CN105026390A - 具有特异性结晶习性的晶型以及含有作为活性成分的该晶型的药物组合物 - Google Patents

具有特异性结晶习性的晶型以及含有作为活性成分的该晶型的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本申请提供了提高卢立康唑溶解性的方法。本申请提供了下式表示的卢立康唑的晶体，其中所述晶体具有这样的结晶习性，即(011)平面是特异性的晶体生长平面。该晶体的特征在于，I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和不少于25％，条件是针对在使用CuKα辐射的粉末X射线衍射法中在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。

Description

具有特异性结晶习性的晶型以及含有作为活性成分的该晶型的药物组合物
发明领域
本发明涉及具有结晶习性的卢立康唑(luliconazole)的晶体，其用作活性药物成分，并涉及含有所述晶体作为活性药物成分的药物组合物。
背景技术
卢立康唑为抗真菌剂，其在对真菌的作用方面表现优异。目前，卢立康唑广泛地用作治疗脚癣和体癣的药物或医药，并且其也将被应用于甲癣。关于卢立康唑的药物制剂(医药制剂)，以下是已知应该解决的问题，例如，卢立康唑被转化成立体异构体，例如SE异构体和Z异构体，以及施用后立即引起卢立康唑结晶(参见例如，专利文献1-6)。卢立康唑具有的溶解特性的问题在于如上所述的施用后立即引起结晶的问题，针对这一问题已经做出了很多调查或研究以实现药物制剂(医药制剂)。但是，由于该药物制剂系统在长期存储过程中形成结晶的问题，非常多的制剂已被淘汰或不被接受。系统中结晶是与有效浓度有关的问题，并因此确定的是，在该系统中的晶体沉淀是重要的问题之一。
此外，还可预期将卢立康唑施用于治疗肺炎和阴道炎(阴道炎,colpitis)，并不限于发癣菌，因为卢立康唑具有很强的抗真菌作用。特别地，对于这些疾病，卢立康唑还对毛滴虫(Trichomonas)具有抗原生动物作用，这些疾病极有可能共存。因此，可以肯定的是，卢立康唑与任意其他抗真菌剂相比，预期应用于此。对于上述疾病而言，通常采用口服给药或注射给药作为其给药途径。在注射给药的情况下，确实存在增溶(溶解)的问题。换句话说，肯定的是，期望开发任何提高卢立康唑溶解性的方式。
现有技术文件
专利文件：
专利文件1：WO2007/102241；
专利文件2：WO2007/102242；
专利文件3：WO2007/102243；
专利文件4：WO2009/031642；
专利文件5：WO2009/031643；
专利文件6：WO2009/031644。
发明内容
技术问题
本发明是在如上所述的情况下形成的，其目的是提供改善卢立康唑的溶解度的手段。
问题的解决
考虑到前面的情况，本发明的发明人不断进行了刻苦的研究和努力，为的是探寻改善卢立康唑的溶解性的任何方式。结果发现，具有(011)平面为特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体是通过以下获得的，在将卢立康唑重晶体在醇(例如乙醇等)中轻轻地搅拌的同时使卢立康唑重结晶，所述醇可含有水，发现该晶体具有对溶剂优异的亲和力，并且发现通过使用该晶体制备的溶液使卢立康唑的溶解度提高。因此，本发明已经完成。在本文中，本发明所用的短语“溶解度优异”并不是指以下状态，即肉眼观测到看起来为溶解状态，但不能被肉眼检测到的细小或微小晶体却以分散的方式存在，而是指这样的状态，即即使是当使用孔径为0.2-0.4μm的过滤器进行过滤时也不存在任何可通过过滤除去的晶体的状态。
具体地，本发明具有以下特征。
(1)卢立康唑的晶体，卢立康唑由下式表示，其中所述晶体具有这样的结晶习性，即(011)平面为特异性晶体生长平面：
(2)如(1)中定义的晶体，其中I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和不小于25％，条件是针对在使用CuKα辐射的粉末X射线衍射法中在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
(3)如(1)或(2)中定义的晶体，其中所述晶体具有单斜晶系。
(4)如(1)至(3)中任一项定义的晶体，其中所述晶体从可含水的醇中重结晶。
(5)卢立康唑晶体，其具有这样的结晶习性，即硫原子排列在个特异性晶体生长平面上。
(6)活性药物成分，其含有如(1)至(5)中任一项定义的晶体。
(7)生产药物组合物的方法，其包括以下步骤：将(1)至(5)中任一项定义的晶体或如(6)中定义的活性药物成分溶解在溶剂中，然后过滤通过灭菌过滤器(除菌滤器)。
(8)如(7)定义的方法，其中所述灭菌过滤器是具有0.2μm至0.5μm孔径的过滤器。
(9)通过(7)或(8)中定义的生产方法生产的药物组合物。
(10)如(9)中定义的药物组合物，其中所述药物组合物是用于阴道炎或肺炎的药物组合物。
本发明的有益效果
根据本发明，可能的是提供提高卢立康唑的溶解性的方式。
附图说明
图1显示的是针对实施例1的晶体1、实施例2的晶体2以及具有(11-1)平面为特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体进行的粉末X射线衍射测量的结果。
图2显示了对于实施例1的晶体1，通过使用卢立康唑的单晶X射线衍射数据获得的堆积图(半色调图像)。符号S代表的原子是硫原子。
实施方案描述
(1)本发明的卢立康唑的晶体
本发明卢立康唑的晶体的特征在于该晶体具有这样的结晶习性，即(011)平面是特异性晶体生长平面。上述具有结晶习性的晶体可通过以下制备：将卢立康唑溶于低级醇(例如乙醇等)中，同时加热(溶解温度：60-70℃)，冷却并温和搅拌，加入不良溶剂(例如水等)，晶体沉降，通过过滤的方式分离该晶体，并干燥该晶体，同时在30-40℃的低温下鼓风。在这个过程中，优选的是，所加入的不良溶剂的量是所述低级醇体积的10-40％，原因如下。也就是说，即使当该不良溶剂的量更大或更小时，该(011)平面在一些情况下也不能成为特异性晶体生长平面。此外，对于低级醇，优选使用具有2-4个碳原子数的醇。可以例如，乙醇，异丙醇和正丁醇作为优选实例来举例说明。还可以适当地加入乙醚和/或二异丙醚来调节溶解度。可将选自上述醇的两种或多种醇混合并使用所述混合物也作为重结晶溶剂。使用时上述醇可与水一起使用，或者，所述醇可按照预先含有的水的状态使用。优选采用的形式是，在该晶体溶解后加入水作为不良溶剂。
重结晶可依照任何常规的重结晶技术进行。
就卢立康唑晶体而言，还未知具有结晶习性的那些晶体。但是，本发明的发明人已经掌握，依据生产该晶体步骤的不同(例如，依据重结晶溶剂和重结晶方法的不同)得到各种具有不同特性的晶体。为了阐明其原因，本发明的发明人进行了重结晶，同时改变了该重结晶溶剂和重结晶方法，并且本发明的发明人进行了粉末X射线衍射测定。与此相关，图1显示的是具有(011)平面为特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体进行的粉末X射线衍射测量的结果。公认的是，对应于(011)平面的衍射峰的衍射角2θ的值为约13.5°。公认的是，在本发明的发明人迄今为止所进行的卢立康唑晶体的调查研究中，任何衍射峰均存在于该位置。但是，这种衍射峰从未出现过高强度。已判断发现了新的结晶习性。
具有上述这样的结晶习性，即(011)平面是特异性晶体生长平面的晶体具有存在于单斜晶体中的晶系。另一方面，具有(11-1)平面是特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体是通过从混合溶剂中重结晶卢立康唑得到的，所述混合溶剂是通过将等量的乙酸乙酯与正己烷混合得到的，该晶体也具有存在于单斜晶体中的晶系，其中所述衍射角，其作为粉末X射线衍射测定的结果，与具有(011)平面是特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体的衍射角一致。但是，两者之间的衍射强度不同。也就是说，可以认为，上述这两中晶体类型具有相同的晶型，但具有不同的结晶习性。
本文所述的晶体的特异性晶体生长平面是指相比于其他平面更容易在其上进行生长的平面。特异性晶体生长平面是这样的平面，其属于这样的衍射峰，当进行粉末X射线衍射测定时，在测定衍射角范围内该峰相比于其他衍射峰的积分强度而言具有明显更强的强度。可检测该晶体的特异性晶体生长平面，例如，其为这样的峰，其在针对该晶体的粉末X射线衍射测定中特异性地具有高衍射强度。
在本文中，短语“2θ的值提供在约13.5°”是指，例如，2θ提供在13.5°±0.7°的范围，优选地，2θ提供在13.5°±0.5°的范围。
本发明晶体的特征在于，提供在约2θ＝13.5°的衍射峰特别大。短语“提供在约2θ＝13.5°的衍射峰特别大”是指“提供在约13.5°的衍射峰的积分强度不小于全部衍射峰的积分强度总和的1/4，即，不小于25％，其与涉及在粉末X射线衍射法中在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰的积分强度的比例有关”。该数值是参考后续实施例中提及的该晶体的效果呈现的。
在另一观点中，短语“提供在约2θ＝13.5°的衍射峰特别大”可能是指“"I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和不小于1/4，条件是针对在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
可使用用于制备具有上述结晶习性的晶体的卢立康唑，而不考虑其晶系，前提是其纯度不小于90％且更优选地不小于95％。可合成上述卢立康唑，例如，根据日本专利申请公开号60-218387中所述的方法。也就是说，可将1-(氰基甲基)咪唑和二硫化碳反应得到化合物(III)，将化合物(III)与具有离去基的通式(II)化合物反应，并因此可得到用一定的通式(1)表示的化合物。当该化合物符合R＝X＝Cl且包括在用通式(1)表示的化合物中时，其为卢立康唑。上述离去基可通过以下优选地列举，例如，甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或卤素原子。
在该式中，Y和Y'代表离去基，且M代表碱金属。
(2)本发明的活性药物成分
晶体，其为根据上述所获得的本发明的晶体且其具有(011)平面是特异性晶体生长平面这样的结晶习性，该晶体在醇尤其是乙醇中具有良好的溶解性。本发明的晶体具有优异的功能，以避免任何剩余晶体，该剩余晶体通常是细小和微小的且用肉眼无法观察到。因此，即使是当使用具有小孔径的消毒滤纸进行过滤，也不会观察到活性成分的任何轻微下降，但如果不是本发明的晶体则会观察到。因此，本发明的晶体优选作为药物制剂(医药制剂)的活性成分，该药物制剂(医药制剂)是根据包括消毒过滤(除菌过滤)步骤的生产方法生产的。可以例如，针对阴道炎和肺炎的注射剂(注射药物)作为实例来优选地举例说明上述药物制剂(医药制剂)。可以肯定的是，上述特征几乎没有导致任何的不便或不利，即使是当将本发明的晶体施用于任何其他的药物制剂(医药制剂)时也是如此。因此，本发明的晶体可以被用作例如治疗毛癣菌病的治疗剂。这一特征在下文中进行进一步描述。也就是说，可通过0.2-0.5μm孔径除去其中的细小或微小的不溶物的处理或操作也有利于改善时间依赖的稳定性。鉴于上述事实，本发明的晶体可用作活性药物成分。该物质是本发明的活性药物成分。
除了卢立康唑晶体，本发明的活性药物成分可含有物质、杂质和在活性药物成分可允许范围内的类似物。但是，特别优选地是采用基本上由卢立康唑晶体所组成的形式。
<在粉末X射线衍生图中约2θ＝13.5°的衍射峰>
本发明晶体的结晶习性的特征在于，在该粉末X射线衍射图中在约2θ＝13.5°存在的衍射峰。已根据单晶体(单晶)X射线结构分析数据对在该粉末X射线衍射图中2θ＝13.5°的衍射峰进行理论计算。结果是，该衍射峰代表的是(011)平面。两个硫原子排列在这个平面上。与此相反，在另一晶体的情况下，该晶体是常规已知的晶体且其从正己烷-乙酸乙酯中重结晶，该晶体具有(11-1)平面是特异性晶体生长平面这样的结晶习性，其中苯基排列在这个平面上。这个平面是用在粉末X射线衍射图中在约2θ＝16°存在的衍射峰表示的平面。
(3)本发明的药物组合物
本发明的药物组合物的特征在于该药物组合物含有上述本发明的晶体或本发明的活性药物成分。上述晶体在低级醇(例如乙醇等)中具有良好的溶解性，其中肉眼几乎观察不到的细小或微小的晶体几乎不会残留在溶解步骤中。就此而言，上述细小晶体是通过过滤步骤除去，尤其是用0.2μm-0.5μm的孔径进行灭菌过滤。但是，当使用本发明的晶体时，任何上述细小晶体都不会残留。因此，可能会避免其对应的活性的减退。在上述操作中变劣的活性基本上不会影响MIC等的数据。但是，任何细微的影响都会对该药物的疗效的阈值起作用。因此，鉴于该药物的目的，优选的是活性劣化的量小。此外，任何剩余的细小晶体可以时间依赖性的方式诱导结晶。因此，从这个意义上讲，也优选地是将该细小或微小的晶体除去。因此，可以肯定的是，将本发明的晶体或本发明的活性药物成分用作药物制剂的活性成分，该药物制剂具有任何诱导上述活性劣化的可能，换句话说，将本发明的晶体或本发明的活性药物成分用在其生产步骤包括灭菌过滤步骤的药物制剂在中。本发明的药物组合物中卢立康唑的含量优选为相对于该药物组合物总量的0.1-30质量％，且更优选为0.5-15质量％。
本发明的药物制剂可通过以下生产：根据任意常规方法进行操作或处理，并且除了具有(011)平面是特异性晶体生长平面这一结晶习性的卢立康唑晶体外，向其中适当地添加，例如，溶剂、着色剂、抗氧化剂、螯合剂、乳化剂/分散剂、增溶剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、包衣剂和味道/气味矫正剂。
本发明的药物组合物优选地通过利用卢立康唑的特性来治疗或治愈由任何真菌引起的疾病，或预防该疾病的恶化。由任何真菌引起的疾病的示例为脚癣(例如脚气(athlete’s foot))、体癣(例如念珠菌病和花斑癣)和硬角蛋白部分的毛癣菌病(例如甲癣)。特别优选地是使用本发明的药物组合物来治疗硬角蛋白部分的疾病，例如甲癣，因为其疗效显著。本发明药物组合物的疗效特别优选地体现在指甲上。但是，该效果还作用于任何普通的皮肤真菌病。因此，针对皮肤真菌病且满足本发明组成的药物组合物也属于本发明的技术范围。上述皮肤真菌病可为，例如，以角质型物质传播的脚癣和毛癣菌病、其中以角质型物质传播的毛癣菌病出现在例如脚跟上且包括在脚癣中。对于上述皮肤真菌病，由于本发明的效果显著提高，因此，优选地施用至以角质型物质传播的毛癣菌病，其中任意常规试剂或药物无法对该疾病发挥作用。此外，还有可能优选地施用至例如由念珠菌(Candida)或毛滴虫(Trichomonas)引起的阴道炎(colpitis)和肺炎、经皮给药至外阴唇、阴道内给药、口服给药和注射给药。对于上述给药以对抗念珠菌或毛滴虫的情况，可能特别优选地是以给药至外阴唇进行举例说明。
可适当地选择使用方式，并考虑，例如患者的体重、年龄、性别和症状或病症。但是，对于成人而言，在正常情况下，优选以0.01-5g/天的量给药卢立康唑。可参考在治疗由任何真菌引起的疾病中常用的卢立康唑的量。在由毛滴虫等引起的任何疾病的情况下，卢立康唑也据此使用。
例如，在任何外用制剂的情况下，可举例说明如下，即以适当量一次性或每日若干次施用于患病部位。优选的是，上述治疗是每天进行的。在任何外用药物(试剂)的情况下，优选的是给药500mg-2000mg，每天给药一次或多次。在任何阴道用片剂的情况下，优选进行调整，使得卢立康唑的量为500-1500mg且进行阴道内给药，每日一次或几日一次。在阴道给药卢立康唑的情况下，可同时治疗原生动物(例如毛滴虫)和真菌(例如念珠菌)，这是优选的。特别地，在混合感染(组合感染)的情况下，可使用一种试剂进行治疗，这是优选的。此外，在单纯的毛滴虫感染导致的阴道炎的情况下，使用该药物治疗也能够同时预防性地避免念珠菌等的真菌感染，这是优选的。此外，即使是当目标微生物是任何真菌时，本发明的疗效也会显露。因此，具有该结晶习性的晶体以及含有作为本发明活性成分的所述晶体的药物组合物的权利或保护范围还包括作为抗真菌剂在治疗或预防由上述原生动物引起的同时感染(共感染(coinfection))中的用途。
在症状平息后再给药本发明的药物组合物1-2周，可避免上述疾病的复发和再感染。以此方式，本发明的药物组合物具有预防作用。
实施例
本发明将以实施例为示例，在下文中进行详细解释。但是，本发明并不限于下述实施例。
实施例1:
将150mL乙醇加至5g的卢立康唑中，然后回流并使其溶解。缓慢冷却至65℃，同时搅拌，并将这一温度保持10分钟。在这之后，向其中加入20mL水，然后搅拌并冷却。通过过滤收集沉降的晶体，然后干燥48小时，并在30℃进行鼓风风干，得到本发明的晶体1。晶体1的粉末X射线衍射图如图1所示。该粉末X射线衍射测定在以下条件下进行：仪器：由RigakuCorporation生产的XRD-DSCII，条件：X射线源：CuKα，测量温度：室温，管电压：40kV，管电流：40mA，2θ：5-35°，步距角：0.05°。基于该数据，分析认为，这个图的2θ＝13.5°的衍射峰位于(011)平面，同时将其与单晶X射线结构分析的数据进行对照。单晶X射线结构分析所得到的特征值如下述<单晶X射线结构分析数据>中所示。该单晶X射线结构分析是在以下条件下进行的：仪器：由Rigaku Corporation生产的RU-H2R，条件：X射线源：CuKα，测量温度：26℃，管电压：50kV，管电流：180mA，2θ最大值：150.0°，结构分析方法：直接法(SHELX 86)。此外，该单晶X射线结构分析的各种数据片段，以及(11-1)平面和(011)平面在该粉末X射线衍射图中的峰面积比如下述<在粉末X射线衍射测定中的积分强度比>所示。图2显示的是通过计算(软件名称：Mercury)由单晶X射线结构分析所得到的分析值而确定的晶体结构和特异性晶体生长平面。
其中该(11-1)平面为特异性晶体生长平面的比较性实施例的晶体是通过从混合溶剂中重结晶卢立康唑得到的，所述混合溶剂是通过将等量的乙酸乙酯与正己烷混合而得到。在这个物质的情况下，I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和为61％，且I(011)相对于该总和为2％，条件是针对在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
<单晶X射线结构分析数据>
晶系：单斜晶体
空间群：P21
晶格常数：
β＝95.917(9)°
R因子：
R＝0.046
Rw＝0.047
<在粉末X射线衍射测定中的积分强度比>
I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和是54％，且I(11-1)相对于该总和为2％，条件是针对在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
<实施例2>
将150mL乙醇加至5g卢立康唑中，然后回流并将其溶解。缓慢冷却至70℃并搅拌，将这一温度保持10分钟。向其中加入15mL水，然后搅拌并冷却。通过过滤收集沉降的晶体，然后干燥48小时，同时在30℃鼓风风干，得到本发明的晶体2。晶体2的粉末X射线衍射图如图1所示。
由该单晶X射线结构分析获得的特征值如下。此外，该单晶X射线结构分析的各种数据片段，以及(11-1)平面和(011)平面在该粉末X射线衍射图中的峰面积比如下所示。
所示粉末X射线衍射测定以及所述单晶X射线结构分析以与实施例1相同的方式进行。
<单晶X射线结构分析数据>
晶系：单斜晶体
空间群：P21
晶格常数：
β＝95.917(9)°
R因子：
R＝0.046
Rw＝0.047
<粉末X射线衍射测定中的积分强度比>
I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和为26％，且I(11-1)相对于该总和为5％，条件是针对在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
<实施例3>
调查了该晶体对阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)(临床上分离株)的作用，同时将其与具有(11-1)平面为特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体进行比较。10％乙醇/生理盐水的溶液用作对照。
上述比较性实施例的晶体为具有(11-1)平面为特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体。晶体2为具有(011)平面为特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体。
称出7.02mg量的各卢立康唑晶体，向其中加入10mL乙醇以溶解该晶体。肉眼观察确定不存在该晶体后，使用100μL该溶液作为等分试样，并向其中加入900μL生理盐水。使用具有0.22μm孔径的过滤器对得到的溶液进行灭菌过滤，得到5.02μg/mL(最终浓度)的样品。从中取出250μL的等分试样，向其中加入250μL的10％乙醇/生理盐水，得到2.51μg/mL(最终浓度)的样品。
将0.5mL的各样品加至“毛滴虫培养基F”(由Fuji Pharma Co.，Ltd.生产)，并向其中加入100μL的毛滴虫培养物(5x 103个毛滴虫)，然后培养96小时。在冰水中冷却10分钟后，搅拌该培养基，使其铺展在血细胞计数器上以对存活的毛滴虫个数进行计数。作为对照，加入0.5mL 10％乙醇/生理盐水以代替该样品。结果如表1所示。因此，可以理解，MIC几乎没有变化，但相比于具有(11-1)平面是特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体而言，晶体2在MIC附近时在抑制毛滴虫生长方面明显要更好。此外，根据以下事实，即(011)平面的峰面积比为26％，可评估并确定，如果I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和不小于25％时，那么可提供上述效果，条件是针对在使用作为X射线源的CuKα的粉末X射线衍射法中在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
表1
<实施例4>
准确称量3.45mg的量的各晶体1和晶体2，将其各自溶于10mL乙醇中，与实施例3的方式相同。肉眼观察确定不存在该晶体后，使用100μL该溶液作为等分试样，并向其中加入900μL生理盐水。使用具有0.22μm孔径的过滤器对得到的溶液进行灭菌过滤，得到样品或标本。将0.5mL的各标本加至“毛滴虫培养基F”中(由Fuji Pharma Co.，Ltd.生产)。此外，加入100μL毛滴虫培养物，已经对其进行了预培养并通过加至培养基中制备成为2.7x 105个/mL，然后在37℃培养72小时(最终浓度：2.4μg/mL)。完成培养后，使用血细胞计数器对存活的毛滴虫个数进行计数。结果如表2所示。应理解，其中对应于(011)平面的衍射峰的积分强度比为54％的晶体1提供的抗毛滴虫作用比对应于(011)平面的衍射峰的积分强度比为26％的晶体2的抗毛滴虫作用更加出色。因此，对于本发明的效果，可评估并确定，该平面的组成比(constitutive ratio)越大，所呈现的效力越大，这是针对那些对应于(011)平面的衍射峰的积分强度比不小于25％的晶体。
表2
存活的原生动物数量
(100000个/mL)
<实施例5>
根据以下配方制备外用皮肤制剂。也就是说，将制剂组分A和B加热、搅拌并溶解。之后，将组分B加至组分A中，然后将其中和、搅拌并冷却。使用具有0.32μm孔径的过滤器进行灭菌过滤。该制剂用于治愈或治疗脚癣、外阴唇的念珠菌病和外阴唇的毛滴虫病。
表3
工业应用
本发明可用于制药。

Claims (10)

1.卢立康唑的晶体，卢立康唑由下式表示，其中所述晶体具有这样的结晶习性，即(011)平面是特异性晶体生长平面：
(卢立康唑)。
2.根据权利要求1的晶体，其中I(011)相对于I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和不少于25％，条件是针对在使用CuKα辐射的粉末X射线衍射法中在2θ＝5至35°范围内检测的衍射峰，对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
3.根据权利要求1或2的晶体，其中所述晶体具有单斜晶系。
4.根据权利要求1-3中任一项的晶体，其中所述晶体从可含有水的醇中重结晶。
5.卢立康唑的晶体，其具有这样的结晶习性，即硫原子排列在一个特异性晶体生长平面上。
6.活性药物成分，其含有权利要求1-5中任一项定义的晶体。
7.生产药物组合物的方法，其包括以下步骤：将权利要求1-5中任一项定义的晶体或权利要求6中定义的活性药物成分溶解在溶剂中，然后通过灭菌过滤器过滤。
8.根据权利要求7的方法，其中所述灭菌过滤器为具有0.2μm至0.5μm孔径的过滤器。
9.药物组合物，其由权利要求7或8所定义的生产方法生产。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述药物组合物是适用于阴道炎或肺炎的药物组合物。
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