks. ved behandling med et aldehyd, såsom et aliphatisk, aromatisk eller araliphatisk aldehyd, og acylerer den 20 således opnåede Schiff'ske base, f.eks. efter de ovenfor angivne metoder, og hydrolyserer acyleringsproduktet, fortrinsvis i neutralt eller svagt surt medium.
Derved kan en acylgruppe også indføres trinvis.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt eventuelle 25 supplerende foranstaltninger kan om nødvendigt i reaktionen ikke deltagende, frie funktionelle grupper i udgangsstofferne eller i de opnåede forbindelser beskyttes forbigående på i og for sig kendt måde, f.eks. frie amino-grupper feks. ved acylering, tritylering eller silyle-30 ring, frie hydroxy- eller mercaptogrupper f.eks. ved for-ethring eller forestring og frie carboxylgrupper f.eks. ved forestring, inklusive silylering, og efter endt
. DK 153324 B
14 reaktion frigøres på i og for sig kendt måde, om ønsket, enkeltvis eller samlet. Således kan man beskytte amino-eller hydroxygrupper i en acylgruppe f.eks. i form af 5 acylamino-, såsom de ovennævnte, f.eks. 2,2,2-trichloreth-oxycarbonylamino-, 2-bromethoxycarbonylamino-, 4-methoxy-benzyloxycarbonylamino-, diphenylmethoxycarbonylamino- eller tert-butyloxycarbonylamino-, aryl- eller aryllav-alkylthioamino-, f.eks. 2-nitrophenylthioamino-, eller 10 arylsulfonylamino-, f.eks. 4-methylphenylsulfonylamino-, eller l-lavalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogrupper, henholdsvis acyloxy-, såsom de ovennævnte, f.eks. tert-butyl-oxycarbonyloxy-, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy- eller 2-bromethoxycarbonyloxygrupper, og bagefter om ønsket, 15 f.eks. delvis, eventuelt efter omdannelse af beskyttelsesgruppen, f.eks. en 2-bromethoxycarbonyl- til en 2-iod-ethoxycarbonylgruppe, spalte på i og for sig kendt måde og alt efter beskyttelsesgruppens art, f.eks. en 2.2.2- trichlorethoxycarbonylamino- eller 2-iodethoxy-20 carbonylaminogruppe ved behandling med egnede reduktionsmidler, såsom zink i nærværelse af vandig eddikesyre, en diphenylmethoxycarbonylamino- eller tert-butyloxycarbonylaminogruppe ved behandling med myre- eller trifluoreddikesyre, en aryl- eller aryllavalkyl- 25 thioaminogruppe ved behandling med et nucleofilt reagens, såsom svovlsyrling, en arylsulfonylaminogruppe ved hjælp af elektrolytisk reduktion, en l-lavalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe ved behandling med vandig mineralsyre, en tert-butyloxycarbonyloxygruppe ved 30 behandling med myre- eller trifluoreddikesyre eller en 2.2.2- trichlorethoxycarbonyloxygruppe ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, såsom zink i nærværelse af vandig eddikesyre.
I en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med formlen I
. DK 153324 B
15 med en beskyttet, især forestret carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2A kan denne overføres til en fri carboxylgruppe på i og for sig kendt måde, f.eks. alt 5 efter arten af gruppen R2A. En forestret, f.eks. med en lavalkylgruppe, især methyl eller ethyl, forestret carboxylgruppe kan omdannes til en fri carboxylgruppe ved hydrolyse i svagt basisk medium, f.eks. ved behandling med en vandig opløsning af et alkalimetal- eller 10 jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natriumeller kaliumhydroxid, fortrinsvis ved en pH-værdi på ca. 9 til 10, og eventuelt i nærværelse af en lavalkanol. En med en egnet 2-halogenlavalkyl- eller en arylcarbonylmethyl-gruppe forestret carboxylgruppe kan fraspaltes f.eks. ved 15 behandling med et kemisk reduktionsmiddel, såsom et metal, f.eks. zink, eller et reducerende metalsalt, såsom et chrom-ll-salt, f.eks. chrom-II-chlorid, sædvanligvis i nærværelse af et hydrogenafgivende middel, der sammen med metallet kan danne nascerende hydrogen, såsom en syre, i 20 første række eddike- samt myresyre, eller en alkohol, idet man fortrinsvis tilsætter vand, en med en arylcarbonyl-methylgruppe forestret carboxylgruppe ligeledes ved behandling med et nucleofilt, fortrinsvis saltdannende reagens, såsom natriumthiophenolat eller natriumiodid, en 25 med en egnet arylmethylgruppering forestret carboxylgruppe f.eks. ved bestråling, fortrinsvis med ultraviolet lys, f.eks. under 290 πιμ, når arylmethylgruppen f.eks. er en eventuelt i 3-, 4- og/eller 5-stilling, f.eks. med lav-alkoxy- og/eller nitrogrupper substitueret benzylgruppe, 30 eller med mere langbølget ultraviolet lys, f.eks. over 290 m/t, når arylmethylgruppen f.eks. er en i 2-stilling med en nitrogruppe substitueret benzylgruppe, en med en egnet substitueret methylgruppe, såsom tert-butyl eller di-phenylmethyl, forestret carboxylgruppe f.eks. ved behand-35 ling med et egnet surt middel, såsom myresyre eller tri-fluoreddikesyre, eventuelt under tilsætning af en
. DK 153324B
16 nucleofil forbindelse, såsom phenol eller anisol, en aktiveret forestret carboxylgruppe endvidere en i anhydridform foreliggende carboxylgruppe ved hydrolyse, 5 f.eks. ved behandling med et surt eller svagt basisk vandigt middel, såsom saltsyre eller vandigt natrium-hydrogencarbonat eller en vandig kaliumphosphatpuffer med pH-værdi ca. 7 til ca. 9, og en hydrogenolytisk spaltelig forestret carboxylgruppe ved hydrogenolyse, f.eks. ved 10 behandling med hydrogen i nærværelse af en ædelmetal-, f.eks. palladiumkatalysator.
En f.eks. ved silylering eller stannylering beskyttet carboxylgruppe kan frigøres på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med vand eller en alkohol.
15 Salte af forbindelser med formlen I kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan man danne salte af sådanne forbindelser med sure grupper, f.eks. ved behandling med metalforbindelser, såsom alkalimetalsalte, af egnede carboxylsyrer, f.eks. natriumsaltet af 20 a-ethyl-capronsyre, eller med ammoniak eller en egnet organisk amin, hvorved man fortrinsvis anvender støkiometriske mængder eller kun et lille overskud af det saltdannende middel. Syreadditionssalte af forbindelser med formlen I med basiske grupperinger får man på 25 sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbytterreagens. Indre salte af forbindelser med formlen I, der indeholder en saltdannende aminogruppe og en fri carboxylgruppe, kan f.eks. dannes ved neutralisation af salte, såsom syreadditionssalte, til det 30 isoelektriske punkt, f.eks. med svage baser, eller ved behandling med flydende ionbyttere.
Salte kan overføres til de frie forbindelser på sædvanlig måde, metal- og ammoniumsalte f.eks. ved behandling med
. DK 153324 B
17 egnede syrer, og syreadditionssalte f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Opnåede blandinger af isomerer kan opdeles i de enkelte 5 isomerer efter i og for sig kendte metoder, blandinger af diastereomere isomerer f.eks. ved fraktioneret krystallisation, adsorptionskromatografi (kolonne- eller tyndtlagskromatografi) eller andre egnede skillemetoder. Opnåede racemater kan skilles i antipoderne på sædvanlig 10 måde, eventuelt efter indførelse af egnede saltdannende grupperinger, f.eks. ved dannelse af en blanding af diastereoisomere salte med optisk aktive saltdannende midler, adskillelse af blandingen i de diastereoisomere salte og overførelse af de fraskilte salte til de frie 15 forbindelser eller ved fraktioneret krystallisation af optisk aktive opløsningsmidler.
Forbindelserne med formlen II kan fås ved, at man overfører en cephem-3-on-forbindelse med formlen fL>N S.
V/ 0=1_N J=0 (III)
o=c-r2A
20 eller en tilsvarende enol med en dobbeltbinding i 2,3-eller 3,4-stilling til et enolderivat med en funktionelt omdannet hydroxygruppe med formlen -O-R^ i 3-stilling, og om ønsket i en opnået forbindelse med formlen II overfører den beskyttede carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R^a til
. DK 153324B
18 en fri eller til en anden beskyttet carboxylgruppe og/eller om ønsket overfører en opnået forbindelse med saltdannende guppe til et salt eller et opnået salt til 5 den frie forbindelse eller til et andet salt og/eller om ønsket opdeler en opnået blanding af isomere forbindelser i de enkelte isomerer.
Cephem-3-on-forbindelser med formlen III kan foreligge i keto- og/eller i enolform. Sædvanligvis overfører man 10 forbindelserne med formlen III fra enolformen til enolderivaterne med formlen II. Derved kan man anvende en forbindelse med formlen III i ren form eller i form af en ved dens fremstilling opnået rå reaktionsblanding.
Overføringen af forbindelser med formlen III til 15 enolderivaterne gennemføres på i og for sig kendt måde.
Fortrinsvis anvender man som forethringsreagens en tilsvarende diazoforbindelse med formlen R3 - N2 (IV) i -første række en eventuelt substitueret diazolavalkan, 20 f.eks. diazomethan, diazoethan eller diazo-n-butan, endvidere en eventuelt substitueret phenyl-diazolavalkan, såsom en 1-phenyldiazolavalkan, f.eks. phenyldiazomethan eller diphenyldiazomethan. Disse reagenser anvendes i nærværelse af et egnet inaktivt opløsningsmiddel, såsom et 25 aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbon-hydrid, såsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, en lavalkanol, f.eks. methanol, ethanol eller tert-butanol, eller en ether, såsom en dilavalkylether, 30 f.eks. diethyl- ether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opløsnings-
DK 153324B
19 middelblanding, og alt efter diazoreagens under køling, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, endvidere om nødvendigt i en lukket beholder og/eller under en 5 atmosfære af en inaktiv gas, såsom nitrogen.
Endvidere kan man danne enolethere med formlen II ved behandling med en reaktionsdygtig ester af en tilsvarende alkohol med formlen R3 - OH (V) 10 Egnede estere er i første række sådanne med stærke uorganiske eller organiske syrer, såsom mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenider, såsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller halogen-svovlsyrer, f.eks. fluorsvovlsyre, eller stærke organiske 15 sulfonsyrer, såsom eventuelt, f.eks. med halogen, såsom fluor, substituerede lavalkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, såsom f.eks. eventuelt, f.eks. med lavalkyl, såsom methyl, halogen, såsom brom, og/eller nitro substituerede benzensulfonsyrer, f.eks. methansulfon-, 20 trifluormethansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse reagenser, især dilavalkylsulfater, såsom dimethylsulfat, endvidere lavalkyl-fluorsulfater, f.eks. methyl-fluor-sulfat, eller eventuelt halogen-substituerede methansulfonsyre-lavalkylestere, f.eks. trifluor- 25 methansulfonsyremethylester, anvendes sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, såsom chloreret aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, en ether, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en 30 lavalkanol, såsom methanol, eller en blanding. Derved anvender man fortrinsvis egnede kondensationsmidler, såsom alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, f.eks.
. DK 153324B
20 natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat (sædvanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, såsom sædvanligvis sterisk hindrede trilavalkyl-5 aminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ethyl-amin (fortrinsvis sammen med lavalkyl-halogensulfater eller eventuelt halogensubstituerede methansulfonsyre-lavalkylestere), hvorved der arbejdes under køling, ved stuetemperatur eller uder opvarmning, f.eks. ved temperaturer på ca.
10 -20°C til ca. 50°C, og om nødvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.
Enolethere kan ligeledes fremstilles ved behandling med en forbindelse, der ved samme carbonatom af aliphatisk 15 karakter indeholder to eller tre forethrede hydroxygrupper med formlen R3 - 0 - (VII) dvs. med en tilsvarende acetal eller orthoester, i nærværelse af et surt middel. Således kan man f.eks. som 20 forethringsmiddel anvende gem-lavalkoxylavalkaner, såsom 2,2-dimethoxy-propan, i nærværelse af en stærk organisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre, og et egnet opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. methanol, eller et dilavalkyl- eller lavalkylensulfoxid, f.eks.
25 dimethylsulfoxid, eller orthomyresyre-trilavalkylestere, f.eks. orthomyresyre-triethylester, i nærværelse af en stærk mineralsyre, f.eks. svovlsyre, eller en stærk organisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre, og et egnet opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. ethanol, 30 eller en ether, f.eks. dioxan, og således nå til forbindelser med formlen II, hvori R3 er lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl.
DK 153324 B
21
Enolethrene med formlen II kan ligeledes fås ved, at man behandler forbindelser med formlen III med tri-R3-oxonium-salte med formlen 5 (R3)3 0®Αθ (VII) (såkaldte Meerweinsalte), samt di-R3-0-carbeniumsalte med formlen (R30)2CH®Ae (VIII) eller di-R3-haloniumsalte med formlen 10 (R3)2Hal®Ae (IX) hvori Αθ er anionen af en syre og Hal® er en halonium-, f.eks. bromoniumion. Det drejer sig derved i første række om trilavalkyloxoniumsalte samt dilavalkoxycarbenium- og dilavalkylhaloniumsalte, især de tilsvarende salte med 15 komplekse, fluorholdige syrer, såsom de tilsvarende tetrafluorborater, hexafluorphosphater, hexafluoranti-monater eller hexachlorantimonater. Sådanne reagenser er f.eks. trimethyloxonium- eller triethyloxoniumhexa-fluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat 20 eller -tetrafluorborat, dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat eller dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man anvender disse forethringsmidler fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom en ether eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller 25 methylenchlorid, eller en blanding deraf, om nødvendigt i nærværelse af en base, såsom en organisk base, f.eks. en, fortrinsvis sterisk hindret, trilavalkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ethyl-amin, og under køling, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, f.eks. ved ca.
30 -20°C til ca. 50°C, om nødvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.
22
. DK 153324 B
Enolethrene med formlen II kan også fremstilles ved behandling af forbindelser med formlen III med en 3-substitueret l-R^-triazenforbindelse (X) (dvs. en 5 forbindelse med formlen subst.-N=N-NH-r3), idet substituenten ved 3-nitrogenatomet er en over et carbonatom bundet organisk gruppe, fortrinsvis en carbocyclisk arylgruppe, såsom en eventuelt substitueret phenylgruppe, f.eks. lavalkylphenyl, såsom 4-methylphenyl.
10 Sådanne triazenforbindelser er 3-aryl-l-lavalkyl-triazener, f.eks. 3-(4-methylphenyl)-l-methyl-triazen, 3-(4-methylphenyl)-1-ethyl-triazen, 3-(4-methylphenyl) -1-n-propyl-triazen eller 3-(4-methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, 3-aryl-l-lavalkenyl-triazener, f.eks.
15 3-(4-methylphenyl)-allyl-triazen, eller 3-aryl-l-phenyl- lavalkyl-triazener, f.eks. 3-(4-methylphenyl)-l- benzyl-triazen. Disse reagenser anvendes sædvanligvis i nærværelse af inaktive opløsningsmidler, såsom eventuelt halogenerede carbonhydrider eller ethere, f.eks. benzen, 20 eller opløsningsmiddelblandinger, og under køling, ved stuetemperatur og fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved ca. 20°C til ca. 100°C, om nødvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.
25 Ved ovennævnte forethringsreaktion kan man alt efter udgangsmateriale og reaktionsbetingelser få ensartede forbindelser med formlen II eller blandinger deraf med de tilsvarende 2-cephem-forbindelser. Således optræder sidstnævnte f.eks. ved anvendelse af, f.eks. med 30 tungmetal-, såsom chrom-II-forbnindelser, forurenede forbindelser med formlen III eller, såfremt disse ikke isoleres under deres fremstilling ud fra forbindelser med formlen XIII, ved anvendelse af tilsvarende forurenede forbindelser med formlen XIII eller ved gennemførelse af 35 reaktionen under basiske betingelser; derved får man en
DK 153324B
23 tiltagende mængde 2-cephem-forbindelser. Opnåede blandinger kan opdeles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af egnede skillemetoder, f.eks. ved adsorption 5 og fraktioneret eluering, inklusive kromatografi (søjle-, papir- eller pladekromatografi), under anvendelse af egnede adsorptionsmidler, såsom silicagel eller aluminiumoxid, og elueringsmidler, endvidere ved fraktioneret krystallisation og opløsningsmiddelfordeling.
10 I et således opnået udgangsmateriale med formlen II, hvori gruppen med formlen -C(=0)-r2A er en beskyttet carboxylgruppe, og/eller aminogruppen er beskyttet, kan disse på i og for sig kendt måde, f.eks. som ovenfor beskrevet, overføres til en fri carboxylgruppe eller til 15 en anden beskyttet carboxylgruppe henholdsvis til en fri aminogruppe.
De ved ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af udgangsstoffer med formlen II anvendte forbindelser med formlen III kan f.eks. fremstilles ved, at man i en 20 3-cephem-forbindeIse med formlen R^·
yS
Ώ1ΐ/ \-/ \ 0 R I II (XII) ,_N J-CHo-0-C-CHo o/ Y 3 0=C-R2
. DK 153324B
24 hvori R^a er hydrogen eller fortrinsvis en aminobeskyt-telsesgruppe og R·*·^ hydrogen eller en acylgruppe, og hvori r2A fortrinsvis står for hydroxy, overfører 5 acetyloxymethylgruppen til en hydroxymethylgruppe, f.eks. ved hydrolyse i et svagt basisk medium, såsom med en vandig natriumhydroxidopløsning ved pH-værdi 9-10, eller ved behandling med en egnet esterase, såsom et tilsvarende enzym fra Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium 10 japonicum eller Bacillus subtilis, omdanner en fri carboxylgruppe med formlen -C(=0)-r2A funktionelt på egnet måde, f.eks. forestrer ved behandling med en diazoforbin-delse, såsom diphenyldiazomethan, og omdanner hydroxy-methylgruppen til en halogenmethyl-, f.eks. chlormethyl-15 eller iodmethylgruppe, f.eks. ved behandling med et halogeneringsmiddel, såsom chloreringsmiddel, f.eks. thionylchlorid, eller ioderingsmiddel, såsom N-methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumiodid. En chlormethyl-gruppe overføres til en methylengruppe enten direkte, 20 f.eks. ved behandling med en egnet chrom-II-forbindelse, såsom et uorganisk eller organisk salt deraf, f.eks. chrom-Il-chlorid eller chrom-II-acetat, i et egnet opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, eller også indirekte over en iodmethylgruppe (som man f.eks. kan 25 danne ved behandling af chlormethylforbindelsen med et metaliodid, såsom natriumiodid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone) ved behandling af en sådan iodmethylforbindelse med et egnet reduktionsmiddel, såsom zink i nærværelse af eddikesyre. I en således opnået 30 forbindelse med formlen 25
. DK 153324 B
Rla
S
Rl/ \-/\ I (mi; 0=i—J=CHp X* der kan fås ud fra forbindelser med formlen XII, f.eks. også ved elektrokemisk reduktion eller ved reduktion med 5 chrom-II-salte eller aluminiumamalgam nedbrydes, efter frigørelse af aminogruppen i 7-stilling af en eventuelt beskyttet aminogruppe, methylengruppen oxidativt og overføres forbindelsen med formlen XIII til den ønskede forbindelse med formlen III.
10 I en forbindelse med formlen XIII kan en beskyttet aminogruppe i 7-stilling på i og for sig kendt måde overføres til en fri aminogruppe.
En aminobeskyttelsesgruppe R^a eller R^b, især en let fraspaltelig acylgruppe, f.eks. en cc-polyforgrenet 15 lavalkoxycarbonylgruppe, såsom tert-butyloxycarbonyl, kan fraspaltes, f.eks. ved behandling med trifluoreddikesyre og en 2-halogen-lavalkoxycarbonylgruppe, såsom 2,2,2-tri-chlorethoxycarbonyl eller 2-iodethoxycarbonyl, eller en phenacyloxycarbonylgruppe f.eks. ved behandling med et 20 egnet reducerende metal eller en tilsvarende metalforbindelse, f.eks. zink, eller en chrom-II-forbindelse, såsom -chlorid eller -acetat, med fordel i nærværelse af et middel, der sammen med metallet eller metalfor bindelsen danner nascerende hydrogen, fortrinsvis i nærværelse af vandholdig eddikesyre.
26
. DK 153324B
5 Endvidere kan i en forbindelse med formlen XIII, hvori en carboxylgruppe med formlen -C(=0)-r2A fortrinsvis er en, f.eks. ved forestring, inklusive ved silylering, f.eks. ved omsætning med en egnet organisk halogensilicium- eller halogen-tin-IV-forbindeIse, såsom trimethylchlorsilan 10 eller tri-n-butyl-tinchlorid, beskyttet carboxylgruppe, en acylgruppe Rl*a eller R^3, hvori eventuelt tilstedeværende frie funktionelle grupper eventuelt er beskyttet, fraspaltes ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en 15 alkohol og spaltning af den dannede iminoether, hvorved en beskyttet, f.eks. en med en organisk silylgruppe beskyttet carboxylgruppe allerede kan frigøres i løbet af reaktionen.
Imidhalogeniddannende midler, hvori halogen er bundet til 20 et elektrofilt centralatom, er fremfor alt syrehalogeni-der, såsom syrebromider og især syrechlorider. Det drejer sig i første række om syrehalogenider af uorganiske syrer, fremfor alt af phosphorholdige syrer, såsom phosphoroxy-, phosphortri- og især phosphorpentahalogenider, f.eks.
25 phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, og i første række phosphorpentachlorid, endvidere pyrocatechyl-phosphortrichlorid, samt syrehalogenider, især -chlorider, af svovlholdige syrer eller af carboxylsyrer, såsom thionylchlorid, phosgen eller oxalylchlorid.
30 Omsætningen med et af de nævnte imidhalogeniddannende midler foretages sædvanligvis i nærværelse af en egnet, især organisk base, i første række en tertiær amin, f.eks.
. DK 153324B
27 en tertiær aliphatisk mono- eller diamin, såsom en trilavalkylamin, f.eks. trimethyl-, triethyl- eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, endvidere en Ν,Ν,Ν',Ν'-5 tetralavalkyl-lavalkylendiamin, f.eks. Ν,Ν,Ν',N'-tetra-methyl-1,5-pentylen-diamin eller Ν,Ν,Ν*,Ν'-tetramethyl- 1,6-hexylendiamin, en mono- eller bicyclisk mono- eller diamin, såsom en N-substitueret, f.eks. N-lavalkyleret, alkylen-, azaalkylen- eller oxaalkylenamin, f.eks, 10 N-methyl-piperidin eller N-methyl-morpholin, endvidere 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin (diazabi-cyclononen, DBN), eller en tertiær aromatisk amin, såsom en dilavalkylanilin, f.eks. N,N~dimethylanilin, eller i første række en tertiær heterocyclisk, mono- eller 15 bicyclisk base, såsom quinolin eller isoquinolin, især pyridin, fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid. Derved kan man anvende omtrent ækvimålære mængder 20 af det imidhalogeniddannende middel og basen. Sidstnævnte kan imidlertid også være til stede i over- eller underskud, f.eks. i ca. 0,2 til 1 gange mængde af midlet, eller i et indtil 10-dobbelt, især ca. 3- til 5-dobbelt, overskud.
25 Reaktionen med det imidhalogeniddannende middel gennemføres fortrinsvis under køling, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. 10°C, hvorved man dog også kan arbejde ved højere temperaturer, dvs. ved f.eks. indtil ca. 75°C, såfremt udgangsstofferne og produkternes 30 stabilitet tillader en forhøjet temperatur.
Imidhalogenidproduktet, som man sædvanligvis videre-forarbejder uden isolering, omsættes til iminoetheren med en alkohol, fortrinsvis i nærværelse af en af de ovennævnte baser. Egnede alkoholer er f.eks. aliphatiske 35 samt araliphatiske alkoholer, i første række eventuelt
. DK 153324B
28 substituerede, såsom halogenerede, f.eks. chlorerede, eller yderligere hydroxygrupper indeholdende, lav-alkanoler, f.eks. ethanol, propanol eller butanol, især 5 methanol, endvidere 2-halogen-lavalkanoler, f.eks. 2,2,2-trichlorethanol eller 2-bromethanol, samt eventuelt substituerede phenyl-lavalkanoler, såsom benzylalkohol. Sædvanligvis anvender man et, f.eks. til ca. 100-dobbelt, overskud af alkoholen, og arbejder fortrinsvis under kø-10 ling, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. 10°C.
Iminoetherproduktet kan med fordel underkastes spaltningen uden isolering. Spaltningen af iminoetheren opnås ved behandling med en egnet hydroxyforbindelse, fortrinsvis ved hjælp af hydrolyse, endvidere ved alkoholyse, hvorved 15 sidstnævnte ved anvendelse af et overskud af alkoholen kan ske direkte i tilslutning til iminoetherdannelsen. Derved anvender man fortrinsvis vand eller en alkohol, især en lavalkanol, f.eks. methanol, eller en vandig blanding af et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol.
20 I en forbindelse med formlen XIII, hvori Rla og R1*3 sammen med' nitrogenatomet er en phthalimidogruppe, kan denne overføres til en fri aminogruppe, f.eks. ved hydrazinolyse, dvs. ved behandling af en sådan forbindelse med hydrazin.
25 Visse acylgrupper R^a i en acylaminogruppering i en forbindelse med formlen XIII, som f.eks. en 5-amino-5-carboxy-valerylgruppe, hvori carboxyl eventuelt er beskyttet f.eks. ved forestring, især med diphenyl-methyl, og/eller aminogruppen eventuelt er beskyttet, 30 f.eks. ved acylering, især med en acylrest af en organisk carboxylsyre, såsom halogeniavalkanoyl, såsom di- chloracetyl, eller phthaloyl, kan også fraspaltes ved behandling md et nitroserende middel, såsom nitrosyl-
DK 153324 B
29 chlorid med et carbocyclisk arendiazoniumsalt, såsom benzendiazoniumchlorid, eller med et middel, der afgiver positivt halogen, såsom et N-halogen-amid eller -imid, 5 f.eks. N-bromsuccin- imid, fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, såsom myresyre sammen med en nitro- eller cyan-lavalkan, og tilsætning af et hydroxylholdigt middel, såsom vand eller en lavalkanol, f.eks. methanol, til reaktionsproduktet, 10 eller, såfremt aminogruppen i 5-amino-5-carboxyvaleryl-gruppen R^a er usubstitueret, og carboxygruppen er beskyttet, f.eks. ved forestring, og fortrinsvis er en acylgruppe, men også kan betyde hydrogen, ved henstand i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom dioxan eller et 15 halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, og om nødvendigt oparbejdning af den frie eller monoacylerede aminoforbindelse efter i og for sig kendte metoder.
En formylgruppe Rla kan også fraspaltes ved behandling med 20 et surt middel, f.eks. p-toluensulfonsyre eller hydrogen-chlorid, et svagt basisk middel, f.eks. fortyndet ammoniak, eller et decarbonyleringsmiddel, f.eks. tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid.
En triarylmethyl-, såsom en tritylgruppe Rla, kan f.eks.
25 fraspaltes ved behandling med et surt middel, såsom en mineralsyre, f.eks. hydrogenchlorid.
Den oxidative fraspaltning af methylengruppen i forbindelser med formlen XIII under dannelse af en oxogruppe i 3-stilling i cepham-ringskelettet foretages 30 fortrinsvis under dannelse af en ozonidforbindelse ved behandling med ozon. Derved anvender man sædvanligvis ozon i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol, en
. DK 153324B
30 keton, f.eks. en lavalkanon, såsom acetone, et eventuelt halogeneret aliphatisk cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. en halogenlavalkan, såsom 5 methylenchlorid eller carbontetrachlorid, eller en opløsningsmiddelblanding, inklusive en vandig blanding, samt under køling eller let opvarmning, f.eks. ved temperaturer på fra ca. -90°C til ca. 40°C.
Et som mellemprodukt dannet ozonid spaltes reduktivt, 10 hvorved man kan anvende katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse af en tungmetalhydrogeneringskatalysator, såsom nikkel, endvidere palladium, fortrinsvis på et egnet bæremateriale, såsom calciumcarbonat eller kul, eller 15 kemiske reduktionsmidler, såsom reducerende tungmetaller, inklusive tungmetallegeringer eller -amalgamer, f.eks. zink, i nærværelse af en hydrogendonator, såsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller en alkohol, f.eks. en lavalkanol, reducerende uorganiske salte, såsom alkalimetaliodider, 20 f.eks. natriumiodid, i nærværelse af en hydrogendonator, såsom en syre, f.eks. eddikesyre eller reducerende organiske forbindelser, såsom myresyre, en reducerende sulfidforbindelse, såsom et dilavalkylsulfid, f.eks. dimethylsulfid, en reducerende organisk phosphorfor-25 bindelse, såsom en phosphin, der som substituenter kan indeholde eventuelt substituerede, aliphatiske eller aromatiske carbonhydridgrupper, såsom trilavalkyl-phosphiner, f.eks. tri-n-butylphosphin, eller triaryl-phosphiner, f.eks. triphenylphosphin, endvidere phos-30 phiter, der som substituenter indeholder eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper, såsom trilavalkyl-phosphiter, sædvanligvis i form af tilsvarende alkoholadduktforbindelser, såsom trimethylphosphit, eller phosphorsyrlingtriamider, der som substituenter indeholder 35 eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper, såsom hexalavalkyl-phosphorsyrlingtriamider, f.eks.
DK 153324B
31 hexamethylphosphorsyrlingtriamid, sidstnævnte fortrinsvis i form af et methanoladdukt, eller tetracyanethylen. Spaltningen af det sædvanligvis ikke-isolerede ozonid sker 5 normalt under de betingelser, som man anvender til dets fremstilling, dvs. i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding samt under køling eller let opvarmning.
Alt efter gennemførelsen af oxidationsreaktionen får man 10 en forbindelse med formlen III eller det tilsvarende 1-oxid eller en blanding af de to forbindelser. En sådan blanding kan opdeles i forbindelsen med formlen III og det tilsvarende 1-oxid, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller ved kromatografi (f.eks. søjlekromatografi, 15 tyndtlagskromatografi).
Ved omdannelsen af forbindelser med formlen III til de som udgangsstoffer anvendte enolderivater behøver førstnævnte ikke at blive isoleret efter deres fremstilling; man kan omdanne dem direkte, fortrinsvis i form af den rå reak-20 tionsblånding, efter fremstillingen ud fra forbindelser med formlen III til de tilsvarende enolderivater med formlen XIII.
Udgangsstofferne med formlen II kan ligeledes fås ved, at man i en forbindelse med formlen
P°A
> R0b \_/ \ o J 3 (XIV) 0=1_N 1-0-Rr Y, o=c-ir
. DK 153324B
32 hvori r2A og har de ovenfor angivne betydninger, hvorved r2A fortrinsvis er en carboxybeskyttelsesgruppe, og rOA er en aminobeskyttelsesgruppe og R0*3 hydrogen eller 5 en acylgruppe, eller rOA Dg RO'3 sammen er en di valent aminobeskyttelsesgruppe, frigør aminogruppen i 7-stilling og om ønsket gennemfører de supplerende foranstaltninger.
En aminobeskyttelsesgruppe R^A eller en acylgruppe R^b har gruppen Rla henholdsvis R^b's betydning; disse grupper kan 10 fraspaltes på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet ovenfor for forbindelser med formlen XII. Denne fremgangsmåde til fremstilling af udgangsstoffer med formlen II anvendes i de tilfælde, hvor aminobeskyttel-sesgruppen ikke stemmer overens med gruppen i det ønskede 15 produkt med formlen I. Således kan man gå ud fra forbindelser med formlen I, hvori R^a f.eks. er den i fermentativt opnåelige 3-cephemforbindelser sædvanligvis tilstedeværende 5-amino-5-carboxyvalerylgruppe, hvorved i en sådan gruppe aminogruppen fortrinsvis kan være 20 beskyttet, f.eks. med en acylgruppe, såsom eventuelt halogensubstitueret lavalkanoyl, f.eks. dichloracetyl, benzoyl eller phthaloyl, og/eller carb- oxygruppen fortrinsvis kan være beskyttet, f.eks. med en forestrende gruppe, f.eks. diphenylmethyl, og R1*3 er hydrogen, i 25 sådanne forbindelser, hvori carboxylgruppen i 4-stilling eventuelt er beskyttet, f.eks. forestret, inklusive silyleret, spalte 5-amino-5-carboxy-valeryl aminogrup-peringen (eventuelt med beskyttede amino- og/eller carboxygrupper) i 7-stilling på i og for sig kendt måde, 30 f.eks. ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, overføring af imidhalogenidet til en iminoether og spaltning af sidstnævnte ved hydrolyse eller alkoholyse (f.eks. efter den ovenfor beskrevne metode), og anvende det således opnåede udgangsmateriale med formlen II, hvori 35 en eventuelt beskyttet carboxylgruppe i 4-stilling kan frigøres på i og for sig kendt måde ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
. DK 153324B
33
Forbindelserne med formlen XIV kan f.eks. fås ved, at man overfører en cephem-3-on-forbindelse med formlen R^ R0b^ \-/ \ R I (XV) 0=i__N 1=0 / 2A 0=C-R^a 5 eller en tilsvarende enol med en dobbeltbinding i 2,3-eller 3,4-stilling, til et enolderivat med en funktionelt omdannet hydroxygruppe med formlen -0-R3 i 3-stilling og om ønsket omdanner en beskyttet carboxygruppe med formlen -C(=0)-r2A til en fri eller til en anden carboxylgruppe.
10 Fremstillingen af enolderivaterne kan gennemføres på den ovenfor beskrevne metode.
Udgangsstofferne med formlen II kan ligeledes fremstilles ved, at man isomeriserer en 2-cephem-forbindelse med formlen H0N o Υ-Λ I I 3 λ_N II-O-R*5 til den tilsvarende 3-cephem-forbindelse og om ønsket gennemfører de supplerende foranstaltninger.
. DK 153324 B
34 I en 2-cephem—forbindelse med formlen XVI kan frie funktionelle grupper eventuelt være beskyttet forbigående, f.eks. som ovenfor angivet, hvorved man f.eks. kan anvende 5 forbindelser med formlen XVI, hvori gruppen med formlen -C(=0)-R2a er en fri eller beskyttet carboxylgruppe. Derved kan en beskyttet carboxylgruppe også dannes under reaktionen.
Således kan man isomerisere en 2-cephem-forbindelse med 10 formlen XVI ved, at man behandler den med et svagt basisk middel og isolerer den tilsvarende 3-cephem-forbindelse med formlen II fra en eventuelt opnået ligevægtsblanding af 2- og 3-cephem-forbindelserne.
Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske 15 nitrogenholdige baser, såsom tertiære heterocycliske baser af aromatisk karakter, og i første række tertiære aliphatiske, azacycloaliphatiske eller araliphatiske baser, såsom Ν,Ν,Ν-trilavalkylaminer, f.eks. N,N,N-tri-methylamin, N,N-dimethyl-N-ethylamin, Ν,Ν,Ν-triethylamin 20 eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, N-lavalkyl-azacyclo-alkaner, f.eks. N-methyl-piperidin, eller N-phenyl-lavalkyl-N,N-dilavalkylaminer, f.eks. N-benzyl-N,N-dimethylamin, samt blandinger deraf, såsom en blanding af en base af pyridintypen, f.eks. pyridin, og en 25 Ν,Ν,Ν-trilavalkylamin, f.eks. pyridin og triethylamin. Endvidere kan der anvendes uorganiske eller organiske salte af baser, især af middelstærke til stærke baser med svage syrer, såsom alkalimetal- eller ammoniumsalte af lavalkancarboxylsyrer, f.eks. natriumacetat, triethyl-30 ammoniumacetat eller N-methyl-piperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger af sådanne basiske midler.
Den ovennævnte isomerisering med basiske midler kan f.eks. gennemføres i nærværelse af et derivat af en carboxylsyre,
. DK 153324 B
35 hvilket egner sig til dannelse af et blandet anhydrid, såsom et carboxylsyreanhydrid eller -halogenid, f.eks. med pyridin i nærværelse af eddikesyreanhydrid. Derved 5 arbejder man fortrinsvis i vandfrit medium i nær- eller fraværelse af et opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, eller en opløsningsmiddel-blanding, hvorved som reaktionsmidler anvendte under 10 reaktionsbetingelserne flydende baser samtidig kan tjene som opløsningsmidler, om nødvendigt under køling eller opvarmning, fortrinsvis i et temperaturområde på fra ca.
-30°C til ca. 100°C, i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen, og/eller i en lukket beholder.
15 De således opnåede 3-cephemforbindelser med formlen II kan skilles fra eventuelt endnu tilstedeværende 2-cephem-forbindelser med formlen XVI på i og for sig kendt måde, f.eks. ved adsorption og/eller krystallisation.
Isomeriseringen af 2-cephemforbindelser med formlen XVI 20 kan ligeledes gennemføres ved, at man oxiderer disse i 1-stilling, om ønsket skiller en opnået isomerblanding af 1- oxider af 3-cephemforbindelser med formlen II og reducerer de således opnåede 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen II.
25 Som egnede oxidationsmidler til oxidation i 1-stilling af 2- cephemforbindelser kommer uorganiske persyrer, der har et reduktionspotentiel på mindst +1,5 volt og består af ikke-metalliske grundstoffer, organiske persyrer eller blandinger af hydrogenperoxid og syrer, især organiske 30 carboxylsyrer, med en dissociationskonstant på mindst 10“5 på tale. Egnede uorganiske persyrer er period- og persvovlsyre. Organiske persyrer er tilsvarende percarboxyl-
. DK 153324B
36 og persulfonsyrer, der kan tilsættes som sådanne eller dannes in situ ved anvendelse af mindst ét ækvivalent hydrogenperoxid og en carboxylsyre. Derved er det 5 hensigtsmæssigt at anvende et stort overskud af carboxylsyre, når f.eks. eddikesyre anvendes som opløsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permyresyre, pereddikesyre, trifluorpereddikesyre, permaleinsyre, perbenzoesyre, monoperphthalsyre eller p-toluensulfonsyre.
10 Oxidationen kan ligeledes gennemføres under anvendelse af hydrogenperoxid med katalytiske mængder af en syre med en dissociationskonstant på mindst 10“5, hvorved man kan anvende lave koncentrationer, f.eks. 1-2% og mindre, men også større mængder syre. Derved afhænger blandingens 15 virkning i første række af syrens styrke. Egnede blandinger er f.eks. blandinger af hydrogenperoxid og eddikesyre, perchlorsyre eller trifluoreddikesyre.
Den ovennævnte oxidation kan gennemføres i nærværelse af egnede katalysatorer. Således kan f.eks. oxidationen med 20 percarboxylsyrer katalyseres ved nærværelse af en syre med en dissociationskonstant på mindst 10“^ hvorved deres virkning afhænger af deres styrke. Som katalysatorer egnede syrer er f.eks. eddikesyre, perchlorsyre og trifluoreddikesyre. Sædvanligvis anvender man mindst 25 ækvimolære mængder af oxidationsmidlet, fortrinsvis et ringe overskud på ca. 10% til ca. 20%. Oxidationen gennemføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. -10°C til ca. 40°C.
30 Oxidationen af 2-cephemforbindelser til 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser kan også gennemføres ved behandling med en ozon, endvidere med organiske hypohalogenitforbindelser, såsom lavalkylhypochloriter,
. DK 153324B
37 f.eks. tert-butylhypochlorit, som man anvender i nærværelse af inaktive opløsningsmidler, såsom eventuelt halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid, og 5 ved temperaturer på ca. -10°C til ca. 30°C, med periodatforbindelser, såsom alkalimetalperiodater, f.eks. kaliumperiodat, som man fortrinsvis anvender i et vandigt medium ved en pH-værdi på ca. 6 og ved temperaturer på ca.
-10°C til ca. 30°C, med iodbenzendichlorid, som man 10 anvender i et vandigt medium, fortrinsvis i nærværelse af en organisk base, f.eks. pyridin, og under køling, f.eks. ved temperaturer på ca. -20°C til ca. 0°C, eller med et vilkårligt andet oxidationsmiddel, der egner sig til omdannelse af en thio- til en sulfoxidgruppering.
15 I de således opnåede 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen II, især i de forbindelser, hvori R^A har den ovenfor angivne foretrukne betydning, kan gruppen r2A inden for den definerede ramme omdannes til en anden gruppe R^A. En blanding af isomere a- og 0-1-oxider kan 20 skilles, f.eks. kromatografisk.
Reduktionen af 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen II kan gennemføres på i og for sig kendt måde ved behandling med et reduktionsmiddel, om nødvendigt i nærværelse af et aktiverende middel. Som reduktionsmidler 25 kommer i betragtning: Katalytisk aktiveret hydrogen, hvorved der anvendes ædelmetalkatalysatorer, der indeholder palladium, platin eller rhodium, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bæremateriale, såsom kul eller bariumsulfat; reducerende tin-, jern-, 30 kobber- eller mangankationer, der anvendes i form af tilsvarende forbindelser eller komplekser af uorganisk eller organisk art, f.eks. som tin-II-chlorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-chlorid, -sulfat, -oxalat eller -succinat, kobber-I-chlorid, -benzoat eller -oxid,
. DK 153324B
38 eller mangan-lI-clilori<3, -sulia^fc, -acetat eller -oxid, eller som komplekser, f.eks. med ethylendiamintetra-eddikesyre eller nitrolotrieddikesyre; reducerende 5 dithionit-, iod- eller jern-II-cyanid-anioner, der anvendes i form af tilsvarende uorganiske eller organiske salte, såsom alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kaliumdithionit, natrium- eller kaliumiodid eller -jern-II-cyanid, eller i form af de tilsvarende syrer, 10 såsom hydrogeniodid; reducerende trivalente uorganiske eller organiske phosphorforbindelser, såsom phosphiner, endvidere estere, amider og halogenider af phosphin- eller phosphonsyrer eller phosphorsyrling, samt de til disse phosphoroxygenforbindelser svarende phosphor-svovl-15 forbindelser, hvori organiske grupper i første række er aliphatiske, aromatiske eller araliphatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerede lavalkyl-, phenyl- eller phenyllavalkylgrupper, såsom f.eks. triphenylphosphin, tri-n-butylphosphin, diphenylphosphinsyremethylester, 20 diphenylchlorphosphin, phenyldichlorphosphin, benzen-phosphonsyredimethylester, butanphosphonsyremethylester, phosphorsyrlingtriphenylester, phosphorsyrlingtri- methylester, phosphortrichlorid, phosphortribromid; reducerende halogensilanforbindelser, der har mindst ét 25 til siliciumatomet bundet hydrogenatom, og som foruden halogen, såsom chlor, brom eller iod, også kan have organiske grupper, såsom aliphatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerede lavalkyl- eller phenylgrupper, såsom chlorsilan, bromsilan, di- eller 30 trichlorsilan, di- eller tribromsilan, diphenylchlorsilan, dimethylchlorsilan; reducerende kvaternære chlormethylen-iminiumsalte, især -chlorider eller -bromider, hvori iminogruppen er substitueret med en divalent eller to monovalente organiske grupper, såsom eventuelt substitue-35 rede lavalkylen- eller lavalkylgrupper, såsom N-chlor-methylen-N,N-diethyliminiumchlorid eller N-chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid, og komplekse metalhydrider, såsom
. DK 153324B
39 natriumborhydrid, i nærværelse af egnede aktiveringsmidler, såsom cobalt-II-chlorid samt borandichlorid.
Som aktiverende midler, der anvendes sammen med dem af de 5 ovennævnte reduktionsmidler, der ikke selv har Lewissyre-egenskaber, dvs. som i første række anvendes sammen med dithionit-, iod- eller jern-II-cyanid og de ikke-halogen-holdige trivalente phosphorreduktionsmidler eller ved den katalytiske reduktion, skal især nævnes organiske 10 carboxyl- og sulfonsyrehalogenider, endvidere svovl-, phosphor- eller siliciumhalogenider med samme eller større hydrolysekonstant af anden orden end benzoylchlorid, f.eks. phosgen, oxalylchlorid, eddikesyrechlorid eller -bromid, chloreddikesyrechlorid, pivalinsyrechlorid, 15 4-methoxybenzoesyrechlorid, 4-cyanbenzoesyrechlorid, p-toluensulfonsyrechlorid, methansulfonsyrechlorid, thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phenyldichlorphosphin, benzenphosphin-syredichlorid, dimethylchlorsilan eller trichlorsilan, 20 endvidere egnede syreanhydrider, såsom trifluoreddike-syreanhydrid, eller cycliske sultoner, såsom methansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-hexansulton.
Reduktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af opløsningsmidler eller blandinger deraf, hvor udvalget 25 deraf i første række bestemmes af udgangsstoffernes opløselighed og valget af reduktionsmiddel, således f.eks. lavalkancarboxylsyrer eller estere deraf, såsom eddikesyre og ethylacetat, ved katalytisk reduktion, og f.eks. eventuelt substituerede, såsom halogenerede eller 30 nitrerede aliphatiske, cycloaliphatiske, aromatiske eller araliphatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methylen-chlorid, chloroform eller nitromethan, egnede syrederiva-
DK 153324B
40 ter, såsom lavalkancarboxylsyreestere eller -nitriler, f.eks. ethylacetat eller acetonitril, eller amider af uorganiske eller organiske syrer, f.eks. dimethylformamid 5 eller hexamethylphosphoramid, ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, ketoner, f.eks. acetone, eller sulfoner, især aliphatiske sulfoner, f.eks.
dimethylsulfon eller tetramethylensulfon, sammen med de kemiske reduktionsmidler, hvorved disse opløsningsmidler 10 fortrinsvis ikke indeholder vand. Derved arbejder man sædvanligvis ved temperaturer på fra ca. -20°C til ca.
100°C, hvorved reaktionen ved anvendelse af meget reaktionsdygtige aktiveringsmidler kan gennemføres ved lavere temperaturer.
15 De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan f.eks. anvendes til fremstilling af farmacetiske præparater, der indeholder en virksom mængde aktivt stof sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farmaceutisk anvendelige 20 bærestoffer, der egner sig til enteral eller parenteral indgift.
De følgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
25 Til en suspension af 0,250 g 7/3-amino-3-methoxy-3-cephem- 4-carboxylsyrediphenylmethylester i 25 ml methylenchlorid sættes ved 0eC og under en nitrogenatmosfære 1 ml pyridin og 0,5 ml phenyleddikesyrechlorid, og der omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Man inddamper reaktions-30 blandingen under formindsket tryk; remanensen omrøres i 10 minutter med 20 ml af en l:l-blanding af dioxan og vand og fortyndes med methylenchlorid. Den vandige fase skil-
, DK 153324 B
41 les fra og ekstraheres med methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig 5 natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet renses ved hjælp af præparativ tyndtlagskromatografi, idet man som opløsningsmiddel anvender en l:l-blanding af toluen og ethylacetat. Den under UV-lys på X = 254 m/t synlige zone 10 (Rf ca. 0,35) elueres med en 4:l-blanding af acetone og methanol og giver 3-me thoxy-7/3-phenyl-acetyl- amino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndt-lagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,37 (system: toluen/ethylacetat 1:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt 15 ethanol): Xmax = 258 “#»(« = 6340), Xmax = 264 ιημ (e = 6350) og ^skulder = 281 (e = 5600); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 3,02, 5,62, 5,83, 5,93, 6,26 og 6,70 μ.
Eksempel 2.
En blanding af 0,06 g 3-methoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 0,05 ml 20 anisol og 1 ml trifluoreddikesyre henstilles i 5 minutter ved stuetemperatur og inddampes så under formindsket tryk. Remanensen inddampes to gange til tørhed sammen med en l:l-blanding af chloroform og toluen og kromatograferes på 5 g silicagel (indeholdende ca. 5% vand). Med methylen-25 chlorid indeholdende 30-50% acetone elueres den amorfe 3-methoxy-7β-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre, som lyofiliseres af dioxan; UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 265 ιημ (e= 5800); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 3,03, 5,60, 30 5,74, 5,92, 6,24 og 6,67 μ.
. DK 153324 B
42
Eksempel 3.
Til en til 0°C afkølet opløsning af 0,257 g D-a-tert-butyloxycarbonylamino-o!-(2-thienyl)-eddikesyre i 25 ml 5 methylenchlorid sættes 0,097 ml N-methyl-morpholin og 0,129 ml chlormyresyre-isobutylester, og der omrøres i 30 minutter under en nitrogenatmosfære; derpå afkøles til -10°C og behandles efter hinanden med 0,300 g 7)3-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 10 0,085 ml N-methyl-morpholin. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C; derpå tilsættes 20 ml vand, og pH-værdien indstilles på 7,9 ved tilsætning af en 40%'s vandig dikaliumhydrogen-phosphatopløsning. Faserne skilles, den vandige opløsning 15 ekstraheres med methylenchlorid, og de forenede organiske opløsninger vaskes med en mættet vandig natriumchlorid-opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved hjælp af lagkromatografi (silicagel; system: diethylether; 20 identifikation med UV-lys X = 254 ταμ). Man får således som tyndtlagskromatografisk ensartet produkt den amorfe 7β-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester, tyndtlagskromatogram (silicagel; identifi-25 kation med UV-lys X = 254 m/ι): Rf ca. 0,34 20 (system: diethylether); [a]D = +26° ±1° (c = 0,86 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 240 ταμ (. e = 12500) og 280 m/i (e = 6000); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5,62, 30 5,85, 6,26 og 6,72 μ.
Eksempel 4.
En blanding af 0,200 g 7/3-[ D-a-tert-butyloxycarbonyl-
DK 153324B
43 amino-α-(2-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 0,5 ml anisol og 10 ml forkølet trifluoreddikesyre omrøres i 15 minutter ved 0°C; 5 derpå tilsættes 50 ml koldt toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen røres op med diethylether, og det pulverformige bundfald filtreres fra og tørres. Det således opnåede salt af 7jØ-[D-ar-amino-a:-(2-thienyl )-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre med tri-10 fluoreddikesyre opløses i ca. 6 ml vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 1,5 ved tilsætning af 2 N saltsyre, og den vandige opløsning vaskes med 20 ml ethylacetat, og dens pH-værdi indstilles på 5,0 ved dråbevis tilsætning af en 20%'s opløsning af triethylamin i methanol. Man fortyn-15 der med 20 ml acetone og lader blandingen henstå i 16 timer ved 0°C. Det fine, farveløse og mikrokrystallinske pulver filtreres fra, vaskes med acetone, tørres og giver 7(3-[ D-a-amino-a-(2-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre salt, smp. 140°C 20 (under sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,22 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf ca. 0,53 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); UV-spektrum: ^max = 235 m/ι (e — 11400) og Xskulder = 272 ταμ (e = 25 6100) i 0,1 N saltsyre og Xmax = 238 ιημ (e = 11800) og ^skulder = 267 ιαμ (e = 6500) i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonat- opløsning.
Eksempel 5.
En til 0°C afkølet opløsning af 0,253 g D-a-tert-butyl-30 oxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-eddikesyre i 75 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter med 0,097 ml N-methyl-morpholin og 0,129 ml chloreddikesyre-isobutyl-ester under en nitrogenatmosfære, afkøles derpå til -10°C, og efter hinanden tilsættes 0,30 g 7|3-amino-3-methoxy-35 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 0,085 ml
DK 153324B
44 N-methylmorpholin. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C; der tilsættes 30 ml vand, og pH-værdien indstilles på 7,9 ved tilsætning af 5 40%’s vandig dikalium- hydrogenphosphatopløsning. Faserne skilles, den vandige opløsning ekstraheres med methylen-chlorid, og de forenede organiske opløsninger vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk.
10 Remanensen renses ved hjælp af præparativ lagkromatografi (silicagel; system: diethylether; identifikation med UV-lys X = 254 τaμr Rf ca. 0,39). Man får den tyndtlagskromatografisk ensartede 7β-[ D-a-tert- butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl-15 amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl- methylester som et amorft produkt; tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med diethylether): Rf ca. 0,39 on (system: diethylether); [α = +1° ± 1° (c = 0,745 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 20 253 ταμ (e = 6700) og Xskulder = 280 ταμ (e = 6300); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (skulder), 6,27 og 6,73 μ.
Anvender man ved ovennævnte fremgangsmåde 0,09 g D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-eddikesyre, 25 0,038 ml N-methylmorpholin og 0,052 ml chlormyresyreiso- butylester, omrører man blandingen i 30 minutter ved -15°C under en nitrogenatmosfære, tilsætter man så 0,125 g 7/3-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester og 0,035 ml N-methyl-morpholin, omrører i 30 minut-30 ter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C, og oparbejder man som ovenfor beskrevet, får man et råprodukt, der renses ved hjælp af præparativ lagkromatografi (silicagel; system: diethylether, identifikation med UV-lys X = 254 μ). Man får således med Rf ca. 0,51 7β-[ D-a-tert-35 butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-
DK 153324B
45 3-methoxy-2-cephem-4a-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp. 153-154°C efter krystallisation af en blanding af methylenchlorid og pentan; tyndtlagskromatogram 5 (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,51 (system: 20 diethylether); [ α ]D = +176° ± 1° (c = 0,541 i chloroform); UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 257 m/x (e = 3600) og IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,96, 5,64, 5,76, 5,92, 6,18 og 10 6,75 μΐ og med Rf ca. 0,39 7/3-[D-or-tert-butyloxycarbonyl- amino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, der er identisk med det ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde opnåede produkt.
15 Eksempel 6.
En blanding af 0,200 g 7/3—[ D-a-tert-butyloxycarbonyl-amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diephenylmethylester, 0,5 ml anisol og 10 ml forkølet trifluoreddikesyre omrøres i 15 minutter 20 ved 0°C; derpå tilsættes 50 ml koldt toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen røres op med diethylether, og det pulverformige bundfald frafiltreres og tørres. Det således opnåede salt af 7)3-[D-a!-amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carb-25 oxylsyre med trifluoreddikesyre opløses i ca. 6 ml vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 1,5 ved tilsætning af 2 N saltsyre, og den vandige opløsning vaskes med 20 ml ethylacetat, og dens pH-værdi indstilles på 5,0 ved dråbevis tilsætning af en 20%’s opløsning af triethylamin 30 i methanol. Man fortynder med 20 ml acetone og 10 ml diethylether og lader blandingen stå i 16 timer ved 0°C.
Det dannede bundfald filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og tørres. Man får således 7β-[ D-a-amino-a-
DK 153324 B
46
(1,4-cyclohexadienyl )-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre salt, smp. 170°C (under sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel; identifi-5 kation med iod): Rf ca. 0,26 (system n-butanol/eddikesyre/ vand 67:10:23) og Rf ca.0,58 (system: isopropanol/myre-syre/vand 77:4:19), UV-spektrum: Xmax = 267 ταμ (e = 6100) i 0,1 N saltsyre, og Xmax = 268 mji (e = 6600) i 0,1 N
vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.
10 Eksempel 7.
En til 0eC afkølet opløsning af 0,353 g D-a-tert-butyl-oxycarbonylamino-a:-(4-hydroxy-phenyl)-eddikesyre i 100 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter med 0,132 ml N-methylmorpholin og 0,180 ml chlormyresyre-isobutylester 15 under en nitrogenatmosfære, afkøles til -10°C, og der tilsættes efter hinanden 0,400 g 70-amino-3-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 0,110 ml N-methyl-morpholin. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C? der tilsættes 20 30 ml vand, og pH-værdien indstilles på 7,9 ved tilsætning af 40%’s vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning. Faserne skilles, den vandige opløsning ekstraheres med methylenchlorid, og de forenede organiske opløsninger vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over 25 natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved hjælp af præparativ lagkromatografi (silicagel; system: toluen/ethylacetat 1:1; identifikation med UV-lys λ = 254 mji; Rf ca. 0,32). Man får den tyndt-lagskromatografisk ensartede 7/3-[ D-a-tert-butyloxy-30 carbonylamino-α-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndtlags-kromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca.
20 0,35 (system: toluen/ethylacetat 1:1); [a]D = ca. -1° ±1°
. DK 153324B
47 (c = 0,566 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 276 πιμ (e = 7400); IR-spektrum (i
methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,83, 2,96, I
5 5,64, 5,86, 5,91 (skulder), 6,23, 6,28, 6,65 og 6,72 μ.
Eksempel 8.
En blanding af 0,095 g 70- [ D-a-1ert-buty1 oxy c ar bony 1 amino -α-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 0,25 ml anisol og 5 ml 10 forkølet trifluoreddikesyre omrøres i 15 minutter ved 0°C; der tilsættes så 50 ml koldt toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen røres op med diethylether, og det pulverformige bundfald filtreres fra og tørres. Det således opnåede salt af 7/3—[ D-a-amino-a-(4-hydroxy- 15 phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre med trifluoreddikesyre opløses i ca. 5 ml vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 1,5 ved tilsætning af 2 N saltsyre, og den vandige opløsning vaskes med 20 ml ethylacetat, og dens pH-værdi indstilles på 5,0 ved dråbevis tilsætning af 20 en 20%'s opløsning af triethylamin i methanol, hvorved der dannes et farveløst bundfald. Man fortynder med 8 ml acetone og lader blandingen stå i 16 timer ved 0°C.
Bundfaldet filtreres fra, man vasker med acetone og diethylether og tørrer under formindsket tryk. Man får 25 således 70-[D-a-amino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetyl amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre salt, smp. 180°C (under sønderdeling); tyndtlags-kromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca.
0,24 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf 30 ca. 0,57 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); UV-spektrum: Xmax - 228 πψ (e = 12000) og 271 πιμ (e = 6800) i 0,1 N saltsyre, og Xmax = 227 ταμ (e = 10500) og Xskulder = 262 ταμ (e = 8000) i 0,1 N vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning.
. DK 153324B
48
Eksempel 9.
7β-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre kan N-acyleres efter de følgende almene metoder og overføres til tilsva-5 rende 7 β - Ac- amino-3 -me thoxy- 3 - cephem-4 - carboxyl syr er, hvori Ac er en acylgruppe.
Variant A; 0,5 mmol af en syre (AcOH) opløses i 10 ml absolut methylenchlorid under tilsætning af 0,070 ml (0,5 mmol) 10 triethylamin [stamopløsning: 28,0 ml (200 mmol) triethyl-amin, fortyndet med methylenchlorid til 100 ml ]. Til den til -15°C afkølede opløsning sættes 0,0565 ml (0,5 mmol) trichloreddikesyrechlorid i 0,2 ml methylenchlorid [stamopløsning 22,6 ml (200 mmol) trichloreddikesyre-15 chlorid, fortyndet med methylenchlorid til 100 ml ], og der omrøres i 30 minutter ved -15°C. til opløsningen med det blandede anhydrid [ Ac-0-C(=0)-CCl3 ] sættes en findispers til -15°C afkølet opslæmning af 0,057 g (0,25 mmol) 7β-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre og 0,070 ml 20 (0,5 mmol) triethylamin i 5 ml methylenchlorid, og der vibreres i ultralydbad i 30 minutter ved -15°C og så i 30 minutter ved 20°C. Den sædvanligvis brune reaktionsopløsning inddampes under formindsket tryk til tørhed, og den opnåede remanens fordeles mellem 10 ml af en 10%’s 25 vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning (pH 8,9) og 5 ml ethylacetat. Den vandige fase indstilles på en pH-værdi på 2,6 med 20%’s vandig phosphorsyre, og herpå ekstraheres udtømmende med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten (30-50 ml) vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og 30 inddampes under formindsket tryk. Remanensen kromato-graferes præparativt i et egnet opløsningsmiddelsystem i 2-5 timer på en silicagel-lagplade. Efter tørring af pladen ved stuetemperatur i en nitrogenatmosfære løsgøres
DK 153324B
49 den under UV-lys (X = 254 πιμ) absorberende silicagelzone mekanisk £ra pladen og ekstraheres tre gange med 10 til 20 ml ethanol eller methanol. Efter inddampning af ekstrakten 5 under formindsket tryk får man 7|S-acyl-amino~3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre som en beige eller næsten farveløs remanens.
Såfremt lagpladen har mere end én, i UV-lys absorberende zone, oparbejdes de enkelte zoner separat som beskrevet 10 ovenfor. En prøve af det fra de forskellige zoner resulterende materiale afprøves ved pladediffusionsprøven mod Staphylococcus aureus. Materialet fra den mikrobiologisk mest aktive zone underkastes en fornyet præparativ lagopdeling, hvorved man kan isolere det 15 kromatografisk ensartede produkt.
Variant B:
Til 0,2 mmol af natriumsaltet af en syre (AcONa) i 5 ml absolut dimethylformamid sættes 0,2 mmol trichloracetyl-chlorid som ved variant A, og der omsættes med en 20 opløsning af 0,2 mmol 7(S-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre og 0,2 mmol triethylamin i 2 ml dimethyl-formamid og oparbejdes som ved variant A.
Variant C:
En blanding af 0,25 mmol af et syrechlorid (AcCl) i 4 ml 25 methylenchlorid sættes til en til -15°C afkølet opløsning af 0,058 g (0,25 mmol) 7β amino-3-methoxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre og 0,070 ml (0,5 mmol) triethylamin i 5 ml methylenchlorid, og der omsættes og oparbejdes som ved variant A.
30 Ved ovennævnte fremgangsmådevarianter A, B og C kan man i
. DK 153324B
50 stedet for triethylamin anvende trimethylchlorsilan i nærværelse af pyridin.
Eksempel 10.
5 Anvender man ved fremgangsmåden i eksempel 9, variant C, phenyloxyacetyl- chlorid som acylerende udgangsmateriale, får man 3-methoxy-7/3-phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre, der i tyndtlagskromatogram (silicagel; system: n-butanol/ eddikesyre/vand 75:7,5:21) har en 10 Rf-værdi på 0,3-0,4; UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 266 m/t; IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bånd ved 5,66 μ.
Eksempel 11.
Anvender man ved fremgangsmåden i eksempel 9, variant C, 15 2-thienylacetyl- chlorid som acylerende udgangsmateriale, får man 3-methoxy-7/3-(2-thienyl)-acetyl-amino-3-cephem- 4-carboxylsyre, der i tyndtlagskromatogram (silicagel; system: n-butanol/pyridin/eddikesyre/vand 38:24:8:30) har en Rf-værdi på 0,5-0,6; UV-spektrum (i 95%'s vandigt 20 ethanol): Xmax ved 235 og 264 m/t.
Eksempel 12.
Anvender man ved fremgangsmåden i eksempel 9, variant A, D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-eddikesyre som acyleringsmiddel, får man 7β-[D-a-tert-butyloxy-25 carbonylamino-α-(3-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem- 4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,3-0,4 (system: diethylether); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax ved 238 og 276 πΐμ; som man ved behandling med trifluoreddikesyre og 30 anisol, efterfulgt af indstilling af pH-værdien af en van-
. DK 153324B
51 dig opløsning af det således opnåede trifluoreddikesyre-additionssalt af 7|3-[ D-a-amino-a-(3-thienyl )-acetyl-amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre til ca. 5, 5 overfører til den frie 7β-[ D-a-amino-ar-(3-thienyl )-acetyl-amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre; tyndtlags- kromatogram (silicagel): Rf oa. 0,2-0,3 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23); UV-spektrum (i 0,1 N saltsyre): Xmax = 235 og 270 ταμ.
10 Eksempel 13 På analog måde kan man ved udvælgelse af de tilsvarende udgangsstoffer og eventuelt efter gennemførelse af de supplerende foranstaltninger få følgende forbindelser: 2- Acetyloxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-15 diphenylmethylester, smp. 158-160°C efter krystallisation af en blanding af acetone og diethylether; UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 258 ταμ (e = 6580) og 264 ταμ (e = 6550); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,95, 5,59, 5,69 (skulder), 5,78, 5,91, 20 6,06 (skulder) og 6,67 μ.
3- Methoxy-7β-(Ό-α-tert-butyloxycarbony1amino-α-pheny1acetyl- amino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester som amorf forbindelse; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,22 (system: toluen/ethylacetat 3:1); IR-spektrum (i 25 methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5,62, 5,85, 6,23 og 6,70 μ; som man som følger kan overføre til 7β - (D-a-amino-oi-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre.
En blanding af 8,8 g 3-methoxy-7/3-(D-æ-tert-butyloxy-30 carbonylamino-or-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 8,6 ml anisol og 145 ml trifluor-
. DK 153324B
52 eddikesyre omrøres i 15 minutter ved 0°C, derpå tilsættes 400 ml forkølet toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen tørres under højvakuum, digereres med 5 diethylether og filtreres fra. Man får således i pulverform trifluoracetatet af 3-methoxy-70-(D-a-phenyl-glycylamino) “3-cephem-4-carboxylsyre, der opløses i 20 ml vand. Man vasker to gange, hver gang med 25 ml ethyl-acetat, og indstiller pH-værdien på ca. 5 med en 20%'s 10 triethylaminopløsning i methanol, hvorved der dannes et farveløst bundfald. Man omrører i en time i isbad, tilsætter så 20 ml acetone og lader henstå i 16 timer ved ca. 4°C. Det farveløse bundfald filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og tørres under formindsket tryk.
15 Man får således i form af et mikrokryst al linsk pulver 3-methoxy-7|0 - (D - α-pheny 1 -glycy 1 amino) -3-cephem-4-carboxyl-syre som indre salt, der tillige foreligger i form af et 20 hydrat, smp. 174-176°C (under sønderdeling); [a]D = +149° (c = 1,03 i 0,1 N saltsyre); tyndtlagskromatogram 20 (silicagel; udvikling med iod): Rf ca. 0,36 (system: n-butanol/pyridin/eddikesyre/vand 40:24:6:30); UV-spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning): Xmax = 267 ταμ (e = 6200); IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bånd bl.a. ved 5,72, 5,94, 6,23 og 6,60 μ.
25 3-n-Butyloxy-7|8-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp. 169-170°C efter krystallisation af en blanding af methylenchlorid og diethylether, 20 [a]D = +55° ± 1° (c = 0,38 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 264 ταμ (e = 7300); 30 IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,98, 5,62, 5,81, 5,92, 6,25 og 6,62 μ.
3-n-Butyloxy-7j3-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-o!-phenyl-
. DK 153324 B
53 acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; 20 lyofiliseret af dioxan, [ a ]Q = +11° ± 1° (c = 0,98 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 5 264 m/i (e = 6100); IR-spektrum (i methylenchlorid): karak teristiske bånd ved 2,88, 5,63, 5,84 (skulder), 5,88, 6,26 og 6,71 μ; som man som følger kan overføre til 3 -n-butyloxy-7/3 - (D-a-phenylglycylamino) -3 -cephem-4-carboxyl -syre.
10 En blanding af 0,5 g 3-n-butyloxy-7/3-(D-G!-tert-butyloxy-carbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 1 ml anisol og 15 ml trifluoreddi-kesyre henstilles i 15 minutter ved 0°C; derpå fortyndes med 200 ml koldt toluen og inddampes under formindsket 15 tryk. Remanensen røres op med diethylether, og den pulverformige, farveløse remanens filtreres fra, vaskes med diethylether og tørres under højvakuum. Man får således trifluoracetatsaltet af 3-n-butyloxy-7/3-(D-ar-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre, der opløses i 20 5 ml vand. Opløsningen vaskes to gange, hver gang med 10 ml ethylacetat, og den vandige fases pH-værdi indstilles på 5,0 ved tilsætning af en opløsning af triethylamin i methanol. Derpå inddampes opløsningen under formindsket tryk; remanensen optages i en lille mængde acetone og 25 fortyndes indtil uklarhed med diethylether. Den i form af det indre salt foreliggende 3-n-butyloxy-7/3-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre fås som krystallinsk bundfald og filtreres fra, smp. 141-142°C; tyndtlags-kromatogram (silicagel): Rf ca. 0,21 (system: ethyl- 30 acetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11); UV-spektrum (i 0,1 N vandig natriumhvdrogencarbonatopløsning): Xmax = 267 m/ι ( e = 7300).
3-Ethoxy-7/3 - (D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-
. DK 153324B
54 acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, amorf forbindelse; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,28 (system: toluen/ethylacetat 3:1); UV-spektrum (i 5 95%1 s vandigt ethanol): Xmax = 258 ταμ (e = 7000) og Xmax = 264 πιμ (e = 6900); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 og 6,73 μ; som man som følger kan overføre til 3-ethoxy-70-(D-a-phenyi-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre: 10 En blanding af 2,70 g 3-ethoxy-7/3-(D-a-tert-butyloxy-carbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 6,7 ml anisol og 67 ml myresyre omrøres i en time ved stuetemperatur; der fortyndes med 200 ml toluen, inddampes så under formindsket tryk, og 15 remanensen tørres under højvakuum, digereres med diethylether og filtreres fra. Det som brunligt pulver opnåede formiat af 3-ethoxy-7β-(D-a-phenyl-glycy1amino)- 3-cephem-4-carboxylsyre opløses i 8 ml vand; den vandige fase syrnes med 2 N saltsyre, vaskes med 10 ml 20 ethylacetat, indstilles med en 10%'s opløsning af triethylamin i methanol på en pH-værdi på ca. 5 og inddampes under formindsket tryk. Remanensen optages i en lille mængde methanol, og den amorfe lysegullige 3-ethoxy-7|3 - (D-α-phenyl -glycy 1 amino) -3-cephem-4-carboxylsyre 25 udfældes som indre salt ved tilsætning af methylenchlorid og diethylether; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca.
0,17 (system: ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11); UV-spektrum (i 0,1 molær vandig natrium-hydrogenoarbonatopløsning): X = 263 πιμ ( e = 5500).
30 3-Benzyloxy-7/3-(D-G'-tert-butyloxycarbonylamino-G'-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, amorf fobindelse; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med iod); Rf oa. 0,34 (system: toluen/ethylacetat 3:1); 35 [a]2® = + 7° ± (c = 0,97 i chloroform); UV-spektrum (i
D
. DK 153324 B
55 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 258 πιμ (e = 6800) og 264 ταμ (e = 6800) og Xskulder = 280 πιμ (e = 6300); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånde ved 2,96, 5,63, 5 5,88, 6,26 og 6,72 μ, som man som følger kan overføre til 3-benzyloxy-3|3- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carb-oxylsyre:
En blanding af 4,6 g 3-benzyloxy-7|3-(D-a-tert-butyloxy-carbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxyl-10 syre-diphenylmethylester, 10 ml anisol og 100 ml tri-fluoreddikesyre omrøres i 15 timer ved 0°C og fortyndes så med 250 ml for-kølet toluen, inddampes under formindsket tryk, og remanensen tørres under højvakuum. Man rører produktet op med diethylether og får således det 15 pulverformige trifluoracetat af 3-benzyloxy-70-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre, der filtreres fra og opløses i en 9:l-blanding af vand og methanol. pH-Værdien indstilles på 1,7 med 2 N vandig saltsyre; man vasker to gange, hver gang med 30 ml 20 ethylacetat (de organiske vaskeopløsninger bortkastes), og den vandige fases pH-værdi indstilles på 5 ved tilsætning af en 10%’s opløsning af triethylamin i methanol. Man inddamper under formindsket tryk, rører remanensen op med en blanding af acetone og diethylether, filtrerer det 25 pulverformige produkt fra og vasker efter med acetone og diethylether. Man får således 3-benzyloxy-7/8-( D-a-phenyl-glycylamino )-3-cephem-4-carboxylsyre i amfoionisk form; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,17 (system: ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11); UV-spek-30 trum (i 0,1 N vandig natriumhydrogen- carbonatopløsning):
Xmax = 266 ταμ (e = 6500).
7/3-( 5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxy-carbonylvaleryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, amorft produkt; tyndtlagskromatogram (silicagel):
. DK 153324B
56
Rf = 0,45 (system: toluen/ethylacetat 1:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): = 258 m/t (e = 7450), 264 ιημ (e = 7050) og 268 ταμ (e = 6700); IR-spektrum (i 5 methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,65, 5,78, 6,03 og 6,64 μ.
7/3-(D-α-tert-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-4-nitro-benzylester.
7(3-( D -a-tert-butyloxycarbony1 amino-α-phenyl - acetyl amino) -10 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-2,2,2-trichlorethylester.
Eksempel 14.
Til en opløsning af 0,100 g 7(3-(D-a-tert-butyloxycarbonyl-amino - or-pheny 1 - acetyl - amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxyl-syre-diphenyl- methylester i 0,5 ml methylenchlorid sættes 15 0,09 ml anisol og 0,100 ml trifluoreddikesyre, og der omrøres i 10 minutter ved 0°C. Der fortyndes derpå med 20 ml af en l:l-blanding af diethylester og pentan. Det fine bundfald filtreres fra, vaskes med en blanding af diethylethter og pentan og tørres under formindsket tryk.
20 Man får således 7/3-(D-or-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af et farveløst pulver; tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,64 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23); UV-spektrum (i 95%'s 25 vandigt ethanol): Xmax = 264 ταμ (e = 4100); IR-spektrum (i methylenchlorid): krakteristiske bånd ved 3,00, 5,64, 5,92, 6,25 og 6,72 μ.
Behandler man 7(3-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-4-nitro-30 benzylester med hydrogen i nærværelse af en palladium-på-kul-katalysator eller 7(3-(D-a-tert-butyloxycarbonyl- amino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carb-
. DK 153324B
57 oxylsyre-2,2,2-trichlorethylester med zink i nærværelse af 90%’s vandig eddikesyre, så får man 70-(D-a-tert-butyloxy-c arbony1amino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-5 carboxylsyre, der er identisk med ovennævnte produkt.
Eksempel 15.
pH-Værdien af en opløsning af 0,092 g 7/3-amino-3-methoxy- 3-cephem-4-carboylsyre i 2 ml acetone, 0,8 ml vand og 1,2 ml af en 0,5 molær vandig dikaliumhydrogenphosphatopløs-10 ning indstilles ved yderligere tilsætning af dikalium-hydrogenphosphat på 7,5; blandingen afkøles til 0°C, og der tilsættes 0,142 g af det indre anhydrid af 0-carb-oxyl-D-mandelsyre under kontrol af pH-værdien. Efter 30 minutters reaktionstid ved 0°C fjernes acetonen under 15 formindsket tryk, den vandige opløsning dækkes med ethylacetat og syrnes med 5 molær vandig phosphorsyre til en pH-værdi på ca. 2,5. Den vandige fase skilles fra og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske opløsninger vaskes to gange med en mættet vandig 20 natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes uder formindsket tryk. Remanensen kromato-graferes på 5 g silicagel; overskuddet af mandelsyre udvaskes med methylenchlorid indeholdende 10-15% methylacetat, og 7j3-(D-a-hydroxy-o!-phenyl-acetylamino)-3-25 methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre elueres med methylen-chlorid indeholdende 20-30% methylacetat. Den tyndtlags-kromatografisk ensartede forbindelse lyofiliseres af dioxan; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,35 (system: n-butanol/pyridin/eddikesyre/vand 40:24:6:30); 30 UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmay ca. 265 m/i; IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bånd ved 5,66 μ.
Eksempel 16.
58
. DK 153324B
Til 256,3 g 3-methoxy-7/?-(D-a:-tert~butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-5 methylester sættes en blanding a£ 250 ml anisol i 1200 ml methylenchlorid, og der behandles ved 0°C med 1200 ml, til 0°C for-kølet trifluoreddikesyre. Man lader henstå i 30 minutter ved 0°C og fortynder reaktionsblandingen i løbet af 15 minutter med 12000 ml af en til 0°C afkølet 10 l:l-blan- ding af diethylether og petroleumsether. Det udfældede trifluoreddikesyresalt af 3-methoxy-7/3-(D-α-pheny1glycy1-amino)-3-cephem-4-carboxylsyre filtreres fra, vaskes med diethylether, tørres under formindsket tryk og opløses i 1900 ml vand. Til fjernelse af de 15 gulligt farvede forureninger vasker man med 900 ml ethylacetat; den organiske vaskevæske bortkastes, og den vandige opløsning (pH-værdi ca. 1,5) indstilles med en 20%’s opløsning af triethylamin i methanol på pH-værdi 4,5.
20 Det indre salt af 3-methoxy-7|8-(D“a-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carboxylsyre udkrystalliserer som dihydrat i form af farveløse prismer og filtreres fra efter tilsætning af 1800 ml acetone og 2 timers omrøring ved 0°C, smp. 175-177°C (under sønderdeling); 25 [a]20 = + 138° ± 1° (c = 1 i 0,1 N saltsyre): UV-
D
spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning:
Xmax = 265 m/ι (e = 6500); IR-spektrum (i mineralolie): bånd ved 2,72, 2,87, 3,14, 3,65, 5,68, 5,90, 6,18, 6,27, 6,37, 6,56, 6,92, 7,16, 7,58, 7,74, 7,80, 8,12, 8,30, 30 8,43, 8,52, 8,65, 8,95, 9,36, 9,55, 9,70, 10,02, 10,38, 10,77, 11,70, 12,01, 12,15, 12,48, 12,60, 12,87, 13,45 og 14,30 μ.
Mikroanalyse (Ci6Hi705N3S-2H20, molekylvægt: 399,42).
. DK 153324B
59
Beregnet: C 48,11%, H 5,30%, N 10,52%, S 8,03%
Fundet: C 47,86%, H 5,27%, N 10,47%, S 8,00%.
Det i de ovenstående eksempler anvendte udgangsmateriale 5 kan f.eks. fremstilles som følger: A: En opløsning af 11,82 g af det rå natriumsalt af 3 -hydroxymethyl—7/8 -phenyl acetyl amino-3 -cephem-4- carboxylsyre (fremstillet ved enzymatisk desacetylering af natriumsaltet af 3-acetyloxymethyl-7/3-phenylacetylamino-3-10 cephem-4-carboxylsyre ved hjælp af en renset enzymekstrakt af Bacillus subtilis, stamme ATCC 6633, og påfølgende lyofilisering af reaktionsopløsningen) i 200 ml vand overhældes med 400 ml ethyl acetat og syrnes med koncentreret vandig phosphorsyre til en pH-værdi på 2. Den 15 vandige fase skilles fra og efterekstraheres to gange, hver gang med 150 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes fire gange, hver gang med 50 ml, vand og tørres over magnesiumsulfat og inddampes til ca. 400 ml.
Til opløsningen sætter man overskud af diphenyldiazo-20 methan, lader henstå i 3 timer ved stuetemperatur og filtrerer så det kornede krystallinske bundfald fra. Filtratet inddampes til ca. 200 ml; i varmen tilsættes eyclo-hexan, og efter afkøling til stuetemperatur henstilles i nogen tid ved ca. 4°C. Bundfaldet filtreres fra og omkry-25 stalliseres af en blanding af acetone og cyclohexan; den således opnåede 3-hydroxymethyl—7/3 -phenyl - acetyl amino-3 -cephem-4-carboxylsyrediphenylmethylester smelter ved 90 176-176,5°C (ukorr.); [er] = - 6° ± 1° (c = 1,231% i
D
chloroform); tyndtlagskromatogram (silicagel, påvisning 30 med ioddamp eller UV-lys, λ254 m^)? Rf = 0,42 (system: chloroform/acetone 4:1), Rf = 0,43 (system: toluen/acetone 2:1) og Rf = 0,41 (system: methylen- chlorid/acetone 6:1).
. DK 153324B
60
Man opløser 1,03 g 3-hydroxymethyl-7/3 -phenylacetylamino- 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 1,05 g N-methyl-N,N’-dicyclo-hexylcarbodiimidiumiodid under en 5 nitrogenatmosfære i 25 ml absolut tetrahydrofuran og opvarmer i 1 time ved 35°C. Herpå tilsætter man på ny 1,05 g N-methyl-Ν,Ν’ -dicyclohexylcarbodiimidiumiodid i 15 ml absolut tetrahydrofuran og lader henstå i 17 timer ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. Reaktions-10 blandingen befries for opløsningsmiddel i rotationsfordamper ved formindsket tryk. Remanensen optages i methylenchlorid og filtreres gennem en søjle af 50 g silicagel (tilsætning af 10% destilleret vand); man vasker efter med fire portioner, hver på 100 ml methylenchlorid.
15 Eluatet inddampes til et lille volumen og kromatograferes på en silicagelsøjle (90 g, desaktiveret ved tilsætning af 10% destilleret vand). Med i alt 900 ml af en 3:7-blanding af toluen og methylenchlorid elueres upolære forureninger. Eluering med to portioner, hver på 200 ml, methylenchlorid 20 giver 3-iodmethyl-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carb-oxylsyre-diphenylmethylester; de tyndtlagskromatografiske ensartede fraktioner lyofiliseres af benzen; IR-spektrum (i methylenchlorid); karakteristiske bånd ved 3,00, 5,62, 5,82, 5,95, 6,70, 7,32 og 8,16 μ.
25 Det ovenfor anvendte ioderingsreagens kan fremstilles som følger; I en 250 ml rundkolbe med magnetomrører, tilbagesvaler og påsat nitrogenballon opløses 42 g frisk destilleret N,N' -dicyclohexylcarbodiimid i 90 ml methyliodid under en 30 nitrogenatmosfære ved stuetemperatur, og den farveløse reaktionsblanding omrøres i 72 timer ved en badtemperatur på 70°C. Efter udløbet af reaktionstiden afdestilleres det overskydende methyliodid fra den nu rødbrune opløsning under formindsket tryk, og den sejtflydende, rødbrune
. DK 153324B
61 remanens opløses i 150 ml absolut toluen ved 40°C. Den i løbet af få timer spontant udkrystalliserende krystalmasse skilles ved hjælp af en glasfilternutsche med påsat 5 nitrogenballon under udelukkelse af luft fra moderluden; reaktionsbeholderen skylles tre gange, hver gang med 25 ml absolut iskoldt toluen, og det samme toluen benyttes til at vaske den let gullige krystalmasse på glasfilter-nutschen farveløs. Efter 20 timers tørring ved 0,1 mm Hg 10 og stuetemperatur fås N-methyl-N,N’-dicyclohexylcarbodi-imidiumiodid i form af farveløse krystaller, smp.
111-113°C; IR-spektrum (i chloroform): karakteristiske bånd ved 4,72 og 6,00 μ.
En opløsning af 0,400 g 3-iodmethyl-70-phenylacetyl-15 amino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 15 ml 90%'s vandig eddikesyre afkøles i isbad til 0°C, og under god omrøring tilsættes portionsvis 2,0 g zinkstøv. Efter en 30 minutters reaktionstid ved 0°C frafiltreres det ureagerede zinkstøv ved hjælp af en filternutsche med 20 diatoméjordbelægning; filterremanensen suspenderes flere gange i frisk methylenchlorid og filtreres på ny. De forenede filtrater koncentreres under formindsket tryk; der tilsættes absolut toluen og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen optages under omrøring i 25 50 ml methylenchlorid og 30 ml af en 0,5 molær vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning; den vandige fase skilles fra, efterekstraheres med to portioner, hver på 30 ml methylenchlorid og bortkastes. De organiske ekstrakter vaskes flere gange med en mættet vandig natriumchlorid-30 opløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen kromatograferes på en søjle af 22 g silicagel (tilsætning af 10% vand). Man eluerer 3-methylen-7/3-phenyl-acetylamino-cepham-4a-carboxylsyre-diphenylmethylester med methylenchlorid og methylen-35 chlorid indeholdende 2% methylacetat og krystalliserer fra en blanding af methylenchlorid og hexan, smp. 144-147°C;
. DK 153324 B
20 62 [a]D = -18° ± 1° (c = 0,715 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 254 ταμ (e = 1540) og 260 m/ι (e = 1550); IR-spektrum (i methylenchlorid): 5 karakteristiske bånd ved 2,94, 5,65, 5,74, 5,94, 6,26 og 6,67 μ.
Til en til -15°C afkølet opløsning af 2,0 g 3-methylen-7 β-phenyl-acetylamino-cepham-4 α-carboxylsyre-diphenyl-methylester i 80 ml absolut methylenchlorid sættes 3,2 ml 10 absolut pyridin og 32 ml af en 8%’s opløsning af phosphorpentachlorid i methylenchlorid, og der omrøres i 1 time under en nitrogenatmosfære ved en temperatur på mellem -10 og -5°C. Reaktionsblandingen afkøles så til -25°C; der tilsættes 25 ml absolut methanol og omrøres i 1 15 time ved -10°C og så i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Man tilsætter så 80 ml af en 0,5 molær vandig opløsning af kaliumdihydrogenphosphat, indstiller pH-værdien med 20%'s vandig phosphorsyre på 2 og omrører blandingen i 30 minutter ved stuetemperatur.
20 Den organiske fase skilles fra; den vandige fase efter-ekstraheres to gange, hver gang med 150 ml methylenchlorid, og de organiske opløsninger forenes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den olieagtige remanens optages i 25 ml ethylacetat, og ved 0°C tilsættes en opløs-25 ning af 1,14 g 4-methylphenylsulfonsyre-monohydrat i 25 ml methylenchlorid. Der udfældes et voluminøst bundfald, der filtreres fra, vaskes efter med koldt ethylacetat og diethylether, tørres og omkrystalliseres af en blanding af methylenchlorid og diethylether. Man får således i form af 30 farveløse nåle 4-methylphenylsulfonatet af 7|3-amino-3-methylen-cepham-4o:-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp.
153-155eC;
. DK 153324B
63 [a]D = -14° ± 1° (c = 0,97 i methanol); UV-spektrum (i ethanol): = 257 ιημ (e = 1500); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 3,50, 5,60, 5 5,73, 8,50, 9,68 og 9,92 μ.
Gennem en til -60°C afkølet opløsning af 0,553 g af 4-methylphenylsulfonatet af 7|3-amino-3-methylen-cepham-4a-carboxylsyrediphenyl-methylester i 50 ml methanol ledes i 4 minutter en strøm af oxygen og ozon (indeholdende 0,35 10 mmol ozon pr. minut). Efter yderligere 5 minutter sætter man til den svagt blåfarvede opløsning 0,3 ml dimethylsulfid. Blandingen omrøres i 15 minutter ved -70°C, i 1 time ved -12°C og i 1 time i isbad og inddampes så. Remanensen optages i en lille mængde methylenchlorid; 15 der tilsættes diethylether indtil uklarhed og henstilles.
Det mikrokrystallinske, rødligt farvede pulverformige bundfald filtreres fra og giver 4-methylphenylsulfonatet af 7β-amino-cepham-3-on-4α-carboxylsyre-diphenylmethyl- ester, der hovedsagelig foreligger i enolform som 20 4-methylphenyl sul fonat af 7|3-amino-3-cephem-3-ol- 4-carboxylsyrediphenylmethylester, smp. 143-145eC (under sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca.
0,28 (system: ethylacetat/pyridin/vand 85:10:5); UV-spektrum (i ethanol): Xmax = 262 ταμ (e = 3050) og 282 25 ταμ (e = 3020); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,58, 5,77 (skulder), 6,02 og 6,22 μ.
Til en opløsning af 0,50 g af 4-methylphenylsulfonatet af 70-amino- cepham- 3-on-4 £ - carboxyl syre - dipheny lmethyl es t er, 30 der overvejende foreligger i enolform, dvs. som 4-methylphenyl sul fonat af 7/?-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, i 25 ml methanol sættes ved 0°C indtil blivende gulfarvning en opløsning af diazomethan i diethylether. Man omrører i 10 minutter i isbad og inddam-
. DK 153324B
64 per så. Remanensen kromatograferes på silicagel. Med en 2:l-blanding af toluen og ethylacetat eluerer man den olieagtige 7 0-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre- 5 diphenylmethylester; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med ioddamp): Rf ca. 0,39 (system: ethylacetat); UV-spektrum (i ethanol): Xmax = 265 m/t (e = 6100); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 3,33, 5,63, 5,81 og 6,23 μ.
10 Den videre eluering med ethylacetat giver den olieagtige 70-dimethylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med ioddamp): Rf ca. 0,20 (system: ethylacetat); UV-spektrum (i ethanol): Xmay = 265 m/t (e = 5900); 15 IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,98, 3,33, 5,62, 5,81 og 6,24 μ.
I stedet for diazomethan kan man anvende dimethylsulfat i nærværelse af vandfrit kaliumcarbonat, 1-methyl-3-(4-methyl-phenyl)-triazen, trimethyloxonium-tetrafluorborat i 20 nærværelse af diisopropyl-ethylamin, eller trifluor-methansulfonsyremethylester i nærværelse af diisopropyl-ethyl-amin og nå til den ønskede 70-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethy1ester.
Anvender man diazo-n-butan, 1-ethyl-3-(4-methyl-phenyl)-25 triazen eller l-benzyl-3-(4-methylphenyl)-triazen, får man på analog måde 70-amino-3-n-butyloxy-3-cephem-4-carboxyl-syre-diphenylmethylester, 70-amino-3-ethyloxy-3-cephem-4- carboxylsyre-diphenylmethylester henholdsvis 70-amino-3-benzyloxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester.
30 B: En opløsning af 0,514 g 3-methoxy-70-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 30 ml methylenchlorid afkøles til -10°C, og der tilsættes 0,8 ml
. DK 153324B
65 absolut pyridin og 8,0 ral af en 8%'s opløsning af phosphorpentachlorid i methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved -10°C til -5°C; derpå afkøles 5 der til -30°C og tilsættes 5 ml methanol. Man omrører i 1 time ved -10°C til -5°C, i 1 tome ved 0eC og 1 time ved stuetemperatur. Man tilsætter 20 ml af en 0,5 molær vandig kaliumdihydrogenphosphatopløsning, omrører blandingen ved pH-værdi 2,4 i 30 minutter, fortynder med methylenchlorid, 10 skiller den vandige fase fra og ekstraherer denne med methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen digereres med diethylether og henstilles i 16 15 timer ved 0°C; bundfaldet filtreres fra, vaskes med diethylether og tørres. Man får 7o:-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester som et lysbeige pulver; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med ioddamp): Rf ca. 0,17 (system: ethylacetat); UV-spektrum 20 (i 95%'s vandigt ethanol): \mflV = 258 ταμ (e = 5250) og 264 ταμ (e = 5300) og kskulder - 290 ταμ (e = 5200); IR-spektrum (i dioxan): karakteristiske bånd ved 2,87 (bredt), 5,62, 5,85 og 6,26 μ.
C: En opløsning af 50 g af natriumsaltet af cephalosporin 25 C i 1500 ml 10%’s vandigt dikal iumhydrogenphosphat fortyndes med 1200 ml acetone, og ved 00C tilsættes 21 g benzoylchlorid. Man omrører i 30 minutter ved 0°C og i 45 minutter ved 20°C, hvorved pH-værdien holdes konstant ved tilsætning af en 50%'s vandig trikaliumphosphatopløsning.
30 Man inddamper under formindsket tryk til omkring det halve volumen, vasker med ethylacetat, syrner med 20%'s vandig phosphorsyre til pH-værdi 2,0 og ekstraherer med ethylacetat. Den organiske fase tørres og inddampes under formindsket tryk; remanensen, omkrystalliseret af acetone,
. DK 153324B
66 giver N-benzoyl-cephalosporin C, smp. 117-119°C; tyndt-lagskromatogram (silicagel): Rf = 0,37 (system: n-butan-ol/eddikesyre/vand 75:7,5:21) og Rf = 0,08 (system: 5 ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11).
En opløsning af 4,7 g N-benzoyl-cephalosporin C i 85 ml 10,5 molær vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning og 9 ml dimethylformamid omrøres sammen med 4,7 g aluminiumamalgam i 45 minutter ved pH-værdi 6,0 og 45°C, hvorved 10 pH-værdien holdes konstant ved tilsætning af 20%'s vandig phosphorsyre. Man tilsætter 100 ml is, overhælder med koldt ethylacetat og indstiller med koncentreret phosphorsyre på pH-værdi 2,0. Blandingen mættes med natriumchlorid, det organiske lag skilles fra, og den 15 vandige fase vaskes efter to gange med ethylacetat. De med mættede vandig natriumchloridopløsning vaskede og over natriumsulfat tørrede, forenede organiske ekstrakter giver ved inddampning under formindsket tryk en remanens, der bringes til krystallisation i ethylacetat. Man fortynder 20 langsomt med 15 ml af en 2:3-blanding af ethylacetat og hexan, filtrerer efter 2 timers henstand ved -5°C og får efter krystallisation af en l:4-blanding af ethylacetat og diethylether 7/3-( 5-benzoylamino-5-carboxy-valeryl-amino) - 3-methylen-cepham-4o:-carboxylsyre, smp. 82-89°C (under 25 sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,53 (system: N-butanol/eddikesyre/vand 75:7,5:21) og Rf = 0,08 (system: ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11).
Det ovenfor anvendte aluminiumamalgam kan fremstilles som følger: 30 En blanding af 3,3 g aluminiumgrus og 100 ml 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning rystes i 30 sekunder, og efter fradekantering af den foroven stående væske vaskes tre gange, hver gang med 300 ml vand. Remanensen behandles i
. DK 153324B
67 3 minutter med 130 ml af en 0,3%'s vandig kviksølv-II-chlorid-opløsning og vaskes tre gange, hver gang med 300 ml vand. Hele behandlingen gentages en gang, og alumi-5 niumamalgamet vaskes til sidst tre gange med tetrahydro-furan. Til overførelse af produktet til reaktionsbeholderen anvendes ca. 15 ml ethylacetat.
Til en opløsning af 2,3 g 7/3-(5-benzoylamino-5-carboxy-valeryl-amino)-3-methylen-cepham-4a-carboxylsyre i 25 ml 10 dioxan sættes i løbet af 10 minutter dråbevis en opløsning af 2,5 g diphenyldiazomethan i 10 ml n-pentan. Man omrører i 30 minutter ved stuetemperatur, sønderdeler overskuddet af diphenyldiazomethan ved tilsætning af nogle dråber eddikesyre (iseddike) og inddamper opløsningen under 15 formindsket tryk. Remanensen kromatograferes på 80 g silicagel, hvorved man eluerer 70-(5-benzoylamino-5-di-phenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methylen-cepham-4a-carboxylsyre-diphenylmethylester med en 3:l-blanding af toluen og ethylacetat og omkrystalliserer den af en 20 blanding af methylacetat og cyclohexan, smp. 180-181°C; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,24 (system: toluen/ethylacetat 2:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): ingen karakteristiske bånd; IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,66, 5,76, 25 5,95, 6,03, 6,64 og 6,70 μ.
En opløsning af 1,59 g 7/3-(5-benzoylamino-5-diphenyl-methoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methylen-cepham-4o;-carboxylsyre-diphenylmethylester i 150 ml methylenchlorid afkøles til -70°C, og under kraftig omrøring behandles i 30 12 minutter og 43 sekunder med en blanding af ozon og oxygen, indeholdende 0,2 mmol ozon pr. minut; derpå behandles med 1 ml dimethylsulfid. Man omrører i 5 minutter ved -70°C og i 30 minutter ved stuetemperatur og inddamper under formindsket tryk. Remanensen, indeholdende
. DK 153324B
68 70-(5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbony1-valery1-amino)-cepham-3-on-4S-carboxylsyre-diphenylmethylester, opløses i 40 ml methanol, afkøles i et isbad, og der 5 tilsættes en opløsning af diazomethan i diethylether, indtil gulfarvningen holder sig. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk, og remanensen kromatograferes på 100 g silicagel. 70-(5-Benzoylamino- 5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-10 cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester elueres med en l:l-blanding af toluen og ethylacetat og fås som amorft produkt. Tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,45 (system: toluen/ethylacetat 1:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xskulcjer = 258 χημ (e = 7450), 264 ταμ (e 15 = 7050) og 268 m/x (e = 6700); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,65, 5,78, 6,03 og 6,64 μ.
En opløsning af 0,263 g 70-(5-benzoylamino-5-diphenyl-methoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-20 carboxylsyre-diphenylmethylester i 13 ml methylenchlorid afkøles til -10°C, og der tilsættes 0,132 ml pyridin og 3,52 ml af en 8%'s opløsning af phosphorpentachlorid i methylenchlorid. Man omrører i 1 time ved -10eC, afkøler så til -30°C, tilsætter hurtigt 2,2 ml til -30eC afkølet 25 methanol og omrører videre i 30 minutter ved -10°C og 30 minutter ved -5°C. Derpå sættes til reaktionsblandingen 6,5 ml af en 0,5 molær vandig opløsning af kaliumdi-hydrogenphosphat; der omrøres i 5 minutter ved stuetemperatur, og faserne skilles. Den vandige fase vaskes med 30 methylenchlorid; de forenede methylenchloridfaser vaskes med koncentreret vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i methanol, og til opløsningen sættes diethylether indtil svag uklarhed. Man får således 70-35 amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre-diphenylmethyl-
. DK 153324 B
69 ester som amorft bundfald; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,17 (system: ethylacetat; udvikling med iod); UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 258 ναμ 5 (e = 5700); IR-spektrum (i dioxan): karakteristiske bånd ved 2,87, 5,62, 5,85 og 6,26 μ.
D: til en suspension af 1,65 g 70 - amino-3 -me thoxy- 3 - cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 2 ml anisol sættes 20 ml for-kølet trifluoreddikesyre, og der omrøres 10 i 15 minutter i isbad. Man fortynder med 100 ml koldt toluen og inddamper reaktionsblandingen under formindsket tryk. Den mørkebrune remanens tørres under højvakuum og røres op med diethylether; bundfaldet filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og tørres. Det således 15 opnåede salt af 7/3-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxyl-syre og trifluoreddikesyre opløses i 10 ml vand; den vandige opløsning vaskes to gange, hver gang med 10 ml ethylacetat og bringes på en pH-værdi på 4,5 ved tilsætning af en 10%'s opløsning af triethylamin i 20 methanol. Man fortynder med 10 ml acetone; blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med en l:2-blånding af acetone og diethylether og tørres i højvakuum og giver 70-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre i form af det indre salt; tyndtlagskromatogram 25 (silicagel): Rf ca. 0,16 (system: N-butanol/eddikesy- re/vand 67:10:23); UV-spektrum (i 0,1 N saltsyre): Xmax = 261 τημ ( e = 5400).
I den efter den ovennævnte fremgangsmåde fremstillelige 70-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre kan man ved 30 behandling med trimethylchlorsilan omdanne carboxylgrup-pen og, ved anvendelse af et overskud af silyleringsmid-let, også aminogruippen til en med en trimethylsilylgrup-pe beskyttet carboxyl- og eventuelt på samme måde beskyttet aminogruppe, og i den trimethyl si ly lerede 7|3-amino-3-
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af O-substi tuerede 7/3-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbin-delser med formlen RlA X_A 0j—y-°-E5 (i) C00H hvori R^a er en acylgruppe med formlen 0 a , II Ra_(0) -CH-C- (B) x m i hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, 1,4-cyclohexa-dienyl eller thienyl, m står for 0 eller 1, og R^ er 15 hydrogen eller, såfremt m betyder 0, også amino eller hydroxy, og R^ betyder C(1-7)-alkyl eller phenyl-C(l-7)- DK 153324B alkyl, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man i en cephem-3-forbindelse med formlen H~N S 0J—U-°-e5 (ii) * PA o=c-irA 5 hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og R2A betyder hydroxy eller en gruppe, der sammen med carbonylgruppen —C(=0)— danner en beskyttet carboxylgruppe, eller i et salt af en sådan forbindelse omdanner den frie aminogruppe i 7-stilling til en acyleret aminogruppe med formlen 10 R^a-NH- ved behandling med en syre med formlen r1a-0H, hvori eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper foreligger i fri eller beskyttet form, eller med et reaktionsdygtigt derivat deraf og i en opnået forbindelse med formlen I omdanner en beskyttet carboxylgruppe 15 -C(=0)-R2a til en fri carboxylgruppe og i gruppen R^A frigør eventuelt beskyttende funktionelle grupper og om ønsket omdanner en opnået fri forbindelse til et salt eller en opnået salt til den frie forbindelse og/eller om ønsket opspalter en opnået blanding af isomere forbindel-20 ser i de enkelte isomerer. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7/3-(D-a-amino-a-Ra-acetylamino)-3-C(l-4)-alkoxy-3-cephem-4-carboxy1syrer med formlen I, hvori Ra er phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl eller 1,4-cyclohexa-25 dienyl, eller indre salte deraf. . DK 153324B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-methoxy-7/3-phenyl acetyl amino-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-methoxy-7|3-(D-a!-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller det indre salt af 3-methoxy-7|3-(D-a- 10 phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carboxylsyre.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-n-butyloxy-7|3-(D-Q!-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 man fremstiller 7/3-[ D-a-amino-a-(2-thienyl)-acetylamino ]- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7β-[ D-a-amino-a-(4-hydroxy-phenyl)- acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte 20 deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-ethoxy-7/3- (D-a-phenylglycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved/ at 25 man fremstiller 3-benzyloxy-7/3-(D-a-phenylglycylamino)- 3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7j3-[D-a-amino-o!-(l,4-cyclohexadienyl)- . DK 153324B acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK12978A DK12978A (da) | 1972-06-29 | 1978-01-11 | 3-substituerede 7beta-amino-3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH978872 | 1972-06-29 | ||
CH978872A CH587268A5 (en) | 1972-06-29 | 1972-06-29 | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters |
CH1219572 | 1972-08-17 | ||
CH1219572 | 1972-08-17 | ||
CH1872272A CH605987A5 (en) | 1972-12-22 | 1972-12-22 | Substd carboxylic acid derivs |
CH1872272 | 1972-12-22 | ||
CH265573A CH605988A5 (en) | 1973-02-23 | 1973-02-23 | Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids |
CH265573 | 1973-02-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK153324B true DK153324B (da) | 1988-07-04 |
Family
ID=27428472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK358873AA DK153324B (da) | 1972-06-29 | 1973-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4073902A (da) |
JP (3) | JPS5933599B2 (da) |
AR (6) | AR206201A1 (da) |
AT (5) | AT356809B (da) |
BE (1) | BE801597A (da) |
BG (1) | BG24954A3 (da) |
CA (1) | CA1110230A (da) |
DD (3) | DD106184A5 (da) |
DE (1) | DE2331133C2 (da) |
DK (1) | DK153324B (da) |
FI (3) | FI59602C (da) |
FR (1) | FR2190418B1 (da) |
GB (1) | GB1435111A (da) |
HK (1) | HK73778A (da) |
HU (3) | HU169032B (da) |
IE (1) | IE37767B1 (da) |
IL (1) | IL42506A (da) |
LU (3) | LU67888A1 (da) |
MY (1) | MY7900008A (da) |
NL (3) | NL7309137A (da) |
NO (3) | NO145240C (da) |
PH (1) | PH18567A (da) |
PL (1) | PL91608B1 (da) |
RO (4) | RO63761A (da) |
SE (5) | SE417430B (da) |
YU (8) | YU39910B (da) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK153157B (da) * | 1973-02-23 | 1988-06-20 | Lilly Co Eli | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alfa-aminoacyl-3-halogen-cephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
DK157027B (da) * | 1975-02-20 | 1989-10-30 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
US4301278A (en) * | 1974-02-26 | 1981-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
US3928334A (en) * | 1974-06-06 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | Process for the production of cefamandole |
US4045435A (en) * | 1974-10-09 | 1977-08-30 | Eli Lilly And Company | Preparation of cephalosporin ethers |
US4147864A (en) * | 1975-02-20 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds |
CH622802A5 (da) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
PT82468B (en) | 1985-04-30 | 1988-03-23 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-substituted bycyclic pyrazolidinones |
JP2676763B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1997-11-17 | 萬有製薬株式会社 | セファロスポリン誘導体 |
DE3851449T2 (de) * | 1987-02-27 | 1995-03-16 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel. |
JPS63255800A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-24 | 礒井 誠二郎 | 警報装置 |
AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
GB8813356D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Polypeptide compounds |
ES2093237T3 (es) | 1991-07-03 | 1996-12-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de hidrazina farmacologicamente activos y procedimiento para su obtencion. |
GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
ATE260096T1 (de) * | 1999-04-01 | 2004-03-15 | Dsm Ip Assets Bv | Agglomerate durch kristallisation |
US6627556B1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-09-30 | Lsi Logic Corporation | Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices |
CN102268023B (zh) * | 2011-08-15 | 2013-04-17 | 南京丰融化学技术有限公司 | 头孢类衍生物cxd的晶型 |
CN115160097B (zh) * | 2022-07-22 | 2024-05-28 | 温州大学 | 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK157320B (da) * | 1970-06-16 | 1989-12-11 | Merck & Co Inc | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1308822A (en) * | 1970-04-14 | 1973-03-07 | Beecham Group Ltd | 4-isopropylidene-3-oxocephams |
IL37879A (en) * | 1970-10-27 | 1974-12-31 | Ciba Geigy Ag | 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them |
US3704297A (en) * | 1971-03-05 | 1972-11-28 | American Home Prod | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds |
US3741962A (en) * | 1971-05-21 | 1973-06-26 | Squibb & Sons Inc | Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds |
US3846417A (en) * | 1972-06-23 | 1974-11-05 | Squibb & Sons Inc | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof |
US3917587A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | Cephalosporin ethers |
US3917588A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers |
US3907786A (en) * | 1973-09-04 | 1975-09-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR248828A patent/AR206201A1/es active
- 1973-05-30 FI FI1751/73A patent/FI59602C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1750/73A patent/FI59601C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1752/73A patent/FI60870C/fi active
- 1973-06-07 IE IE914/73A patent/IE37767B1/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308235A patent/SE417430B/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308233A patent/SE417429B/sv unknown
- 1973-06-12 SE SE7308234A patent/SE417099B/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308237A patent/SE7308237L/sv unknown
- 1973-06-14 RO RO7300860064A patent/RO63761A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7375138A patent/RO64226A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7384759A patent/RO73345A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7386374A patent/RO64419A/ro unknown
- 1973-06-15 IL IL42506A patent/IL42506A/xx unknown
- 1973-06-19 DE DE2331133A patent/DE2331133C2/de not_active Expired
- 1973-06-26 FR FR7323235A patent/FR2190418B1/fr not_active Expired
- 1973-06-27 GB GB3053773A patent/GB1435111A/en not_active Expired
- 1973-06-27 LU LU67888A patent/LU67888A1/xx unknown
- 1973-06-27 LU LU67887A patent/LU67887A1/xx unknown
- 1973-06-27 LU LU67891A patent/LU67891A1/xx unknown
- 1973-06-27 BG BG024001A patent/BG24954A3/xx unknown
- 1973-06-28 DD DD171903A patent/DD106184A5/xx unknown
- 1973-06-28 HU HUCI1391A patent/HU169032B/hu unknown
- 1973-06-28 AT AT569473A patent/AT356809B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 PH PH14784A patent/PH18567A/en unknown
- 1973-06-28 BE BE132845A patent/BE801597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 HU HUCI1392A patent/HU168017B/hu unknown
- 1973-06-28 AT AT569573A patent/AT356810B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 DD DD171905A patent/DD107470A5/xx unknown
- 1973-06-28 AT AT57675*7A patent/AT329762B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 DK DK358873AA patent/DK153324B/da not_active Application Discontinuation
- 1973-06-28 AT AT569673A patent/AT329745B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 NO NO2681/73A patent/NO145240C/no unknown
- 1973-06-28 NO NO2682/73A patent/NO145241C/no unknown
- 1973-06-28 HU HUCI1393A patent/HU167726B/hu unknown
- 1973-06-28 NO NO2683/73A patent/NO145242C/no unknown
- 1973-06-28 CA CA175,100A patent/CA1110230A/en not_active Expired
- 1973-06-28 AT AT57675*A patent/ATA57675A/de unknown
- 1973-06-28 DD DD171906A patent/DD106187A5/xx unknown
- 1973-06-29 NL NL7309137A patent/NL7309137A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 YU YU1793/73A patent/YU39910B/xx unknown
- 1973-06-29 JP JP48074355A patent/JPS5933599B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 JP JP48074353A patent/JPS5934716B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 NL NL7309136A patent/NL7309136A/xx unknown
- 1973-06-29 JP JP48074354A patent/JPS5933598B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 NL NL7309139A patent/NL7309139A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 PL PL1973163719A patent/PL91608B1/pl unknown
- 1973-06-29 AR AR248827A patent/AR212317A1/es active
- 1973-06-29 YU YU1792/73A patent/YU39909B/xx unknown
- 1973-06-29 AR AR248826A patent/AR212576A1/es active
- 1973-06-29 YU YU1795/73A patent/YU39911B/xx unknown
-
1975
- 1975-09-30 AR AR264921A patent/AR212028A1/es active
-
1976
- 1976-02-13 US US05/657,908 patent/US4073902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-13 US US05/657,904 patent/US4405778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-30 AR AR264922A patent/AR211871A1/es active
- 1976-09-30 AR AR264920A patent/AR211870A1/es active
- 1976-10-29 SE SE7612053A patent/SE435289B/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-12-14 HK HK737/78A patent/HK73778A/xx unknown
-
1979
- 1979-12-30 MY MY8/79A patent/MY7900008A/xx unknown
-
1980
- 1980-11-03 YU YU02807/80A patent/YU280780A/xx unknown
- 1980-11-06 YU YU02842/80A patent/YU284280A/xx unknown
-
1981
- 1981-09-16 YU YU02237/81A patent/YU223781A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02238/81A patent/YU223881A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02236/81A patent/YU223681A/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK157320B (da) * | 1970-06-16 | 1989-12-11 | Merck & Co Inc | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK153157B (da) * | 1973-02-23 | 1988-06-20 | Lilly Co Eli | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alfa-aminoacyl-3-halogen-cephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
DK157027B (da) * | 1975-02-20 | 1989-10-30 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK153324B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf | |
FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
US3992377A (en) | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics | |
FI66389B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar | |
US4668781A (en) | Ceph-3-one compounds and process for their manufacture | |
DK157080B (da) | 7beta-amino-3-cephem-3-amino-4-carboxylsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser | |
US3641014A (en) | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides | |
IE56401B1 (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporins | |
JPS6019916B2 (ja) | 0−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法 | |
JPS6124398B2 (da) | ||
FI66619B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
Webber et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. 28. Preparation and biological activity of 3-(substituted) vinyl cephalosporins | |
US4071682A (en) | 7-α substituted imino 7-β substituted thio cephalosporin derivatives | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
PL90346B1 (da) | ||
US3875153A (en) | Thiovinyl(thioacetamido) cephalosporins | |
US4324890A (en) | Cephalosporin intermediates | |
US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
FI64941C (fi) | 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar | |
NO744526L (da) | ||
KR810000608B1 (ko) | 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 | |
US4342869A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
Murphy et al. | 3-Halomethyl-Δ 3-Cephalosporin esters | |
CS199670B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |