SE412237B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW 3-HALOGENEYMETHYL-DELTA? 723-CEPHALOSPORINE SULPHOXIDES - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW 3-HALOGENEYMETHYL-DELTA? 723-CEPHALOSPORINE SULPHOXIDESInfo
- Publication number
- SE412237B SE412237B SE7004235A SE423570A SE412237B SE 412237 B SE412237 B SE 412237B SE 7004235 A SE7004235 A SE 7004235A SE 423570 A SE423570 A SE 423570A SE 412237 B SE412237 B SE 412237B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- phosphorus
- cephem
- cephalosporin
- carboxylate
- oxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 67
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 14
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IGGLVOMAUMKNLH-UHFFFAOYSA-N COPOC.Cl Chemical compound COPOC.Cl IGGLVOMAUMKNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQVDNAEEYGTKS-UHFFFAOYSA-N ClCC(Cl)(Cl)Cl.[C] Chemical compound ClCC(Cl)(Cl)Cl.[C] DRQVDNAEEYGTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical class [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBYJAXRGTUGSC-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OPOC1=CC=CC=C1 KDBYJAXRGTUGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid dichloride Chemical compound CP(Cl)(Cl)=O SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
~ _?oo423s-3 10 20 25 30 '35 h0 framställts omfattande den viktiga, kända, antibiotiskt aktiva föreningen cefalexin, som är ett oralt aktivt cefalosporinanti- biotikum. Den amerikanska patentskriften 3.275.626 beskriver ett förfarande för framställning av desacetoxicefalosporansyraderivat genom omvandling av en penicillinsulfoxidester till motsvarande desacetoxicefalosporinester, varefter estergruppen avlägsnas. Anti- biotika i form av desacetoxicefalosporansyraderivat kunna således erhållas utgående från ett penicillinmaterial. Dessa föreningar äro ofta, för enkelhetens skull, benämnda derivat av 7-aminodesacetoxi- cefalosporansyra (7-ADCA). I _ En av de utomördentliga fördelarna med ¿Ä3-desacetoxicefalo- sporinföreningar är att de nu kunna framställas utgående från penicillinsulfoxidestrar med användning av förfarandet enligt den amerikanska patentskriften 3.275.626. The cepalexin, which is an orally active cephalosporin antibiotic, is prepared comprising the important known known antibiotic active compound cefalexin. U.S. Pat. No. 3,275,626 discloses a process for the preparation of desacetoxicephalosporanic acid derivatives by converting a penicillin sulfoxide ester to the corresponding desacetoxicephalosporin ester, after which the ester group is removed. Thus, antibiotics in the form of desacetoxycephalosporanic acid derivatives can be obtained from a penicillin material. These compounds are often, for simplicity, termed derivatives of 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid (7-ADCA). One of the extraordinary advantages of β-β-desacetoxycephalosporin compounds is that they can now be prepared from penicillin sulfoxide esters using the process of U.S. Pat. No. 3,275,626.
Vid försök att förbättra och utöka egenskaperna från dessa från penicillin härledda, halvsynteliska cefalosporinföreningar har man ändrat 3-metylgruppen i de ovannämnda 133-desacetoxioefalosporinerna till en grupp, som ger den erhållna cefalosporinföreningen ökad antibiotisk aktivitet mot en eller flera grampositiva eller gram- negativa mikroorganismer. Det har emellertid hittills icke varit möjligt att direkt omvandla en Lä?-desacetoxicefalosporin till en 3-(substituerad metyl)-13?-cefalosporin i något särskilt utbyte.Attempts to improve and enhance the properties of these semi-synthetic cephalosporin-derived penicillin compounds have modified the 3-methyl group of the above-mentioned 133-desacetoxyphosphorosporins to a group which gives the resulting cephalosporin compound increased antibiotic activity against one or more gram-positive micro-positive or gram-positive organisms. To date, however, it has not been possible to directly convert a 1α-desacetoxycephalosporin to a 3- (substituted methyl) -13β-cephalosporin in any particular yield.
Ett förslag i den belgiska patnntskriften 684.288 att 3-metyl- gruppen i en [X3-dusacetoxlcafulosporansyraester Skulle kunna bro- merns med N-bromosuccinlmld (NMS) för vrhållande av dun motsvarande 3-bromometyl-¿3?-cefalosporinestern har i praktiken haft ringa fram- gång. Ett sätt att funktionalisera 3-metylgruppen i en desacetoxi- cefalosporin har nyligen föreslagits, vilket innebär isomerisering av 15?-dubbelbindningen till 13?-ställningen, varefter man behand- lar denenhållna ÅÄ2-desacetoxicefalosporinföreningen med ett bro- meringsmedel, såsom N-bromosuccinimid (NES) för erhållande av mot- svarande Ås?-3-bromometylförening, och, om så är önskvärt, ersätta bromen med en lämplig nukleofil grupp. Därefter kan 3-@ukleofi1- -metyl)-¿3F-cefalosporinföreningen isomeriseras till 13?-ställning genom att oxidera dess svavelatom med en oorganisk persyra med en reduktionspotentiel av minst +|,5 volt och innehållande endast icke metalliska grundämnen, organiska persyror, eller med en blandning av väteperoxid eller en syra mod en dissociationskonstant av minst 1O¶5 under vilken reaktion dubhelbindningen förflyttas till 3-ställ- ning. Den erhållna 3(nukleofil-metyl)-¿§R-cefalosporinsulfoxid~ k- .w- --., ---fe - -.\ ---,-_-L-,.«-..«,_»,-.= m.- --~«~.=..<,.-..1=-«4.-<.~v.«rv-=-nq-,~« -,-___.,._,, .w-smf- . .. f.,-=,..--w+~..-f--. 10 15 20 25 7004235-3 föreningen kan reduceras till sulfidtillståndet. Eventuella skyddande grupper, exempelvis estergrupper, avlägsnas med kända metoder för erhållande av de önskade 3-(nukleofil-metyl)-A3-cefalosporansyraderiva- ten. Bromen i 3-bromometyl-A2-cefalosporanatestrarna i det ovannämnda, nyligen föreslagna förfarandet kan ersättas med vilken nukleofil grupp som helst, som innehåller syre, kol, svavel eller kväve. Efterföljande oxidations- och reduktionsreaktioner orsakar inga problem då den erhållna 3-(nukleofil-metyl)-A2-cefalosporinestern är en ester, med ett syre eller kol bundet till 3-metylkolatomen. Då emellertid nukleo- filen är en med ett kväve eller svavel bundet till 3-metylkolatomen, sker ofta sidoreaktioner i den nukleofila gruppen under oxidations- steget vid försök att omvandla svavlet i 1-ställningen till sulfoxid~ Jtillståndet, vilket följaktligen sänker utbytet av den önskade 3-(nu- kleofil-metyl)-A2-cefalosporinester-1-oxiden. Det förefinns inom cefa- losporinfacket ett behov av ett förfarande för framställning av 3-halo- genmetyl-A3-cefalosporinestrar på så sätt, att halogenen kan ersättas med en lämplig nukleofil grupp, i förfarandet för framställning av vilka önskvärda, kända eller nyaA3-cefalosporinantibiotika som helst. Ändamålet med föreliggande uppfinning är ett förfarande för fram- ställning av nya 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxidestrar, vilka är särskilt användbara som mellanföreningar vid framställning av nya och kända 3-halogenmetyl-A3-cefalosporiner, som uppvisar antibiotisk aktivitet och nya och kända kväve- och svavelhaltiga 3-(nukleofil-metyl)- A3-cefalosporinantiobiotika.A proposal in Belgian Pat. No. 684,288 that the 3-methyl group in a [X3-dusacetoxylcafulosporanic acid ester could be brominated with N-bromosuccinyl (NMS) for the maintenance of down corresponding to the 3-bromomethyl-β-cephalosporin ester has in practice had success. A method of functionalizing the 3-methyl group in a desacetoxycephalosporin has recently been proposed, which involves isomerizing the 15? Double bond to the 13 'position, after which the α2-desacetoxycephalosporin-containing compound is treated with a brominating agent such as N-bromosuccinimide. NES) to give the corresponding Ås? -3-bromomethyl compound, and, if desired, replace the bromine with a suitable nucleophilic group. Thereafter, the 3 (u-cleophil-1-methyl) -β-cephalosporin compound can be isomerized to the 13-position by oxidizing its sulfur atom with an inorganic peracid having a reduction potential of at least + | 5 volts and containing only non-metallic elements, organic peracids, or with a mixture of hydrogen peroxide or an acid against a dissociation constant of at least 10 ° C during which reaction the double bond is moved to the 3-position. The obtained 3 (nucleophilic-methyl) -β-cephalosporin sulfoxide ~ k- .w- -., --- fe - -. \ ---, -_- L - ,. «- ..«, _ », -. = M.- - ~« ~. = .. <, .- .. 1 = - «4 .- <. ~ V.« Rv - = - nq-, ~ «-, -___. , ._ ,, .w-smf-. .. f., - =, ..-- w + ~ ..- f--. The compound can be reduced to the sulfide state. Any protecting groups, for example ester groups, are removed by known methods to obtain the desired 3- (nucleophil-methyl) -A3-cephalosporanic acid derivatives. The bromine in the 3-bromomethyl-A2-cephalosporanate esters of the above-mentioned recently proposed process can be replaced by any nucleophilic group containing oxygen, carbon, sulfur or nitrogen. Subsequent oxidation and reduction reactions cause no problems as the resulting 3- (nucleophil-methyl) -A2-cephalosporin ester is an ester, with an oxygen or carbon attached to the 3-methyl carbon atom. However, since the nucleophile is one with a nitrogen or sulfur attached to the 3-methyl carbon atom, side reactions in the nucleophilic group often occur during the oxidation step in an attempt to convert the sulfur in the 1-position to the sulfoxide state, which consequently lowers the yield of the desired 3- (Nucleophil-methyl) -A2-cephalosporin ester 1-oxides. There is a need in the art of cephalosporin for a process for the preparation of 3-halomethyl-A3-cephalosporin esters in such a way that the halogen can be replaced by a suitable nucleophilic group, in the process for the preparation of which desirable, known or novel A3-cephalosporin antibiotics any. The object of the present invention is a process for the preparation of novel 3-halomethyl-A3-cephalosporin sulfoxide esters, which are particularly useful as intermediates in the preparation of novel and known 3-halomethyl-A3-cephalosporins, which exhibit antibiotic activity and novel and known nitrogen. and sulfur-containing 3- (nucleophil-methyl) -A3-cephalosporin antibiotics.
I synnerhet avser föreliggande uppfinning ett förfarande för fram- ställning av en förening med formeln O S //,/ \\\ R-NH-CH-cH cH2 , _ I I I CO- C-CH -X N \ / 2 C coonl 10 I5 20 25 30 35 'zomzzs-z 4 där X är klor eller brom;_R är fenoxiacetyl och Rl är tert.butyl,' metoxibensyl, eller 2-metyl-3-butynyl.In particular, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula OS //, / \\\ R-NH-CH-cH cH2, - III CO- C-CH -XN \ / 2 C coonl 10 I5 20 Wherein X is chlorine or bromine; R is phenoxyacetyl and R 1 is tert-butyl, methoxybenzyl, or 2-methyl-3-butynyl.
Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av en förening definierad ovan, vilket innebär, att en fosforförening inom gruppen (l) fosfortriklorid eller fixfortribromid, eller (2) fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid, eller fosfor- oxibromid, bringas att reagera med en 3-hydroximetyl-A3-cefalosporin- sulfoxidester i närvaro av en tertiär amin i ett huvudsakligen vatten- fritt, vätskeformigt utspädningsmedel vid en temperatur av från -75°C till 50°C för att som produkt bilda motsvarande (l) (a) 3-halogen- metyl-A3-cefalosporinester från minst en ekvimolär mängd fosfortri- klorid eller fosfortribromid då temperaturer övergkriåanae -25°C an- vändes, eller (l) (b) 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxidester från en ungefärlig ekvimolär mängd fosfortribromid eller fosbrtri- klorid då temperaturer under -25°C användes, eller (2) 3-halogenmetyl- A3-cefalosporinsulfoxidester från fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid eller fosforoxibromid. Förfarandet enligt uppfinningen kan omfatta det ytterligare steget att behandla den erhållna föreningen med en alkalimetalljodid för erhållande av motsvarande 3-jodometyl-A3- cefalosporinester eller 3-jodometyl-A3-cefalosporinsulfoxidester.The invention relates to a process for the preparation of a compound defined above, which means that a phosphorus compound within the group (1) phosphorus trichloride or fortxfortribromide, or (2) phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, or phosphorus oxybromide, is reacted with a hydroxymyl -A3-cephalosporin sulfoxide ester in the presence of a tertiary amine in a substantially anhydrous, liquid diluent at a temperature of from -75 ° C to 50 ° C to form as product the corresponding (1) (a) 3-halogen methyl A3-cephalosporin ester from at least one equimolar amount of phosphorus trichloride or phosphorus tribromide when temperatures above -25 ° C were used, or (l) (b) 3-halomethyl-A3-cephalosporin sulfoxide ester from an approximate equimolar amount of phosphorolbride when temperatures below -25 ° C are used, or (2) 3-halomethyl-A3-cephalosporin sulphoxide ester from phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide. The process of the invention may comprise the further step of treating the obtained compound with an alkali metal iodide to give the corresponding 3-iodomethyl-A3-cephalosporin ester or 3-iodomethyl-A3-cephalosporin sulfoxide ester.
Dessa nya föreningar är användbara som mellanföreningar vid framställning av 3-halogenmetyl-A3-cefalosporiner, som har antibiotisk aktivitet och som kan användas för erhållande av 3-(nukleofil-metyl)- A3 -cefalosporiner, som icke behöver utsättas för oxidations- och reduk-? tionsbetingelser.These novel compounds are useful as intermediates in the preparation of 3-halomethyl-A3-cephalosporins, which have antibiotic activity and which can be used to obtain 3- (nucleophil-methyl) -A3 -cephalosporins, which do not need to be subjected to oxidation and reduction -? conditions.
Förfarandet enligt uppfinningen kringgår eller undviker de problem, som kan uppstå i vissa fall efter omvandlingen av en 3-bromo- metyl-A2-cefalosporinester till en 3-(nukleofil-metyl)-A2-cefalosporin- ester, där nukleofilen har en oxiderbar kväve- eller svavelatom.The process of the invention circumvents or avoids the problems which may arise in some cases after the conversion of a 3-bromomethyl-A2-cephalosporin ester to a 3- (nucleophil-methyl) -A2-cephalosporin ester, where the nucleophile has an oxidizable nitrogen or sulfur atom.
Den aminoskyddande gruppen, som representeras av R i ovannämnda formel I, är en grupp, som är känd att skydda det kväve, till vilket den är bunden från angrepp av fosforföreningar. Många acylgrupper, som är lämpliga för användning i 3-ställningen, är redan kända inom littera- turen, som beskriver penicillin- och cefalosporinantibiotika. Speciella exempel pâ Sådana acylgrupper omfattar: fenylacetyl, fenoxiacetyl, É fenylmerkaptoacetyl, bensyloxiacetyl, bensylmerkaptopropionyl, fenyl- _ propionyl, fenyletylmerkaptopropionyl, fenylbutoxibutyryl, 3-fluoro- 10 15 20 5 700lf235-3 fenoxiacetyl, 4-bromofenylacetyl, 2-klorobensyloxipropionyl, 3-metylfenylbutyryl, 4-propylbenylmerkaptoacetyl, 4-nitrofenyl- merkaptoacetyl, 4-aminometylfenylacetyl, 3-cyanofenylpropionyl, 4-trifluorofenoxiacetyl, och liknande.The amino protecting group represented by R in the above formula I is a group known to protect the nitrogen to which it is attached from the attack of phosphorus compounds. Many acyl groups suitable for use in the 3-position are already known in the literature, which describe penicillin and cephalosporin antibiotics. Specific examples of such acyl groups include: phenylacetyl, phenoxyacetyl, ε-phenylmercaptoacetyl, benzyloxyacetyl, benzylmercaptopropionyl, phenylpropionyl, phenylethylmercaptopropionyl, phenylbutoxybutyryl, 3-fluoro-10-ophylphenyl-3-phenyl-bromopropylphenyl methylphenylbutyryl, 4-propylbenylmercaptoacetyl, 4-nitrophenylmercaptoacetyl, 4-aminomethylphenylacetyl, 3-cyanophenylpropionyl, 4-trifluorophenoxyacetyl, and the like.
Ett antal andra föreningar, som bildar aminoskyddande acyl- grupper, och som kan användas i R-ställningen, är kända inom facket; exempelvis genom de amerikanska patentskrifterna 2.479.295 - 2.479.297 och 2.562.407 - 2.562.411 jämte 2.623.876.A number of other compounds which form amino-protecting acyl groups and which can be used in the R-position are known in the art; for example, U.S. Pat. Nos. 2,479,295 - 2,479,297 and 2,562,407 - 2,562,411 and 2,623,876.
Symbolen Rl i ovannämnda formel representerar en estergrupp, företrädesvis en grupp, som lätt kan avlägsnas med användning av trifluoroättiksyra eller myrsyra eller en icke-oxiderande mineral- syra, såsom klorvätesyra, svavelsyra, eller med användning av zink i en alkansyra, såsom myrsyra, ättiksyra, trifluoroättiksyra, eller en blandning innehållande dessa syror, eller genom hydrering i närvaro av en lämplig hydreringskatalysator, såsom palladium eller rodium på kol, bariumsulfat, aluminiumoxid eller annan lämplig bärare, eller genom suspension av en palladium- eller rodiumförening i hydreringsreaktionsblandningen. Föredragna estergrupper är 2,2,2-trikloroetyl, (C4-C6)-t-alkyl, (C5-C7)-t-alkenyl, (C5-C7)-t- alkynyl, såsom t-butyl, t-pentyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, l,l-dimetyl- 2-butynyl, och l,l,dimetyl-2-pentynyl, bensyl, metoxibensyl, nitro- bensyl, fenacyl, trimetylsilyl, benshydryl, ftalimidometyl och succinimidometyl. / ff 10 15 20 25 BO 35 ÄO * s .voouzzs-s r 6 De nya 3-halogenmetyl-ŧÉ-cefalosporinestrarna kunna framställas genom att en fosforklorid eller -bromid bringas att reagera med en 3-hydroximetyl-¿Ä?-cefalosporinsulfoxidester i närvaro av en tertiär amin i ett väsentligt vattenfritt, aprotiskt, organiskt, vätska- formigt utspädningsmedel vid en temperatur av precis över fryspunktvn för reaktionsblandningen till ungefär 50°C. Då en fosiortrihalogenir används vid moderata temperaturer är produkten en 3-halogenmetyl-¿Å3- -cefalosporinester, i vilken svavlet i 1-ställning är i sulfidtill- ståndet eller i det tvåvärda tillståndet. Detta betyder att något separat reduktionssteg icke erfordras då fosfortriklorid, fosfor- tribromid används. Vid temperaturer under ungefär -2500 med ekvi- molära fosfortrihalogenidförhållanden kan 3-bromometyl-¿š3-cefem- sulfoxidprodukten erhållas. Då en fosforpentahalogenid eller en fosforoxihalogenid används är produkten av den erhållna reaktionen en 3-halogenmetyl-¿Å3-cefalosporinsulfoxidester, som kan användas som sådan eller som en mellanförening för att ersätta halogenen med en lämplig, nukleofil grupp. Dessa produkter äro särskilt använd- bara som mellanföreningar för att ersätta basiska nukleofiler med halogen, vilket basiskt tillstånd annars skulle bringa ÅS3-dubbel- bindningen att isomerisera till lä?-ställningen. Sulfoxiden skyddar eller håller 133-dubbelbindningen i 3-ställningen.The symbol R1 in the above formula represents an ester group, preferably a group, which can be easily removed using trifluoroacetic acid or formic acid or a non-oxidizing mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or using zinc in an alkanoic acid, such as formic acid, acetic acid , trifluoroacetic acid, or a mixture containing these acids, or by hydrogenation in the presence of a suitable hydrogenation catalyst, such as palladium or rhodium on carbon, barium sulfate, alumina or other suitable support, or by suspending a palladium or rhodium compound in the hydrogenation reaction mixture. Preferred ester groups are 2,2,2-trichloroethyl, (C 4 -C 6) -t-alkyl, (C 5 -C 7) -t-alkenyl, (C 5 -C 7) -t-alkynyl, such as t-butyl, t-pentyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl, and 1,1,1-dimethyl-2-pentynyl, benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, phenacyl, trimethylsilyl, benzhydryl, phthalimidomethyl and succinimidomethyl. 6 The new 3-halomethyl-§§É-cephalosporin esters can be prepared by reacting a phosphorus chloride or bromide with a 3-hydroxymethyl-¿Ä? - cephalosporin sulfoxide ester in the presence of a tertiary amine in a substantially anhydrous, aprotic, organic, liquid diluent at a temperature just above the freezing point of the reaction mixture to about 50 ° C. When a fosiortrihalogen is used at moderate temperatures, the product is a 3-halomethyl-¿Å3- -cephalosporin ester, in which the sulfur in the 1-position is in the sulphide state or in the divalent state. This means that no separate reduction step is required when phosphorus trichloride, phosphorus tribromide is used. At temperatures below about -2500 with equimolar phosphorus trihalide conditions, the 3-bromomethyl-β-cephem-sulfoxide product can be obtained. When a phosphorus pentahalide or a phosphorus oxyhalide is used, the product of the reaction obtained is a 3-halomethyl-.alpha.-cephalosporin sulfoxide ester, which can be used as such or as an intermediate to replace the halogen with a suitable nucleophilic group. These products are particularly useful as intermediates for replacing basic nucleophiles with halogen, which basic state would otherwise cause the ÅS3 double bond to isomerize to the le? Position. The sulphoxide protects or holds the 133 double bond in the 3-position.
Produkterna 3-klorometyh-och 3-bromometyl-lš?-cefalosporinester omvandlas till motsvarande nya 3-jodometyl-Zš?-cefalosporinföreningar genom att bringa 3-klorometyl- eller 3-bromometyl-l>?-cefalosporin- esterprodukten i första steget att reagera med en alkalimetalljodid i ett lämpligt, vattenfritt, organiskt, vätskeformigt lösningsmedels- system.The products 3-chloromethyl- and 3-bromomethyl-1β-cephalosporin ester are converted to the corresponding new 3-iodomethyl-š 1 -Cephalosporin compounds by reacting the 3-chloromethyl- or 3-bromomethyl-1-β-cephalosporin ester product in the first step. with an alkali metal iodide in a suitable, anhydrous, organic, liquid solvent system.
Den i första steget i förfarandet använda fosforhalogeniden kan vara vilken trevärd eller femvärd fosforförening som helst med minst 1 halogenatom bunden direkt till fosforatomen. Halogenen kan vara klor eller brom. Föredragna fosforhalogenider äro fosfortri- klorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fos- foroxiklorid (O=PCl3), och fosforoxibromid (0=PBr3). Då fosforpenta- bromiden används måste temperaturer inom den lägre delen av området användas. Fosforhalogenidföreningar, i vilka en eller två fosfor- valenser upptas av organiska'radikaler, varvid minst en återstående fosforvalens upptas av klor elher brom, kunna användas. Dessa för- eningar böra ha en lägre molekylvikt än ungefär 500. Exempel på sådana föreningar, som kunna användas, omfatta metylfosfondiklorid, fenyl- fosfondibromid, dimetoxifosfinklorid, difenoxifosfinbromid, och lik- °* "War" fl" >---n w-w-:fwfl-w-w-fw-fff- .f-fiev-f- =»-- s-»ffl *~=-=\=fl=-«.a..._....e...1,_~._.~fl> -wa-»q-..-lv ,-e»,-f.w.~.r.,.,.. -_-.. f-¿e.¿-..~.,-=..¿.,,,.1-..,.-k, @Uaww.~r 1.1.1. 11-. ... _, 10 15 20 25 30 35 HO 7004235 '-3 nande. Fackmannen kan lätt avgöra de andra typerna av fosforhalo- genider utgående från dessa exempel.The phosphorus halide used in the first step of the process may be any trivalent or pentavalent phosphorus compound having at least 1 halogen atom attached directly to the phosphorus atom. The halogen can be chlorine or bromine. Preferred phosphorus halides are phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride (O = PCl3), and phosphorus oxybromide (0 = PBr3). When using the phosphorus pentabromomide, temperatures within the lower part of the range must be used. Phosphorus halide compounds in which one or two phosphorus valencies are taken up by organic radicals, wherein at least one remaining phosphorus valence is taken up by chlorine or bromine, can be used. These compounds should have a lower molecular weight than about 500. Examples of such compounds which may be used include methylphosphonic dichloride, phenylphosphonate dibromide, dimethoxyphosphine chloride, diphenoxyphosphine bromide, and the like. * "War" fl "> --- n ww- : fw fl- ww-fw-fff- .f- fi ev-f- = »- s-» f fl * ~ = - = \ = fl = - «. a ..._.... e ... 1 , _ ~ ._. ~ fl> -wa- »q -..- lv, -e», - fw ~ .r.,., .. -_- .. f-¿e.¿ - .. ~ ., - = .. ¿. ,,,. 1 - .., .- k, @ Uaww. ~ R 1.1.1. 11-. ... _, 10 15 20 25 30 35 HO 7004235 '-3 nande Those skilled in the art can readily determine the other types of phosphorus halides from these examples.
Då 3-jodometyl- 3-cefalosporinföreningarna skola framställas blandas en jodjonkälla med 3-klorometyl- eller 3-bromometyl-ŧP- -cefalosporinestern i ett organiskt lösningsmedel. Jodidjonen till- föres företrädesvis som ett alkalimetalljodidsalt, exempelvis natriumfl kalium-, litium-, rubidium- eller cesiumsaltet, men ur praktisk och ekonomisk synpunkt äro endast natrium- och kaliumsalterna av intresse.% Jodider av jordalkalimetaller omfattande magnesium, och andra reak- tiva metalljodidsalter kunna även användas, men föredras icke.When the 3-iodomethyl-3-cephalosporin compounds are to be prepared, an iodine source is mixed with the 3-chloromethyl- or 3-bromomethyl-§§P- -cephalosporin ester in an organic solvent. The iodide ion is preferably added as an alkali metal iodide salt, for example the sodium, potassium, lithium, rubidium or cesium salt, but from a practical and economic point of view only the sodium and potassium salts are of interest.% Iodides of alkaline earth metals comprising magnesium, and other reactive metal iodide salts can also be used, but is not preferred.
Utgångsmaterialet 3-hydvoximety1-l>?-cefalosporinsulfoxidester kan framställas genom att en motsvarande 3-halogenmetyl~¿š2-cefalo- sporinester behandlas med en blandning av ett organiskt lösningsmedel och vatten i ett organiskt, aprotiskt utspädningsmedel, såsom bensen för erhållande av 3-hydroximetyl-zsF-cefalosporinestern, varefter 3-hydroximetyl-Lš2-cefalosporinsulfoxiden oxideras medelst kända metoder, vilket resulterar i bildningen av den önskade 3-hydroxi- metylzšß-cefalosporinsulfoxidestern. Det organiska lösningsmedlet kan vara dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, eller liknande. Bland- ningen av dialkylsulfoxid och vatten bör innehålla minst 25 volym-% av dialkylsulfoxiden. Emellertid bör vattenhalten i blandningen vara minst ekvivalent med halogenidhalten i 3-halogenmetyl-Zš?- -cefalosporinestern. Exempelvis kan p-metoxibensyl-3-hydroximetyl-7- -fenoxiacetamido-ŧ?-cefem-ü-karboxylat-1-oxid framställas genom att p-metoxibensyl-3-bromometyl-7-Penoxiacotamido-lš?-cefem-U-karboxylat bringaa att reagera med 10 mo]-ekvivalunter vatten (relativt 3-bromo- metylföreningen) i en blandning av bensen och dimetylsulfoxid i volymförhållandet 1:1 följt av behandling med 85 % m-kloroperbensoe- syra i en blandning av isopropylalkohol och metylenklorid. 2,2,2- -trikloroetyl-3-hydroximetyl-1š?-cefem-H-karboxylatestrarna kunna framställas genom att oxidera de i den sydafrikanska patentskriften 66/5105 beskrivna 2,2,2-triklovetyl-B~hydroximetyl-¿Ä?-cefem-Ä-kar- boxylatföreningarna med en persyra, såsom m-kloroperbensoesyra i ett organiskt lösningsmedelssystem, såsom en blandning av metylen- klorid och 20 volym-% isopropanol.The starting material 3-hydvoxymethyl-1H-cephalosporin sulfoxide ester can be prepared by treating a corresponding 3-halomethyl-β-cephalosporin ester with a mixture of an organic solvent and water in an organic aprotic diluent such as benzene to give 3- the hydroxymethyl-zsF-cephalosporin ester, after which the 3-hydroxymethyl-Lš2-cephalosporin sulfoxide is oxidized by known methods, resulting in the formation of the desired 3-hydroxymethylzšß-cephalosporin sulfoxide ester. The organic solvent may be dimethyl sulfoxide, diethyl sulfoxide, or the like. The mixture of dialkyl sulphoxide and water should contain at least 25% by volume of the dialkyl sulphoxide. However, the water content of the mixture should be at least equivalent to the halide content of the 3-halomethyl-Z6-cephalosporin ester. For example, p-methoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-β-cephem-β-carboxylate-1-oxide can be prepared by p-methoxy-benzyl-3-bromomethyl-7-penoxyacotamido-β-cephem-β-oxide. carboxylate react with 10 mol] -equivalents of water (relative to the 3-bromomethyl compound) in a mixture of benzene and dimethyl sulfoxide in a volume ratio of 1: 1 followed by treatment with 85% m-chloroperbenzoic acid in a mixture of isopropyl alcohol and methylene chloride. The 2,2,2-trichloroethyl-3-hydroxymethyl-1β? -Cephem-H-carboxylate esters can be prepared by oxidizing the 2,2,2-trichloroethyl-β-hydroxymethyl-β? Described in South African Patent Specification 66/5105. the cephem---carboxylate compounds with a peracid, such as m-chloroperbenzoic acid in an organic solvent system, such as a mixture of methylene chloride and 20% by volume of isopropanol.
Fosforhalogeniden och 3-hydroximetyl-¿š?-cefalosporinsulfoxid- esterreaktanterna hopslås i ett väsentligt vattenfritt, aprotiskt, vätskeformigt organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, heptan, hexan, metylendiklorid, kloroform, koltetraklorid, dioxan, tetrahydrofuran, lågalkylalkanoater, såsom etylacetat, amylacetat, 10 15 20 25 30 35 7001: 235-3 8 lägre alkanonitriler såsom acetonitril, propionitril, nitroalkaner såsom nitrometan, nitropropan. En tertiär amin tillsättes företrädes- vis för att moderera effekten av vätehalogenid och för att neutralise- ra biprodukten vätehalogenid. Då temperaturer under ungefär -25°C användes kan huvudsakligen vilken tertiär amin som helst användas.The phosphorus halide and the 3-hydroxymethyl-6β-cephalosporin sulfoxide ester reactants are combined in a substantially anhydrous, aprotic, liquid organic solvent such as benzene, toluene, xylene, heptane, hexane, methylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloroethane, dioxane, tetrachloroethane; , amyl acetate, lower alkanonitriles such as acetonitrile, propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane, nitropropane. A tertiary amine is preferably added to moderate the effect of hydrogen halide and to neutralize the by-product hydrogen halide. When temperatures below about -25 ° C are used, substantially any tertiary amine can be used.
Då emellertid endast moderat låga temperaturer användes (frân -25°C till +l5°C) har den utvalda tertiära aminen företrädesvis ett pKa- värde inom området från ungefär 4,5 till ungefär 5,8. Exempel på föredragna tertiära aminer är N,N-dimetylanilin, pyridin, kinolin, och liknande. Blandningen hâlles företrädesvis vid relativt låga temperaturer, exempelvis från -75°C till +50°C för att reglera reak- tionshastigheten, varvid reaktionen fortskrider spontant i de flesta fall. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinestrarna bildas från minst en ekvimolär mängd fosfortrihalogenid, då reaktionstemperaturer över- skridande -25°C användes. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxid- estrarna bildas från en ungefärlig ekvimolär mängd av en trevärd fosfortrihalogenid, då temperaturer under en ungefär -25°C användes. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxidestrarna bildas från fosfor- pentahalogeniden eller fosforoxihalogeniden. En viss uppvärmning till 50°C kan erfordras då organiska fosforhalogenider användes. Stökio- metriska ekvivalenter av reaktanterna kan användas, i synnerhet då sulfoxidprodukterna är önskvärda, men det är lämpligt att använda minst ett litet överskott av fosforhalogeniden relativt 3-hydroxi- metyl-A3-cefalosporinsulfoxidestern för att säkerställa fullständig reaktion därav. 1-10 mol fosforhalogenid kan användas per mol sulf- oxidester, i synnerhet då trevärda fosfortrihalogenider användes för erhållande av de reducerade cefalosporinesterprodukterna. I allmänhet är ett överskott av 30-100 % fosforhalogenid tillräckligt för att säkerställa huvudsakligen fullständig reaktion.However, when only moderately low temperatures are used (from -25 ° C to + 15 ° C), the selected tertiary amine preferably has a pKa value in the range of from about 4.5 to about 5.8. Examples of preferred tertiary amines are N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline, and the like. The mixture is preferably kept at relatively low temperatures, for example from -75 ° C to + 50 ° C to control the reaction rate, the reaction proceeding spontaneously in most cases. The 3-halomethyl-A3-cephalosporin esters are formed from at least an equimolar amount of phosphorus trihalide when reaction temperatures exceeding -25 ° C are used. The 3-halomethyl-A3-cephalosporin sulfoxide esters are formed from an approximate equimolar amount of a trivalent phosphorus trihalide, when temperatures below an approximately -25 ° C are used. The 3-halomethyl-A3-cephalosporin sulfoxide esters are formed from the phosphorus pentahalide or phosphorus oxyhalide. Some heating to 50 ° C may be required when using organic phosphorus halides. Stoichiometric equivalents of the reactants may be used, especially when the sulfoxide products are desired, but it is convenient to use at least a slight excess of the phosphorus halide relative to the 3-hydroxymethyl-A3-cephalosporin sulfoxide ester to ensure complete reaction thereof. 1-10 moles of phosphorus halide can be used per mole of sulfoxide ester, especially when trivalent phosphorus trihalides are used to obtain the reduced cephalosporin ester products. In general, an excess of 30-100% phosphorus halide is sufficient to ensure substantially complete reaction.
Då reaktionen är fullständig kan 3-halogenmetyl-A3-cefa1osporin- esterprodukten separeras från reaktionsblandningen på konventionellt sätt. Exempelvis kan blandningen tvättas med vattenhaltig natrium - klorid, natriumbikarbonat, klorvätesyralösningar och därefter med vatten för att separera lösliga föroreningar. Det organiska skiktet innehållande produkten kan därefter separeras och indunstas till huvudsakligen torrhet för att erhålla den huvudsakligen rena 3-halo- genmetyl-A3-cefalosporinesterprodukten. mm ß". 9 7004235-3 3-halogenmetyl-A3- cefalosporinsulfoxidesterprodukterna med formeln I kan reduceras och därefter deesterifieras med kända metoder för framställning av de fria 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsyra- derivaten, vilka är antibiotiskt aktiva. Alternativt kan i vissa fall sulfoxidestern deesterifieras först och därefter reduceras.When the reaction is complete, the 3-halomethyl-A3-cephalosporin ester product can be separated from the reaction mixture in a conventional manner. For example, the mixture can be washed with aqueous sodium chloride, sodium bicarbonate, hydrochloric acid solutions and then with water to separate soluble impurities. The organic layer containing the product can then be separated and evaporated to substantially dryness to obtain the substantially pure 3-halomethyl-A3-cephalosporin ester product. The 700-halomethyl-A3-cephalosporin sulfoxide ester products of formula I can be reduced and then deesterified by known methods to prepare the free 3-halomethyl-A3-cephalosporinic acid derivatives which are antibiotically active. Alternatively, in some in this case the sulfoxide ester is first deesterified and then reduced.
Exempel på reduktionsmetoder, som kan användas, omfattar behand- lingen av (a) 3-halogenmetyl-A3-cefàlosporinsulfoxidsyran eller -es- tern med (b) ett reduceringsmedel utvalt från gruppen bestående av (1) väte i närvaro av en hydreringskatalysator (2) katjoner av tvâvärt tenn, järn, mangan eller envärd koppar (3) ditionit, jodid, eller ferrocyanidanjoner (4) trevärda fosforföreningar med en molekylvikt under ungefär 500 (5) halogensilanföreningar med formeln R' H-si-x R2 där X är klor, brom eller jod, och varje R' och R2 är väte, klor, brom, jod, eller en kolväteradikal fri från alifatisk omättnad och med l-8 kolatomer, och (6) en halogenmetyleniminiumhalogenid med formeln Rio x ® o N43/ X9 Rl/ \H lo ll där X är klor eller brom, och där varje R och R , tagna separat, betecknar en (Cl-C3)-alkyl eller, tagna tillsammans med det kväve, till vilka de är bundna, fullgöra en monocyklisk, heterocyklisk ring med 5-6 ringbildande atomer och totalt 4-8 kolatomer, och ett aktiverande medel, som är (c) en acylhalogenid av en syra av kol, svavel, eller fosfor, vilken syrahalogenid är inert mot reduktion medelst reduceringsmedlet, och vilken syrahalogenid har en andra , War. ordningens hydrolys-konstant, som är lika med eller större än konstan- ~ ten för bensoylklorid,_eller (d) en cyklisk sulfon med formeln !,, o-- can \\~cHR-[bH47n 02=S ' J 10 15 20 25 30 35 'antibiotikum, som saluföres kommersiellt som natriumcefalotinsaltet, 'zolouzzs-z 10 där n är 0 eller l, och varje R är definierat separat som väte eller (Cl-C3)1flkyl, varvid icke mer än ett sådant R är (Cl-C3)-alkyl, i ett huvudsakligen vattenfritt vätskemedium vid en temperatur av från ungefär -2000 till ungefär l0O°C för erhållande av 3-halogen- metyl-A3-cefalosporinsyran eller -estern. I Föreningarna med formel I är av primärt intresse vid framställ- É ning av kända och nya antibiotiskt aktiva cefalosporinföreningar, § vilket genomföres genom att ersätta klor-, brom-, eller jodatomen F i 3-halogenmetylkolatomen med den önskade nukleofila gruppen. : Exempelvis kan p-nitrobensyl-3-klorometyl-7-fenoxiacetamido-A3- cefem-4-karboxylat behandlas med natrium- eller kaliumacetat i ett organiskt medium för erhållande av p-nitrobensyl-3-acetoximetyl-7- -fenoxiacetamido-A3-cefem-4-karboxylat, och därefter kan estergruppen avlägsnas medelst hydrering med kända metoder för erhållande av ett känt cefalosporinantibiotikum, nämligen 3-acetoximetyl-7-fenoxiacetami-É do-A3-cefem-4-karboxylsyra. Om mer aktiva antibiotika önskas kan 7-acylamidogruppen klyvas på känt sätt, exempelvis såsom beskrives i den amerikanska patentskriften 3.188.311, varefter den erhållna cefem- kärnan kan acyleras med 2'-tiofen-2-ättiksyra, syraklorid, eller blandanhydrid för erhållande av motsvarande 3-halogenmetyl-7-(2'- tienylacetamido)-A3-cefalosporinester, som därefter kan deesterifieras till syran, eller behandlas med ett nukleofilt reagens för att ersätta klor eller brom och därefter deesterifiera för erhållande av det mera aktiva antibiotikat. Medelst detta förfarande kan cefalotin, ett känt f: erhållas från produkterna och medelst förfarandet enligt uppfinningen. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinesterprodukten enligt uppfinningen kan I behandlas med en svavelhaltig nukleofil, såsom metylmerkaptan för er- L hållande av 3-metyltiometyl-A3-cefalosporinestern. Denna 3-metyltio- metyl-A3-cefalosporinester kan behandlas på ovan beskrivet sätt för avlägsnande av 7-acylgruppen eller någon annan aminoskyddande grupp och ersätta denna med en önskvärd acylgrupp, såsom en N-blockerad, ¿ D-fenylglycin medelst kända acyleringsförfaranden. Den N-blockerande gruppen och estergruppen kan därefter avlägsnas för erhållande av 3-metyltiometyl-7-D-u-fenyl-u-aminoacetamido-A3-cefem-4-karboxylsyra som en amfoter; ett hydrat eller ett salt med en farmaceutiskt godtag- bar katjon, såsom natrium eller kalium eller anjon, såsom väteklorid, nitrat, sulfat, fosfat eller liknande. Dessa 3-metyltiometyl-A3-cefalo-¿ sporinföreningar är effektiva som antibiotika, administrerade an- *x 10 15 20 30 140 7004235 " 3 11 tingen parenteralt eller oralt. För detta ändamål kunna dessa föreningar administreras, exempelvis oralt i doser av från unge- fär 250 mg till ungefär 500 mg, i form av pulver eller tabletter, Å-6 ggr dagligen på patienten med en kroppsvikt av ungefär 70 kg.Examples of reduction methods that may be used include the treatment of (a) the 3-halomethyl-A3-cephalosporin sulfoxide acid or ester with (b) a reducing agent selected from the group consisting of (1) hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst (2). cations of divalent tin, iron, manganese or monovalent copper (3) dithionite, iodide, or ferrocyanide anions (4) trivalent phosphorus compounds with a molecular weight below approximately 500 (5) halosilane compounds of the formula R 'H-si-x R2 where X is chlorine , bromine or iodine, and each R 1 and R 2 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, or a hydrocarbon radical free from aliphatic unsaturation and having 1-8 carbon atoms, and (6) a halomethyleneiminum halide of the formula R 10 x ® o N 43 / X 9 R 1 Wherein X is chlorine or bromine, and where each R and R, taken separately, represent a (C 1 -C 3) alkyl or, taken together with the nitrogen to which they are attached, fulfill a monocyclic, heterocyclic ring with 5-6 ring-forming atoms and a total of 4-8 carbon atoms, and an activating agent, as ä (c) an acyl halide of an acid of carbon, sulfur, or phosphorus, which acid halide is inert to reduction by the reducing agent, and which acid halide has a second, War. the hydrolysis constant of the order, which is equal to or greater than the constant for benzoyl chloride, or (d) a cyclic sulfone of the formula! ,, o-- can \\ ~ cHR- [bH47n 02 = S 'J 10 15 20 An antibiotic marketed commercially as the sodium cephalotin salt, 'zolouzzs-z 10 where n is 0 or 1, and each R is defined separately as hydrogen or (C 1 -C 3) 1 -c, wherein no more than one such R is (Cl -C3) -alkyl, in a substantially anhydrous liquid medium at a temperature of from about -2000 to about 100 ° C to obtain the 3-halomethyl-A3-cephalosporinic acid or ester. The compounds of formula I are of primary interest in the preparation of known and new antibiotically active cephalosporin compounds, which are carried out by replacing the chlorine, bromine or iodine atom F in the 3-halomethyl carbon atom with the desired nucleophilic group. : For example, p-nitrobenzyl 3-chloromethyl-7-phenoxyacetamido-3 cephem-4-carboxylate, and then the ester group can be removed by hydrogenation by known methods to obtain a known cephalosporin antibiotic, namely 3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamino-dodo-A3-cephem-4-carboxylic acid. If more active antibiotics are desired, the 7-acylamido group can be cleaved in a known manner, for example as described in U.S. Pat. corresponding to 3-halomethyl-7- (2'-thienylacetamido) -A3-cephalosporin ester, which can then be deesterified to the acid, or treated with a nucleophilic reagent to replace chlorine or bromine and then deesterify to obtain the more active antibiotic. By means of this process, cephalotin, a known compound, can be obtained from the products and by means of the process according to the invention. The 3-halomethyl-A3-cephalosporin ester product of the invention can be treated with a sulfur-containing nucleophile, such as methyl mercaptan to obtain the 3-methylthiomethyl-A3-cephalosporin ester. This 3-methylthiomethyl-3 3 -Cephalosporin ester can be treated as described above to remove the 7-acyl group or any other amino protecting group and replace it with a desired acyl group, such as an N-blocked, β-D-phenylglycine by known acylation procedures. The N-blocking group and the ester group can then be removed to give 3-methylthiomethyl-7-D-u-phenyl-u-aminoacetamido-A3-cephem-4-carboxylic acid as an amphoteric; a hydrate or a salt with a pharmaceutically acceptable cation, such as sodium or potassium or anion, such as hydrogen chloride, nitrate, sulfate, phosphate or the like. These 3-methylthiomethyl-33-cephalosporin compounds are effective as antibiotics, administered either parenterally or orally. For this purpose, these compounds may be administered, for example, orally in doses of get 250 mg to about 500 mg, in the form of powder or tablets, Å-6 times daily on the patient with a body weight of about 70 kg.
Specifika cefalosporinutgångsmaterial, mellanföreningar, och produkter erhållna med förfarandet enligt uppfinningen benämnas enligt det inom facket välkända "cefem"-nomenklatursystemet.Specific cephalosporin starting materials, intermediates, and products obtained by the process of the invention are named according to the "cephem" nomenclature system well known in the art.
Man har i samband med föreliggande uppfinning även funnit, ati 3-hydroximetyl-¿32-cefalosporínestrar även reagera med fosfortri- halogenlder, såsom fosfortribromid eller -triklorid för erhållande av det motsvarande 3-bromometyl- eller 3-klorometyl-¿š2-cefalosporin- derivatet. Exempelvis kan t-butyl-7-fenoxiacetamido-3-hydroximetyl- -¿Å2~cefem-Ä-karboxylat bringas att reagera med fosfortribromid för erhållande av t-butyl-7-fenoxiacetamido-3-bromometyl-¿Ä2-cefem-ü- -karboxylat. Emellertid är detta förfarande av föga värde för processvägen för en allmän metod att erhålla 7-acylamido-3-nukleo- fil-metyl-ÅÄB-cefem~ü-karboxylsyracefalosporinantibiotika.It has also been found in connection with the present invention that 3-hydroxymethyl-β-32-cephalosporin esters also react with phosphorus trihalogen ages, such as phosphorus tribromide or trichloride to give the corresponding 3-bromomethyl- or 3-chloromethyl-β-cephalosporin esters. derivatives. For example, t-butyl 7-phenoxyacetamido-3-hydroxymethyl-β-cephem-β-carboxylate can be reacted with phosphorus tribromide to give t-butyl-7-phenoxyacetamido-3-bromomethyl-β-cephem-β-carboxylate -carboxylate. However, this process is of little value to the process pathway for a general method of obtaining 7-acylamido-3-nucleophil-methyl-ÅÄB-cephem-β-carboxylic acid cephalosporin antibiotics.
Uppfinningen exemplifieras ytterligare medelst följande detal- jerade exempel, vilka icke äro avsedda att begränsa ramen för ut- gångsmaterialen eller produkterna utan blott belysa genomförandet av förfarandet och typiska framställningar av nya föreningar.The invention is further exemplified by the following detailed examples, which are not intended to limit the scope of the starting materials or products but merely to illustrate the implementation of the process and typical preparations of new compounds.
EXEMPEL 1 Framställning av t-buty1-7-(fenoxiacetamido)-3-brommetyl-¿33- -cefem-Ä-karboxylet.EXAMPLE 1 Preparation of t-butyl- 7- (phenoxyacetamido) -3-bromomethyl-β-cephem-α-carboxyl.
Till en under omröring hñllen, kyld (-1O0C) lösning av O,üHO 3 (1 mmol) h-t-butyl-7-(fenoxiacetamído)-3-hydroximetyl-¿Ä3-cefem-ü- -karboxylat-1-oxid och O,ü ml N,N-dimetylanilin i 15 ml metylen- klorid sattes 0,2 ml (2 mmol) Fosfortribromid i 10 ml metylenklorid droppvis under en period av 10 min. Reaktionsblandningen omrördes ytterligare 20 min vid -1000 medan tillsatsen avslutades. Reaktions- blandningen hälldes i ett separat kärl och tvättades successivt med 10 % natriumklorid i vatten, 5 % natriumbikarbonat i vatten, 3 % klorvätesyralösning, och vatten. Den organiska lösningen indunstades till torrhet för erhållande av 0,33 g av produkten, t-butyl-3-bromo- metyl-7-fenoxiacetamido-¿Å3-cefem-Ü-karboxylat. Ett tunnskiktskroma- togram visade en ren produkt och strukturen bekräftades medelst NMR- -spektrum.To a stirred, cooled (-10 ° C) solution of 0.1HO 3 (1 mmol) ht-butyl-7- (phenoxyacetamido) -3-hydroxymethyl-β-cephem-β-carboxylate-1-oxide and O In ml of N, N-dimethylaniline in 15 ml of methylene chloride, 0.2 ml (2 mmol) of phosphorus tribromide in 10 ml of methylene chloride were added dropwise over a period of 10 minutes. The reaction mixture was stirred for an additional 20 minutes at -1000 while the addition was complete. The reaction mixture was poured into a separate vessel and washed successively with 10% aqueous sodium chloride, 5% aqueous sodium bicarbonate, 3% hydrochloric acid solution, and water. The organic solution was evaporated to dryness to give 0.33 g of the product, t-butyl 3-bromomethyl-7-phenoxyacetamido-β-3-cephem-β-carboxylate. A thin layer chromatogram showed a pure product and the structure was confirmed by NMR spectrum.
EXEMPEL 2 Framställning av t-butyl-T-(fenoxiacetamido)-3-klorometyl-1§3- -cefem-h-karboxylat-1-oxid.EXAMPLE 2 Preparation of t-butyl-T- (phenoxyacetamido) -3-chloromethyl-1β-cephem-1-carboxylate-1-oxide.
MW - i., . ._ “___ . . Å-v-qr-sm-øe-t-fif njealißn-.fl-seï-.a .fv- . .».=-.v.. __... »name ,. _ .. ,.._,,,_,_ .E,,_,,, ,,_ år] _ .-__-i-.;..:* - Ivonazzs-3 10 15 20 25 30 35 ÄO 12 En lösning av 0,110 g (o,25 mmoi) t-butyi-ß-hyaroximetyl-7- -fenoxiacetamido- 3-cefem-ü-karboxylat-1-oxid och 1 droppe pyridin i 10 ml vattenfri tetrahydrofuran behandlades med 0,060 g fosfor- pentaklorid. Reaktionsblandningen omrördes vid 2500 under 30 min.MW - i.,. ._ “___. . Å-v-qr-sm-øe-t- fi f njealißn-. Fl- seï-.a .fv-. . ». = -. V .. __...» name,. _ .., .._ ,,, _, _ .E ,, _ ,,, ,, _ år] _.-__- i -.; ..: * - Ivonazzs-3 10 15 20 25 30 35 ÄO A solution of 0.110 g (0.25 mmol) of t-butyl-β-hyaroxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-1-carboxylate-1-oxide and 1 drop of pyridine in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was treated with 0.060 g of phosphorus. - pentachloride. The reaction mixture was stirred at 2500 for 30 minutes.
Reaktionsblandningen hälldes sedan på isvatten och extraherades med metylenklorid. Metylenkloridlösningen tvättades med 5 % natrium- bikarbonat i vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet. Blandningen (0,106 g) separerades medelst preparativ tunnskiktskromatografi för erhållande av 0,035 g produkt. Ett NMR- -spektrum verifierade strukturen för tertbutyl-3-klorometyl-7-fenoxi- acetamido-:š?-cefem-Ä-karboxylat-1-oxid.The reaction mixture was then poured onto ice water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution was washed with 5% sodium bicarbonate in water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The mixture (0.106 g) was separated by preparative thin layer chromatography to give 0.035 g of product. An NMR spectrum verified the structure of tert-butyl 3-chloromethyl-7-phenoxy-acetamido-β-cephem-α-carboxylate-1-oxide.
EXEMPEL _ Framställning av 7-fenoxiacetamido-3-acetoximetyl-¿š3-cefem-ü- -karboxylsyra.EXAMPLE _ Preparation of 7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-β-cephem-β-carboxylic acid.
En lösning av 0,290 g t-butyl-7-(fenoxiacetamido)-3-bromometyl- -13?-cefem-Ä-karboxylat i 10 ml aceton omrördes under Zh h med 0,250 g tetrametylammoniumacetat. Ett tunnskiktskromatogram avslöjade närvaron av två föreningar. Lösningsmedlet indunstades till torrhet och återstoden tvättades med etylacetat. Etylacetatlösningen tvätta- des med 3 % klorvätesyra och 5 % natriumbikarbonat, torkades över natriumsulfat, och indunstades till torrhet för erhållande av 0,19 ¿ produkt. Produkten upplöstes i 5 ml myrsvra och omrördes vid 2500 under 1 h. Den sura lösningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat. Etylacetatlösníngen tvättades med 5 % natriumbikar- bonat och den basiska lösningen surgjordes. Extraktion av den nya syralösningen med etylacetat orh indunstning av etylacetatet gav 0,072 g surt material. Ett tunnskiktskromatogram och ett pappers- kromatogram av det sura materialet visade, att detta utgjordes av 3-acetoxi-metyl-7-fenoxíacetamido-¿3?-cefem-H-karboxylsyra, ett känt antibiotikum.A solution of 0.290 g of t-butyl 7- (phenoxyacetamido) -3-bromomethyl-13β-cephem-α-carboxylate in 10 ml of acetone was stirred under Zh h with 0.250 g of tetramethylammonium acetate. A thin layer chromatogram revealed the presence of two compounds. The solvent was evaporated to dryness and the residue was washed with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with 3% hydrochloric acid and 5% sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness to give 0.19 ¿product. The product was dissolved in 5 ml of formic acid and stirred at 2500 for 1 hour. The acidic solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with 5% sodium bicarbonate and the basic solution was acidified. Extraction of the new acid solution with ethyl acetate or evaporation of the ethyl acetate gave 0.072 g of acidic material. A thin layer chromatogram and a paper chromatogram of the acidic material showed that it was 3-acetoxy-methyl-7-phenoxyacetamido-β-cephem-H-carboxylic acid, a known antibiotic.
EXEMPEL Å p-metoxibensyl-3-klorometyl-7-fenoxiacetamido¶¿š3-cefem-ü- -karboxylat.EXAMPLE β-Methoxybenzyl-3-chloromethyl-7-phenoxyacetamido [3-cephem-6-carboxylate.
Till en lösning av 150 mg p-metoxibensyl-3-hydroximetyl-7- -fenoxiacetamido-¿Ä?-cefem-Ä-knrboxylat-1-oxid sattes 12 droppar torr pyridin och därefter 12 droppar fosfortriklorid. Efter omröring under 2 h vid rumstemperatur indunstades reaktionsblandningen till torrhet, utspäddes med etylacetat, och tvättades med kall 5 % H01, bikarbonatlösning, två ggr med natriumkloridlösning, torkades över MgSOh, filtrerades och indunstades för erhållande av 1ü0 mg av en .-,--.-;-_. .gt pw.. .____._. musa-ai _ hf -w-m = 4 15 20 25 30 35 M0 7004235 '-3 13 orange olja.To a solution of 150 mg of p-methoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-β-cephem-α-carboxylate-1-oxide was added 12 drops of dry pyridine and then 12 drops of phosphorus trichloride. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness, diluted with ethyl acetate, and washed with cold 5% H01, bicarbonate solution, twice with sodium chloride solution, dried over MgSO 4, filtered and evaporated to give 1 - 0 mg of one. .-; -_. .gt pw .. .____._. musa-ai _ hf -w-m = 4 15 20 25 30 35 M0 7004235 '-3 13 orange oil.
Denna olja applicerades på två kommersiella, preparativa tunn- skiktskromatografiplattor (2 mm) och eluerades med en blandning av bensen och etylacetat i förhållandet 1:1. 56 mg p~metoxibensyl-3- -klorometyl-7-fenoxiacetamido-¿Ä3-cefem~ü-karboxylat erhölls, vars struktur bekräftades medelst NMR-spektroskopi.This oil was applied to two commercial, preparative thin layer chromatography plates (2 mm) and eluted with a 1: 1 mixture of benzene and ethyl acetate. 56 mg of p-methoxybenzyl-3-chloromethyl-7-phenoxyacetamido-β-cephem-carboxylate were obtained, the structure of which was confirmed by NMR spectroscopy.
Följande ytterligare som vxempel givna föreningar framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen på de sätt, som omnämnts i ovanstående exempel. 1,1-dimetyl-2-propenyl-3-kloromety1-7-(p-nitrofenylacetamido)- -LÄ3-cefem-U-karboxylat från fosfortriklorid och 1,1~dimetyl~2-pro- penyl-S-hydroximefyl-7-(p-nitrufenylacetamido)-[33-cefem-ü-karboxy- lat-1-oxid.The following further exemplified compounds are prepared by the process of the invention in the ways mentioned in the above examples. 1,1-Dimethyl-2-propenyl-3-chloromethyl-7- (p-nitrophenylacetamido) -LET3-cephem-U-carboxylate from phosphorus trichloride and 1,1-dimethyl-2-propenyl-S-hydroxymephyl-7 - (p-nitruphenylacetamido) - [33-cephem-1-carboxylate-1-oxide.
Ftalimidometyl-3-bromometyl-7-fenylmerkaptometyl-Åš3-ceFem-4- -karboxylat från fosforßribromid och ftalimidometyl-3-hydroximehyl- -7-fenylmerkaptometyl-ÅÄB-cefem-ü-karboxylat-1-oxid, 1,1-dimety1-2-propynyl-3-kloromety1-7-(3'-klorofenylacetamido)- -¿Ä3-cefem-H-karboxylat-1-oxid från Fosforpentaklorid och 1,1-dimety1- -2-propynyl-3-hydroximetyl-7-(W'-kloroFenylacetamido)-¿Ä3-cefem-ü- -karboxylat-1-oxid; EXEMPEL 5 t-butyl~7-fenoxiacetamido-3-jodometyl-¿Ä3-cefem-H-karboxylat.Phthalimidomethyl-3-bromomethyl-7-phenylmercaptomethyl-šβ-cephem-4-carboxylate from phosphorus tribromide and phthalimidomethyl-3-hydroxymethyl-7-phenylmercaptomethyl-ÄAB-cephem-β-carboxylate-1-oxide, 1,1-dimethyl- 2-Propynyl-3-chloromethyl-7- (3'-chlorophenylacetamido) -β-cephem-1-carboxylate-1-oxide from Phosphorus pentachloride and 1,1-dimethyl--2-propynyl-3-hydroxymethyl-7- (N'-chlorophenylacetamido) -β-cephem-α-carboxylate-1-oxide; EXAMPLE 5 t-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-iodomethyl-β-cephem-H-carboxylate.
En lösning av 0,380 g rå L-butyl-7-fenoxiacetamido-3-bromometyl- -¿3?-cefem-Ä-karboxylat-1-oxid, framställd såsom beskrivits i exempel 1, upplöstes i 10 ml aceton och omrördes vid 2500 under 1h med 0,5 5 I kaliumjodid. Den erhållna reakiionsblandningen centrifugerades och det överliggande skiktet indunstades i vakuum för erhållande av 0,ü0 g råprodukt, t-butyl-7~fenoXiacetamido-3-jodomety1-¿Ä3-cefem-§-kar- boxylat. NMR-spektret för denna produkt liknadenen överensstämde icke fullständigt med spektret för 3-bromometylderivatet som utgångs- material, vilket visade den fullständiga omvandlingen till 3-jodomeiylé derivatet.A solution of 0.380 g of crude L-butyl-7-phenoxyacetamido-3-bromomethyl-β-cephem-α-carboxylate-1-oxide, prepared as described in Example 1, was dissolved in 10 ml of acetone and stirred at 2500 for 1h with 0.5 5 I potassium iodide. The resulting reaction mixture was centrifuged and the supernatant was evaporated in vacuo to give 0.1 g of crude product, t-butyl-7-phenoxyacetamido-3-iodomethyl-β-cephem-carboxylate. The NMR spectrum of this product similarity did not completely correspond to the spectrum of the 3-bromomethyl derivative as a starting material, which showed the complete conversion to the 3-iodomethyl derivative.
EXEMPEL 6 § Till en lösning av 2-mety]-3-butynyl-7-fenoxiacetamido-3-hydrowi-: metyl-¿Ä3-cefem-ü-karboxylat-1~oxid i NO ml metylenklorid ínnehållandeš o,h mi N,N-uimetylanilin, kyla vid -1o°c, tillsattes aroppvis o,h mx É Fosfortribromid i 30 ml metylenklorid under ü5 min. Då tillsatsen f PuL|gJovte umrördos roukLLonshlandnLngvn under ybterllgnru 30 min ; vid -1000 för att säkerställa lullstündig reaktion. Lösnlngsmedlet z avlägsnades under vakuum och återstoden upplöstes i en blandning av 10 15 20 25 BO 35 HO v 7004235 +3- 12: etylacetat och vatten. Den organiska lösninšen separerades från den vattenhaltiga fasen och tvättades därefter med 10 % natrium- kloridlösning, 3 % klorvätesyralösning, och därefter med en 5 % Den tvättade, organiska lösningen torka- natriumbikarbonatlösning. des över natriumsulfat och indunstades till torrhet för erhållande av 0,78 g 2-metyl-3-butynyl-7-fenoxiacetamido-3-bromometyl-:Ä3- -cefem-4~karboxylat som produkt. Ett tunnskiktskromatogram visade närvaron av en komponent, vars Rf-värde skillde sig från motsvarande värde för utgångsmaterialet. 7 Följande ytterligare föreningar framställas på ovan beskrivet sätt: p-metoxibensyl-3-bromometyl-7-(p-tolylacetamido)-¿Å3-cefem-ü- -karboxylat-1-oxid från fosforpentabromid och p-metoxibensyl-3- -hydroximetyl-7-(p-tolylacctamLdo)-133-cefem-M-karboxylat»1-oxid; p-nitrobensyl-3-bromometyI-7-(Ü'-trifluorometylfenoxiacetamido - -LÄ3-cefem-ü-karboxylat-1-oxid från fosforoxibromid och p-nitrobensjl- -3-hydroximetyl-7-(H'-trifluorometylfenoxiacetamido)-:š?-cefem-ü- -karboxylatÅ1-oxid; _ -I 1,1-dimetyl-2-pentynyl-3-klorometyl-7-(3'-metoxifenylacetamido)- -¿§?-cefem-Ä-karboxylat-1-oxid från fosforoxiklorid och 1,1-dimetyl- -2-pentynyl-3-hydroximetyl-7-(3'-metoxifenylaeetamido)-Åš3-cefem-Ä- -karboxylat-1-oxid; succinimidometyl-3-kloromvtyl-7-(H'-cyanofenylacetamido)-¿Ä3- -cefem-4-karboxylat från Penylfosfordiklorid och succinimidometyl-3- -hydroximetyl-7-(Ä'-cyanofenylacetamido)-¿Ä3-cefem-4-karboxylat-1- -oxid; _ t-butyl~3fbromometyl-7-/(H'-aminometyl)-fenylacetamido/-¿Å3- -cefem-ü-karboxylat-1-oxid från fosforoxibromid och t-butyl-3- -hydroxlmetyl-7-/Å'-(aminometyl)fenylacetamido/¿¿33-cefem-H-karboxy~ lat-1-oxid; 2,232-trikloroetyl-3-klorometyl-7-(3',ü'-diklorofenoxiacetamidn)-I -133-cefem-H-karboxylat från fosfortriklorid och 2,2,2-trikloro-3- -hydroximetyl-7-(3',ü'-diklorofenoxiacetamido)-¿fiP-cefem-ü-karboxy1ut- -1-oxid och benshydryl-3-bromometyl-7-fenylacetamido-¿33-cefem-ü-karboxylaL- -1-oxid från fosforpentabromid och benshydryl-3-hydroximetyl-7-fenyl- acetamido-¿QP-cefem-å-karboxylat-1-oxid.EXAMPLE 6 To a solution of 2-methyl-3-butynyl-7-phenoxyacetamido-3-hydromethyl-β-cephem-β-carboxylate-1-oxide in NO ml of methylene chloride containing N-dimethylaniline, cooling at -10 ° C, was added dropwise, e.g., phosphorus tribromide in 30 ml of methylene chloride for 5 minutes. When the additive f PuL | gJovte umrördos roukLLonshlandnLngvn during ybterllgnru 30 min; at -1000 to ensure lullstündig reaction. The solvent z was removed in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of BO 35 HO v 7004235 + 3-12: ethyl acetate and water. The organic solution was separated from the aqueous phase and then washed with 10% sodium chloride solution, 3% hydrochloric acid solution, and then with a 5% The washed organic solution, dry sodium bicarbonate solution. was dissolved over sodium sulfate and evaporated to dryness to give 0.78 g of 2-methyl-3-butynyl-7-phenoxyacetamido-3-bromomethyl-β-cephem-4-carboxylate as product. A thin layer chromatogram showed the presence of a component whose Rf value differed from the corresponding value of the starting material. The following additional compounds are prepared as described above: p-methoxybenzyl-3-bromomethyl-7- (p-tolylacetamido) -β-cephem-β-carboxylate-1-oxide from phosphorus pentabromide and p-methoxybenzyl-3-hydroxymethyl -7- (p-tolylactamyldo) -133-cephem-M-carboxylate 1-oxide; p-Nitrobenzyl-3-bromomethyl-7- (Ü'-trifluoromethylphenoxyacetamido - -La3-cephem-β-carboxylate-1-oxide from phosphorus oxybromide and p-nitrobenzyl-3-hydroxymethyl-7- (H'-trifluoromethylphenoxyacetamido) -: β-cephem-β-carboxylate-1-oxide; 1,1-dimethyl-2-pentynyl-3-chloromethyl-7- (3'-methoxyphenylacetamido) -β-cephem-α-carboxylate-1 Oxide from phosphorus oxychloride and 1,1-dimethyl-2-pentynyl-3-hydroxymethyl-7- (3'-methoxyphenylaethamido) -α-3-cephem-α-carboxylate-1-oxide; succinimidomethyl-3-chloromethyl-7- (H'-cyanophenylacetamido) -β-cephem-4-carboxylate from Penylphosphoric dichloride and succinimidomethyl-3-hydroxymethyl-7- (N'-cyanophenylacetamido) -β-cephem-4-carboxylate-1-oxide; t-butyl-3-bromomethyl-7 - [(H'-aminomethyl) -phenylacetamido] -β-cephem-1-carboxylate-1-oxide from phosphorus oxybromide and t-butyl-3-hydroxymethyl-7- (aminomethyl) phenylacetamido [β] 33-cephem-H-carboxylate-1-oxide; 2,232-trichloroethyl-3-chloromethyl-7- (3 ', 1'-dichlorophenoxyacetamide) -1-133-cephem-H-carboxylate from phosphorus trichloride and 2,2,2-trichloro-3-hydride oxymethyl-7- (3 ', β'-dichlorophenoxyacetamido) -β-cephem-β-carboxylate-1-oxide and benzhydryl-3-bromomethyl-7-phenylacetamido-β-cephem-β-carboxyl--1- oxide from phosphorus pentabromide and benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-phenyl-acetamido-¿QP-cephem-α-carboxylate-1-oxide.
I enlighet med föreliggande uppfinning har man funnit, att 3-halogenmetyl-7-acylamido-3-cefem-Ä-karboxylatsulfoxidestrarna kunna framställas genom att bringa ungefärligen ekvivalenta mängder 10 15 20 PO U! 30 7004235-3 av fosfortribromiden eller fosfortrikloriden att reagera med 3-hydroximetyl-7-acy1amido-3-cefem-h-karboxylat-1-oxidestrarna vid relativt låga temperaturer, under -2500. På detta sätt kan halogeneringen genomföras och C-halogenmetyl-3-cefemesterprodukten kan kvarhållas i sitt mera stabila sulfoxidtillstånd för användning av föreningen som mellanförening i efterföljande kemiska operationer för framställning av de önskade cefalosporinföreningarna, såsom ovan nämnts. Ett sådant förfarande belyses av följande exempel.In accordance with the present invention, it has been found that the 3-halomethyl-7-acylamido-3-cephem-Ä-carboxylate sulfoxide esters can be prepared by bringing approximately equivalent amounts of PO 2 O 7004235-3 of the phosphorus tribromide or phosphorus trichloride to react with the 3-hydroxymethyl-7-acylamido-3-cephem-h-carboxylate-1-oxide esters at relatively low temperatures, below -2500. In this way, the halogenation can be carried out and the C-halomethyl-3-cephem ester product can be retained in its more stable sulfoxide state for use in the compound as an intermediate in subsequent chemical operations to produce the desired cephalosporin compounds, as mentioned above. Such a procedure is illustrated by the following examples.
EXEMPEL 7 Framställning av t-butyl-T-(fenoxiacetamido)-3-bromometyl-3- -cefem¿k-karboxylat-1-oxid.EXAMPLE 7 Preparation of t-butyl T- (phenoxyacetamido) -3-bromomethyl-3-cephemecarboxylate-1-oxide.
Till en under omröring hållen lösning av 0,208 g (0,5 mmol) t-butyl-7-fenoxiacetamido-3-hyuroximetyl~3-oefem-h-karboxylat-1-oxiu i H0 ml metylenklorid vid -350C innehållande 0,060 g (O,50 mmol) N,N-dimetylanilin, sattes droppvis en lösning av 10 ml metylen- norm innehållande 0,135 g (o,5o mmm.) fosfortribrolniil. Efter fullständig tillsats omrördes reaktionsblandníngen vid -35°C under 1 h. Därefter indunstades lösníngsmedlen i vakuum och återstoden suspenderades i etylacetat. Etylacetntlösningen tvättades tre ggr med 50 ml portioner 3 % klorvälesyralösning, I gång med mättad natriumbikarbonatlösning, 1 gång med vatten, och torkades därefter över natriumsulfat och indunstades till torrhet för erhållande av 0,160 g rå t-butyl-3-bromometyï-7-fenoxiacetamido-3-cefem-Ä-karboxy- lat-1-oxid som produkt. Den råa produkthlandningen separerades på två preparativa tunnskiktskromutografiplattor av kiseldioxidgel med dimensionen 20 x 20 x 0,2 cm. Föreningen med intermediär polaritet isolerades som 0,065 g av ett \itt skum. Ett NMR-spektrum bevisade föreningens identitet och föreningen visade sig vara t-butyl-3-bromu- metyl-7-fenoxiacetamido-3-cefem-ü-karboïylat-1-oxid. .,_. ~.-..,.....=.-T.-.«.- vna< Hiv-_» »af ._To a stirred solution of 0.208 g (0.5 mmol) of t-butyl-7-phenoxyacetamido-3-hyuroxymethyl-3-ufem-h-carboxylate-1-oxyu in 0 ml of methylene chloride at 35 ° C containing 0.060 g (0 , 50 mmol) of N, N-dimethylaniline, was added dropwise a solution of 10 ml of methylene standard containing 0.135 g (0.5 mm mm.) Of phosphorus tribrolinil. After complete addition, the reaction mixture was stirred at -35 ° C for 1 hour. Then the solvents were evaporated in vacuo and the residue was suspended in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed three times with 50 ml portions of 3% hydrochloric acid solution, starting with saturated sodium bicarbonate solution, once with water, then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give 0.160 g of crude t-butyl-3-bromomethyl-7-phenoxyacetamide. 3-cephem---carboxylate-1-oxide as product. The crude product landing was separated on two preparative thin layer chromatography plates of silica gel measuring 20 x 20 x 0.2 cm. The intermediate polarity compound was isolated as 0.065 g of a single foam. An NMR spectrum proved the identity of the compound and the compound was found to be t-butyl-3-bromomethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-β-carboylate-1-oxide. ., _. ~ .- .., ..... = .- T .-. «.- vna <Hiv-_» »af ._
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81164069A | 1969-03-28 | 1969-03-28 | |
| US88323169A | 1969-12-08 | 1969-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE412237B true SE412237B (en) | 1980-02-25 |
Family
ID=27123508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7004235A SE412237B (en) | 1969-03-28 | 1970-03-26 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW 3-HALOGENEYMETHYL-DELTA? 723-CEPHALOSPORINE SULPHOXIDES |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5112635B1 (en) |
| BE (1) | BE748055A (en) |
| CA (1) | CA986094A (en) |
| CH (2) | CH562828A5 (en) |
| DE (1) | DE2065708C3 (en) |
| ES (1) | ES377938A1 (en) |
| FR (1) | FR2035977A1 (en) |
| GB (1) | GB1295908A (en) |
| IE (1) | IE34055B1 (en) |
| IL (1) | IL34093A (en) |
| NL (1) | NL7004479A (en) |
| PL (2) | PL92638B1 (en) |
| RO (1) | RO56339A (en) |
| SE (1) | SE412237B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755256A (en) * | 1969-08-26 | 1971-02-25 | Glaxo Lab Ltd | |
| IL59395A (en) | 1979-03-06 | 1983-07-31 | Gist Brocades Nv | Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation |
| JPS5832884A (en) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Otsuka Chem Co Ltd | Production of 3-exomethylenecepham derivative |
-
1970
- 1970-03-16 CA CA077,518A patent/CA986094A/en not_active Expired
- 1970-03-16 IE IE337/70A patent/IE34055B1/en unknown
- 1970-03-18 IL IL34093A patent/IL34093A/en unknown
- 1970-03-26 SE SE7004235A patent/SE412237B/en unknown
- 1970-03-26 GB GB1295908D patent/GB1295908A/en not_active Expired
- 1970-03-26 CH CH466570A patent/CH562828A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-26 NL NL7004479A patent/NL7004479A/xx unknown
- 1970-03-27 FR FR7011274A patent/FR2035977A1/fr active Pending
- 1970-03-27 PL PL1970176080A patent/PL92638B1/en unknown
- 1970-03-27 RO RO62914A patent/RO56339A/ro unknown
- 1970-03-27 BE BE748055D patent/BE748055A/en not_active IP Right Cessation
- 1970-03-27 PL PL1970139661A patent/PL83186B1/en unknown
- 1970-03-28 JP JP45026434A patent/JPS5112635B1/ja active Pending
- 1970-03-31 DE DE2065708A patent/DE2065708C3/en not_active Expired
-
1971
- 1971-03-25 ES ES377938A patent/ES377938A1/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-20 CH CH466570D patent/CH564023A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 JP JP50103874A patent/JPS5136277B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5112635B1 (en) | 1976-04-21 |
| DE2015317B2 (en) | 1975-08-28 |
| CH562828A5 (en) | 1975-06-13 |
| DE2015317A1 (en) | 1971-02-18 |
| IE34055L (en) | 1970-09-28 |
| CA986094A (en) | 1976-03-23 |
| IL34093A (en) | 1975-10-15 |
| DE2065708B2 (en) | 1977-10-20 |
| ES377938A1 (en) | 1973-01-01 |
| IL34093A0 (en) | 1970-05-21 |
| GB1295908A (en) | 1972-11-08 |
| FR2035977A1 (en) | 1970-12-24 |
| NL7004479A (en) | 1970-09-30 |
| DE2065708A1 (en) | 1975-04-10 |
| IE34055B1 (en) | 1975-01-22 |
| RO56339A (en) | 1975-03-15 |
| CH564023A5 (en) | 1975-07-15 |
| PL83186B1 (en) | 1975-12-31 |
| BE748055A (en) | 1970-09-28 |
| DE2065708C3 (en) | 1978-06-08 |
| JPS5136277B1 (en) | 1976-10-07 |
| PL92638B1 (en) | 1977-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO145240B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVITY O-SUBSTITUTED 7BETA-ACYLAMINO-3-CEFEM-3-OL-4-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS | |
| SU1367858A3 (en) | Method of producing cephalosporin derivatives | |
| HU195664B (en) | Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3852282A (en) | Certain 2-substituted cephalosporins | |
| EP0154417A2 (en) | 7-Amino-3-substituted-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and lower alkylsilyl derivatives thereof, and their production | |
| CS208116B2 (en) | Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group | |
| HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
| DE2806457A1 (en) | 1-OXADETHIACEPHAM COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR MANUFACTURE | |
| GB2173798A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| SE412237B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW 3-HALOGENEYMETHYL-DELTA? 723-CEPHALOSPORINE SULPHOXIDES | |
| CA1136138A (en) | Cephalosporin analogs and methods for production thereof | |
| GB2152051A (en) | Process for the preparation of azetidinone derivatives | |
| EP0015629B1 (en) | New intermediates for the preparation of cephalosporins and process for the preparation of the intermediates | |
| DE3852065T2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives. | |
| US3922268A (en) | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters | |
| EP0047560B1 (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives | |
| EP0160564B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| DE2337105A1 (en) | ANTIBIOTICS AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF | |
| JP2959809B2 (en) | Method for producing 7-amino-3-chloromethyl- △ (3) -cephem-4-carboxylic acid esters | |
| SU980625A3 (en) | Process for producing cephalosporin compounds | |
| JPH0354110B2 (en) | ||
| KR810000635B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| AT303959B (en) | Process for the preparation of new 3-halomethyl-δ 3 -cephalosporin esters and their sulfoxides | |
| KR810000636B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compound | |
| EP0160565A2 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds |