KR20240029046A

KR20240029046A - 디메틸쿠르쿠민의 국소 제제

Info

Publication number: KR20240029046A
Application number: KR1020247003487A
Authority: KR
Inventors: 찬-정 리; 신-유 라이; 관 혹 쿠
Original assignee: 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date: 2021-07-02
Filing date: 2022-07-01
Publication date: 2024-03-05
Also published as: WO2023278876A1; EP4330222A1; IL308895A; CN117881649A; TW202317075A; CA3221958A1

Abstract

국소 적용에 적합할 수 있는 제약 조성물이 제공된다. 국소 적용을 위한 제약 조성물은 활성 제약 성분으로서의 디메틸쿠르쿠민 및/또는 그의 염을 0.001% w/w 내지 0.2% w/w 범위로 포함한다. 국소 적용을 위한 제약 조성물은 적어도 8% w/w의 양의 오일 용매 시스템을 추가로 포함할 수 있다.

Description

디메틸쿠르쿠민의 국소 제제

쿠르쿠미노이드는 쿠르쿠민 및 그의 유도체를 포함한다. 이들 화합물은 실험실에서 합성될 수 있거나 또는 자연에서 얻을 수 있다. 쿠르쿠미노이드의 통상적인 천연 공급원은 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa)와 같은 생강 뿌리이다. 쿠르쿠미노이드는 식품, 식이성 보충제 및 화장품 산업의 재료로 사용될 수 있다. 일부 경우에, 쿠르쿠미노이드는 산업용 제제에 착색 및 향미를 제공할 수 있다. 보다 최근에, 쿠르쿠미노이드는 제약 산업에서의 사용을 위해 연구되어 왔다.

요약

본 요약은 하기의 상세한 설명에서 추가적으로 후술되는 개념의 선택을 도입하기 위해 제공된 것이다. 본 요약은 청구 대상의 핵심 또는 필수 특징들을 식별하도록 의도되거나, 또한 청구 대상 범위를 한정하는 데 있어서 보조로서 사용되도록 의도되는 것이 아니다.

한 측면에서, 본원에 개시된 실시양태는 0.001% w/w 내지 0.2% w/w 범위의 활성 제약 성분 (API)으로서의 화학식 I의 쿠르쿠미노이드 화합물 및/또는 그의 염, 및 적어도 8% w/w의 양의 오일 용매 시스템을 포함하는 국소 적용에 적합한 제약 조성물의 조성에 관한 것이며, 여기서 % w/w는 제약 조성물의 전체 중량과 비교된 것이다.

청구 대상의 다른 측면 및 이점은 하기 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 화학식, 화학식 I의 다이어그램을 나타낸다.
도 2는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 2 (F2)의 사진을 나타낸다.
도 3은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 3 (F3)의 사진을 나타낸다.
도 4는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 4 (F4)의 사진을 나타낸다.
도 5는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 5 (F5)의 사진을 나타낸다.
도 6은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 6 (F6)의 사진을 나타낸다.
도 7은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 7 (F7)의 사진을 나타낸다.
도 8은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 8 (F8)의 사진을 나타낸다.
도 9는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 9 (F9)의 사진을 나타낸다.
도 10은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 10 (F10)의 사진을 나타낸다.
도 11은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 11 (F11)의 사진을 나타낸다.
도 12는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 12 (F12)의 사진을 나타낸다.
도 13a는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 13 (F13)의 사진을 나타낸다.
도 13b는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 F13의 사진인 도 13a에 표시된 삽도의 더 높은 해상도 (확대된) 버전을 나타낸다.
도 14는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 14 (F14)의 사진을 나타낸다.
도 15는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 제제 15 (F15)의 사진을 나타낸다.
도 16은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 제제 7 (F7)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 17은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 제제 14 (F14)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 18은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 제제 15 (F15)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 19는 대조군으로서의, API를 포함하는 표준 용액의 크로마토그래프를 나타낸다.
도 20은 용매/희석제만 있는 블랭크의 크로마토그래프를 나타낸다.
도 21은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 샘플 D1의 사진을 나타낸다.
도 22는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 샘플 D2의 사진을 나타낸다.
도 23은 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 샘플 D3의 사진을 나타낸다.
도 24는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 샘플 D4의 사진을 나타낸다.
도 25는 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 편광 현미경 하에서의 샘플 D5의 사진을 나타낸다.

상세한 설명

본 개시내용의 특정 실시양태가 이제 첨부 도면을 참조하여 상세히 설명될 것이다. 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 다음의 상세한 설명에서는 본 개시내용의 보다 철저한 이해를 제공하기 위해 많은 특정 세부사항들이 기재된다. 그러나, 이들 특정 세부사항 없이도 본 발명이 실시될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 다른 경우에, 공지의 특징은 설명을 불필요하게 복잡하게 하는 것을 회피하기 위해 상세히 설명되지 않는다.

본원에 개시된 실시양태는 일반적으로 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 국소 적용에 적합한 제제이다.

본원에 개시된 실시양태는 일반적으로 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

제약 조성물

제약 조성물은 활성 제약 성분 (API) 및 오일 용매 시스템을 함유하는 제제, 예컨대 국소 적용으로 사용하기에 적합한 연고 또는 크림이다.

하나 이상의 실시양태에서, 제약 조성물은 API, 오일 용매 시스템, 계면활성제 시스템, 수성 시스템, 및 다른 성분을 포함한다.

제약 조성물은 API가 피부에 국소 방식으로, 및 치료상 유효하고 안정한 양으로 전달되도록 API를 운반하는 매트릭스이다. API의 치료상 유효하고 안정한 양은 API가 하기에서 설명될 전체 조성물의 중량에 포함되는 % w/w 범위이다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 장애를 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우 질환 또는 장애에 대한 이러한 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 그러나, 치료상 유효한 것 이외에도, 청구된 조성물에 존재하는 API의 양은 안정하다.

제약 조성물이 API를 안정한 양으로 전달하기 위해, API는 충분한 용해도를 갖는다. 충분한 용해도는 제약 조성물 전체에 걸친 API의 균등한 분포 (중량 및 농도 기준)이며, 여기서 전체 제약 조성물은 균등하게 분포된 관능적 특성 (텍스쳐, 평활도 및 색을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 갖는 크림이다. 예를 들어, 전체 제약 조성물은 상 분리가 없다.

추가로, 제약 조성물은 특정 표준 저장 조건 하에 일정 기간 동안 API 안정성을 제공한다. API의 안정성은 화학적 안정성, 물리적 안정성, 또는 그의 조합을 포함한다. 물리적 안정성은 API의 결정 형성, 침전 또는 다른 응집이 방지되어, 이러한 기간 동안 충분한 용해도가 유지되는 것을 의미한다. 화학적 안정성은 API가 그의 화학적 배위를 유지하고, 제약 조성물에서 일정 기간 동안 그의 효력을 유지하는 것을 의미한다. 제약 조성물의 안정성 및 충분한 용해도가 유지되는 기간은 전형적으로 5년 이하, 예컨대 5년, 4년, 3년, 2년, 1년, 11개월, 10개월, 9개월, 8개월, 7개월, 6개월, 5개월, 4개월, 3개월, 2개월 또는 1개월이다. 이러한 기간은 전형적으로 그의 표준 저장 조건보다 더 높은 온도 및 습도를 갖는 가속 시험 조건 하에 추정될 수 있다. 이들 가속 시험 조건은 때때로 안정성 시험으로 지칭될 수 있지만, 안정성 시험은 가속 시험 조건으로 제한되지 않는다.

API에 대해 충분한 용해도 및 안정성을 제공하기 위해, 제약 조성물 자체는 안정하다. 제약 조성물의 안정성은 그의 본래의 관능적 특성을 유지하고 일정 기간 동안 최소한의 분해를 허용하는 것에 의해 정의된다. 최소 분해는 시간 경과에 따라 불순물의 형성을 제한하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전체 불순물은 전체 제약 조성물의 10% 이하, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하로 제한될 수 있다. 불순물은 제약 조성물에 포함된 성분에 존재하지 않거나 고유하지 않은 분자를 포함한다. 이들 불순물의 예는 관련 기술분야에 통상적으로 공지되어 있고, 제제 중의 성분 및 성분 농도에 기초하여 달라질 수 있다. 불순물은 산화, 라디칼 반응 (산화, UV 방사선 또는 다른 라디칼 공급원으로부터), 에스테르화, 비누화, 첨가, 치환, 그의 조합 등의 공지된 분해 과정으로부터 발생할 수 있다.

제약 조성물이 안정한 기간은 API의 안정성 및 충분한 용해도가 유지되는 기간과 동일한 기간, 예컨대 5년 이하, 예컨대 5년, 4년, 3년, 2년, 1년, 11개월, 10개월, 9개월, 8개월, 7개월 또는 6개월이다. 가속 시험 조건 하에, 기간은 최대 수개월, 예컨대 12개월, 6개월, 3개월, 4주, 14일, 10일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일로 단축될 수 있다.

따라서, 제약 조성물은 안정하고 API에 대해 충분한 용해도를 제공하며, 이는 API 안정성을 추가로 제공한다.

"안정성 시험"의 정의는 다음과 같으며 바자즈(Bajaj) 등의 문헌 [Bajaj et al., "Stability Testing of Pharmaceutical Products," JAPS online, 02 (03), 2012, pp. 129-138, 월드 와이드 웹 주소 "japsonline.com/admin/php/uploads/409_pdf.pdf")]을 참조한다: 안정성 시험은 제약 제품의 안정성에 영향을 주는 다양한 인자의 관여로 인해 복잡한 과정이라고 지칭된다. 이들 인자는 활성 성분(들)의 안정성; 활성 성분 및 부형제 사이의 상호작용, 이어지는 제조 공정, 투여 형태의 유형, 포장에 사용되는 용기/폐쇄 시스템, 및 운송, 저장 및 취급 동안 직면하는 광, 열 및 수분 조건을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, "안정성"은 주어진 표준 저장 조건 하의 API의 완전성, 용해도, API 및 부형제의 상호작용 등을 의미한다. "API의 완전성"은 표준 저장 조건 하의 불순물의 양에 의해 정의된다.

장기간 안정성은 가속 시험 조건, 예를 들어 3개월 동안 37℃, 30일 동안 37℃, 28일 동안 37℃, 14일 동안 37℃, 20일 동안 50℃, 17일 동안 50℃, 15일 동안 50℃, 10일 동안 50℃, 6일 동안 50℃, 또는 1일 동안 50℃를 통해 예측된다. "만족스럽지 못한 안정성"은 부형제 중 API 불용성, API 완전성의 손실 및/또는 특정 허용되는 범위를 초과하는 불순물의 존재로 정의될 수 있다.

API 용해도의 허용되는 범위는 수성 용매의 존재 하의 제약 조성물 (API /제약 조성물)에서 0.2% 이하이다.

일반적으로, API는 약물 제품의 제조에 사용되도록 의도된 물질 또는 물질의 혼합물이며, 약물의 제조에 사용되는 경우에 약물 제품에서 활성 성분이 된다.

하나 이상의 실시양태에서, API는 도 1에 나타낸 바와 같은, "디메틸쿠르쿠민"으로 지칭되는 쿠르쿠미노이드 화합물 (화학식 I)이다.

본원에 사용된 용어 "화학식"은 API를 지칭하고, 용어 "제제(들)"는 API를 함유하는 1종 이상의 조성물을 지칭한다.

API는 0.001% w/w, 0.005% w/w, 0.01% w/w, 0.02% w/w, 0.03% w/w, 0.04% w/w, 0.05% w/w, 0.06% w/w, 0.07% w/w, 0.08% w/w, 또는 0.09% w/w 중 임의의 하한치, 및 0.1% w/w, 0.15% w/w, 0.2% w/w, 0.3% w/w, 0.4% w/w, 0.5% w/w, 0.6% w/w, 0.7% w/w, 0.8% w/w, 0.9% w/w, 1% w/w, 2% w/w, 3% w/w, 4% w/w, 또는 5% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

"% w/w"의 언급은 전체 제약 조성물의 중량 백분율과 비교한 성분의 중량 백분율 (중량 퍼센트 또는 중량 기준 중량 백분율로 공지됨)로서 정의된다.

오일 용매 시스템은 제약 조성물의 오일 상에 기여하는 물질의 혼합물이다. 오일 용매 시스템은 에스테르, 유기 알콜, 글리콜 에테르, 유기규소, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 오일 용매 시스템은 적어도 8% w/w의 양이다.

오일 용매 시스템은 4% w/w, 4.5% w/w, 5% w/w, 5.5% w/w, 6% w/w, 6.5% w/w, 7% w/w, 7.5% w/w, 8% w/w, 8.5% w/w, 9.0% w/w, 9.5% w/w, 10% w/w, 10.5% w/w, 11% w/w, 11.5% w/w, 12% w/w, 또는 12.5% w/w 중 임의의 하한치, 및 13% w/w, 14% w/w, 15% w/w, 16% w/w, 17% w/w, 18% w/w, 19% w/w, 20% w/w, 21% w/w, 22% w/w, 23% w/w, 24% w/w, 25% w/w, 26% w/w, 27% w/w, 28% w/w, 29% w/w, 30% w/w, 31% w/w, 32% w/w, 33% w/w, 34% w/w, 35% w/w, 36% w/w, 37% w/w, 38% w/w, 39% w/w, 40% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

제약 조성물에서, 오일 용매 시스템 및 API는 "용매-대-API 비"라 불리는 중량비 (오일 용매 시스템 : API)를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 용매-대-API 비는 82:1 초과, 84:1 초과, 86:1 초과, 88:1 초과, 90:1 초과, 92:1 초과, 94:1 초과, 96:1 초과, 98:1 초과, 100:1 초과, 102:1 초과, 104:1 초과, 106:1 초과, 108:1 초과, 110:1 초과, 112:1 초과, 114:1 초과, 116:1 초과, 118:1 초과, 120:1 초과, 122:1 초과, 124:1 초과, 126:1 초과, 128:1 초과, 130:1 초과, 135:1 초과, 136:1 초과, 155:1 초과, 157:1 초과, 163:1 초과, 179:1 초과, 239:1 초과, 270:1 초과, 또는 435:1 초과이다.

에스테르는 산 및 알콜 중 하나 또는 둘 다로부터의 15 내지 20개의 탄소를 포함하여 에스테르를 형성하는 1종 이상의 유기 화합물일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 에스테르는 단일 에스테르 기를 포함한다. 적합한 에스테르의 예는 이소프로필 미리스테이트 (IPM) (CAS 번호 110-27-0, R.O.C. 대만 타이베이시 중정(Zhongzheng)구 소재의 퍼스트 케미칼 웍스(First Chemical Works)로부터 입수가능함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

IPM과 같은 에스테르는 2% w/w, 2.5% w/w, 3% w/w, 3.5% w/w, 4% w/w, 4.5% w/w, 5% w/w, 5.5% w/w, 또는 6% w/w 중 임의의 하한치, 및 13% w/w, 15% w/w, 17% w/w, 19% w/w, 21% w/w, 23% w/w, 25% w/w, 27% w/w, 29% w/w, 31% w/w, 또는 33% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

유기 알콜은 벤질계 알콜, 지방족 알콜, 또 다른 적합한 알콜, 또는 그의 혼합물을 갖는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 유기 알콜은 0.05% w/w 이상의 하한치 및 10% w/w 이하의 상한치를 갖는 임의의 범위일 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 유기 알콜은 벤질계 알콜을 갖는 화합물을 포함한다. 벤질계 알콜은 화합물의 벤질 자리에 알콜을 포함하는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 적합한 벤질계 알콜의 예는 벤질 알콜 (CAS 번호 100-51-6, 미국 뉴저지주 페어 론(Fair Lawn) 소재의 아크로스 오가닉스(ACROS Organics)로부터 입수가능함)이다.

벤질 알콜과 같은 벤질계 알콜은 0.4% w/w, 0.6% w/w, 또는 0.8% w/w, 1.0% w/w, 1.2% w/w, 1.4% w/w, 1.6% w/w, 1.8% w/w, 2.0% w/w, 2.2% w/w, 또는 2.4% w/w 중 임의의 하한치, 및 2.6% w/w, 2.8% w/w, 3.0% w/w, 3.2% w/w, 3.4% w/w, 3.6% w/w, 3.8% w/w, 4.0% w/w, 4.2% w/w, 4.4% w/w, 4.6% w/w, 4.8% w/w, 또는 5.0% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 유기 알콜은 지방족 알콜인 화합물을 포함한다. 지방족 알콜은 4 내지 26개의 탄소, 및 말단 또는 내부 알콜 관능기를 포함하는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 적합한 지방족 알콜의 예는 세토스테아릴 알콜 (CAS 번호 67762-27-0, R.O.C. 대만 타이베이시 중정구 소재의 퍼스트 케미칼 웍스로부터 입수가능함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

세토스테아릴 알콜과 같은 지방족 알콜은 1% w/w, 1.5% w/w, 2% w/w, 2.5% w/w, 3% w/w, 3.5% w/w, 4% w/w, 또는 4.5% w/w 중 임의의 하한치, 및 6% w/w, 6.5% w/w, 7% w/w, 7.5% w/w, 또는 8% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있다.

글리콜 에테르는 에틸렌 글리콜의 알킬 에테르일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 글리콜 에테르는 디에틸렌 글리콜을 포함한 폴리옥시에틸렌의 알킬 에테르일 수 있다.

적합한 글리콜 에테르의 예는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (CAS 번호 111-90-0, 미국 매사추세츠주 워드 힐(Ward Hill) 소재의 알파 에이사(Alfa Aesar)로부터 입수가능함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 또 다른 공급원은 상표명 트랜스큐톨(Transcutol)® P (프랑스 리온 셍쁘히스뜨 세덱스(Saint-Priest Cedex) 소재의 가테포세(Gattefosse))이다.

글리콜 에테르, 예컨대 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 10% w/w 미만, 9% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만, 4% w/w 미만, 3% w/w 미만, 2% w/w 미만, 또는 1% w/w 미만, 예컨대 0.1% w/w, 0.15% w/w, 0.2% w/w, 0.25% w/w, 0.3% w/w, 0.35% w/w, 0.4% w/w, 또는 0.45% w/w 중 임의의 하한치, 및 0.6% w/w, 0.7% w/w, 0.8% w/w, 0.9% w/w, 1% w/w, 1.5% w/w, 2% w/w, 2.5% w/w, 3% w/w, 3.5% w/w, 4% w/w, 4.5% w/w, 5% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 10% w/w 미만, 9% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만, 4% w/w 미만, 3% w/w 미만, 2% w/w 미만, 1% w/w 미만, 0.6% w/w 미만, 0.5% w/w 미만, 0.5% 미만, 또는 0.3% w/w 미만이다.

유기규소는 유기규소 관능기를 포함하는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유기규소는 중합체성 유기규소이다.

적합한 유기규소의 예는 디메티콘 (예컨대 CAS 번호 9016-00-6, R.O.C. 대만 타이베이시 중정구 소재의 퍼스트 케미칼 웍스로부터 입수가능하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

디메티콘과 같은 유기규소는 5% w/w 미만, 4.5% w/w 미만, 4% w/w 미만, 3.5% w/w 미만, 3% w/w 미만, 2.5% w/w 미만, 2% w/w 미만, 1.5% w/w 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 유기규소는 0.01% w/w, 0.05% w/w, 0.1% w/w, 0.15% w/w, 0.2% w/w, 0.25% w/w, 0.3% w/w, 0.35% w/w, 0.4% w/w, 0.45% w/w, 0.50% w/w, 0.55% w/w, 0.60% w/w, 0.65% w/w, 0.70% w/w, 0.75% w/w, 0.80%w/w, 0.85% w/w, 0.90%w/w, 0.95% w/w, 또는 1.00% w/w 중 임의의 하한치, 및 1.20% w/w, 1.25% w/w, 1.30% w/w, 1.35% w/w, 1.40% w/w, 1.45% w/w, 1.50% w/w, 2.00% w/w, 2.50% w/w, 3.00% w/w, 3.50% w/w, 4.00% w/w, 4.50% w/w, 또는 5.00% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

제약 조성물에서, 오일 용매 시스템 및 디메티콘은 "용매-대-디메티콘 비"라 불리는 중량비 (오일 용매 시스템 : 디메티콘)를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 용매-대-디메티콘 비는 2.3:1 초과, 2.4:1 초과, 2.5:1 초과, 2.6:1 초과, 2.7:1 초과, 2.8:1 초과, 2.9:1 초과, 3:1 초과, 4:1 초과, 5:1 초과, 6:1 초과, 7:1 초과, 8:1 초과, 9:1 초과, 10:1 초과, 11:1 초과, 12:1 초과, 13:1 초과, 14:1 초과, 15:1 초과, 16:1 초과, 17:1 초과, 18:1 초과, 19:1 초과, 20:1 초과, 21:1 초과, 22:1 초과, 23:1 초과, 24:1 초과, 또는 25:1 초과, 56:1 초과, 100:1 초과, 또는 126.2:1 초과이다.

계면활성제 시스템은 오일 용매 시스템 및 수성 시스템 사이의 표면 장력의 감소에 기여하는 물질의 혼합물이다. 계면활성제 시스템은 비-이온성 계면활성제, 지방산, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

계면활성제 시스템은 전체 조성물의 중량과 비교하여 16% w/w 이하, 또는 16% w/w 미만의 양일 수 있다. 예를 들어, 계면활성제 시스템은 전체 조성물의 중량과 비교하여, 1% w/w, 1.2% w/w, 1.4% w/w, 1.6% w/w, 1.8% w/w, 2.0% w/w, 2.2% w/w, 2.4% w/w, 2.6% w/w, 2.8% w/w, 3.0% w/w, 3.2% w/w, 또는 3.4% w/w 중 임의의 하한치, 및 4.0% w/w, 4.5% w/w, 5.0% w/w, 5.5% w/w, 6.0% w/w, 6.5% w/w, 7.0% w/w, 7.5% w/w, 8.0% w/w, 8.5% w/w, 9.0% w/w, 9.5% w/w, 10.0% w/w, 10.5% w/w, 11.0% w/w, 11.5% w/w, 12.0% w/w, 12.5% w/w, 13.0% w/w, 13.5% w/w, 14.0% w/w, 14.5% w/w, 15.0% w/w, 15.5% w/w, 또는 16% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

계면활성제 시스템은 비-이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 비-이온성 계면활성제는 에스테르, 에테르, 알콜, 산, 올레핀 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 관능기를 갖는 화합물일 수 있다.

비-이온성 계면활성제는 세테아릴 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 콜레스테롤의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 라놀린 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르, 에톡실화 메틸 글루코시드, 에톡실화 알킬 페놀, 올레일 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리디메틸 실록산, 메틸 글루코스 폴리-에스테르, 메틸 글루코스 폴리-에테르, 피마자 오일의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 지방산 에스테르의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 또는 알콜 에테르의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

비-이온성 계면활성제가 세테아릴 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르인 경우, 이는 세테아레트-12, 세테아레트-15, 세테아레트-20, 세테아레트-30 및 세테아릴 알콜/세테아레트-20 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르인 경우, 이는 세테트-2, 세테트-10, 세테트-20 및 세테트-23 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 콜레스테롤의 폴리에틸렌 글리콜 에테르인 경우, 이는 콜레트 및 콜레트-24 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 라놀린 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르인 경우, 이는 라네트, 에톡실화 라놀린 및 PEG-75 라놀린 중 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 에톡실화 메틸 글루코시드인 경우, 이는 메틸 글루세트-10 및 메틸 글루세트-20 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 에톡실화 알킬 페놀인 경우, 이는 옥톡시놀-9 및 옥스톡시놀-40 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 올레일 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르인 경우, 이는 올레트-2, 올레트-5, 올레트-10, 올레트-20 및 올레트-10/올레트-5 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체인 경우, 이는 폴록사머 124, 폴록사머 182 및 폴록사머 407 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르인 경우, 이는 PEG-8 라우레이트, PEG-5 올레에이트, PEG-26 올레에이트, PPG-26 올레에이트, PEG-6 이소스테아레이트, 폴리옥실 디스테아레이트, PEG-2 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 페곡솔 7 스테아레이트, PEG-8 스테아레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, PEG 6-32 스테아레이트, 및 PEG-100 스테아레이트 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

예를 들어, 계면활성제 시스템에서 적합한 계면활성제는 폴리옥실 40 스테아레이트, CAS 번호 9004-99-3 (시약 등급, 일본 도쿄 소재의 도쿄 케미칼 인더스트리(Tokyo Chemical Industry)로부터 입수가능함; 또는 국립 처방집 (NF) 등급, 미국 뉴저지주 뉴브런즈윅 소재의 스펙트럼 케미칼 엠에프지. 코포레이션(Spectrum Chemical Mfg. Corp.)으로부터 입수가능함)이다.

비-이온성 계면활성제가 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트인 경우, 이는 PEG-120 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트 및 스테아로일 폴리옥실 글리세리드 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트인 경우, 이는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

예를 들어, 계면활성제 시스템에서 적합한 계면활성제는 쇼와 케미칼 캄파니 리미티드(Showa Chemical Co., Ltd.) (일본 도쿄)로부터 입수가능한 폴리소르베이트 20, CAS 번호 9005-64-5 (초순수 등급)이다. 또 다른 적합한 계면활성제는 아크로스 오가닉스 (벨기에 헤일)로부터 입수가능한 폴리소르베이트 80, CAS 번호 9005-65-6 (시약 등급)이다.

비-이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르인 경우, 이는 PPG-11 스테아릴 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 스테아레트-2, 스테아레트-10, 스테아레트-21, 및 스테아레트-40 중 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 폴리디메틸 실록산인 경우, 이는 PEG/PPG-18/18 디메티콘 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 메틸 글루코스 폴리-에스테르 및/또는 메틸 글루코스 폴리-에테르인 경우, 이는 PEG-120 메틸 글루코스 디올레에이트, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 및 PPG-20 메틸 글루코스 에테르 디스테아레이트 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

비-이온성 계면활성제가 피마자 오일, 지방산 에스테르, 또는 알콜 에테르의 폴리에틸렌 글리콜 유도체인 경우, 이는 폴리옥실 35 피마자 오일, 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일, PEG-60 수소화 피마자 오일, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, PEG-25 프로필렌 글리콜 스테아레이트, PPG-20 메틸 글루코스 에테르 디스테아레이트, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 폴리옥실 6, 폴리옥실 32, 팔미토스테아레이트, 살구 커넬 오일 PEG-6 에스테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 및 트리데세트-10, C13-14 이소파라핀/라우레트-7/폴리아크릴아미드 중 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

하나 이상의 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 15% w/w 미만, 14% w/w 미만, 13% w/w 미만, 12% w/w 미만, 11% w/w 미만, 10.5% w/w 미만, 10% w/w 미만, 9.5% w/w 미만, 9% w/w 미만, 8.5% w/w 미만, 8.0% w/w 미만, 7.5% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6.5% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5.5% w/w 미만, 5% w/w 미만, 4.5% w/w 미만, 4% w/w 미만, 3.5% w/w 미만, 또는 3% w/w 미만의 양이다.

사용될 수 있는 적합한 비-이온성 계면활성제의 예는 폴리옥실 40 스테아레이트 (CAS 번호 9004-99-3, 일본 도쿄 소재의 TCI, 도쿄 케미칼 인더스트리 캄파니 리미티드로부터 입수가능함)이다. 하나 이상의 실시양태에서, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 또는 다른 비-이온성 계면활성제는 0.8% w/w, 1% w/w, 1.2% w/w, 1.4% w/w, 1.6% w/w, 1.8% w/w, 2.0% w/w, 2.2% w/w, 또는 2.4% w/w 중 임의의 하한치, 및 2.6% w/w, 2.8% w/w, 3.0% w/w, 3.2% w/w, 3.4% w/w, 3.6% w/w, 3.8% w/w, 4.0% w/w, 4.2% w/w, 4.4% w/w, 4.6% w/w, 4.8% w/w, 5.0% w/w, 5.5% w/w, 6.0% w/w, 6.5% w/w, 7.0% w/w, 7.5% w/w, 또는 8.0% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위일 수 있고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

계면활성제 시스템은 지방산을 포함할 수 있다. 지방산은 8 내지 26개의 탄소 및 카르복실산 관능기를 갖는 1개 이상의 지방산 분자를 포함할 수 있다. 지방산은 올레핀, 알콜 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 또 다른 관능기를 가질 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 지방산은 10% w/w 미만, 9.5% w/w 미만, 9% w/w 미만, 8.5% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7.5% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6.5% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5.5% w/w 미만, 5% w/w 미만, 4.5% w/w 미만, 3% w/w 미만, 1.5% w/w 미만, 1% w/w 미만, 또는 0.5% w/w 미만의 양이다.

지방산의 예는 코코넛 산, 이소스테아르산, 미리스트산, 올레산, 리시놀레산, 스테아르산, 운데실렌산, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 지방산의 예는 단일불포화 오메가-9 지방산, 예컨대 올레산 (CAS 번호 112-80-1, R.O.C. 대만 타이베이시 중정구 소재의 퍼스트 케미칼 웍스로부터 입수가능함)일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 올레산은 0.1% w/w, 0.2% w/w, 0.3% w/w, 0.4% w/w, 0.5% w/w, 0.6% w/w, 0.7% w/w, 0.8% w/w, 또는 0.9% w/w 중 임의의 하한치, 및 1.2% w/w, 1.4% w/w, 1.6% w/w, 1.8% w/w, 2.0% w/w, 2.2% w/w, 2.4% w/w, 2.6% w/w, 2.8% w/w, 3.0% w/w, 3.2% w/w, 3.4% w/w, 3.6% w/w, 3.8% w/w, 4.0% w/w, 4.2% w/w, 또는 4.4% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위이고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

수성 시스템은 제약 조성물의 수성 상에 기여하는 물질의 혼합물이다. 수성 시스템은 물, 아미노폴리카르복실산 및/또는 그의 염, 폴리아크릴산, 폴리올 및 짝산 화합물을 포함할 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 물은 35% w/w, 40% w/w, 45% w/w, 50% w/w, 55% w/w, 60% w/w, 65% w/w, 또는 70% w/w 중 임의의 하한치, 및 80% w/w, 85% w/w, 또는 90% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위이고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

아미노폴리카르복실산 및/또는 그의 염은 2개 이상의 카르복실산 관능기를 갖는 수용성 모노아민, 디아민, 트리아민 또는 테트라민이다. 상기 그의 염은 알칼리 염일 수 있다. 알칼리 염에서의 금속은 소듐, 포타슘, 다른 적합한 금속, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

적합한 아미노폴리카르복실산 및/또는 그의 염의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및/또는 그의 나트륨 염, 예컨대 디소듐 EDTA (CAS 번호 6381-92-6, 미국 뉴저지주 페어 론 소재의 아크로스 오가닉스로부터 입수가능함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

하나 이상의 실시양태에서, 아미노폴리카르복실산 및/또는 그의 염, 예컨대 디소듐 EDTA는 0.002% w/w, 0.004% w/w, 0.006% w/w, 또는 0.008% w/w 중 임의의 하한치, 및 0.012% w/w, 0.014% w/w, 0.016% w/w, 0.018% w/w, 0.02% w/w, 0.03% w/w, 0.04% w/w, 0.05% w/w, 0.1% w/w, 또는 1% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위이고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

폴리아크릴산은 아크릴산 서브유닛을 포함하고, 단독중합체 또는 가교된 중합체일 수 있다.

적합한 폴리아크릴산의 예는 카르보폴(Carbopol)® 중합체 (예컨대 CAS 번호 9003-01-4, 미국 오하이오주 위클리프 소재의 루브리졸 파마슈티칼스(Lubrizol Pharmaceuticals)로부터 입수가능함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 폴리아크릴산, 예컨대 카르보폴® 중합체는 임의의 0.05% w/w, 0.1% w/w, 0.15% w/w, 0.2% w/w, 0.25% w/w, 0.3% w/w, 0.35% w/w, 0.4% w/w, 또는 0.45% w/w의 하한치, 및 임의의 0.55% w/w, 0.6% w/w, 0.65% w/w, 0.7% w/w, 0.75% w/w, 0.8% w/w, 0.85% w/w, 0.9% w/w, 0.95% w/w, 1% w/w, 1.5% w/w, 또는 2% w/w의 상한치를 갖는 범위이고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

폴리올은 다수의 히드록실 기를 포함하는 유기 화합물이다. 폴리올은 디올, 트리올, 테트롤, 펜톨, 헥솔, 헵톨, 옥탈, 노날 또는 데콜일 수 있다. 폴리올은 2 내지 20개의 탄소를 포함할 수 있다. 폴리올에는 알콜 당 1개의 탄소가 있을 수 있다. 예를 들어, 폴리올이 디올인 경우 이는 글리콜일 수 있고, 폴리올이 트리올인 경우 이는 글리세롤일 수 있다.

적합한 폴리올의 예는 글리세롤 (CAS 번호 56-81-5, 미국 펜실베니아주 라드너 소재의 제이.티. 베이커 아반토 인크.(J.T. Baker, Avantor Inc.)로부터 입수가능함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 글리세롤은 0.01% w/w, 0.05% w/w, 또는 1% w/w 중 임의의 하한치, 및 2% w/w, 2.5% w/w, 3% w/w, 3.5% w/w, 4% w/w, 4.5% w/w, 또는 5% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위이고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

짝산 화합물은 3 내지 20개의 탄소로 이루어질 수 있고, α,β-불포화 산인 적어도 1개의 짝산을 포함한다.

적합한 짝산 화합물의 예는 소르브산 (CAS 번호 110-44-1, R.O.C. 대만 타이베이시 중정구 소재의 퍼스트 케미칼 웍스로부터 입수가능함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 짝산 화합물, 예컨대 소르브산은 0.01% w/w, 0.05% w/w, 0.1% w/w, 또는 0.15% w/w 중 임의의 하한치, 및 0.25% w/w, 0.3% w/w, 0.35% w/w, 0.4% w/w, 0.45% w/w, 0.5% w/w, 0.55% w/w, 0.6% w/w, 0.65% w/w, 0.7% w/w, 0.75% w/w, 0.8% w/w, 0.85% w/w, 0.9% w/w, 0.95% w/w, 또는 1% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위이고, 임의의 하한치는 임의의 상한치와 조합하여 사용될 수 있다.

제약 조성물 중의 다른 성분은 1종 이상의 중화제를 포함한다. 중화제는 산 관능기를 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물의 pH를 증가시킨다.

적합한 중화제의 예는 트리에탄올아민 (CAS 번호 102-71-6, 인도 뭄바이 소재의 메루 켐 프라이빗 리미티드(Meru Chem Pvt. Ltd.)로부터 입수가능함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 중화제, 예컨대 트리에탄올아민은 0.05% w/w, 0.1% w/w, 0.15% w/w, 0.2% w/w, 0.25% w/w, 0.3% w/w, 0.35% w/w, 0.4% w/w, 또는 0.45% w/w 중 임의의 하한치, 및 0.55% w/w, 0.6% w/w, 0.65% w/w, 0.7% w/w, 0.75% w/w, 0.8% w/w, 0.85% w/w, 0.9% w/w, 0.95% w/w, 또는 1% w/w 중 임의의 상한치를 갖는 범위 내에 있다.

어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 제약 조성물에 대한 중화제의 첨가는 무엇보다도 전체 제약 조성물의 pH 증가로 인한 겔화 효과를 제공할 수 있다. 제약 조성물의 크림성 점조도 (및 1종 이상의 관능적 특성)는 상기 겔화 효과로부터 생성될 수 있다.

제약 조성물의 제조 방법

하나 이상의 실시양태의 제약 조성물은 혼합, 균질화 및 중화 단계에 의해 제조된다.

혼합은 제1 부분 및 제2 부분을 함께 혼합하는 것을 포함한다. 제1 부분은 하나 이상의 실시양태의 수성 시스템을 포함한다. 제2 부분은 API, 오일 용매 시스템, 계면활성제 시스템, 및 적어도 1종의 다른 성분 (예컨대 세토스테아릴 알콜)의 혼합물을 포함한다. 초기 혼합은 트리에탄올아민의 첨가를 포함하지 않는다.

수성 시스템을 제조하기 위해, 하나 이상의 실시양태에 따른 수성 시스템의 성분을 저울 상에서 측정한다. 이어서 수성 시스템의 성분을 비커 또는 적합한 용기에 첨가하여 혼합물을 형성한다. 혼합물을 3-4시간 동안 교반하고, 수성 시스템의 성분 (부형제)이 용해될 때까지 60 내지 70℃의 온도에서 가열한다.

API, 오일 용매 시스템, 계면활성제 시스템 및 적어도 1종의 다른 성분의 혼합물을 제조하기 위해, 하나 이상의 실시양태에 따른 그의 성분을 저울 상에서 측정한다. 이어서 성분을 비커 또는 적합한 용기에 첨가하여 혼합물을 형성한다. 혼합물을 3-4시간 동안 교반하고, API의 성분 (부형제), 오일 용매 시스템, 계면활성제 시스템 및 적어도 1종의 다른 성분이 용해될 때까지 60 내지 70℃의 온도에서 가열한다.

제약 조성물의 에멀젼을 제조하기 위해, 제1 부분 및 제2 부분을 함께 혼합한다. 제1 부분 (수성 시스템)을 제2 부분 (API, 오일 용매 시스템, 계면활성제 시스템, 및 적어도 1종의 다른 성분)의 혼합물로 옮기거나 붓는다. 제1 부분 및 제2 부분의 혼합물을 60 내지 70℃의 온도에서 1분 동안 균질화기 상에서 약 4,500 분당 회전수 (rpm)로 교반하여 균질화시킨다. 균질화는 제약 조성물의 에멀젼을 형성한다.

유화된 제약 조성물의 크림 제제를 제조하기 위해, 균질화를 4,500 rpm에서 계속하면서, 하나 이상의 실시양태에 따른 트리에탄올아민을 첨가한다. 열원으로부터의 제거 후, 트리에탄올아민의 첨가에 의한 이러한 중화는 온도가 40℃ 미만에 도달할 때까지 4,500 rpm에서의 균질화로 진행된다. 전형적으로, 중화 단계는 약 4-6분 동안 계속된다. 제약 조성물을 차가운 암실에서 저장하기 위해 따로 둔다.

실시예

표 1에 제시된 바와 같은 식별자 F2 내지 F15로 나타내어진 제제인 14종의 제약 조성물을 제조하였다 (중량 기준 중량 백분율, 또는 % w/w는 제약 조성물의 전체 중량과 비교한 성분의 중량을 나타냄).

표 1. 제제 F2-F15의 제약 조성물

* 시약 등급

** 표 1에서의 "용매"는 이소프로필 미리스테이트, 벤질 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디메티콘의 합이다.

*** 표 1에서의 "계면활성제"는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 올레산의 합이다.

표 1 (계속). 제제 F2-F15의 제약 조성물

* 시약 등급

제제 F2 내지 F15를 API (화학식 I) 안정성 및 조성물 안정성에 대해 개발하고 평가하였다.

충분한 API 안정성 및 조성물 안정성을 제공하는 제제는 제약 조성물로 간주된다.

제제를 제조하기 위해, 수성 시스템을 먼저 제조하였다. 적절한 양의 디소듐 EDTA, 카르보폴®, 글리세롤, 소르브산 및 물을 저울 (사르토리우스(Sartorius)™) 상에서 측정하고, 혼합물로서 비커에 첨가하였다. 비커를 수조에 넣고, 혼합물을 교반 핫플레이트 (코닝(Corning)® PC-420D) 상에서 교반하고, 부형제가 용해될 때까지 60 내지 70℃의 온도에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물, 수성 시스템을 유화 전에 60 내지 70℃에서 유지하였다.

둘째로, API, 오일 용매 시스템 및 계면활성제 시스템을 포함하는 혼합물을 제조하였다. 적절한 양의 API (화학식 I), 이소프로필 미리스테이트 (IPM), 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메티콘, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 올레산을 저울 (사르토리우스™) 상에서 측정하고, 100 밀리리터 (mL) 유리 병에 혼합물로서 첨가하였다. 유리 병을 수조에 넣고, 혼합물을 교반 핫플레이트 (코닝® PC-420D) 상에서 교반하고, 부형제가 용해될 때까지 60 내지 70℃의 온도에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. API, 오일 용매 시스템 및 계면활성제 시스템의 생성된 혼합물을 유화 전에 60 내지 70℃로 유지하였다.

셋째로, 균질화기 (옴니 프로그램가능 디지털 균질화기(Omni Programmable Digital Homogenizer), 또는 옴니 PDH, 옴니 인터내셔널™)를 4,500 분당 회전수 (rpm)로 설정하였다. 수성 시스템을 API, 오일 용매 시스템 및 계면활성제 시스템의 혼합물로 옮겼다. 균질화기는 합한 용액의 혼합물을 60-70℃에서 1분 동안 4,500 rpm에서 유화시켰다.

마지막으로, 4,500 rpm에서 계속 균질화하면서 트리에탄올아민을 합한 용액의 혼합물에 첨가하였다. 트리에탄올아민의 첨가 시, 혼합물을 실온 수조에서 4-6분 동안 냉각시켜, 혼합물이 40℃ 미만의 온도에 도달하도록 하였다. 생성된 제제를 따로 두고, 차가운 암실에 저장하였다.

제제 F2 내지 F15를 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. F2 내지 F15를 편광 현미경검사 및 포토 다이오드 어레이 (PDA)를 사용한 크로마토그래피를 포함하여 광 반사 및 흡수에 의해 분석하여 자외선 및 가시광 (UV-vis) 영역을 검출하였다.

편광 현미경검사 분석

편광 현미경검사를 사용하여 제제 F2 내지 F15를 편광 현미경으로 분석하였다. 절차는 다음과 같다. 제제의 샘플 (F2 내지 F15 각각에 대해 1개의 샘플)을 실온 (15-20℃)에서 1일 동안 놓아둔 다음, 편광 현미경 하에 검사하여 (화학식 I의) API 결정 형성의 존재 또는 부재를 관찰하였다. API 결정 형성의 부재는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. API 결정 형성의 존재는 불충분한 용해도, 불충분한 물리적 안정성, 또는 둘 다를 나타낸다.

도 2는 샘플 F2의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 3은 샘플 F3의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 4는 샘플 F4의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 5는 샘플 F5의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 6은 샘플 F6의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 7은 샘플 F7의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 8은 샘플 F8의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 9는 샘플 F9의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 10은 샘플 F10의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 11은 샘플 F11의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 12는 샘플 F12의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 13a는 샘플 F13의 편광 현미경검사를 나타낸다. 도 13a는 백색 박스 테두리를 나타내고, 여기서 도 13b는 이 테두리의 확대 버전을 나타낸다. 도 13a 및 13b는 API 결정이 편광 및 침형 (바늘)으로 발견되었음을 나타낸다. API 결정으로부터 반사되는 편광은 황색 또는 황색빛 오렌지색 광 (도 13a 및 13b에서 백색 또는 회색으로 제시됨)이며, 이는 오일 액적 (노이즈)의 광 반사로부터의 작은 백색 광을 갖는 흑색 배경에 대해 설정된다.

도 14는 샘플 F14의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 15는 샘플 F15의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

HPLC 분석

HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 분석을 위한 절차는 다음과 같다. 제제의 10 그램 (g) 샘플 (F2 내지 F15 각각에 대해 1 개의 샘플)을 50℃의 온도로 6일 동안 가열하였다. API (화학식 I)의 화학적 안정성을 비롯한 제제의 순도를 분석하였다. 대조군 시험은 5℃ (냉장)의 온도에서 6일 동안 동일한 절차 (F2 내지 F15 각각에 대해 1개의 샘플)를 사용한 안정성 시험을 수반하였다.

도 16은 각각 17.78분 및 22.345분에서의 호변이성질체 체류 시간 ("RT") 피크를 갖는, 샘플 F7의 안정성 시험 (50℃에서 6일 동안)의 크로마토그램 (HPLC 분석, 350 nm)을 나타낸다.

도 17은 각각 17.775분 및 22.341분에서의 호변이성질체 RT 피크를 갖는, 샘플 F14의 안정성 시험 (50℃에서 6일 동안)의 크로마토그램 (HPLC 분석, 350 nm)을 나타낸다.

도 18은 각각 17.780분 및 22.345분에서의 호변이성질체 RT 피크를 갖는, 샘플 F15의 안정성 시험 (50℃에서 6일 동안)의 크로마토그래프 (HPLC 분석, 350 nm)를 보여준다.

도 19는 대조군으로서의 API (화학식 I)의 표준 용액의 크로마토그래프 (HPLC 분석, 350 nm)를 나타낸다.

도 20은 용매/희석제만 있는 (API, 제제, 또는 임의의 다른 부형제가 없음) 블랭크 용액 (희석제)의 크로마토그래프 (HPLC 분석, 350 nm)를 나타낸다.

이론에 얽매이는 것 없이, API (화학식 I)는 엔올 및 케토 형태를 포함하여 호변이성질체화되는 것으로 여겨진다. 이 HPLC 방법을 사용하는 경우, API (화학식 I)의 케토 형태는 보다 빨리 용리될 수 있고 (약 17.78분), API (화학식 I)의 엔올 형태는 보다 늦게 용리될 수 있다 (약 22.34 내지 22.35분). HPLC 분석의 파라미터 내에서, 호변이성질체의 엔올 형태는 서로에 대해 위치 1,3에 있는 엔올 양성자와 케톤 산소 사이의 접합 뿐만 아니라 분자내 수소 결합에 의해 안정화될 수 있다 (화학식 I은 1,3-디케톤을 포함한 호변이성질체의 케토 형태를 나타냄).

수성 시스템의 존재 하에서의 API의 용해도

화학식 I의 API는 수성 상, 이 경우에는 수성 시스템에서 실제적으로 불용성인 소수성 분자 (월드 와이드 웹 주소 "solubilityofthings.com/levels-of-solubility" 참조)이다. 화학식 I의 API가 수성 시스템에 있는 경우, 이는 결정을 형성하고 용액으로부터 침전된다. 보다 큰 화학식 I 용해도를 허용하는 상용성 매트릭스를 조사하기 위해, 화학식 I을 함유하는 다양한 시스템을 실온에서 24시간 동안 저장하고, 편광 현미경 하에 검사하여 화학식 I 결정 침전의 존재 또는 부재를 관찰하였다.

예상외로, 다양한 시스템 중에서, 고농도의 디메티콘의 존재는 화학식 I의 침전을 유도하는 것으로 밝혀졌다.

예를 들어, 제제 F13은 제제 F9, F11 및 F12와 비교할 때 최저량의 총 용매를 포함한다. F13에서 API (화학식 I)의 결정은 실온에서 24시간 후에 관찰되었고, 비교물로서의 F9, F11, 또는 F12에서는 관찰되지 않았다. 이 경우에 "총 용매"는 이소프로필 미리스테이트, 벤질 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디메티콘의 합이다. 용매-대-API 비는 제제 중 API (화학식 I)의 중량%와 비교한 "총 용매"이다. 용매-대-디메티콘 비는 제제 중 디메티콘의 중량%와 비교한 "총 용매"이다.

표 2. F3, F9, F11, F12, 및 F13의 용해도 비교

F13이 최저량의 용매 (% w/w) 및 최저 용매-대-API 비를 함유하지만, F12는 F13과 비교할 때 유사한 양의 용매 및 용매-대-API 비를 포함한다. F13에서 관찰된 신속한 API 침전은 소량의 용매 및 또한 낮은 용매-대-디메티콘 비로부터 발생된 것일 수 있다. 결과는 보다 많은 양의 디메티콘이 제제로부터의 화학식 I의 침전을 유발할 수 있음을 나타내었다.

F2-F15 중 임의의 것에서 최저량의 용매를 함유하는 제제 F13이 API 결정을 갖는 것으로 관찰되었으며, 이는 이것이 API 침전에 유리한 매트릭스를 함유할 수 있음을 나타낸다. 그러나, F12는 또한 유사한 범위의 용매를 함유하지만, API는 F12로부터 침전되지 않는다. 따라서, 디메티콘의 존재는 예상외로 제제 중 API의 용해도를 감소시키는 것으로 보인다. 추가적으로, 광범위한 총 용매는 제제 중 화학식 I의 농도에 따라 제제 중 API의 충분한 용해도를 제공하는 것으로 보인다 (표 2). 제제 중 상이한 농도의 화학식 I에 적합한 용매의 양에 대한 범위 또는 경계를 결정하는 것은 어렵다. 따라서, 용매-대-API 비를 사용하여 충분한 화학식 I의 용해도를 허용하는 총 용매의 한계를 명확화하고 설정하였다. 요약하면, 제제 F9, F11, F12, 및 F13에서의 화학식 I의 용해도 결과는 용매-대-API 비가 82.0 (82:1) 미만이고 용매-대-디메티콘 비가 2.3 (2.3:1) 미만인 경우에 화학식 I이 용이하게 침전된다는 것을 나타낸다. 따라서, 예상외로 이들 2가지 인자 (82 이상의 용매-대-API 비, 및 2.3 이상의 용매-대-디메티콘 비)가 화학식 I의 API의 충분한 안정성을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

상이한 디메티콘 중 API 용해도

이어서 각각 4.6 센티스토크 (cSt) 및 500 cSt의 점도를 갖는 상이한 유형의 디메티콘을 평가하여, 상이한 디메티콘 유형이 API 결정화에 대해 유사한 효과를 갖는지 여부를 결정하였다 (표 3). 디메티콘 농도가 1.20% w/w 내지 7.00% w/w 범위인 크림 제제에서 API의 용해도를 조사하였다.

표 3. 디메티콘 평가를 위해 제조된 제제

* 시약 등급

** 표 3에서의 "용매"는 이소프로필 미리스테이트, 벤질 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디메티콘의 합이다.

*** 표 3에서의 "계면활성제"는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 올레산의 합이다.

제제 중 디메티콘 농도가 1.20% w/w인 경우, 디메티콘 유형에 상관없이 결정화는 관찰되지 않았다. 다른 한편으로는, API 결정화는 편광 현미경검사 하에 3.50% w/w의 농도에서 관찰되었다 (표 4).

추가적으로, API 결정화는 용매 대 API 비가 117일 때 7.00% w/w 사건의 4.6 cSt 디메티콘을 갖는 크림 제제에서 관찰되었다 (표 4). 결과는 디메티콘의 양이 API 용해도로 이어지는 중요한 인자임을 나타내었다. 과도하게 높은 농도 (7% w/w 만큼 높음)는 높은 용매 대 API 비와 무관하게 API 결정화를 유도하였다. 따라서, 디메티콘은 3.5% w/w 미만이어야 한다.

표 4. API 결정화의 편광 현미경 평가

* 표 4에서의 "용매"는 이소프로필 미리스테이트, 벤질 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디메티콘의 합이다.

제제 D1 내지 D5의 편광 현미경검사 분석

도 21은 샘플 D1의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 편광 및 침형 (바늘) 모양을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 백색 박스 테두리로 표시되었다 (백색 박스 테두리에 제시된 것보다 도 21에 더 많은 API 결정이 존재함). API 결정으로부터 반사되는 편광은 황색 또는 황색빛 오렌지색 광 (도 21 내지 23에서 백색 또는 회색으로 제시됨)이며, 이는 오일 액적 (노이즈)의 광 반사로부터의 작은 백색 광을 갖는 흑색 배경에 대해 설정된다.

도 22는 샘플 D2의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 편광 및 침형 (바늘) 모양을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 백색 박스 테두리로 표시되었다 (백색 박스 테두리에 제시된 것보다 도 22에 더 많은 API 결정이 존재함).

도 23은 샘플 D3의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 편광 및 침형 (바늘) 모양을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 백색 박스 테두리로 표시되었다 (백색 박스 테두리에 제시된 것보다 도 23에 더 많은 API 결정이 존재함).

도 24는 샘플 D4의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

도 25는 샘플 D5의 편광 현미경검사를 나타낸다. API 결정은 발견되지 않았으며, 이는 충분한 용해도 및 물리적 안정성을 나타낸다. 배경의 광은 오일 액적의 광 반사 (노이즈)로 인한 것이다.

제제 순도 및 불순물

제제 F2 내지 F15 중 화학식 I의 순도 및 총 불순물 (%)은 표 5에 제시된다.

이 경우에, "불순물" 또는 "불순물들"은 API % 순도 (중량 기준)의 손실로서 정의된다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, API % 순도의 손실, 즉 불순물은 제약 제제 기술분야에 공지된 바와 같이 API 이외의 다른 화합물의 형성을 포함할 수 있고, 이들 화합물은, 존재하는 경우에, 350 nm에서 API와 유사한 흡광 계수를 갖는 것으로 추정된다 (계산의 목적을 위해).

표 5. 제제 F2-F15의 순도 및 불순물

*순도는 API 케토 및 엔올 호변이성질체의 합의 면적 백분율이다.

이전에 기재된 바와 같이, 제제를 50℃에서 6일 동안 두고, HPLC에 의해 분석하였다. 이러한 일련의 실험에서, 기재된 바와 같은 시험 조건 하에 제공된 5% 초과의 총 불순물을 갖는 제제는 부적합한 것으로 간주되었다. 따라서, 충분한 안정성은 안정성 시험의 결과에 따라 5% 이하의 총 불순물로 추가로 정의될 수 있다.

제제 중에서, F14 및 F15는 표 5에 제시된 바와 같이 안정성 시험 후에 5% 초과의 총 불순물을 제공하였다. 제제 F2 내지 F13은 표 5에 나타낸 바와 같이 안정성 시험 후에 5% 이하의 총 불순물을 제공하였다. F2 내지 F13의 군 중에서, 관찰된 최대 불순물 수준은 F8에서 3.90%였다. 따라서, 제제 F2 내지 F13에서의 화학식 I의 API의 안정성 (화학적 안정성)은 제제 F14 및 F15에서의 화학식 I의 API의 안정성보다 우수하다. F14는 최대량의 계면활성제 (폴리옥실 40 스테아레이트 및 올레산)를 함유하였고, 이는 예상외로 계면활성제 시스템이 제제의 16% (w/w)를 초과할 때 API 불안정성을 생성하였다. 그러나, API는 이전의 용해도 시험에서 제제 F13으로부터 급속하게 침전되었음을 주목한다. 이러한 일련의 실험 (순도 및 불순물을 결정하기 위한 HPLC)에서, 각각의 제제의 분취물을 용해시킨 후, 관련 기술분야에서의 표준 절차와 같이, HPLC 상에서 샘플 분석을 실행하였다. 따라서, 이들 HPLC 실험은 API에 관한 순도 및 불순물 정보를 제공한다. F2, F14, 및 F15의 350 nm에서의 대표적인 HPLC 크로마토그램 (50℃에서 6일 동안의 안정성 시험으로부터)이 도 16-18에 제시된다.

표 6. 조성물 요소와 비교하여, 선택된 제제의 순도 및 불순물

* 순도는 API 케토 및 엔올 호변이성질체의 합의 면적 백분율이다.

** 표 6에서의 "계면활성제"는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 올레산의 합이다.

표 6에 제시된 바와 같이, F15 중 계면활성제 시스템 (계면활성제의 총량)은 9.5%였고, 이는 계면활성제의 총량이 8%인 F4와 유사하였다. 그러나, F15에서 관찰된 총 불순물 (8.58%)은 F4에서 관찰된 총 불순물 (2.21%)보다 훨씬 더 컸다. 표 6의 F4 및 F15의 조성물을 비교할 때, F15에는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 양이 더 많았다. 따라서, 제제 중 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 양은 API의 충분한 안정성에 대한 기여 인자일 수 있다. 국소 약물, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에 대한 널리 공지된 침투 증진제는 API (화학식 I)에 대해 우수한 용해도를 제공한다. 그러나, 보다 많은 양의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 API의 불안정성은 API (화학식 I)에 대한 용매 및 증진제의 추가 첨가가 어렵다는 것을 나타낼 수 있다.

제제 F8이 F2 내지 F12 중 총 불순물이 가장 많았다. 그러나, F2 내지 F12 사이의 총 불순물의 차이는 5% 미만이었다. F2 내지 F12 사이의 총 불순물의 이러한 좁은 범위는 각각의 성분이 API (화학식 I)의 불안정성에 대해 갖는 효과 때문일 수 있다.

API 안정성에 영향을 주는 비-이온성 계면활성제의 농도

높은, 중간 및 낮은 농도인 25% w/w, 9.50% w/w, 및 5.00% w/w의 다양한 유형의 비-이온성 계면활성제를 사용하는 제제를 API 안정성에 대해 추가로 평가하였다 (표 7). 제제 S1-S3, S5-S7, 및 S9 -S11 중 API의 순도 및 총 불순물 (%)을 표 8에 나타내었다. 제제를 안정성 챔버에 넣고, 제6일 또는 제17일에 50℃에서 그의 안정성에 대해 시험하였다.

표 7. 다양한 유형의 비-이온성 계면활성제를 갖는 제제

* NF 또는 제약 등급.

** 표 7에서의 "용매"는 이소프로필 미리스테이트, 벤질 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디메티콘의 합이다.

*** 표 7에서의 "계면활성제"는 올레산 및 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 또는 폴리소르베이트 80의 합이다.

표 8. 다양한 농도의 비-이온성 계면활성제에서의 API의 총 불순물

*총 불순물은 API 피크(들) (API 피크(들)는 케토 및 엔올 호변이성질체 피크를 포함함) 이외의 HPLC 피크의 백분율 면적의 합이었다.

9.5% w/w 및 25% w/w의 비-이온성 계면활성제를 갖는 제제가 불충분한 API 안정성을 갖는 것으로 관찰되었다. 추가적으로, 비-이온성 계면활성제의 훨씬 더 높은 농도 (25% w/w)에서, 제제 S9-S11은 빠르게는 제6일째부터 과도하게 높은 불순물을 나타내었다. 따라서, 비-이온성 계면활성제의 양은 불안정성 문제를 피하기 위해 9.5% w/w 미만의 농도로 제한되어야 한다.

달리 정의되지 않는 한, 사용된 모든 기술 과학 용어는 이들 시스템, 장치, 방법, 공정 및 조성물이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.

본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단어 "포함하다", "갖는다" 및 "포함하다" 및 그의 모든 문법적 변형은 각각 추가의 요소 또는 단계를 배제하지 않는 개방적이고 비-제한적인 의미를 갖는 것으로 의도된다.

"임의로"는 후속하여 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 발생하지 않을 수도 있다는 것을 의미한다. 이 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다.

단어 "대략" 또는 "약"이 사용되는 경우에, 이 용어는 ±10% 이하, 5% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 0.1% 이하, 또는 0.01% 이하의 값의 변동이 존재할 수 있음을 의미할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로"는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.99%, 또는 적어도 약 99.999% 등과 같이 다수, 또는 대부분을 지칭한다.

범위는 대략 한 특정 값에서부터 대략 또 다른 특정 값까지로 표시될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우에, 또 다른 실시양태는 상기 범위 이내의 모든 특정 값 및 그의 조합과 더불어, 하나의 특정 값에서부터 다른 특정 값까지인 것으로 이해되어야 한다.

단지 몇 개의 예시적인 실시양태가 상기에 상세히 설명되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명으로부터 실질적으로 벗어나지 않고 다수의 수정이 예시적인 실시양태에서 가능하다는 것을 즉시 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 모든 이러한 수정은 하기의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 개시내용의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 청구범위에서, 기능식 청구항(means-plus-function clause)은 인용된 기능을 수행하는 것으로서 본 명세서에 설명된 구조 및 구조적 등가물, 뿐만 아니라 등가 구조도 포괄하도록 의도된다. 청구항이 관련 기능과 함께 단어 '을 위한 수단'을 명시적으로 사용하는 것을 제외하고는, 본 명세서의 임의의 청구항의 어떠한 한정에 대해서도 35 U.S.C. § 112(f)를 인용하지 않는 것은 본 출원인의 명시적인 의도이다.

Claims

(i) 0.001% w/w 내지 0.2% w/w 범위의 활성 제약 성분 (API)으로서의 화학식 I의 쿠르쿠미노이드 화합물 및/또는 그의 염; 및

(ii) 적어도 8% w/w의 양의 오일 용매 시스템
을 포함하며,
여기서 % w/w는 제약 조성물의 전체 중량과 비교된 것인
국소 적용에 적합한 제약 조성물.
제1항에 있어서,
(iii) 비-이온성 계면활성제 및 지방산을 포함하는 1.6% w/w 내지 16% w/w 범위의 계면활성제 시스템
을 추가로 포함하는 제약 조성물로서,
여기서 오일 용매 시스템은 8% w/w 내지 32% w/w 범위이고, 상기 오일 용매 시스템은 이소프로필 미리스테이트, 벤질 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디메티콘을 포함하는 것인 제약 조성물.
제2항에 있어서,
비-이온성 계면활성제가 세테아릴 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 콜레스테롤의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 라놀린 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르, 에톡실화 메틸 글루코시드, 에톡실화 알킬 페놀, 올레일 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리디메틸 실록산, 메틸 글루코스 폴리-에스테르, 메틸 글루코스 폴리-에테르, 피마자 오일의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 지방산 에스테르의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 및 알콜 에스테르의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고;
지방산은 코코넛 산, 이소스테아르산, 미리스트산, 올레산, 리시놀레산, 스테아르산, 운데실렌산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인
제약 조성물.
제2항에 있어서, 디메티콘이 3.5% w/w 미만의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
제4항에 있어서, 오일 용매 시스템 및 API가 82:1 초과의 용매-대-API 비를 갖는 것인 제약 조성물.
제4항에 있어서, 오일 용매 시스템 및 디메티콘이 2.3:1 초과의 용매-대-디메티콘 비를 갖는 것인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 계면활성제 시스템이 16% w/w 미만의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 지방산이 6.5% w/w 미만의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 비-이온성 계면활성제가 9.5% w/w 미만의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 9% w/w 미만의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.