JP2014111672A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1)ルリコナゾールと、2)カルボン酸及びその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤並びにPOE系非イオン界面活性剤から選択される1種又は2種以上の成分とを含有する医薬組成物であって、60℃3週間又は40℃6ヶ月の保存後において、ルリコナゾールのアミド誘導体の含有量が、ルリコナゾールの仕込み量に対して0.2質量%以下であることを特徴とする、医薬組成物。
【選択図】なし
Description
ルリコナゾールの開発過程では、化学式(2)に示されるアミド誘導体については全く知られておらず、製剤における溶剤選択において、この物質の生成の有無が重要な指標になることも全く知られていなかった。更には、化学式(2)に表されるアミド誘導体については、文献未記載の新規物質である。一般的に、ニトリルは酸またはアルカリにより水付加反応がおこり、アミドへ変換することが知られていることから、かかる物質は、ルリコナゾールのニトリル基への水付加により出来ると考えられるが、溶媒の種類により、保存条件下、この様な化合物が生成することは通常推測しがたい。また、この様なアミド体の生成が、酸性でも、アルカリ性でもない成分の組合せによって、防ぎうることも全く知られていないし、予測もされ得ない。また、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチル、アセトン、メチルエチルケトン、POE脂肪酸エステル、POEアルキル(アルケニル)エーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油、二塩基酸エステル、ヒドロキシエチリデンジホスホン酸、サリチル酸エチレングリコールとニトリル基との関係も全く知られていない。使用した溶媒の種類により、アミド体の生成が促進されたり、抑制され
たりするような例は今まであまり知られていない。
60℃3週間又は40℃6ヶ月の保存後において、化学式(2)に表されるアミド体の含有量が、ルリコナゾールの仕込み量に対して0.2質量%以下であることを特徴とする、医薬組成物。
(イ)
カルボン酸及びその誘導体:ミリスチン酸イソプロピル、ソルビタン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチル、二塩基酸エステル、サリチル酸エチレングリコール;
ケトン:アセトン、メチルエチルケトン;
リン酸及びその誘導体:ヒドロキシエチリデンジホスホン酸;
局所麻酔剤:リドカイン並びにその塩;
抗ヒスタミン剤:ジフェンヒドラミン並びにその塩;
POE系非イオン界面活性剤:POE脂肪酸エステル、POEアルキル(アルケニル)エーテル、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油
<3>更に、多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる1種又は2種以上を含有することを特徴とする、<1>または<2>に記載の医薬組成物。
<4>前記多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体は次の(ロ)群から選択されるものであることを特徴とする、<3>に記載の医薬組成物。
(ロ)
多価アルコール:1,3−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン;
中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール:ベンジルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール;
ピロリドン及びその誘導体:ピロリドン及びその誘導体
<5>1)化学式(1)に表されるルリコナゾールと、2)多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる1種又は2種以上とを1質量%未満含有する医薬組成物であって、
60℃3週間又は40℃6ヶ月の保存後において、化学式(2)に表されるアミド体の含有量が、ルリコナゾールの仕込み量に対して0.2質量%以下であることを特徴とする、医薬組成物。
(ロ)
多価アルコール:1,3−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン;
中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール:ベンジルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール;
ピロリドン及びその誘導体:ピロリドン及びその誘導体
<7>前記医薬組成物は、液剤またはクリーム剤であることを特徴とする、<1>〜<6>の何れかに記載の医薬組成物。
<8>カルボン酸及びその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤並びにPOE系非イオン界面活性剤から選択される1種又は2種以上の成分からなる、60℃3週間又は40℃6ヶ月の保存条件下での、化学式(1)に表されるルリコナゾールの化学式(2)に表されるアミド体への変換抑制剤。
苛酷条件(60℃3週間)又は加速条件(40℃6ヶ月)で保存試験を行い、アミド体の量が、ルリコナゾールの仕込み量の0.2質量%以下であること確認する工程を含む、ルリコナゾールを主薬とする医薬組成物の製造方法。
本発明の医薬組成物は、ルリコナゾールを含有する医薬組成物であって、その製造過程、或いは、保存過程において、ルリコナゾールより生成するアミド体(化学式(2))の該生成量を抑制した製剤である。具体的には、60℃3週間の保存後において、或いは、40℃6ヶ月の保存条件で、アミド体の生成量がルリコナゾールの仕込み量(配合量)に対して0.2質量%以下、すなわち、ルリコナゾールの含有量が1質量%の製剤であれば、製剤全量に対して、0.002質量%以下であることを特徴とする。より好ましくは、アミド体の生成量が0.1質量%以下、ルリコナゾールの含有量が1質量%の製剤では製剤
に対して0.001質量%以下である。
本発明の医薬組成物における、ルリコナゾールの好ましい含有量は、0.1〜20質量%であり、より好ましくは0.5〜15質量%であり、更に好ましくは1〜10質量%である。
本発明の医薬組成物としては、液剤、クリーム剤、ジェル、フォーム、噴霧剤、軟膏などの外用剤が好適に例示できる。この様な性状に調製するためには、製剤化成分の内から、アミド体を生成しやすい成分と、アミド体の生成を抑制する成分とを鑑別して、選び出し、群に分け、少なくともアミド体を生成しやすい成分を製剤成分として用いる場合は、アミド体の生成を抑制する成分を含有せしめる様に製剤設計することが好ましく例示できる。
また、アミド体の生成を抑制する成分については、積極的に含有させることが好ましく、この様な観点から、アミド体の生成を抑制する、カルボン酸並びにその誘導体、ケトン、リン酸並びにその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤及びPOE系非イオン界面活性剤から選択される成分を本発明の医薬組成物では必須成分とする。これらから選択される1種又は2種以上の成分を含有してもよい。
また、アミド体を生成しやすい成分としては、多価アルコールまたは中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール及びピロリドン及びその誘導体が例示でき、この様な成分を含有する場合には、前記アミド体を生成しにくい成分を同時に含有することが好ましい。これらから選択される1種又は2種以上の成分を含有してもよい。
この様な成分を組み合わせて、得られた医薬組成物の内、40℃6ヶ月の保存後において、或いは、60℃3週間の保存条件で、アミド体の生成量がルリコナゾールの仕込み量に対して0.2質量%以下、すなわちルリコナゾールの含有量が1質量%の製剤であれば
、製剤全量に対して、0.002質量%以下であることを確認し、これにより当該製剤は本発明の医薬組成物となる。本発明者が確認したところによれば、60℃3週間の保存条件と40℃6ヶ月の保存条件では相関する部分が多く、どちらの条件も使用可能である。すなわち、60℃3週間の保存条件と40℃6ヶ月の保存条件の結果は、一方を他方の結果と読み替えることが可能である。しかしながら、短期間で評価できることから60℃3週間の条件が好ましい。
なお、かかるアミド体を製造する場合は、ルリコナゾールを銅やイリジウム、アルミナ、ハイドロキシアパタイトなどのような金属触媒の存在下、水とともに処理することにより、製造できる。又、ルリコナゾールを含水エタノール中で酸やアルカリ作用させることによっても得られる。斯くして得られた、アミド体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやオクタデシル修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーや酢酸エチル・ノルマルヘキサン混液、エタノール、イソプロパノールなどからの再結晶などにより、精製され得ることが出来る。得られたアミド体を標準物質として、本発明のルリコナゾールを主薬とする医薬組成物の製造方法において、ルリコナゾールの類縁物質の指標として用いることができる。アミド体の示性値は以下の通りである。
m.p.:238〜244℃
−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液(水/アセトニトリル/酢酸(100)(50:49:1、v/v/v))溶液、流速;1.0mL/min.、検知;295nm
アミド体の生成を抑制する成分としては、カルボン酸並びにその誘導体、ケトン、リン酸並びにその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤及びPOE系非イオン界面活性剤から選択される成分が挙げられる。
具体的には、カルボン酸としては、乳酸、クエン酸、酒石酸のようなヒドロキシ酸、ギ
酸、炭酸、酢酸、脂肪酸のような脂肪族カルボン酸、安息香酸、サリチル酸のような芳香族カルボン酸などが好ましく例示でき、誘導体としては、塩或いはエステルが好ましく例示できる。カルボン酸塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸2水素1ナトリウム、酒石酸ナトリウム等のアルカリ金属塩などが好適に例示でき、カルボン酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、イソオクタン酸セチル、オレイン酸オクチルドデシル、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル、サリチル酸エチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル(モノステアリン酸ソルビタンなど)、或いは、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどの二塩基酸エステル、中鎖脂肪酸(炭素数8〜12)グリセリントリエステル、オリーブ油、イソステアリン酸グリセリントリエステル或いはトリアセチンなどのトリグリセリドが好適に例示できる。この内、アジピン酸ジイソプロピル等が好適に例示できる。
ケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトンが好ましく例示できる。
POE系非イオン界面活性剤としては、POE脂肪酸エステル、POEアルキル(アルケニル)エーテル、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油が好適に例示できる。
POE脂肪酸エステルとしては、POEオレイン酸エステル、POEステアリン酸エステル、POEイソステアリン酸エステル、POEミリスチン酸エステル、POEラウリン酸エステル等が好適に例示できる。POEアルキル(アルケニル)エーテルとしては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、POEラウリルエーテル、POEセチルエーテル、POEステアリルエーテル、POEイソステアリルエーテル、POEオレイルエーテル、POEベヘニルエーテル等が好適に例示できる。POEソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、POEソルビタンオレイン酸エステル、POEソルビタンステアリン酸エステル、POEソルビタンイソステアリン酸エステルが好適に例示できる。
該POE系非イオン界面活性剤においては、ポリオキシエチレン基の好ましい付加モル数は10〜40であり、より好ましくは15〜30である。
また、リン酸及びその誘導体としては、例えば、リン酸、薬学的に許容されるリン酸塩、ヒドロキシエチリデンジホスホン酸等が好適に例示できる。
局所麻酔剤としては、アミド型局所麻酔剤であることが好ましく、リドカイン並びにその薬学的に許容される塩が好適に例示できる。
抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミン系抗ヒスタミン剤、クロルフェニラミン系抗ヒスタミン剤であることが好ましく、ジフェンヒドラミン並びにその薬学的に許容される塩、クロルフェニラミン並びにその薬学的に許容される塩が好適に例示できる。
かかるアミド体の生成を抑制する成分は、1質量%以上含有する場合に、アミド体生成抑制への寄与が確認されることから、1質量%以上含有される場合が好ましく例示でき、5質量%以上含有することがより好ましく例示できる。また、処方上の物性の制限から、30質量%以下であることが好ましく、15質量%以下であることが特に好ましい。
アミド体の生成を促進する、製剤用の成分としては、多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール、又はピロリドン及びその誘導体を好ましく例示することが出来る。
多価アルコールとしては、炭素数3〜1,000の多価アルコールが例示でき、1,3−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンが好適に例示でき、中鎖、長鎖又は環状のアルコールとしては、脂肪族のアルコールであっても、芳香族のアルコールであっても良く、脂肪族アルコールとしては、炭素数8〜30のアルコールが例示でき、セタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどが好適に例示でき、芳香族のアルコールとしては、
ベンジルアルコール、フェネチルアルコールなどが好適に例示できる。
ピロリドン及びその誘導体としては、ピロリドンカルボン酸、N−メチル−2−ピロリドン、N−エチル−2−ピロリドン、N−プロピル−2−ピロリドン等のN−アルキル−2−ピロリドン等が好適に例示できる。
かかる成分は1質量%以上含有する場合に、アミド体生成への寄与が確認されることから、1質量%以上含有される場合、ともに前記アミド体の生成を抑制する成分を含有させることが、好ましく例示でき、5質量%以上含有する場合、アミド体の生成抑制成分をともに含有させることがより好ましく例示できる。また、処方上の必要性があっても、少なくとも30質量%以下であることが好ましく、15質量%以下であることが特に好ましい。また、かかるアミド体の生成を促進する成分は、極力その含有量を減らすべきであるが、有効成分の可溶化などの目的において、製剤上不可欠となる成分が多く、その場合には、前記のアミド体の生成を抑制する成分を含有させることが必須となる。成分の種類等にもよるが、該アミド体の生成を抑制する成分は、アミド体の生成を促進する成分に対して、少なくとも同質量程度含有されていることが好ましい。尚、これらの成分の内ベンジルアルコールは、可溶化性に優れるため、汎用されがちであるが、ルリコナゾールにおいては、アミド体生成の大きな誘因となるため、このものを可溶化剤として使用する際には、セトステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、プロピレングリコール等の他のアミド体生成促進成分との併用は避けた方が好ましい。特に、イソステアリルアルコール、セトステアリルアルコール及びプロピレングリコールの組合せのような、他のアミド体生成促進成分から選択される3種以上と組み合わせることは、アミド体生成の危険性を高めるため好ましくない。この様な場合には、同様にアミド体生成抑制を促す成分を組み合わせることが好ましい。一方、ポリエチレングリコールのようなアミド体生成促進成分は、ベンジルアルコールほどアミド体生成促進作用が存しないので、このものに対して、過度に、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、リン酸及びメチルエチルケトンの組合せのように、アミド体生成抑制剤をその目的のためだけに組み合わせて使用することは要せず、この様な過度の使用は処方の自由度を下げるので好ましくない。又、この様にアミド体の産生を促進する成分を含有しながら、60℃3週間の苛酷条件、或いは、40℃6ヶ月の加速条件において、アミド体の生成量が極めて少ない、具体的にはルリコナゾールの全配合量に対してアミド体の生成量が0.1質量%以下である製剤も、その抑制のメカニズム
は不明であっても、大変有用な製剤といえる。
本発明の医薬組成物は、通常医薬組成物で含有される任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン等の炭化水素類;ジメチコン、シクロメチコンなどのシリコーン類;ゲイロウ、モクロウ等のエステル類;オリーブ油、牛脂、ヤシ油などのトリグリセライド;ステアリン酸モノグリセライド、オレイン酸モノグリセライド、POEステアリン酸モノグリセリドのような必須成分に属しない非イオン界面活性剤;ラウリル硫酸ナトリウム、POEラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤;ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの脂肪酸;BHT、BHA、トコフェロールの様な抗酸化剤;着色剤;滑沢剤;矯味・矯臭剤などが好適に例示できる。これらを常法に従って処理し、保存試験によりアミド体の生成が抑制されていることを確認することにより、本発明の医薬組成物は製造することが出来る。
発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。
例えば外用剤であれば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾールを、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の医薬組成物を、症状鎮静後1〜2週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の医薬組成物は予防効果を奏する。
下記の処方に従って、ルリコナゾール製剤1〜4を作製した。即ち、処方成分を加熱攪拌して可溶化し、攪拌冷却してローション剤形の製剤1〜4を得た。これらを60℃3週間保存し、保存後にアミド体の含有量をHPLCで計測した。結果を表1に示す。これより、多価アルコールの種類によりアミド体の生成量が増えることが判る。また、アジピン酸ジイソプロピルの抑制効果で抑えられている製剤4は本発明の医薬組成物であることが判る。
5%1−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液(水/アセトニトリル/酢酸(100)(50:49:1、v/v/v))溶液、流速;1.0mL/min.、検知;295nm
実施例1と同様に、製剤5〜7及び製剤36を作製した。結果を表2に示す。アジピン酸ジイソプロピルによりアミド体が抑制されていることが判る。
実施例1と同様に製剤8〜11、37を作製し、60℃3週間の保存後のアミド体の量を計測した。結果を表3に示す。基本的には多価アルコール、及び、ベンジルアルコールはアミド体の生成を促進する作用があることが判る。これらの製剤は、アミド体促進成分が多いため、アミド体の生成を抑制できず、本発明の医薬組成物ではないことが判る。
実施例1と同様に次に示す処方に従って、製剤12及び比較製剤1を作製した。製剤12及び比較製剤1の60℃3週間の保存後のアミド体の含有量はルリコナゾール量に対し
て、それぞれ0.02質量%及び0.08質量%であった。中鎖脂肪酸トリグリセリド及びメチルエチルケトンのアミド体生成抑制作用により、ポリエチレングリコール400の添加で促進されているアミド体の生成が0.1質量%以下に抑制されていることが判る。これより、この製剤は本発明の医薬組成物であることが判る。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、製剤13〜16、38〜40を作製した。また、60℃3週間の保存後のアミド体の生成量も計測した。結果を表5に示す。これより、アジピン酸ジイソプロピルによりアミド体生成が抑制されていると考えられる。更に、ピロリドン類がアミド体の生成を促進しやすい傾向にあることも判る。これらの製剤の内製剤13、製剤39のみが本発明の製剤であるといえる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、製剤17〜21、41を作製し、アミド体の生成量を計測した。結果を表6に示す。これより、局所麻酔剤及び抗ヒスタミン剤にアミド体生成抑制作用が存することが判る。従って、アミド体生成を促進する成分を含有させ
る場合において、これらの成分を共存させるとアミド体の生成が抑制されることも理解できる。また、製剤20、21、41は本発明の外用剤であることも判る。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、製剤22〜30、42〜44を作製し、アミド体の生成量を計測した。結果を表7に示す。製剤22〜29は何れも製剤30に比較してアミド体の生成が抑制されていることが判る。即ち、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、サリチル酸エチレングリコール、クエン酸
トリエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのアミド体生成抑制効果が認められることが明白である。しかしながら、60℃3週間のアミド体の値が0.2質量%を超えているため、これらの製剤22〜30、42は何れも本発明の医薬組成物には属さない。言い換えれば、これらの製剤では、本発明のアミド体抑制剤の技術的範囲を実施しているが、本発明の医薬組成物の技術的範囲には属さないと言える。また、これはアミド体生成促進剤が含まれているからであるとも言える。
製剤43、44は、アミド体生成抑制効果が認められ、本発明の医薬組成物に属する。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、製剤31〜38、46、47を作製し、アミ
ド体の生成量を計測した。結果を表8に示す。製剤31〜38、46、47は何れも、アミド体生成を促進する成分と、アミド体生成を抑制する成分とを含有し、60℃3週間の保存条件でアミド体の生成量が0.2質量%以下であり、本発明の医薬組成物であることが判る。即ち、本発明の方法に従って、アミド体生成を促進する成分を含有させる場合には、同時にアミド体生成を抑制する成分を含有させることにより、アミド体の生成が抑制されることが証明された。
Claims (10)
- 前記カルボン酸及びその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤並びにPOE系非イオン界面活性剤から選択される成分は、次の(イ)群から選択されるものであることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
(イ)
カルボン酸及びその誘導体:ミリスチン酸イソプロピル、ソルビタン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチル、二塩基酸エステル、サリチル酸エチレングリコール;
ケトン:アセトン、メチルエチルケトン;
リン酸及びその誘導体:ヒドロキシエチリデンジホスホン酸;
局所麻酔剤:リドカイン及びその塩;
抗ヒスタミン剤:ジフェンヒドラミン及びその塩;
POE系非イオン界面活性剤:POE脂肪酸エステル、POEアルキル(アルケニル)エーテル、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油 - 更に、多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる1種又は2種以上を含有することを特徴とする、請求項1または2
に記載の医薬組成物。 - 前記多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体は次の(ロ)群から選択されるものであることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
(ロ)
多価アルコール:1,3−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン;
中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール:ベンジルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール;
ピロリドン及びその誘導体:ピロリドン及びその誘導体 - 前記多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる1種又は2種以上は次の(ロ)群から選択されるものであることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
(ロ)
多価アルコール:1,3−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン;
中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール:ベンジルアルコール、オレイルアルコール、イ
ソステアリルアルコール;
ピロリドン及びその誘導体:ピロリドン及びその誘導体 - 前記医薬組成物は、液剤またはクリーム剤であることを特徴とする、請求項1〜6の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項9に記載の方法により製造された、ルリコナゾールを主薬とする医薬組成物。
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