CZ291144B6 - Prostředek proti houbovým infekcím - Google Patents

Prostředek proti houbovým infekcím Download PDF

Info

Publication number
CZ291144B6
CZ291144B6 CZ19973547A CZ354797A CZ291144B6 CZ 291144 B6 CZ291144 B6 CZ 291144B6 CZ 19973547 A CZ19973547 A CZ 19973547A CZ 354797 A CZ354797 A CZ 354797A CZ 291144 B6 CZ291144 B6 CZ 291144B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azole
fluconazole
terbinafine
fungal
strains
Prior art date
Application number
CZ19973547A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ354797A3 (cs
Inventor
Josef Gottfried Meingassner
Neil Stewart Ryder
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ354797A3 publication Critical patent/CZ354797A3/cs
Publication of CZ291144B6 publication Critical patent/CZ291144B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

P°edm tem °e en je pou it terbinafinu a azolov ho inhibitoru 14.alfa.-methyldemethyl zy pro p° pravu l iva pro l en houbov²ch infekc , vyvol van²ch azol-rezistentn mi kmeny hub.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká léčení houbových infekcí u lidí. Týká se prostředků proti houbovým infekcím, které jsou použitelné při léčení houbových infekcí vyvolávaných azol-rezistentními kmeny kvasinek; tyto prostředky obsahující terbinafin spolu sazolovým inhibitorem 14a-methyldemethylázy, jako je azol flukonazol a/nebo itrakonazol.
Dosavadní stav techniky
Ačkoliv jsou houby často přítomny jako benigní symbiotické organismy v zahřívacím traktu zdravých individuí, vyvolávají zejména druhy Candida ve značném rozsahu vážná onemocnění u ohrožených hostitelů. Tyto infekce jsou zřetelně na vzestupu. Orofarylgeální kandidiáza je nejobvyklejší houbovou infekcí u pacientů infikovaných virem humánní imunitní nedostatečnosti (HIV). Zavedením azolových protihoubových prostředků, které jsou biologicky dostupné po perorálním podání, je možný přístup k léčení závažných infekcí druhy Candida. U ketokonazolu, prvního z těchto prostředků, který byl zpřístupněn, bylo záhy nalezeno, že je účinný při zklidňování chronické mukokutánní kandidiázy. Zanedlouho po zavedení tohoto prostředku však byla oznámena klinická selhání ve spojitosti se zvýšenými minimálními inhibičními koncentracemi (MIC) ketokonazolu, které se vyvinuly v průběhu dalšího léčení. Tento problém nabyl na důležitosti při následujícím zavedení flukonazolu. Flukonazol, triazol rozpustný ve vodě, s vyšší než 90% biologickou dostupností po perorální aplikaci, je ve značném rozsahu používán při léčení velké oblasti infekcí druhu Candida. Především je široce aplikován jako terapeutikum při orofaryngeální kandidáze u pacientů s pokročilou infekcí HIV a AIDS. Ačkoliv orofaryngeální kandidáza zpravidla reaguje dobře na flukonazol, je nesnadné infekci úplně odstranit a často se objevuje zhoršení zdravotního stavu v průběhu několika měsíců po ukončení léčení. Z tohoto důvodu mnoho pacientů s AIDS užívá flukonazol buď kontinuálně, nebo přerušovaně po dlouhá časová období.
Ve větším rozsahu než u ostatních azolů se vyvinula rezistence proti flukonazolu a stala se signifikantním klinickým problémem, jako bylo potvrzeno izolací četných kmenů Candida u pacientů, především sAIDS, vykazujících rezistenci (viz například D. Law se sp., J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, 659-668).
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že kombinace sklovanového inhibitoru epoxidázy terbinifínu (LamisilR) a azolového inhibitoru 14a-methyldemethylázy, jako je flukonazol a/nebo itrakonazol, je účinná proti azol-rezistentním kmenům hub. Při použití této kombinace sloučenin se získá způsob léčení humánních houbových infekcí, které jsou vyvolávány azol-rezistentními kmeny hub.
Vhodnými azolovými inhibitory 14a-methyldemethylázy jsou především imidazolové a triazolové antifungálně účinné deriváty.
Výhodnými antifungálně účinnými deriváty imidazolu jsou klotrimazol (Arzneim.-Forsch. 22, 1972, 1280); mikonazol (Arzneim.-Forsch. 21, 1971, 256); ekonazol (Arzneim.-Foirsch. 25, 1975, 224); izokonazol (Arzneim.-Forsch. 29, 1979, 1344); triokonazol (Antimicrobial Agents Chemotherapy 15, 1979, 597-602); sulkonazol (Eumycetes and Mycosis 23, 1982, 314-317); oxikonazol (Arzneim.-Forsch. 32, 1982, 17-24); klokonazol (J. Med. Chem. 26, 1983, 768-770); bifonazol (Arzneim.-Forsch. 33, 1983, 517-524); butokonazol (J. Med. Chem. 21, 1978, 840); fentikonazol (Arzneim.-Forsch. 31, 1981, 2127); zikonazol (J. Med. Chem. 26, 1983, 442-445) a ketokonazol (J. Med. Chem. 22,1979, 1003-1005).
-1 CZ 291144 B6
Výhodnými antifungálně účinnými deriváty triazolu jsou terkonazol (J. Med. Chem. 26. 1983, 611-613); itrakonazol (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26, 1984, 5-9); vibunazol (Arzneim.-Forsch. 33, 1983, 546); Flukonazol (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 27, 1985, 815-818) a (R)-(-)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-cyklopropyl-l-methylethyl)-lH-l,2,4-tri5 azol-l-ethanol ve volné formě nebo ve formě soli nebo komplexu s kovem (britský pat. spis č. 2 161 483), (v dalším, ve volné formě, označovaný jako „sloučenina A“).
Obzvláště výhodnými azoly jsou itrakonazol a flukonazol.
Ne všechny kombinace prostředků proti houbovým infekcím vykazují synergické nebo dokonce aditivní účinky, a stejně tak byly popsány v literatuře i antagonistické účinky. Tak například v publikaci E. Martin se sp„ Antimicr. Agents and Chemother. 38, 1994, 1331-1338, bylo sděleno, že flukonazol antagonizuje kandidacidni aktivitu amfotericinu B; dále v publikaci Abstr. Ann. Meeting Am. Soc. Microbiol 87, 1987, 392, bylo sděleno, že použití terbinafinu a ketokonazolu u Candida albicans nezvyšuje protihoubový účinek; v publikaci Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 7, 1988, 732-735 bylo potvrzeno, že terbinafin in vitro pravděpodobně působí antagonisticky proti azolům; a v publikaci Drugs Today 24, 1988, 705-715, je opět uvedeno, že při kombinační terapii ne všechny kombinace prostředků proti houbovým infekcím vykazují synergické nebo dokonce aditivní účinky. Z toho vysvítá, že kombinační terapie 20 s antimykotiky je značně nepředvídatelná.
Zatímco by se tedy mohlo na základě teoretických důvodů předpokládat, že kombinace farmakologicky aktivních látek, které inhibují jednu biosyntetickou cestu ve dvou oddělených stupních, jsou normálně aktivnější než ty, které působí pouze v jednom stupni a že kombinace 25 například terbinafinu s azoly, jako je flukonazol a/nebo itrakonazol, by měly mít alespoň aditivní účinek; je velmi překvapující, že z neznámých důvodů jsou takové kombinace přesto účinné, i když se již vyvinula rezistence proti azolům a že zejména synergické účinky zůstávají zachovány i za situací, kdy se kmeny hub staly rezistentní proti azolům.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu obsahuje prostředek pro léčení humánních houbových infekcí, vyvolávaných azol-rezistentními kmeny hub, azolový inhibitor, 14a-methyldemethylázy, jako je flukonazo 35 a/nebo itrakonazol a inhibitor epoxidázy na bázi arylmethylaminoderivátu skvalenu terbinafin vzorce I
/1/, v podobě volné báze nebo adiční sole s kyselinou, například v podobě adiční sole s chlorovodíkovou kyselinou.
Nejvýhodnějším azolem je flukonazol. Terbinafin je s výhodou ve farmaceuticky přijatelné formě, přednostně ve formě hydrochloridu. Výhodnými houbami jsou kvasinky, především pokud jsou s výhodou rodu Candida, obzvláště to je Candida albicans. Mykóza, která je vyvolána rezistencí proti azolům, může být buď povrchová, nebo systémová, především je však 45 orofaryngeiální. Poškozuje například kůži nebo sliznice.
-2CZ 291144 B6
Rezistance proto azolům může být zkříženou rezistancí a zahrnuje více azolů.
Prostředek proti houbovým infekcím podle tohoto vynálezu se připravuje smícháním arylmethylaminu vzorce I s azolovým protihoubovým derivátem, inhibitorem 14a-methyldemethylázy, jako je flukonazol a/nebo itrakonazol.
Vynález se tedy týká prostředku proti houbovým infekcím k použití při léčení houbových infekcí vyvolávaných azol-rezistentními kmeny hub, k předcházení nebo omezení zhoubné mykózy způsobené rezistancí proti azolům, jenž obsahuje terbinafin definovaný výše a azolový inhibitor 14a-methyldemethylázy, jako je flukonazol a/nebo itrakonazol.
Vynález se dále týká použití prostředku proti houbovým infekcím, který obsahuje terbinafin definovaný výše a azolový inhibitor 14a-methyldemethylázy, jako je flukonazo a/nebo itrakonazol, při přípravě léčiva pro upotřebení při léčbě houbových infekcí, vyvolávaných azol-rezistentními kmeny hub, k předcházení nebo omezení zhoubné mykózy, způsobené rezistencí proti azolům, u lidského subjektu ohroženého takovou rezistencí proti azolům.
Vynález se dále týká způsobu přípravy prostředku proti houbovým infekcím, jak je definován výše, kde se smíchává terbinafin, jak je definován výše, s azolovým protihoubovým prostředkem, inhibitorem 14a-methyldemethylázy, jako je flukonazol a/nebo itrakonazol.
Vynález se dále týká způsobu léčení azol-rezistentní houbové infekce, způsobené azol-rezistentními kmeny hub, k předcházení nebo omezení zhoubné mykózy, způsobené rezistencí proti azolům, kde se podává terapeuticky účinné množství prostředku proti houbovým infekcím, jak je definován výše, pacientovi v případě potřeby takového léčení.
V prostředku proti houbovým infekcím podle tohoto vy nálezu se může hmotnostní poměr protihoubově účinného azolu k protihoubově účinnému arylmethylaminu měnit v širokém rozmezí, ale s výhodou je v rozmezí asi od 100: 1 až do 1 : 500, výhodněji od 25 : 1 až do 1 : 125. Smícháním protihoubově účinného azolu s protihoubově účinným arylmethylaminem terbinafinem v hmotnostním poměru ve výše uvedeném rozmezí, lze získat vynikající účinek při léčení mykóz, vyvolávaných azol-rezistentními kmeny hub, především kmeny kvasinek, například kmeny Candida, jako je Candida albicans, Candida (=Torulopsis) glabrata, Candida, krusei a Candida tropicalis; dále kmeny Cryptococcus, jako je Cryptococcus neoformans, nebo kmeny Trychophyton, například Trichophyton mentagrophytes; a obzvláště kmeny Candida, především Candida albicans.
Prostředek podle tohoto vynálezu může být upraven pro lokální aplikaci a může být inkorporován v obvyklém farmaceutickém nosiči v širokém rozmezí koncentrací (obvykle v množství asi od 0,1 % až asi do 10 % hmotn., vztaženo na celý prostředek), aby se připravila žádaná formulace. Prostředek podle tohoto vynálezu může být užíván při perorálním podávání ve formě tablet, tobolek nebo tekutiny, a může být rovněž užíván i při jiném než perorálním podávání, například formou subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní injekce. Obvykle je to tedy stálá kombinace. Ovšem podávání účinných látek může být také realizováno v podobě volné kombinace, tj. odděleně, například po sobě, v libovolném pořadí.
Příznivá aktivita může být prokázána in vitro s použitím různých azol-rezistentních kmenů. Test se provádí s médiem RPMi 1640 na mikrotitračních deskách s 96 jamkami s plochým dnem a s použitím šachovnicového systému ředění účinné látky. Terbinafín (ve formě hydrochloridu jako soli) a azol se používají v koncentracích od 100 pg/ml do 0,006 pg/ml. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) se zjišťují po 48 hodinách inkubace při 37 °C. Minimální fungicidní koncentrace (MFC) se vyhodnocují 24 h po přenesení testovaných buněk do média bez účinné látky. Konečnými body používanými pro stanovení MIC je buď 100% inhibice (tabulky 1 a 4),
-3CZ 291144 B6 nebo (jak je obvyklé) 80% inhibice (tabulky 2 a 3); (Terb = terbinafin; Flu = flukonazol; Itra = itrakonazol; C. = Candida).
Tabulka 1
Testování kombinace terbinafin/flukonazo in vitro proti flukonazol-rezistentním kmenům Candida albicans, C. glabrata, C. krusei a C. tropicalis
Kmen MIC při 100% inhibici pg/ml)
Samotný Kombinace
Terb Flu Terb Flu
C. albicans >100 >100 12,5 6,25
C. albicans >100 >100 12,5 12,5
C. albicans >100 >100 12,5 6,25
C. albicans >100 >100 3,13 12,5
C. tropicalis >100 >100 >100 >100
C. glabrata >100 >100 3,13 25,0
C. albicans >100 >100 3,13 50,0
C. krusei >100 50,0 3,13 50,0
Na rozdíl od expozice houby samotnému flukonazolu nebo terbinafinu byl růst houby 100% inhibován u všech kmenů kromě jednoho, když byla použita kombinace flukonazolu a terbinafinu. U čtyř kmenů měla kombinace obou účinných látek v koncentracích od 100 pg/ml fungicidní účinek, výsledek, který nemohl být dosažen s látkami samotnými.
Tabulka 2
Testování kombinace terbinafin/flukonazol in vitro proti flukonazol-rezistentním izolátům 20 kmene Candida
Kmen MIC při 80% inhibici pg/ml)
Samotný Kombinace
Flu Terb Flu Terb
C. albicans >16 >1 0,25 0,1
C. albicans >16 >1 16 0,5
C. tropicalis >16 >1 >0,125 0,06
C. grabrata >16 >1 16 0,125
Tabulka 3
Testování kombinace terbinafln/itrakonazol in vitro proti itrakonazol-rezistentním izolátům kmene Candida
Kmen MIC při 80% inhibici pg/ml)
Samotný Kombinace
Itra Terb Itra Terb
C. albicans >4 >1 <0,03 0,03
C. tropicalis >4 >1 <0,03 0,03
-4CZ 291144 B6
Tabulka 4
Testování kombinace terbinafm/sloučenina A in vitro proti flukonazol-rezistentním izolátům kmene Candida
Kmen MIC při 100% inhibici pg/ml)
Samotný Kombinace
Sloučenina A Terb Sloučenina A Terb
C. albicans >100 >100 0,4 3,13
C. albicans 100 >100 0,4 3,13
C. albicans 100 >100 1,56 3,13
C. albicans 100 >100 0,8 3,13
Tabulka 5
Souhrn azol-rezistentních kmenů hub, u kteiých bylo nalezeno, že kombinace terbinafínu s azolem je účinná a je uveden azol, u kterého se vyskytla rezistence
Druhy houby Azol Poměr kmenů vykazujících aktivitu
C. albicans Fluconazol 5 z 10
C. albicans Itraconazol 9 z 10
C. tropicalis Fluconazol 2z2
C. krusei Fluconazol 1 z4
C. paratropicalis Fluconazol 1 zl
C. glabrata Fluconazol 1 z2
Cryptococcus neoformans Fluconazol 3zl0
C. albicans Sloučenina A 4 ze 4
Průmyslová využitelnost
Prostředek proti houbovým infekcím, obsahující dvě antimikoticky účinné složky, jejichž smícháním a zpracováním podle běžné farmaceutické praxe se mohou připravovat žádané lékové formy, prokázal v testech s vybranými kmeny hub, zejména rodu Candida, v některých případech i s azol-rezistentními, význačnou aktivitu, využitelnou zejména při léčení pacientů se sníženou imunitou (HIV, AIDS).

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Použití terbinafinu obecného vzorce I ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou v kombinaci sazolovým inhibitorem 14a-methyldemethylázy, pro přípravu léčiva pro léčení houbových infekcí vyvolaných azol-rezistentními kmeny hub, k předcházení nebo omezení zhoubné mykózy u člověka ío ohroženého takovou rezistencí vůči azolům.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde terbinafin je ve formě hydrochloridu.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde azolem je flukonazol.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde azolem je (Rý-f-HH^-chlorfenylj-a-fl-cyklopropyl-lmethylethyl)-lH-l,2,4-triazo!-l-ethanol ve volné formě nebo ve formě soli nebo komplexu s kovem.
CZ19973547A 1995-05-12 1996-05-10 Prostředek proti houbovým infekcím CZ291144B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9509631.9A GB9509631D0 (en) 1995-05-12 1995-05-12 Antifungal combination

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ354797A3 CZ354797A3 (cs) 1998-02-18
CZ291144B6 true CZ291144B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=10774361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973547A CZ291144B6 (cs) 1995-05-12 1996-05-10 Prostředek proti houbovým infekcím

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5985906A (cs)
EP (1) EP0824350B1 (cs)
JP (1) JPH11504931A (cs)
KR (1) KR100443535B1 (cs)
CN (1) CN1100539C (cs)
AT (1) ATE246504T1 (cs)
AU (1) AU712914B2 (cs)
CA (1) CA2219651C (cs)
CY (1) CY2496B1 (cs)
CZ (1) CZ291144B6 (cs)
DE (1) DE69629367T2 (cs)
DK (1) DK0824350T3 (cs)
ES (1) ES2205042T3 (cs)
FI (1) FI120079B (cs)
GB (1) GB9509631D0 (cs)
HK (1) HK1016064A1 (cs)
HU (1) HU224920B1 (cs)
IL (2) IL118219A (cs)
MX (1) MX9708699A (cs)
NO (1) NO317030B1 (cs)
PL (1) PL322749A1 (cs)
PT (1) PT824350E (cs)
SK (1) SK150797A3 (cs)
TW (1) TW464492B (cs)
WO (1) WO1996035423A1 (cs)
ZA (1) ZA963754B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187757B1 (en) * 1995-06-07 2001-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Regulation of biological events using novel compounds
ES2219388T3 (es) * 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
US7067526B1 (en) 1999-08-24 2006-06-27 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
GB0001315D0 (en) * 2000-01-20 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US7244703B2 (en) 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US7112561B2 (en) 2003-12-08 2006-09-26 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment
US7740875B2 (en) * 2004-10-08 2010-06-22 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
US20060078580A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
RU2396955C2 (ru) 2005-04-07 2010-08-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Фармацевтическая комбинация и способ применения противогрибкового средства в комбинации
DK2070536T3 (da) 2006-10-06 2012-04-10 Toyama Chemical Co Ltd Farmaceutisk sammensætning med et phenylamidin-derivat og fremgangsmåde til anvendelse af den farmaceutiske sammensætning i kombination med et antifungalt middel
WO2008073863A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted allylamines
US8921642B2 (en) 2008-01-11 2014-12-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
CN105283553B (zh) 2013-06-11 2021-06-25 克隆技术实验室有限公司 蛋白质富集的微泡及其制备和使用方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
GB2099818A (en) * 1981-06-06 1982-12-15 Pfizer Ltd Triazoles
US4782059A (en) * 1986-09-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
JP2581707B2 (ja) * 1987-10-02 1997-02-12 科研製薬株式会社 抗真菌剤組成物
CA2016738A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbenzene derivatives
JPH0338521A (ja) * 1989-07-05 1991-02-19 Maruho Kk 抗真菌性組成物
JPH0338522A (ja) * 1989-07-05 1991-02-19 Maruho Kk 抗真菌性組成物
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
US5214046A (en) * 1989-07-27 1993-05-25 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives
US5696164A (en) * 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
JP3038521U (ja) 1996-12-05 1997-06-20 啓次 小峰 排泄物一時保持具用の水溶繊維製ステック状吸液材
JP3038522U (ja) 1996-12-05 1997-06-20 秀俊 筬 カード型紙箱ポプリ

Also Published As

Publication number Publication date
HK1016064A1 (en) 1999-10-29
US5985906A (en) 1999-11-16
TW464492B (en) 2001-11-21
ZA963754B (en) 1997-11-10
SK150797A3 (en) 1998-05-06
KR100443535B1 (ko) 2004-12-17
NO975134L (no) 1997-11-07
HUP9801140A3 (en) 2000-07-28
FI120079B (fi) 2009-06-30
KR19990014708A (ko) 1999-02-25
ATE246504T1 (de) 2003-08-15
CN1100539C (zh) 2003-02-05
IL118219A (en) 2001-08-26
CA2219651C (en) 2007-03-27
AU5818396A (en) 1996-11-29
DE69629367D1 (de) 2003-09-11
CZ354797A3 (cs) 1998-02-18
PL322749A1 (en) 1998-02-16
EP0824350B1 (en) 2003-08-06
FI973812A (fi) 1997-11-11
IL118219A0 (en) 1996-09-12
AU712914B2 (en) 1999-11-18
EP0824350A1 (en) 1998-02-25
NO317030B1 (no) 2004-07-26
CA2219651A1 (en) 1996-11-14
WO1996035423A1 (en) 1996-11-14
MX9708699A (es) 1998-02-28
PT824350E (pt) 2003-12-31
JPH11504931A (ja) 1999-05-11
FI973812A0 (fi) 1997-09-26
NO975134D0 (no) 1997-11-07
DK0824350T3 (da) 2003-11-03
HU224920B1 (en) 2006-04-28
HUP9801140A2 (hu) 1999-01-28
CN1184427A (zh) 1998-06-10
CY2496B1 (en) 2005-09-02
GB9509631D0 (en) 1995-07-05
DE69629367T2 (de) 2004-06-09
ES2205042T3 (es) 2004-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291144B6 (cs) Prostředek proti houbovým infekcím
US20230364067A1 (en) Antifungal agents with enhanced activity in acidic ph
EP0708644A4 (en) TREATMENT OF -i INFECTION (CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS)
US4782059A (en) Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
El-Garhy An overview of the azoles of interest
JP2000516928A (ja) 抗真菌性化合物とn―アルキル複素環式化合物とを併用する真菌感染の治療
Odds Itraconazole—a new oral antifungal agent with a very broad spectrum of activity in superficial and systemic mycoses
Hoepelman et al. Oral candidiasis: the clinical challenge of resistance and management
US4988697A (en) Fungicidal compositions and method
Lefler et al. New azole compounds: vibunazole (Bay n7133) and Bay ℓ9139, compared with ketoconazole in the therapy of systemic candidosis and in pharmacokinetic studies, in mice
CA2986854A1 (en) Dosing regimens for the treatment of fungal infections
CA3155443A1 (en) Composition and method for treating candida auris infection
Warnock Antifungal drugs
EA047126B1 (ru) Противогрибковое средство для лечения или профилактики инфекции вульвовагинального кандидоза
Watanabe Clinical Evaluation of Antifungal Agents Used for Deep-Seated Mycotic Infections
PROFILE SCH 56592
Polak Combination therapy in experimental and clinical candidosis
AS Antifungal therapy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110510