ES2205042T3 - Empleo de una composicion antifungica. - Google Patents
Empleo de una composicion antifungica.Info
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Abstract
SE DESCRIBE EL USO DE UNA COMBINACION DE TERBINAFINA, UN INHIBIDOR DE LA ESCUALENO EPOXIDASA, Y UN INHIBIDOR DE LA AZOL 14 ECCIONES MICOTICAS PROVOCADAS POR CEPAS FUNGICAS RESISTENTES A AZOL, Y LAS CORRESPONDIENTES COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, PROCESOS Y PROCEDIMIENTOS.
Description
Empleo de una composición antifúngica.
La presente invención se refiere al tratamiento
de infecciones micóticas en seres humanos. Se refiere a
composiciones antifúngicas para usar en el tratamiento de
infecciones micóticas provocas por cepas de levadura resistentes a
azoles, que comprenden terbinafina con un inhibidor de
14\alpha-metildesmetilasa azólico tal como el azol
fluconazol y/o itraconazol.
Aunque a menudo están presentes como organismos
comensales benignos en el tracto digestivo de individuos sanos, las
especies de hongos, particularmente Candida, producen una
amplia gama de enfermedades graves en huéspedes comprometidos. Tales
infecciones están aumentando claramente. La candidiasis
orofaringeal es la infección fúngica más común en pacientes con
infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Con la
introducción de los agentes antifúngicos azólicos que están
disponibles después de la administración oral, es posible la
aproximación al tratamiento de infecciones graves por
Candida. Se encontró rápidamente que el ketoconazol, el
primero de estos agentes en estar disponible, era eficaz en el
marco de la candidiasis mucocutánea crónica. Sin embargo, no mucho
después de la introducción de este agente, se presentó un fallo
clínico en asociación con concentraciones inhibidoras mínimas
(MICs) elevadas de ketoconazol que se desarrollaban durante una
terapia prolongada. Este problema alcanzaba preponderancia con la
introducción subsiguiente del fluconazol. El fluconazol, un triazol
soluble en agua con más de 90% de biodisponibilidad después de la
administración oral, se usa intensivamente para tratar una amplia
gama de infecciones por Candida. En particular, se usa
ampliamente como terapia para candidiasis orofaríngea en pacientes
con infección por HIV avanzada y SIDA. Aunque la candidiasis
orofaríngea responde habitualmente rápidamente al fluconazol, es
difícil erradicar completamente la infección y a menudo se produce
una recaída varios meses después de la terminación de la terapia.
Por esta razón, muchos pacientes con SIDA reciben fluconazol
continuamente o intermitentemente durante períodos de tiempo
prolongados.
Hasta una extensión mayor que con otros azoles,
se ha desarrollado la resistencia al fluconazol y se está
convirtiendo en un problema clínico significativo, según se confirma
por el aislamiento de, en particular, pacientes con SIDA de
numerosas cepas de Candida que muestran resistencia (véase,
por ejemplo, D. Law y otros, J. Antimicrob. Chemother.
34 [1194] 659-668).
Se ha encontrado ahora que, sorprendentemente,
una combinación del inhibidor de escualeno epoxidasa terbinafina
(Lamisil®) y un inhibidor de
14\alpha-metildesmetilasa azólico, tal como
fluconazol y/o itraconazol, es activa contra cepas fúngicas
resistentes a azoles.
Inhibidores de
14\alpha-metildesmetilasa azólicos adecuados son,
en particular, agentes antifúngicos imidazólicos y triazólicos.
Agentes antifúngicos imidazólicos preferidos
incluyen clotrimazol (Arzneim.-Forsch. 22 [1972]
1280), miconazol (Arzneim.-Forsch. 21 [1971] 256;
econazol (Arzneim.-Forsch. 25 [1975] 224); isoconazol
(Arzneim.-Forsch. 29 [1979] 1344); trioconazol
(Antimicrobial Agents Chemotherapy 15 [1979]
597-602); sulconazol (Eumvcetes and Mycosis
23 [1982] 314-317); oxiconazol
(Arzneim.-Forsch. 32 [1982] 17-24);
cloconazol (J.Med.Chem. 26 [1983]
768-770); bifonazol (Arzneim.-Forsch.
31 [1983] 517-524); butoconazol
(J.Med.Chem. 21 [1978] 840); fenticonazol
(Arzneim.-Forsch. 21 [1981] 2127); zinoconazol
(J.Med.Chem. 26 [1983] 442-445) y
ketoconazol (J.Med.Chem. 22 [1979]
1003-1005).
Agentes antifúngicos triazólicos preferidos
incluyen terconazol (J.Med.Chem. 26 [1983]
611-613); itraconazol (Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 26 [1984] 5-9); vibunazol
(Arzneim.-Forsch. 33 [1983] 546); fluconazol
(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 27 [1985]
815-818) y
(R)(-)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-ciclopropil-1-metiletil)-1H-1,2,
4-triazol-1-etanol
en forma libre o en forma de sal o complejo metálico (GB 2.161.483)
(denominado aquí en lo sucesivo brevemente, en forma libre,
"compuesto A").
Azoles especialmente preferidos son itraconazol y
fluconazol.
No todas las combinaciones de fármacos
antifúngicos muestran efectos sinérgicos o incluso aditivos, e
incluso se han presentados efectos antagonistas en la literatura.
Así, por ejemplo, en E. Martin y otros, Antimicr. Agents and
Chemother. 38 [1994] 1331-1338, se ha
presentado que el fluconazol antagoniza la acción candidacida de la
anfotericina B; en Abstr. Ann. Meeting Am. Soc. Microbiol.
87 (1987) 392, se presentó que el uso de terbinafina y
ketoconazol en Candida albicans no producía mejora de la
actividad antimicótica; en Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.
Dis. 7 (1988) 732-735 se indicaba que la
terbinafina in vitro parece actuar antagonistamente con los
azoles; y en Drugs Today 24 (1988)
705-715, se menciona de nuevo que en la terapia de
combinación no todas las combinaciones de fármacos antifúngicos
muestran efectos sinérgicos o incluso aditivos.
Por lo tanto, parece que la terapia de
combinación con antimicóticos es altamente impredecible.
Así, aunque podría esperarse sobre una base
teórica que las combinaciones de agentes farmacológicamente activos
que inhiben una sola ruta biosintética en dos etapas separadas son
normalmente más activas que las que actúan sólo sobre una etapa, y
que las combinaciones de, por ejemplo, terbinafina con azoles tales
como fluconazol y/o itraconazol deben poseer al menos actividad
aditiva, es muy sorprendente que, por razones desconocidas, tales
combinaciones sean todavía eficaces incluso cuando ya se ha
desarrollado resistencia a los azoles, a saber, se mantienen los
efectos sinérgicos incluso en situaciones en las que las cepas
micóticas se han hecho resistentes a los azoles.
La composición para tratar infecciones micóticas
en seres humanos provocadas por cepas fúngicas resistentes a azoles
comprende un inhibidor de 14\alpha- metildesmetilasa azólico tal
como fluconazol y/o itraconazol, y el inhibidor de escualeno
epoxidasa arilmetilamínico terbinafina de fórmula
en forma de base libre o sal de adición de ácido,
por ejemplo sal de adición de ácido de
hidrocloruro.
El azol más preferido es el fluconazol. La
terbinafina está preferiblemente en forma farmacéuticamente
aceptable, preferiblemente de sal de hidrocloruro. El hongo
preferido es preferiblemente una levadura, es preferiblemente del
género Candida, especialmente es Candida albicans. La
micosis inducida por resistencia al azol puede ser superficial o
sistémica, especialmente es orofaríngea. Es perjudicial, por
ejemplo, para la piel o la mucosa.
La resistencia a los azoles puede ser una
resistencia cruzada e implicar múltiples azoles.
La composición antifúngica de la presente
invención se prepara incorporando la arilmetilamina de fórmula I a
un agente antifúngico inhibidor de 14\alpha- metildesmetilasa
azólico, tal como fluconazol y/o itraconazol.
La invención trata así del uso de una composición
antifúngica que comprende terbinafina, según se define previamente,
en combinación con un inhibidor de
14\alpha-metildesmetilasa azólico, tal como
fluconazol y/o itraconazol, en la preparación de un medicamento
para usar en el tratamiento de infecciones micóticas provocadas por
cepas fúngicas resistentes a azoles.
En la composición antifúngica la relación en peso
del agente antifúngico azólico al agente antifúngico
arilmetilamínico puede variarse dentro de un amplio intervalo, pero
está preferiblemente dentro de un intervalo de 100:1 a 1:500, más
preferiblemente de 25:1 a 1:125. Mezclando el agente antifúngico
azólico y el agente antifúngico arilmetilamínico terbinafina en una
relación en peso dentro del intervalo previo puede obtenerse un
efecto excelente en el tratamiento de micosis provocadas por cepas
fúngicas resistentes a azoles, particularmente cepas de levadura,
por ejemplo cepas de Candida tales como Candida
albicans, Candida (=Torulopsis) glabrata,
Candida krusei y Candida tropicalis; cepas de
Cryptococcus tales como Cryptococcus neoformans; o
cepas de Trichophyton, por ejemplo Trichophyton
mentagrophytes, especialmente cepas de Candida,
particularmente Candida albicans.
La composición puede adaptarse para la
administración local y puede incorporarse en un portador
farmacéutico habitual en un amplio intervalo de concentraciones
(habitualmente en una cantidad de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 10% en peso de la composición total) para preparar
una formulación. La composición puede usarse para la administración
oral en la forma de tabletas, cápsulas o un líquido, y también
puede usarse para administración no oral, tal como inyección
subcutánea, intramuscular o intravenosa. Normalmente es una
combinación fija. Sin embargo, la administración de los agentes
activos también puede efectuarse en la forma de una combinación
libre, es decir separadamente, por ejemplo secuencialmente, en
cualquier orden.
La actividad beneficiosa puede mostrarse in
vitro usando diversas cepas resistentes a azoles. El ensayo se
realiza con medio RPMI 1640 en placas de microdilución de fondo
plano de 96 pocillos usando un sistema de dilución de fármacos
controlado. La terbinafina (en forma de sal de hidrocloruro) y el
azol se usan en concentraciones de 100 \mug/ml a 0,006 \mug/ml.
Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) se determinan después
de una incubación de 48 horas a 37ºC. Las concentraciones fungicidas
mínimas (MFC) se evalúan 24 horas después de la transferencia de
células tratadas con fármaco a medio libre de fármaco. Los puntos
finales usados para la determinación de la MIC son 100% de
inhibición (Tablas 1 y 4) o (como es habitual) 80% de inhibición
(Tablas 2 y 3).
(Terb = terbinafina; Flu = fluconazol; Itra =
itraconazol; C. = Candida).
| Cepa | MIC para 100% de inhibición (\mug/ml) | |||
| Solos | Combinación | |||
| Terb | Flu | Terb | Flu | |
| C. albicans | >100 | >100 | 12,5 | 6,25 |
| C. albicans | >100 | >100 | 12,5 | 12,5 |
| C. albicans | >100 | >100 | 12,5 | 6,25 |
| C. albicans | >100 | >100 | 3,13 | 12,5 |
| C. tropicalis | >100 | >100 | >100 | >100 |
| C. glabrata | >100 | >100 | 3,13 | 25,0 |
| C. albicans | >100 | >100 | 3,13 | 50,0 |
| C. krusei | >100 | 50,0 | 3,13 | 50,0 |
En contraste con la exposición de hongos a
fluconazol o terbinafina solos, el crecimiento fúngico se inhibía
100% en todas las cepas menos una cuando se usaban combinaciones
del fluconazol y terbinafina. En cuatro de las cepas, las
combinaciones de ambos fármacos a concentraciones <100 \mug/ml
tenían acción fungicida, un resultado que no podía alcanzarse con
cualquiera de los fármacos solos.
| Cepa | MIC para 80% de inhibición (\mug/ml) | |||
| Solos | Combinación | |||
| Flu | Terb | Flu | Terb | |
| C. albicans | >16 | >1 | 0,25 | 0,1 |
| C. albicans | >16 | >1 | 16 | 0,5 |
| C. tropicalis | >16 | >1 | >0,125 | 0,06 |
| C. glabrata | >16 | >1 | 16 | 0,125 |
| Cepa | MIC para 80% de inhibición (\mug/ml) | |||
| Solos | Combinación | |||
| Itra | Terb | Itra | Terb | |
| C. albicans | >4 | >1 | \leq0,03 | 0,03 |
| C. tropicalis | >4 | >1 | \leq0,03 | 0,03 |
| Cepa | MIC para 100% de inhibición (\mug/ml) | |||
| Solos | Combinación | |||
| Compuesto A | Terb | Compuesto A | Terb | |
| C. albicans | >100 | >100 | 0,4 | 3,13 |
| C. albicans | 100 | >100 | 0,4 | 3,13 |
| C. albicans | 100 | >100 | 1,56 | 3,13 |
| C. albicans | 100 | >100 | 0,8 | 3,13 |
| Especie fúngica | Azol | Proporción de cepas que |
| muestran actividad | ||
| C. albicans | Fluconazol | 5 de 10 |
| C. albicans | Itraconazol | 9 de 10 |
| C. tropicalis | Fluconazol | 2 de 2 |
| C. krusei | Fluconazol | 1 de 4 |
| C. paratropicalis | Fluconazol | 1 de 1 |
| C. glabrata | Fluconazol | 1 de 2 |
| Cryptococcus neoformans | Fluconazol | 3 de 10 |
| C. albicans | Compuesto A | 4 de 4 |
Claims (4)
1. Uso de una composición antifúngica que
comprende terbinafina de fórmula I
en forma de base libre o de sal de adición de
ácido, en combinación con un inhibidor de
14\alpha-metildesmetilasa azólico en la
preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de
infecciones micóticas provocadas por cepas fúngicas resistentes a
azoles.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la terbinafina está en la forma de una sal de
hidrocloruro.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el azol es fluconazol.
4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el azol es
(R)-(-)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-ciclopropil-1-metiletil)-1H-1,2,
4-triazol-1-etanol
en forma libre o en forma de sal o complejo metálico.
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