JPH0449283A

JPH0449283A - 抗真菌剤

Info

Publication number: JPH0449283A
Application number: JP2158293A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Fukazawa; 一也深澤; Daisuke Irie; 入江　大祐; Masaaki Kobi; 向尾　正昭; Toyoji Oshima; 大島　外代次
Original assignee: Hitachi Chemical Co Ltd
Current assignee: Resonac Corp
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1990-06-15
Publication date: 1992-02-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、１−［２−シアノ−２−（４−クロロフェニ
ル）ヘキシル］−ＬＨ−１．２．４−トリアゾール又は
その酸付加塩を含有する医薬用の抗真菌剤に関するもの
である。

〔従来の技術〕

真菌症はカビや酵母に起因する病気で、年々増加の傾向
にあり、近年、エイズ患者の発生で、特に深在性真菌症
の患者が増加している。

しかし、抗真菌剤の開発は抗生物質の開発に比べ遅れて
いる。従来、深在性真菌症の治療剤としては、ナイスタ
チン、アンホテリシンＢ、ミコナゾール、５−フルオロ
サイトシン等が知られているが、次のような問題点があ
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

ナイスタチン及びアンホテリシンＢ′は経口投与では吸
収されず、ミコナゾールは抗真菌作用は強いが副作用も
強く、５−フルオロサイトシンは抗真菌作用が弱いため
薬物の大量（５〜１０ｇ）投与を必要とするうえ、耐性
菌が出現しやすい欠点がある。

本発明は、経口投与可能で、顕著な抗真菌性を有し、か
つ優れた安全性を有する抗真菌剤を提供することを目的
とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記目的を達成するため、種々のトリア
ゾール誘導体の抗真菌作用をスクリーニングした結果、
１−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェニル）ヘキシ
ル）−ＬＨ−１，２，４−トリアゾールが高い抗真菌作
用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の式（Ｉ）で表される１−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェニ
ル）ヘキシル）−ＬＨ−１，２，４−トリアゾール又は
その酸付加塩を有効成分とする抗真菌剤に関するもので
ある。

上記の１−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェニル）
ヘキシル）−ＬＨ−１，２，４−）−リアゾールは、フ
ジモト（Ｆｕｊ　ｉｍｏｔｏ、Ｔ、Ｔ。

）らによって見出された既知化合物であって、特開昭６
０−１１６６７３号公報において、大麦斑点病、小麦う
どんこ病、あるいは小麦赤さび病に対する農薬としての
有用性の開示とともに提案されたものである。しかしな
がら、この化合物が動物に感染する真菌類に対しても抗
菌作用を有し、動物の抗真菌剤としての有用性を見出し
たことは新知見である。

上記の、１−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェニル
）ヘキシル）−ＬＨ−１，２，４−トリアゾールは、特
開昭６０−１１６６７３号公報明細書の記載に従って得
ることができる。すなわち。

４−クロロフェニルアセトニトリル、１−クロロプロパ
ン及びテトラブチルアンモニウムブロマイドの混合物（
モル比で１　：　２：　０．０１）を苛性ソーダ存在下
で加熱反応させて２−シアノ−２−（４−クロロフェニ
ル）ペンタンを得、これをジメチルスルホキサイドの溶
媒中でジブロモエタンと加熱反応させて１−ブロモ−２
−シアノ−２−（４−クロロフェニル）ペンタンを得、
次いでこのブロム化合物１モルに対しＬＨ−１，２，４
−トリアゾールのカリウム塩２モルをジメチルスルホキ
サイド中で加熱反応させて得ることができる。

しかしながら、ここに述べた製法は一例であって、他の
製法によっても製造しうろことは明らかであろう。

１−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェニル）ヘキシ
ル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、その薬学的
に許容しうる酸付加塩としても用いることができる。

塩を形成するための酸としては、例えば塩化水素酸、臭
化水素酸等のハロゲン化水素酸があり、特に塩化水素酸
が本発明の化合物と良好な結晶性の塩を形成するので好
ましく用いられる。その他硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸も用いられる。また、パラトルエンスルホン酸、１，
５−ナフタリンジスルホン酸等のスルホン酸、修酸、ク
エン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、
ソルビン酸、乳酸等の有機酸も用いられる。

本発明の抗真菌剤は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与、坐剤などによ
る非経口投与、注射剤による静脈注射や皮下注射のよう
な投与方法、あるいは軟膏剤などによる経皮投与の方法
で投与することができる。

錠剤の場合は活性成分の外に補助成分と一緒に圧縮また
は成型して作られる。この補助成分としては薬学的に許
容される賦形剤１例えば結合剤（例：トウモロコシでん
粉）、充填剤（例：ラクトース、微結晶性セルロース）
、崩壊剤（例：でん粉グリコール酸ナトリウム）または
滑沢剤（例ニステアリン酸マグネシウム）を用いること
ができる。また、錠剤をコーティングしてもよい。

シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例え
ば懸濁化剤（例：メチルセルロース）。

乳化剤（例：レシチン）、保存剤などを用いて慣用の方
法により調製することができる。

注射用に調製する場合、溶液、懸濁液、油性または水性
乳濁液の形態でもよく、懸濁液安定剤または分散剤など
を含有してもよい。

有効成分の正確な投与量は、投与形態、患者の症状、年
令、体重により異なるが経口投与の場合。

体重１ｋｇ当り、１日１〜５０　ｍ　ｇ　、好ましくは
２〜１０ｍｇを数回に分けて投与するのがよい。

ただし、この範囲に限定されるものではない。

〔実施例〕

（実施例１）ケトコナゾールを対照薬とし、式（Ｉ）の化合物の抗菌
作用をイン・ビトロ（ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ）で試験した
。

すなわち、試験薬剤１００μｇ　／　ｍ　１を含む培地
をつくり、これを培地で順次２倍ずつ希釈して倍々希釈
系列の試験薬剤を含む培地をつくり、これに寒天を１．
５重量％となるように加え、加熱溶解し、その２０　ｍ
　ｌを径９ｃｍのシャーレに入れ、放冷した。これに別
々に種々の細菌、酵母菌、真菌を２７細胞／シヤーレと
なるよう、細胞懸濁液Ｑ、１ｍｌを上記の寒天培地（シ
ャーレ）上に広げ、細菌は３７℃で２４〜７２時間、酵
母菌は２７℃で４８時間、真菌は２７℃で４８〜１２０
時間保温した。保温後、コロニーの生成の有無を肉眼で
ＩＩｌ察し、試験薬剤の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
求めた（表１の１から３）。表１の１から３の結果から
、式（１）の化合物は対照薬のケトコナゾールと同様の
抗菌スペクトルを示し、細菌に対してはほとんど抗菌作
用を示さないが、酵母菌及び真菌に対して抗菌作用を示
すことがわかった。特に真菌症の主病原菌であるキャン
ディダ・アルビカンスやクリプトコツカス・ネオフオル
マンス（以上、酵母菌）、及びアスペルギルス・フミガ
タス（真菌）に対して高い抗菌性がある。なお、各種培
地は常法に従い調製し、細菌はミュラー・ヒントン（Ｍ
ｕｅｌｌｅｒ　　Ｈｉｎｔｏｎ）培地、酵母菌はイース
ト・モルホロジー培地、真菌はサブロー（Ｓａｂｏｕｒ
ｏｕｄ）グルコース培地を用いた。また試験薬剤はあら
かじめジメチルスルホキシドとメタノールの５０：５０
（容量比）混合液で溶かした保存液を用いた。

以下７：、日表１の１　式（１）の化合物の抗菌作用表１の２　式（
Ｉ）の化合物の抗菌作用〔細菌〕ルテウス　ＩＦＭ２０６６バチルス　ヤレウス　ＩＦＭ２０５８ニジエリシア　コリ　ＩＦＭ　　３００２〉１００＞１００〉１００３．１〉１００シュードモナスエルギノサ　ＩＦＭ　　３０１１＞１００〉１００ノカルジア　アステロイデスＩＦＭ　　０００１３．１〔酵母菌〕〔真菌〕ヤレビシエ　ＩＦＭ４００２５３．１表１の３　式［１）の化合物の抗菌作用ベト０ソイ　Ｉ
ＦＭ４０７５６　　　　　　　　　　６．　２　　　　
　　　０．　７８スポロスリツクスジエンキー　ＩＦＭ４０７５０　　　　　　　　　１　
００　　　　　　　　　６．　２本対照薬：ケトコナゾ
ール（実施例２）約５週令の雄のマウス１０匹を１群とした。マウスにあ
らかじめ、生理食塩液に懸濁したキャンディダ・アルビ
カンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）　ＡＴＣ
Ｃ４８１３０の２　Ｘ　１０’個の細胞を尾静脈内に注
射した。その翌日から連続して５日間、５重量％のジメ
チルスルホキシドを含むメタノールに溶解した試験薬剤
を１匹当り０．２ｍｌ経口投与し、マウスの生死を毎日
観察した。第１図は、キャンディダ・アルビカンスの注
射臼を０日としたときの各試験薬剤投与群のマウスの生
存率を示すグラフである。第１図から式［Ｉ］の化合物
は無処理（生理食塩液投与）群よりも明らかに抗菌作用
があり、その作用は対照薬のケトコナゾールよりも高い
ことがわかった。

（実施例３）錠剤の製剤例微粉状に粉砕した１−〔２−シアノ−２−（４−クロロ
フェニル）ヘキシル）−ＬＨ−１，２゜４−トリアゾー
ル（式（Ｉ）の化合物）２００ｇ、トウモロコシでん粉
１００ｇ、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩
）５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを混合
し、これに精製水を加えて練合し、微細顆粒として乾燥
した。乾燥した顆粒をふるい分けし、ステアリン酸マグ
ネシウム３ｇを加えて混合し、回転打錠機により、錠剤
１０００錠を調製した。この錠剤をポリプロピレン製の
気密容器に充填した。

本錠剤は１錠につき、次の組成を含むものである。

式［Ｉ）の化合物　　　　　　　２００ｍｇトウモロコ
シでん粉　　　　　　１００ｍｇヒドロキシプロピルセ
ルロース　　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　３ｍｇ（実施例４）顆粒剤の製剤例微粉状に粉砕した式（Ｉ）の化合物５０ｇ、メチルセル
ロース６００ｇ、結晶セルロース３００ｇ及びアラビア
ゴム２５ｇを混合し、これに精製水を加えて練合し、更
にタルク２５ｇを加えて混合し、微細顆粒として乾燥し
た。乾燥した顆粒をふるい分けし、整粒してゼラチンカ
プセルに充填した。

本顆粒剤は式〔Ｉ〕の化合物を５重量％含有するもので
ある。

〔発明の効果〕本発明により、ヒトをはじめとする動物に経口投与可能
で、優れた抗真菌性を有し、かつ安全性の高い抗真菌剤
を提供できた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、カンジダ菌で感染させたマウスに、式〔■〕
の化合物及び対照薬（ケトコナゾール）を経口投与した
ときの治療効果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１、次の式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕で表される１−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェニ
ル）ヘキシル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール又は
その酸付加塩を有効成分とする抗真菌剤。