CN108392479A - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其应用，涉及医药技术领域。所述的药物组合物包括镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与喹诺酮类、β‑内酰胺类和/或四环素类抗生素中的一种或多种抗生素以1:500～128:1的质量配比进行组合，应用于制备治疗和预防耐药菌引起的疾病用药物。本发明组合物能有效解决细菌对多种抗生素的耐药问题，组合物成分之间具有显著的协同增效作用，为临床上使用抗菌药物中降低抗菌药物的用量，从而相应降低抗生素产生的副作用和治疗费用，降低耐药菌对抗菌药物的敏感性方面有广泛的应用。

Description

一种药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是一种药物组合物及其应用。
背景技术
目前医院感染病患的常见致病菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌等的耐药问题越来越严重。然而，随着广谱抗生素的不当使用，我国因抗生素滥用导致的耐药问题尤为突出(Glover M,Moreira C G,Sperandio V,et al.Recurrenturinary tract infections in healthy and nonpregnant women[J].UrologicalScience,2014,25(1):1-8.)。它们不仅对单一抗生素有很强的耐受能力，并且往往同时对多种抗生素具有耐药性，临床治疗己十分困难。目前抗生素(如喹诺酮类、β-内酰胺类等药物)治疗仍为抗感染的一线治疗方法。
针对耐药菌产生耐药性的机制有致病菌产生多种抗生素酶(如β-内酰胺酶)，这些酶能使抗生素在到达致病菌靶点结构被改变(如抗生素被水解，被羟基化)，从而导致抗生素失去抗菌活性。药学家针对这种耐药机制，研制了抑制抗生素酶活性的β-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，至今还没有更新的抑制剂用于临床。因此寻找新型治疗抗耐药菌感染的药物已成为药物研究的热点。
本发明从微生物发酵样品中筛选出一种具有抗耐药菌活性的化合物，结构鉴定为镰刀菌酸(fusaric acid)，镰刀菌酸本身对很多不同真菌和细菌有抑制作用(Matheron ME,Koike S T.First report of Fusarium wilt of lettuce caused by Fusariumoxysporumf.sp.Lactucae in Arizona[J].Plant Disease,2003,87(10):1265.)。如中国201010295541.3公开的一种由海洋镰刀霉菌属分离提取的化合物及其应用，是通过对镰刀霉菌QY010进行发酵，分离、纯化的活性化合物，化学名称为5-丁基吡啶甲酸，该活性化合物是通过铜绿假单胞菌筛选模型QSIS2和紫色杆菌模式菌株CV026筛选得到的；该化合物在不杀死致病菌的浓度范围内，对铜绿假单胞菌和紫色杆菌群体感应系统具有双重抑制作用，能够抑制细菌群体感应调控的致病行为，并且该化合物能够显著降低紫色杆菌紫色菌素的产量，降低的铜绿假单胞菌群体感应调控的毒力因子，减弱致病菌的耐药性。又如中国专利CN201610168770.6提供了镰刀菌酸在抑制稻瘟病菌上的应用，其是通过菌丝生长速率法和含药培养基平板表面孢子萌发法发现镰刀菌酸对水稻稻瘟病菌菌丝生长和孢子萌发有很强的抑制作用，尤其对孢子萌发作用更强，其抑制菌丝生长的EC50值为326.3614mg/L；抑制孢子萌发的EC50值为40.167mg/L。该研究将镰刀菌酸作为一种新型农用抗生素，对水稻稻瘟病菌有很强的抑制作用，且不危害人畜、不杀伤天敌，有利于生态平衡和稳定。再如中国专利CN201310569201.9公开了镰刀菌酸在抑制稻曲病菌上的应用。通过菌丝生长速率法和孢子萌发菌落抑制法发现镰刀菌酸能有效的抑制稻曲病菌的菌丝生长和孢子萌发。通过田间试验结果发现镰刀菌酸对稻曲病有较好的防治效果。其中有效成分使用剂量为200mg/L、300mg/L和400mg/L对稻曲病的平均防效分别可达48.40％、54.92％和63.08％。该研究发现利用镰刀菌酸对水稻稻曲病菌有很强的抑制作用及较好的防治效果。以上研究均为镰刀菌酸本身对很多不同真菌、细菌或病毒有抑制作用，但未发现涉及镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与一种或多种抗生素联合用药的应用。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种药物组合及其应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种药物组合物，包括由镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与抗生素的组合。
所述的药物组合物中，所述镰刀菌酸(fusaric acid)为无色针状结晶，其结构式如下：
经高分辨质谱、核磁氢谱、碳谱的物化参数是：
高分辨质谱：HR-ESI-MS m/z 180.2451[M+H]+，分子式为C10H13NO2；
核磁氢谱：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.52(1H,br s),8.17(1H,d,J＝7.6Hz),7.72(1H,d,J＝7.6Hz),2.72(2H,t,J＝7.6Hz),1.65(2H,m),1.37(2H,m),0.94(3H,t,J＝7.6Hz)；
核磁碳谱：13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:164.9(C-11),148.0(C-6),144.2(C-2),143.4(C-5),138.4(C-4),124.0(C-3),33.0(C-7),32.8(C-8),22.3(C-9),13.9(C-10)；
所述的镰刀菌酸型化合物包括镰刀菌酸在药学上接收的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
进一步地，所述的盐、盐的水合物、酯或前体药物包括钠、钾、钙、氨和胺所形成的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
进一步地，所述的胺包括苯胺、乙醇胺、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、N,N-二苄基-1,2-乙二胺。
本发明所述的药物组合物应用于制备治疗和预防耐药菌引起的疾病用药物。
所述的药物组合物在使用时，可以依次或同时将镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与一种或多种抗生素的制剂混合或分别用药，以最终达到使用本发明所述组合物的目的。
所述的抗生素包括喹诺酮类、β-内酰胺类和/或四环素类中的一种或多种。
所述的抗生素包括环丙沙星、左氧氟沙星、头孢曲松、氨苄西林、四环素等中的一种或多种。
所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与抗生素的质量体积比为1:500～128:1。
进一步地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与环丙沙星的质量体积比为1:4～64:1。
优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与环丙沙星的质量体积比为1:4～8:1。
更为优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与环丙沙星的质量体积比为1:2～4:1。
进一步地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与左氧氟沙星的质量体积比为1:8～64:1。
优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与左氧氟沙星的质量体积比为1:4～8:1。
更为优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与左氧氟沙星的质量体积比为1:4～2:1。
进一步地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与头孢曲松的质质量体积比为1:64～64:1。
优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与头孢曲松的质量体积比为1:4～16:1。
更为优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与头孢曲松的质量体积比为1:2～8:1。
进一步地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与氨苄西林的质量体积比为1:500～64:1。
优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与氨苄西林的质量体积比为1:250～16:1。
更为优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与氨苄西林的质量体积比为1:250～8:1。
进一步地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与四环素的质量体积比为1:128～128:1。
优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与四环素的质量体积比为1:16～4:1。
更为优选地，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与四环素的质量体积比为1:16～1:1。
本发明组合物的给药途径可为注射给药、口服给药、外用给药。
所述的注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
本发明组合物的剂型可以是液体剂型、固体剂型。
所述的液体剂型可以是溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。
本发明的组合物可接受一种和/或多种药学上可接受的载体制备成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂。
所述的载体包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂、助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。所述的载体优选水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酯等。
优选地，可将本发明的组合物制成注射制剂。
所述的注射制剂包括溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂。
所述的注射制剂包括含水或非水型的制剂。
本发明药物组合物的给药剂量取决于多种因素，可根据所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、个体反应、给药途径、给药次数等进行给药剂量的判断。因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明药物成分的使用剂量是本领域技术人员公知的，可以根据本发明组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当调整，以达到其治疗有效的要求，完成本发明的预防与治疗耐药菌感染的目的。
本发明在开始治疗前缺乏特异性诊断时，据估计，约每日0.05～800mg/Kg的剂量范围能够有效预防和治疗耐药菌引起的感染。
本发明另一方面的目的是本发明药物组合物在制备抗菌药物中的应用，尤其是在制备抗耐药菌药物中的应用，以及制备治疗耐药菌引起的疾病中的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下优点:
1、本发明药物组合物能有效解决细菌对多种抗生素的耐药问题。
2、本发明药物组合物的成分之间具有显著的协同增效作用，对多种抗生素产生耐药性的细菌具有明显的协同抗菌作用。
3、本发明药物组合可以减少抗生素的用量，从而相应降低抗生素产生的副作用和治疗费用。
4、本发明为新型抗耐药菌药物的研究奠定了基础。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例一
镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物(镰刀菌酸钠、镰刀菌酸乙脂)单独应用时对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
1材料与方法
1.1临床耐药菌株
临床多药耐药菌株大肠埃希菌(菌号：20151027024)、肺炎克雷伯杆菌(菌号：20151025062)、表皮葡萄球菌(菌号：20151026055)和屎肠球菌(菌号：20151023070)为贵州医科大学附属医院检验科馈赠，均为临床分离的多重耐药菌株。
1.2药品与试剂
氨苄西林为百灵威公司产品，纯度均≥98％。镰刀菌酸由本发明人从微生物发酵物分离制备，纯度≥98％。MH(A)和MH(B)培养基(Beijing Solarbio公司)；96孔板(NESTBIOTECH公司)。
1.3实验方法
参考美国临床实验室标准委员会(CLSI 2015)所公布的标准，采用二倍稀释法测定不同受试药物对受试菌的MIC值。
2实验结果
表1 镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物对4株耐药菌的MIC和MBC(μg·mL-1)
Table 1MICs and MBCs of fusaric acid and fusaric acid compoundsagainst four resistant bacteria(μg·mL-1)
以上实验结果表明，镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物对临床耐多药耐药肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有一定的抗耐药菌活性作用，但抗耐药菌活性作用明显低于镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与抗生素联合用药时抗耐药菌活性效果。
实施例二
镰刀菌酸/环丙沙星组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
1材料与方法
1.1临床耐药菌株
临床多药耐药菌株大肠埃希菌(菌号：20151027024)、肺炎克雷伯杆菌(菌号：20151025062)、表皮葡萄球菌(菌号：20151026055)和屎肠球菌(菌号：20151023070)为贵州医科大学附属医院检验科馈赠，均为临床分离的多重耐药菌株。
1.2药品与试剂
环丙沙星、左氧氟沙星、头孢曲松、氨苄西林、四环素为百灵威公司产品，纯度均≥98％。镰刀菌酸由本发明人从微生物发酵物分离制备，纯度≥98％。MH(A)和MH(B)培养基(Beijing Solarbio公司)；96孔板(NEST BIOTECH公司)。
1.3实验方法
①参考美国临床实验室标准委员会(CLSI 2015)所公布的标准，采用二倍稀释法测定不同受试药物对受试菌的MIC值。
②在①的基础上用棋盘式微量稀释法测定联合用药的抗菌作用。A药沿Y轴自下而上进行二倍的倍比稀释，各孔中的DMSO的含量均低于3％，于每排中加入相应浓度的药液50μL(除X-H排以外)，“-”孔不加；B药沿X轴自左向右进行二倍的倍比稀释，于每列加入相应的药液50μL(除Y-1)列以外，“-”孔不加；“-”孔加MH(B)培养基200μL作阴性对照，“+”孔加入MH(B)培养基和菌液各100μL作阳性对照。X-H排及Y-1列均加入菌液50μL，其余各孔加入菌液100μL。将96孔板置于35℃恒温培养箱中培养18-24h，观察结果。以OD490值为评价标准，每次实验重复3次。
1.4判断标准
以最小抑菌浓度计算部分抑制浓度指数(FIC index,The fractionaryinhibitory concentration index)。部分抑制浓度指数是用于评价两种药物协同抑菌能力的参数，它可由以下算式得到：FIC index＝FICA+FICB＝[A]/MICA+[B]/MICB，其中FICA和FICB是药物A和B各自的FIC值，MICA和MICB是药物A和B各自单独使用时的MIC，[A]和[B]是药物A和B组合使用时各自的浓度。
部分抑菌浓度指数(FIC index)对协同抑菌能力的评判标准如下：当FIC index≤0.5时，两种药物具有协同抑菌效应；当FIC index为0.5～4.0时，两种药物组合使用无药效叠加；当FIC index≥4.0时，两种药物之间具有拮抗作用。
2实验结果
表2 镰刀菌酸联合环丙沙星对耐药菌的抗菌活性
Table 2Fusaric acid combined with ciprofloxacin antibacterialactivity of resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸/环丙沙星组合物对临床耐多药耐药肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或环丙沙星更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例三
镰刀菌酸/左氧氟沙星组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸/左氧氟沙星组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表3。
表3 镰刀菌酸联合左氧氟沙星对耐药菌的抗菌活性
Table 3Fusaric acid combined with levofloxacin antibacterial activityof resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸/左氧氟沙星组合物对临床耐多药耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或左氧氟沙星更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例四
镰刀菌酸/头孢曲松组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸/头孢曲松组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表4。
表4 镰刀菌酸联合头孢曲松对耐药菌的抗菌活性
Table 4Fusaric acid combined with ceftriaxone antibacterial activityof resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸/头孢曲松组合物对临床耐多药耐药表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或头孢曲松更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例五
镰刀菌酸/氨苄西林组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸/氨苄西林组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表5。
表5 镰刀菌酸联合氨苄西林对耐药菌的抗菌活性
Table 5Fusaric acid combined with ampicillin antibacterial activityof resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸/氨苄西林组合物对临床耐多药耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或氨苄西林更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例六
镰刀菌酸/四环素组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸/四环素组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表6。
表6 镰刀菌酸联合四环素对耐药菌的抗菌活性
Table 6Fusaric acid combined with tetracycline antibacterial activityof resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸/四环素组合物对临床耐多药耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或四环素更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例七
镰刀菌酸/头孢噻肟组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸/头孢噻肟组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表7。
表7 镰刀菌酸联合头孢噻肟对耐药菌的抗菌活性
Table 7Fusaric acid combined with cefotaxime antibacterial activityof resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸/头孢噻肟组合物对临床耐多药耐药肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或头孢噻肟更强的抗菌活性，部分结果表现出协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例八
镰刀菌酸/四环素+头孢曲松组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸/四环素+头孢曲松组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表8。
表8 镰刀菌酸联合四环素与头孢曲松对耐药菌的抗菌活性
Table 8Fusaric acid combined witht etracycline and ceftriaxoneantibacterial activity of resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸/四环素+头孢曲松组合物对临床耐多药耐药肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或四环素+头孢曲松更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例九
镰刀菌酸钠/四环素组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸钠/四环素组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表9。
表9 镰刀菌酸钠联合四环素对耐药菌的抗菌活性
Table 9Fusaric acid sodium combined with tetracycline antibacterialactivity of resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸钠/四环素组合物对临床耐多药耐药肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸钠或四环素更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例十
镰刀菌酸乙酯/环丙沙星+四环素组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸及镰刀菌酸/环丙沙星+四环素组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表10。
表10 镰刀菌酸乙酯联合环丙沙星与四环素对耐药菌的抗菌活性
Table 10Fusaric acid ethyl ester combined with tetracycline andciprofloxacin antibacterial activity of resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸乙酯/环丙沙星+四环素组合物对临床耐多药耐药肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸乙酯或环丙沙星+四环素更强的抗菌活性，表现出显著的协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
实施例十一
镰刀菌酸钠/头孢噻肟组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的体外抗菌活性测定和抗菌活性比较。
按实施例2的实验方法测定镰刀菌酸钠及镰刀菌酸钠/头孢噻肟组合物对临床耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌的抗菌活性，其结果见表11。
表11 镰刀菌酸钠联合头孢噻肟对耐药菌的抗菌活性
Table 11Fusaric acid sodium combined with cefotaxime antibacterialactivity of resistant bacteria
以上实验结果表明，镰刀菌酸钠/头孢噻肟组合物对临床耐多药耐药肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌具有较单独使用镰刀菌酸或环丙沙星更强的抗菌活性，部分结果表现出协同增效作用。
本发明不限于实施例中药物组合物的特定比例。
本发明所述药物组合物可接受一种和/或多种药学上可接受的载体制备成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂。上述普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂可通过注射给药、口服给药或外用给药的方式达到本发明药物的治疗目的。
以上实施例操作中的组分组合，并不能穷尽本发明创造中的优选操作方式，其在上述组合范围之外或上述配比范围之外或所述的镰刀菌酸在吡啶环或支链上接受不同盐、盐的水合物、酯或前体药物所形成的化合物在发生的不具有预料不到的技术效果的变化，依然属于本发明创造的保护范围。
本领域技术人员，可以在上述组合、配比以及化合物取代之外进行选择实现，如镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与环丙沙星的质量配比可以选择为1:4～64:1，也可以选择为1:5或65:1；又如，镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物可以选择与头孢曲松进行适宜质量配比的组合，也可以选择与头孢唑喃进行适宜质量配比的组合；再如，镰刀菌酸在-COOH支链上可形成盐、盐的水合物、酯或前体药物，也可以在吡啶环上形成盐、盐的水合物、酯或前体药物。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与抗生素的组合。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的镰刀菌酸结构式为：
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的镰刀菌酸型化合物包括其在药学上可接收的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的盐、盐的水合物、酯或前体药物包括钠、钾、钙、氨和胺所形成的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗生素包括喹诺酮类、β-内酰胺类和/或四环素类抗生素中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗生素包括环丙沙星、左氧氟沙星、头孢曲松、氨苄西林、四环素中的一种或多种。
7.如权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与抗生素的质量体积比为1:500～128:1。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与环丙沙星的质量体积比为1:4～64:1；优选1:4～8:1；更优选1:2～4:1；
或，镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与左氧氟沙星的质量体积比为1:8～64:1；优选1:4～8:1；更优选1:4～2:1；
或，镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与头孢曲松的质量体积比为1:64～64:1；优选1:4～16:1；更优选1:2～8:1；
或，镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与氨苄西林的质量体积比为1:500～64:1；优选1:250～16:1；更优选1:250～8:1；
或，镰刀菌酸或镰刀菌酸型化合物与四环素的质量体积比为1:128～128:1；优选1:16～4:1；更优选1:16～1:1。
9.如权利要求1-6或权利要求8任一项所述的药物组合物应用于制备治疗和预防耐药菌引起的疾病用药物。
10.如权利要求9所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物加入一种和/或多种药学上可接受的载体制备成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂。
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CN101982462A (zh) * 2010-09-29 2011-03-02 中国海洋大学 一种由海洋镰刀霉菌属分离提取的化合物及其应用

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