FI120079B - Antifungaalisia koostumuksia, jotka sisältävät terbinafiinia ja atsoli-14(alfa)-metyylidemetyylaasi-estäjää - Google Patents
Antifungaalisia koostumuksia, jotka sisältävät terbinafiinia ja atsoli-14(alfa)-metyylidemetyylaasi-estäjää Download PDFInfo
- Publication number
- FI120079B FI120079B FI973812A FI973812A FI120079B FI 120079 B FI120079 B FI 120079B FI 973812 A FI973812 A FI 973812A FI 973812 A FI973812 A FI 973812A FI 120079 B FI120079 B FI 120079B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azole
- composition
- resistant
- terbinafine
- strain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
ANTIFUNGAALISIA KOOSTUMUKSIA JOTKA SISÄLTÄVÄT TER-BINAFIINIA JA ATSOL1-14 GC-METYYLIDEMETYLAASI - ESTÄJÄÄ
Keksintö koskee ihmiseen liittyvien sienten aiheuttamien infektiotautien hoitoa. Keksintö koskee 5 sienten aiheuttamien infektiotautien, joita aiheuttavat atsolille vastustuskykyiset hiivakannat, hoitoon käytettäviä antifungaalisia (sieniä tappavia t. sienien lisääntymistä ehkäiseviä) koostumuksia, jotka sisältävät terbinafiinia yhdessä atsoli-14a- 10 metyylidemetylaasi-estäjän, kuten esim. atsoliflu- konatsolin ja/tai itrakonatsolin, kanssa.
Vaikka niitä usein on läsnä terveiden yksilöiden ruoansulatuskanavassa hyvänlaatuisina samassa paikassa elävinä organismeina, sienet, erityisesti 15 Candida laji, tuottavat suuren määrän vakavia sairauksia alttiiksi saatetuissa isännissä. Tällaiset infektiotaudit ovat selvästi lisääntymässä. Suunielukandi-diahiivasienen aiheuttama tauti (sammassienitauti) on yleisin sieni-infektiotauti potilaissa, joilla on ih-20 misen immuunikatovirus (HIV) infektiotauti. Atsoli antifungaalisten vaikuttavien aineiden, jotka ovat biokäyttökelpoisia suun kautta tapahtuvan annostuksen : jälkeen, käyttöönottaminen on ensi askel vakavien Can- ....· didainfektiotautien hoidon mahdollistamiseksi. Keto- • · . . 25 konatsolin, joka oli ensimmäinen näistä vaikuttavista • · · • · · .*I aineista, josta tuli käyttökelpoinen, havaittiin nope- • · · • ·* asti olevan tehokas taltuttaessa pitkäaikaisia lima- • · : ** kalvo-ihosammassienitauteja. Kuitenkin pian tämän vai- • · · V * kuttavan aineen käyttöön oton jälkeen selostettiin 30 kliinistä vajaatoimintaa yhdessä ketokonatsolin kohon- :Y: neiden pienimpien kasvua estävien lääkepitoisuuksien • · ·***· (MICs) kanssa, joka kehittyi pidennetyn hoidon aikana.
• · · * , Tämä ongelma tuli korostetuksi myöhemmin flukonatsolin [ käyttöön ottamisen yhteydessä. Flukonatsolia, joka on * * 35 vesiliukoinen triatsoli, jolla on suurempi biokäyttö- ··· kelpoisuus kuin 90 % suun kautta annostuksen jälkeen, • · · · • · • · · • ·· • · 2 käytetään laajalti hoidettaessa suuria määriä Candida-infektiotauteja. Erityisesti, sitä käytetään laajalti hoidettaessa suunielusammassienitauteja potilaissa, joissa on pitkälle kehittynyt HIV-infektiotauti ja 5 AIDS. Vaikka suunielusammassienitauti tavallisesti reagoi nopeasti flukonatsoliin, on infektiotauti vaikeasti hävittävissä kokonaan perinpohjin ja uusiutumisia sattuu usein monta kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Tästä syystä monet AIDS-potilaat saavat flu-10 konatsolia joko jatkuvasti tai ajoittain pitkien ajanjaksojen ajan.
Enemmän kuin muille atsoleille flukonatsolil-le on kehittynyt vastustuskyky ja tästä on tulossa huomattava kliininen ongelma, kuten on osoitettu eris-15 tämällä erityisesti AIDS-potilaista useita vastustuskykyisiä Candida- kanto ~i a (kts. esim. D. Law et ai., Antimicrob.Chemother. 34 [1994] 659-668) .
Nyt on yllättävästi havaittu, että yhdistelmä, jossa on skvaleeniepoksidaasiestäjä terbinafiini 20 (Lamisil®) ja atsoli-14a-metyylidemetylaasiestäjä, kuten esim. flukonatsoli ja/tai itrakonatsoli, on vaikuttava aine atsolille vastustuskykyisille sienikan-noille. Käyttämällä tätä yhdisteiden yhdistelmää saa- • · ♦ *· '· daan menetelmä ihmiseen liittyvien sienten aiheuttami- * * 25 en infektiotautien, joita aikaansaavat atsolille vas- • · *.·.♦ tustuskykyiset sienikannat, hoitamiseksi.
:***: Sopivia atsoli-14a-metyylidemetylaasi-estäj iä ovat erityisesti imidatsoli- ja triatsoli antifungaa- liset (sieniä tappavat) vaikuttavat aineet.
30 Edullisiin imidatsoli antifungaalisiin vai- . . kuttaviin aineisiin kuuluvat • · · I.; klotrimatsoli (Arzneim. -Forsch. 22 [1972] 1280); • · '·;·* mikonatsoli (Arzneim. -Forsch. 21 [1971] 256) ; *:·*: ekonatsoli (Arzneim. -Forsch. 25 [1975] 224) ; ·;··· 35 isokonatsoli (Arzneim. -Forsch. 29 [1979] 1344) ; triokonatsoli (Antimicrobial Agents Chemotherapy 15 • · ·
[1979] 597-602); • · · • · · • · 3 sulkonatsoli (Eumvcetes and Mycosis 23 [1982] 314- 317) ; oksikonatsoil (Arzneim.-Forsch. 32 [1982] 17-24); klokonatsoli (J.Med.Chem. 26 [1983] 768-770); 5 bifonatsoli (Arzneim.-Forsch. 33 [1983] 517-524); butokonatsoli (J.Med.Chem. 21 [1978]840); fentikonatsoli (Arzneim.-Forsch. 31 [1981] 2127); tsinokonatsoli (J.Med.Chem. 26 [1983] 442-445) ja ketokonatsoli (J.Med.Chem. 22 [1979] 1003-1005).
10 Edullisiin triatsoli antifungaalisiin vaikut taviin aineisiin kuuluvat terkonatsoli (J.Med.Chem. 26 [1983] 611-613); itrakonatsoli (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26 [1984] 5-9); 15 vibunatsoli (Arzneim.-Forsch. 33 [1983] 546); flukonatsoli (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 27
[1985] 815-818), ja (R)(-)-a-(4-kloorifenyyli)-a-(1-syklopropyyli-l-metyylietyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-l-etanoli vapaassa 20 muodossa tai suolan tai metallikompleksin muodossa (GB 2 161 483) (johon tämän jälkeen vapaassa muodossaan viitataan lyhyesti " yhdiste A":na).
Erityisen edullisia atsoleja ovat itrakonat- • · · ’· solit ja flukonatsoli.
* * 25 Kaikki antifungaalisten lääkkeiden yhdistel- • « mät eivät osoita synergistisiä tai edes lisävaikutuk- • · · • siä, ja myös vastavaikutuksia on raportoitu kirjalli- ·**.. suudessa. Täten esim. julkaisussa E.Martin et ai.,
Ant imicr. Agent s and Chemother. 38 [1994] 1331-1338, on 30 raportoitu, että flukonatsoli vastustaa amfoterisiini B:n kandidasidaalista vaikutusta; julkaisussa Abstr.
• · ·
Ann. Meeting Am. Soc. Microbiol. 87 (1987) 392 on esi-• ♦ ' **;·* tetty, että terbinaf iinin ja ketokonatsolin käyttö *:**; Candida albicans: issa ei saanut aikaan antimykoottisen *:*♦: 35 vaikutuksen lisääntymistä; julkaisussa *. Eur. J. Clin. Micro- ··· " ♦ · • · · • ·· « · 4 biol. Infect.Pis 7 (1988) 732-735 on esitetty, että in vitro terbinafiinilla tuntuu vaikuttavan antagonisti-sesti atsolien kanssa; ja julkaisussa Drugs Today 24 (1988) 705-715 on taas esitetty, että yhdistelmähoi- 5 dossa, eivät kaikki antifungaaliSten lääkkeiden yhdistelmät osoita synergistista tai edes lisätehoa.
Siksi vaikuttaa siltä, että yhdistelmähoito sieniä tappavien aineiden kanssa on erittäin ei ennustettavissa oleva.
10 Siten koska teoreettiselta pohjalta voidaan odottaa, että farmakologisesti vaikuttavien aineiden yhdistelmät, jotka estävät yksinkertaisen biosynteet- tisen reitin kahdessa eri vaiheessa ovat normaalisti tehokkaampia kuin sellainen, joka vaikuttaa vain yh- 15 teen vaiheeseen, ja että sellaisten esimerkiksi ter- binafiinin yhdistelmien atsolien kanssa, kuten esim.
flukonatsolin ja/tai itrakonatsolin kanssa, tulisi omata ainakin lisäteho, on erittäin yllättävää, että tuntemattomista syistä tällaiset yhdistelmät vielä 20 ovat tehokkaita vaikkakin vastustuskyky atsoleihin on jo kehittynyt, nimittäin synergistiset vaikutukset säilyvät myöskin tilanteissa, joissa sienikannat ovat . . tulleet vastustuskykyisiksi atsoleja vastaan.
• · · • · Keksinnön mukainen koostumus ihmiseen liitty- 25 vien sienten aiheuttamien infektiotautien, joita aihe- • · ·.1.· uttavat atsolille vastustuskykyiset sienikannat, hoi- • · · • toon sisältää atsoli-14oc-metyylidemetylaasiestäjän, • · : 1.. kuten esim. f lukonatsolin ja/tai itrakonatsolin, ja
aryylimetyyliamiiniskvaleeniepoksidaasiestäjän ter-30 binafiinin, jolla on kaava I
• · • · · • · · .···. 9%
·...· I
CH-N-CHj-CH=CH-C=C—C(CH3)3 · · · • · • · · • · · • · 5 vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, esim, kloorivetyhappoadditiosuolan muodossa.
Edullisin atsoli on flukonatsoli. Terbinafii-ni on edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävissä 5 olevassa, edullisesti hydrokloridisuolan, muodossa. Edullinen sieni on edullisesti hiiva, joka edullisesti on lajia Candida, erityisesti se on Candida albicans. Atsolin vastustuskyvyn aiheuttama sienitauti voi olla pinnallinen tai koko elimistöön vaikuttava, se on eri-10 tyisesti suunielusienitauti. Se on vahingollinen esim. iholle tai limakalvoille.
Atsolin vastustuskyky voi olla ristivastus-tuskyky ja siihen voi kuulua useita atsoleja.
Keksinnön mukainen antifungaalinen koostumus 15 valmistetaan yhdistämällä kaavan I mukainen aryylime-tyyliamiini atsoli- 14oc-metyylidemetylaasia estävään antifungaaliseen aineeseen, kuten esim. flukonatsoliin ja/tai itrakonatsoliin.
Keksintö siis koskee antifungaalisen koostu-20 muksen käyttämistä atsolille vastustuskykyisten sieni-kantojen aikaansaamien sieni-infektiotautien hoitamiseen, atsolin vastustuskyvyn aiheuttamien vahingollis- . . ten sienitautien välttämiseen tai rajoittamiseen, jo- • · · ’· ’· hon koostumukseen kuuluu terbinafiini, niin kuin edel- ’ * 25 lä on mainittu, ja atsoli-14a- • · ·.·.· metyylidemetylaasiestäjä, kuten esimerkiksi flukonat- ·· · { \: soli ja/tai itrakonatsoli.
Keksintö koskee lisäksi antifungaalisen koos-;*·*; tumuksen, johon kuuluu terbinafiini, niin kuin edellä 30 on määritetty, ja atsoli-14a-metyylidemetylaasiestäjä, kuten esim. f lukonatsoli ja/tai itrakonatsoli, käyttöä • · · valmistettaessa lääkettä käytettäväksi atsolille vas- *;· tustuskykyisten sienikantoj en aiheuttamien sieni- ***** infektiotautien hoitamiseksi, atsolin vastustuskyvyn *:·*: 35 aiheuttamien vahingollisen sienitautien välttämiseksi \ tai rajoittamiseksi ihmiskohteessa, joka on saatettu *!**. alttiiksi tällaiselle atsolin vastustuskyvylle.
• · « • · · • · 6
Lisäksi keksintö koskee menetelmää käyttää terapeuttisesti vaikuttavaa määrää antifungaalista koostumusta, niin kuin edellä on esitetty, valmistettaessa lääkettä atsolille vastustuskykyisen sieni-5 infektiotaudin, jonka on aiheuttanut atsolille vastustuskykyinen sienikanta, hoitamiseksi atsolille vastustuskyvyn aikaansaadun vahingollisen sienitaudin välttämiseksi ja rajoittamiseksi, johon menetelmään kuuluu terapeuttisesti vaikuttavan määrän antifungaalista 10 koostumusta, niin kuin edellä on esitetty, antaminen tällaisen hoidon tarpeessa olevalle potilaalle.
Keksinnön mukaisessa antifungaalisessa koostumuksessa atsoli antifungaalisen aineen painosuhde aryylimetyyliamiini antifungaaliseen aineeseen voi 15 vaihdella suurella alueella, mutta edullisesti se on alueella 100:1 - 1:500, edullisemmin 25:1 - 1:125.
Sekoittamalla atsoli antifungaalinen aine ja aryylimetyyliamiini antifungaalinen aine terbinafiini painosuhteessa, joka on edellä mainittujen rajojen sisäl-20 lä, voidaan saada erinomainen teho atsolille vastustuskykyisten sienikantojen, erityisesti hiivakantojen, esim. Candida-kantojen, kuten Candida albicans, Candi-da (=Torulopsis) glabrata, Candida krusei ja Candida • · · *. *i tropicalis; Cryptococcus-kantoien. kuten esim. Crvoto- ’·’*· 25 coccus neoformans; tai Trichphvton-kantoi en. esim.
• ·
Trichophyton mentagryphytes,- erikoisesti Candi da - :*·*; kantojen, erityisesti Candida albicans, aiheuttamien • · ί*. sienitautien hoidossa.
• · ·
Keksinnön mukainen koostumus voidaan sovittaa • · · 30 annosteltavaksi paikallisesti ja voidaan sisällyttää . . tavalliseen farmaseuttiseen kantajaan suurina määrinä • » · • · · *.* pitoisuuksia (tavallisesti määrinä noin 0,1 p-% - n.
• * *·;·* 10 p-% kokonaiskoostumuksesta) formulaation valmista- *:·*: miseksi. Keksinnön mukaista koostumusta voidaan käyt- ·;··· 35 tää suun kautta annostusta varten tablettien, kapse- ·. leiden tai liuoksen muodossa ja sitä voidaan käyttää ··· ···· ei suunkautta annostusta varten, kuten esim. ihonalai- • · • · · • ·· • · 7 sesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti ruiskeena. Se on siten tavallisesti kiinteä yhdistelmä. Kuitenkin vaikuttavien aineiden antaminen voidaan myös tehostaa vapaan yhdistelmän muodossa se on yksitellen, 5 esim. peräkkäisesti missä järjestyksessä tahansa.
Hyödyllinen vaikutus voidaan osoittaa in vitro käyttämällä erilaisia atsolille vastustuskykyisiä kantoja. Koe tehdään RPMI 1640 väliaineella 96 kuoppaisilla, tasapohjaisilla mikrolaimennuslevyillä käyt-10 tämällä vaihtelevaa lääkelaimennusjärjestelmää. Ter-binafiini (hydrokloridisuolan muodossa) ja atsoli käytetään pitoisuuksina, jotka ovat 100 μg/ml - 0,006 μ9/ιη1. Pienimmät kasvua estävät lääkepitoisuudet (MIC) määritetään 48 tunnin inkubaation lämpötilassa 37 °C 15 jälkeen. Pienimmät sieniä tappavat (MFC) lääkepitoisuudet arvioidaan 24 tuntia sen jälkeen kun lääkeaineella käsiteltyjä soluja on siirretty lääkeaine vapaaseen väliaineeseen. Loppupisteet, joita käytetään MIC-määritystä varten, ovat joko 100 %:nen esto (Tau-20 lukot 1 ja 4) tai (kuten yleensä ) 80 %:nen esto (Taulukot 2 ja 3), (Terb = terbinafiini; Flu = flukonatso-li; Itra = itrakonatsoli; C. = Candida).
* · • · · *· *· Taulukko 1 * * * 25 Yhdistelmän terbinafiini/flukonatsoli vastaan • · f lukonatsoli-vastustuskykyisiä Candida albicans, C.
♦ · · • glabrata, C. krusei ja C. tropicalis kantoja in vitro ·*·.. koe.
• · · « · · • · · • · • · · • « · • · ··· • · • · ··· • · • · • · · ···· • · • · · • ·· • · 8
I Kanta__MIC 100 % vastustusta varten ^g/ml) I
__Yksin__Yhdistelmä _| __Terb__Flu__Terb__Flu_j C.albicans >100__>100__12,5__6,25_j
C.albicans >100__>100__12,5__12,5_I
C. albicans >100__>100__12,5__6,25_I
C.albicans >100__>100__3,13__12,5_I
C.tropicalis >100__>100__>100__>100_I
C.glabrata >100__>100__3,13__25.0_j
C.albicans__>100__>100__3,13__50,0_D
C.krusei >100 50,0 3,13 50,0 1
Verrattuna sienen altistamiselle flukonatso-lille tai terbinafiinille yksin, sienen kasvu estyi 5 100 %:sesti kaikissa paitsi yhdessä kannassa kun käy tettiin flukonatsoli- ja terbinafiiniyhdistelmiä. Neljällä kannalla molempien lääkeaineiden yhdistelmät olivat sieniä tappavia pitoisuuksina, jotka olivat < 100 μ9/ιη1, tulos jota ei voida saavuttaa yksin millään 10 lääkeaineella.
Taulukko 2 • ·
Yhdistelmän terbinaf iini/ f lukonatsoli vastaan • · f lukonatsoli-vastustuskykyisiä Candida isolaatteja in • · · .1 I 15 vitro koe.
• · · !·.. I-1-1
*... I Kanta__MIC 80 % vastustusta varten ^g/ml) I
I__Yksin__Yhdistelmä_ I__Flu__Terb__Flu__Terb_
*·*·* I C.albicans__>16__>1__0,25__0,1_I
I C. albicans__>16__>1__16__0,5_I
·:··· I C.tropicalis__>16__>1__>0,125 0,06_I
[c.glabrata >16 >1 16 0,125 f ♦ ··· ···· • · • · · • · · • · 5 9
Taulukko 3
Yhdistelmän terbinafiini/itrakonatsoli vastaan itrakonatsoli-vastustuskykyisiä Candida isolaatteja in vitro koe E Kanta__MIC 80 % vastustusta vastaan ^g/ml) __Yksin__Yhdistelmä_ __It ra__Terb__It ra__Terb_|
C.albicans__>4__>1__<0,03__0,03_I
C.tropicalis >4 >1 <0,03 0,03 |
Taulukko 4
Yhdistelmän terbinafiine/yhdiste A vastaan 10 flukonatsoli-vastustuskykyisiä Candida isolaatteja in vitro koe
Kanta MIC 100 % vastustusta varten I
__(Ug/ml)_ I
__Yksin__Yhdistelmä_f __Yhdiste A Terb Yhdiste A Terb C. albicans__>100_>100__0,4_3,13 C.albicans 100 >100 0,4 3,13 • e - ' ·;··· C .albicans__100_>100__1,56_1,56 C. albicans__100_>100 0,58_3,13 • · • · · • · · • · • · ·· • · • · · *... 15 Taulukko 5 • · · • · »
Yhteenveto atsolille vastustuskykyisistä sie- ## nikannoista, joissa terbinafiini ja atsoli yhdistelmän • · · *·1·1 havaittiin olevan vaikuttava ja atsoli jolle vastus- ··· tuskyky esiintyi • · • · »«· ···· • · • ♦ · • ·· • · 10
Isieni kanta Atsoli Kantojen osa, joka osoitti ___vaikutusta_ C. albicans__Flukonatsoli__5/10_ C. albicans__Itrakonatsoli__9/10_ C. tropicalis__Flukonatsoli__2/2_ C. krusei__Flukonatsoli__1/4_ C .paratropicalis Flukonatsoli__1/1_ C. glabrata__Flukonatsoli__1/2_
Cryptococcus Flukonatsoli 3/10 neoformans___ C.albicans Yhdiste A 4/4 • · • · · • · · • · • · • · • · · • · · • · ·· · • · · • · • · ·· • · • ·· ··· • · · • · · • · • · · • · · • · 1 2 3 4 · · 2 • · • · 3 • · • · • · · 4 • · • · · • ·· • ·
Claims (12)
1. Antifungaalinen koostumus käytettäväksi atsolille vastustuskykyisten sienikantojen aiheuttami-5 en sieni-infektiotautien hoitamiseksi, atsolin vastustuskyvyn aiheuttaman vahingollisen sienitaudin välttämiseksi tai rajoittamiseksi, tunnettu siitä, että koostumus sisältää kaavan I mukaista terbinafii-nia 10 cir CH r N——" CHrCM -CH-C^C—C(CH.k j - fRJ 33 AA kAj vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, ja atsoli-14a-metyylidemetylaasiestäj ää.
2. Antifungaalisen koostumuksen, johon kuuluu terbinafiini niin kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty ja atsoli-14a-metyylidemetylaasiestäjä, käyttö lääkkeen valmistamiseksi käytettäväksi sienten aiheut- • · tamien infektiotautien, joita aiheuttavat atsolille 20 vastustuskykyiset sienikannat, hoitamiseksi atsolin • · · ••l vastustuskyvyn aiheuttaman vahingollisen sienitaudin *. 1 välttämiseksi tai rajoittamiseksi ihmiskohteessa, joka • · • 2 on saatettu alttiiksi tällaiselle atsolin vastustusky- V : vylle.
3. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukai- ··· J.i ϊ nen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu :3; siitä, että terbinafiini on hydrokloridisuolan muodos- • · · .1 . sa. ♦ · · • 1♦ *..1 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukai- • · *···1 30 nen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu •j1 siitä, että atsoli on f lukonatsoli . ···· · 2 • · · • · · 3 • ·
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukainen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu siitä, että atsoli on itrakonatsoli.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukai- 5 nen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu siitä, että atsoli on (R)-(-)-a-(4-kloorifenyyli)-a-(1-syklopropyyli-l-metyylietyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-1-etanoli vapaassa muodossa tai suolan tai metalli-kompleksin muodossa.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukainen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu siitä, että atsolille vastustuskykyinen sienikanta on hiivakanta.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukai- 15 nen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu siitä, että atsolille vastustuskykyinen sienikanta on Candida-kanta.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukainen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu 20 siitä, että atsolille vastustuskykyinen sienikanta on Candida albicans.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukai- • · ·.1·· nen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu ·:·1: siitä, että atsolille vastustuskykyinen sienikanta on
25 Cryptococcus-kanta. • · j1.1. 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukai- • · ;·. nen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu • · · siitä, että koostumus on kiinteä yhdistelmä. • · · u • · · * 12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukai- 30 nen koostumus, käyttö tai menetelmä, tunnettu • · · • · · *·1 ’ siitä, että koostumus on vapaa yhdistelmä. • · · • · • · · • · • · · • · · • · • »I • · • · • ♦ · · 1 ···· • · • · · • ·· • ·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9509631.9A GB9509631D0 (en) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Antifungal combination |
GB9509631 | 1995-05-12 | ||
PCT/EP1996/002022 WO1996035423A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-10 | Antifungal composition |
EP9602022 | 1996-05-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI973812A0 FI973812A0 (fi) | 1997-09-26 |
FI973812A FI973812A (fi) | 1997-11-11 |
FI120079B true FI120079B (fi) | 2009-06-30 |
Family
ID=10774361
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI973812A FI120079B (fi) | 1995-05-12 | 1997-09-26 | Antifungaalisia koostumuksia, jotka sisältävät terbinafiinia ja atsoli-14(alfa)-metyylidemetyylaasi-estäjää |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5985906A (fi) |
EP (1) | EP0824350B1 (fi) |
JP (1) | JPH11504931A (fi) |
KR (1) | KR100443535B1 (fi) |
CN (1) | CN1100539C (fi) |
AT (1) | ATE246504T1 (fi) |
AU (1) | AU712914B2 (fi) |
CA (1) | CA2219651C (fi) |
CY (1) | CY2496B1 (fi) |
CZ (1) | CZ291144B6 (fi) |
DE (1) | DE69629367T2 (fi) |
DK (1) | DK0824350T3 (fi) |
ES (1) | ES2205042T3 (fi) |
FI (1) | FI120079B (fi) |
GB (1) | GB9509631D0 (fi) |
HK (1) | HK1016064A1 (fi) |
HU (1) | HU224920B1 (fi) |
IL (2) | IL118219A (fi) |
MX (1) | MX9708699A (fi) |
NO (1) | NO317030B1 (fi) |
PL (1) | PL322749A1 (fi) |
PT (1) | PT824350E (fi) |
SK (1) | SK150797A3 (fi) |
TW (1) | TW464492B (fi) |
WO (1) | WO1996035423A1 (fi) |
ZA (1) | ZA963754B (fi) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
AU783158B2 (en) * | 1999-08-24 | 2005-09-29 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | 28-epirapalogs |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
GB0001315D0 (en) * | 2000-01-20 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0003932D0 (en) * | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
US6673373B2 (en) | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
US7244703B2 (en) | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
ATE474591T1 (de) | 2003-12-08 | 2010-08-15 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren für die insulinbehandlung |
US7740875B2 (en) * | 2004-10-08 | 2010-06-22 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
US20060078580A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
ES2368078T3 (es) | 2005-04-07 | 2011-11-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Composición farmacéutica y método que usa un agente antifúngico en combinación. |
PT2070536E (pt) | 2006-10-06 | 2012-03-06 | Toyama Chemical Co Ltd | Composição farmacêutica que contém um derivado de fenilamidina e processo para utilização dessa composição farmacêutica em associação com um agente antifúngico |
JP2010512343A (ja) * | 2006-12-08 | 2010-04-22 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換アリルアミン類の調製および実用性 |
CA2711765A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
EP3008192B1 (en) | 2013-06-11 | 2019-07-17 | Takara Bio USA, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144346A (en) * | 1977-01-31 | 1979-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
US4782059A (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor |
JP2581707B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1997-02-12 | 科研製薬株式会社 | 抗真菌剤組成物 |
CA2016738A1 (en) * | 1989-06-08 | 1990-12-08 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkylbenzene derivatives |
JPH0338521A (ja) * | 1989-07-05 | 1991-02-19 | Maruho Kk | 抗真菌性組成物 |
JPH0338522A (ja) * | 1989-07-05 | 1991-02-19 | Maruho Kk | 抗真菌性組成物 |
CA2020888A1 (en) * | 1989-07-27 | 1991-01-28 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkoxybenzene derivatives |
US5214046A (en) * | 1989-07-27 | 1993-05-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use |
CA2044533A1 (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives |
US5696164A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Antifungal treatment of nails |
JP3038521U (ja) | 1996-12-05 | 1997-06-20 | 啓次 小峰 | 排泄物一時保持具用の水溶繊維製ステック状吸液材 |
JP3038522U (ja) | 1996-12-05 | 1997-06-20 | 秀俊 筬 | カード型紙箱ポプリ |
-
1995
- 1995-05-12 GB GBGB9509631.9A patent/GB9509631D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-10 EP EP96919769A patent/EP0824350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 HU HU9801140A patent/HU224920B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 PT PT96919769T patent/PT824350E/pt unknown
- 1996-05-10 CN CN96193853A patent/CN1100539C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 TW TW085105532A patent/TW464492B/zh active
- 1996-05-10 SK SK1507-97A patent/SK150797A3/sk unknown
- 1996-05-10 IL IL11821996A patent/IL118219A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002022 patent/WO1996035423A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 ZA ZA9603754A patent/ZA963754B/xx unknown
- 1996-05-10 PL PL96322749A patent/PL322749A1/xx unknown
- 1996-05-10 DE DE69629367T patent/DE69629367T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 US US08/952,288 patent/US5985906A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 AU AU58183/96A patent/AU712914B2/en not_active Ceased
- 1996-05-10 JP JP8533792A patent/JPH11504931A/ja active Pending
- 1996-05-10 IL IL11821995A patent/IL118219A0/xx unknown
- 1996-05-10 ES ES96919769T patent/ES2205042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CZ CZ19973547A patent/CZ291144B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CA CA002219651A patent/CA2219651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 KR KR1019970708050A patent/KR100443535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DK DK96919769T patent/DK0824350T3/da active
- 1996-05-10 MX MX9708699A patent/MX9708699A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AT AT96919769T patent/ATE246504T1/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-26 FI FI973812A patent/FI120079B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-11-07 NO NO19975134A patent/NO317030B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113058A patent/HK1016064A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-27 CY CY0400091A patent/CY2496B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI120079B (fi) | Antifungaalisia koostumuksia, jotka sisältävät terbinafiinia ja atsoli-14(alfa)-metyylidemetyylaasi-estäjää | |
EP0170139B1 (en) | Antifungal composition | |
EP1143959B1 (en) | Antifungal activity of dicationic molecules | |
JPH08509464A (ja) | (2r,4s)イトラコナゾールを使用する方法および組成物 | |
US20120128612A1 (en) | Azole antifungal compositions | |
US4782059A (en) | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor | |
EP0708644A4 (en) | TREATMENT OF -i INFECTION (CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS) | |
US4661493A (en) | Tioconazole and related compounds for control of Herpes simplex virus | |
AU739591B2 (en) | Treatment of fungal infections using a combination of an anti-fungal compound and an N-alkyl heterocyclic compound | |
US4894375A (en) | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor | |
US4420474A (en) | Synergistic antifungal compositions | |
JP6714597B2 (ja) | 真菌症(mycosis)の治療のための医薬組成物 | |
US4988697A (en) | Fungicidal compositions and method | |
US4871741A (en) | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor | |
JP2004035411A (ja) | 外用抗真菌剤 | |
WO2004002430A2 (en) | Combinations for the treatment of fungal infections | |
JPH0148245B2 (fi) | ||
RU2783649C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция нафтифина | |
EP1492548B1 (en) | Composition for the topical treatment of vulvovaginitis and mycoses | |
Ghannoum et al. | Terbinafine | |
JPH0920680A (ja) | 抗真菌剤 | |
JPH08198773A (ja) | 抗真菌剤 | |
JPH0449283A (ja) | 抗真菌剤 | |
PROFILE | SCH 56592 | |
JPH0219089B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 120079 Country of ref document: FI |
|
MM | Patent lapsed |