DE69629367T2

DE69629367T2 - Verwendung eines antimykotikum

Info

Publication number: DE69629367T2
Application number: DE69629367T
Authority: DE
Inventors: Gottfried Josef MEINGASSNER; Stewart Neil RYDER
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1996-05-10
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2016-05-11
Also published as: HK1016064A1; US5985906A; TW464492B; ZA963754B; SK150797A3; KR100443535B1; NO975134L; HUP9801140A3; FI120079B; KR19990014708A; ATE246504T1; CZ291144B6; CN1100539C; IL118219A; CA2219651C; AU5818396A; DE69629367D1; CZ354797A3; PL322749A1; EP0824350B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von humanen Pilzinfektionen. Sie betrifft antimykotische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von mykotischen Infektionen, die durch Azol-resistente Hefestämme verursacht werden, die Terbinafin mit einem Azol-14α-methyldemethylaseinhibitor enthalten, wie dem Azol Fluconazol und/oder Itraconazol.
Obwohl sie oft als gutartige kommensale Organismen im Verdauungstrakt von gesunden Individuen vorkommen rufen insbesondere die Candida Species eine große Vielzahl an ernsten Erkrankungen in geschwächten Wirten hervor. Solche Infektionen sind deutlich am zunehmen. Oropharyngeale Candidiasis ist die häufigste Pilzinfektion bei Patienten mit einer Infektion durch den humanen Immundefizienzvirus (HIV). Mit der Einführung der Azolantipilzmittel, die nach einer oralen Verabreichung bioverfügbar sind, ist der Ansatz für eine Behandlung von ernsten Candidainfektionen möglich. Ketoconazol, das erste verfügbare dieser Mittel, stellte sich schnell als wirksam bei der Einstellung einer chronischen mucocutanen Candidiasis heraus. Jedoch wurden nicht lange nach der Einführung dieses Mittels klinische Fehlschläge in Zusammenhang mit einer erhöhten minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ketoconazol berichtet, die sich während einer längeren Therapie entwickelt hatte. Dieses Problem nahm mit der anschließenden Einführung von Fluconazol an Bedeutung zu. Fluconazol, ein wasserlösliches Triazol mit mehr als 90% Bioverfügbarkeit nach einer oralen Verabreichung wird ausgiebig verwendet, um eine große Vielzahl an Candida Infektionen zu behandeln. Insbesondere wird es verbreitet als Therapie für die oropharyngeale Candidiasis bei Patienten mit fortgeschrittener HIV Infektion und AIDS verwendet. Obwohl die oropharyngeale Cadidiasis gewöhnlich leicht auf Fluconazol anspricht, ist es schwierig, die Infektion vollständig auszumerzen und es erfolgt oft ein Rückfall innerhalb einiger Monate nach dem Einstellen der Therapie. Aus diesem Grund erhalten AIDS Patienten Fluconazol entweder kontinuierlich oder intermittierend über lange Zeiträume.
In einem größeren Ausmaß als andere Azole hat sich eine Resistenz gegenüber Fluconazol entwickelt und wird ein signifikantes klinisches Problem, wie dies durch eine Isolierung von mehreren Candida Stämmen, insbesondere von AIDS Patienten, bestätigt wird, die eine Resistenz zeigen (siehe beispielsweise D. Law et. al., J. Antimicrob. Chemother. 34 [1994] 659–668).
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß eine Kombination des Squalenepoxidaseinhibitors Terbinafin (Lamisil^®) und eines Azol-14α-methyldemethylaseinihibitors, wie Fluconazol und/oder Itraconazol gegen Azol-resistente Pilzstämme wirksam ist.
Geeignete Azol-14α-methyldemethylaseinhibitoren sind insbesondere Imidazol- und Triazolantipilzmittel.
Bevorzugte Imidazolantipilzmittel umfassen Clotrimazol (Arzneim. Forsch. 22 [1972] 1280), Mieonazol (Arzneim. Forsch. 21 [1971] 256), Econazol (Arzneim. Forsch. 25 [1975] 224), Isoconazol (Arzneim. Forsch. 29 [1979] 1344), Trioconazol (Antimicrobial Agents Chemotherapy 15 [1979] 597–602), Sulconazol (Eumycetes and Mycosis 23 [1982] 314–317), Oxiconazol (Arzneim. Forsch. 32 [1982] 17–24), Cloconazol (J. Med. Chem. 26 [1983] 768–770), Bifonazol (Arzneim. Forsch. 33 [1983] 517–524), Butoconazol (J. Med. Chem. 21 [1978] 840), Fenticonazol (Arzneim. Forsch. 31 [1981] 2127), Zinoconazol (J. Med. Chem. 26 [1983] 442–445) und Ketoconazol (J. Med. Chem 22 [1979] 1003–1005).
Bevorzugte Triazolantipilzmittel umfassen Terconazol (J. med. Chem. 26 [1983] 611–613), Itraconazol (Antimicrobial Agents and Clemotherapy 26 [1984] 5–9), Vibunazol (Arzneim. Forsch. 33 [1983] 546), Fluconazol (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 27 [1985] 815–818) und (R)-(-)-α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-cyclopropyl-1methylethyl)-1H-1,2,4-triazol-l-ethanol in freier Form oder in Salz- oder Metallkomplexform (GB 2 161 483 A) (hierin in freier Form kurz als "Verbindung A" bezeichnet).
Besonders bevorzugte Azole sind Itraconazol und Fluconazol.
Nicht alle Kombinationen von antimykotischen Arzneimitteln zeigen synergistische oder auch nur additive Effekte und es wurden sogar antagonistische Effekte in der Literatur berichtet. So wird beispielsweise in E. Martin et al., Antimicr. Agents and Chemother. 38 [1994] 1331–1338 berichtet, daß Fluconazol der candidaziden Wirkung von Amphotericin B entgegenwirkt, in Abstr. Ann. Meeting Am. Soc. Microbiol. 87 (1987) 392 wird berichtet, daß die Verwendung von Terbinafin und Ketoconazol bei Candida albicans keine Erhöhung der antimykotischen Aktivität hervorruft, in Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 7 (1988) 732–735 wird berichtet, daß Terbinafin in vitro antagonistisch mit Azolen zu wirken scheint und in Drugs Today 24 (1988) 705–715 wird dann erneut erwähnt, daß bei einer Kombinationstherapie nicht alle Kombinationen von antimykotischen Arzneimitteln synergistische oder auch nur additive Effekte zeigen.
Es scheint daher, daß die Kombinationstherapie mit Antimykotika sehr unvorhersagbar ist.
Daher ist es sehr überraschend, während man auch theroretisch erwartet, daß die Kombinationen von pharmakologisch wirksamen Mitteln die einen einzelnen Biosyntheseschritt an zwei unterschiedlichen Stellen hemmen normalerweise aktiver sind, als die, die nur auf einen Schritt wirken und daß Kombinationen beispielsweise von Terbinafin mit Azolen, wie Fluconazol und/oder Itraconazol zumindest additive Wirkung haben sollten, daß solche Kombinationen immer noch wirksam sind, wenn sich schon eine Resistenz gegenüber Azolen entwickelt hat, das heißt die synergistischen Effekte sogar in Situationen erhalten bleiben, in denen die Pilzstämme bereits gegenüber den Azolen resistent geworden sind.
Die Zusammensetzung zur Behandlung von Inykotischen Infektionen beim Menschen, die durch Azol-resistente Pilzstämme verursacht werden, umfaßt einen Azol-14-α-methyldemethylaseinhibitor, wie Fluconazol und/oder Itraconazol und den Arylmethylaminsqualenepoxidaseinhibitor Terbinafin der Formel
in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform, beispielsweise in Clilorwasserstoffsäureadditionssalzfonn.
Das am meisten bevorzugte Azol ist Fluconazol. Terbinafin liegt vorzugsweise in pharmazeutisch annehmbarer, vorzugsweise in Hydrochloridsalzform vor. Der bevorzugte Pilz ist eine Hefe, bevorzugter der Gattung Candida, vor allem Candida albicans. Die durch Azolresistenz hervorgerufene Mykose kann superfiziell oder systemisch sein, vor allem ist sie oropharyngeal. Sie ist gegenüber beispielsweise der Haut oder Mukosa schädigend.
Die Azolresistenz kann eine Kreuzresistenz sein und mehrere Azole umfassen.
Die antimykotische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird durch Einarbeitung des Aryl-methylamins der Formel I zu einem Azol-14-α-methyldemethylase-hemmenden antimykotischen Mittel hergestellt, wie Fluconazol und/oder Itraconazol.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung einer antimykotischen Zusammensetzung, die Terbinafin wie oben definiert in Kombination mit einem Azol-14-α-methyldemethylaseinhibitor, wie Fluconazol und/oder Itraconazol enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Pilzinfektionen, die durch Azol-resistente Pilzstämme verursacht werden.
In der antimykotischen Zusammensetzung kann das Gewichtsverhältnis des Azolantipilzmittels zum Aryl-methylaminantipilzmittel in einem großen Bereich variiert werden, liegt aber vorzugsweise in einem Bereich von 100 : 1 bis 1 : 500, bevorzugter 25 : 1 bis 1 : 125. Durch Mischen des Azolantipilzmittels und des Arylmethylaminantipilzmittels Terbinafin in einem Gewichtsverhältnis im obigen Bereich erhält man eine ausgezeichnete Wirkung bei der Behandlung der Mykose, die durch Azol-resistente Pilzstämme verursacht wird, insbesondere Hefestämme, beispielsweise Candida Stämme, wie Candida albicans, Candida (= Torulopsis) glabrata, Candida krusei und Candida tropicalis, Cryptococcus Stämme, wie Cryptococcus neoformans oder Trichophyton Stämme, beispielsweise Trychophyton mentagrophztes, speziell Candida Stämme, insbesondere Candida albicans.
Die Zusammensetzung kann für die lokale Verabreichung angepaßt werden und kann in einem gewöhnlichen pharmazeutischen Träger in einem großen Konzentrationsbereich (gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung) unter Herstellung einer Formulierung eingearbeitet werden. Die Zusammensetzung kann zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder einer Flüssigkeit verwendet werden oder sie kann auch für eine nicht-orale Verabreichung verwendet werden, wie eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Sie ist daher eine fest eingestellte Kombination. Jedoch kann die Verabreichung der Wirkstoffe auch in Form einer freien Kombination bewirkt werden, das heißt getrennt, beispielsweise sequentiell in jeder Reihenfolge.
Die nützliche Aktivität kann in vitro mittels verschiedener Azol-resistenter Stämme gezeigt werden. Der Test wird mit RPMI 1640 Medium in Flachboderunikroverdünnungsplatten mit 96 Vertiefungen mittels eines schachbrettartigen Arzneimittelverdünnungssystems ausgeführt. Terbinafin (in Hydrochloridsalzform) und das Azol werden in Konzentrationen von 100 μg/ml bis 0,006 μg/ml verwendet. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) werden nach einer Inkubation für 48 Stunden bei 37°C bestimmt. Die minimalen fungiziden Konzentrationen (MFK) werden 24 Stunden nach dem Transfer der Arzneimittel-behandelten Zellen in Arzneimittel-freies Medium evaluiert. Die zur MHK Bestimmung verwendeten Endpunkte sind entweder 100% Hemmung (Tabellen 1 und 4) ider (gewöhnlicher) 80% Hemmung (Tabellen 2 und 3), (Terb = Terbinafin, Flu = Fluconazol, Itra = Itraconazol, C. = Candida).
Tabelle 1 In vitro Test der Kombination Terbinafin/Fluconazol gegen Fluconazol-resistente Stämme von Candida albicans, C. glabrata, C. krusei und C. tropicalis
Im Gegensatz zur Exposition der Pilze gegenüber Fluconazol oder Terbinafin alleine wird das Pilzwachstum bei allen bis auf einen Stamm zu 100% gehemmt, wenn Kombinationen aus Fluconazol und Terbinafin verwendet werden. Bei vier der Stämme haben die Kombinationen der beiden Arzneimittel bei Konzentrationen von < 100 μg/ml eine fungizide Wirkung, ein Ergebnis, das nicht durch eines der Arzneimittel alleine erreicht werden kann.
Tabelle 2 In vitro Tests der Kombination von Terbinafin/Fluconazol gegenüber Fluconazol-resistenten Candida Isolaten
Tabelle 3 In vitro Test der Kombination Terbinafin/Itraconazol gegen Itraconazol-resistente Candida Isolate
Tabelle 4 In vitro Test der Kombination Terbinafin/Verbindung A gegen Fluconazol-resistente Candida Isolate
Tabelle 5 Zusammenfassung von Azol-resistenten Pilzstämmen, worin eine Kombination von Terbinafin und Azol aktiv ist und das Azol das ist, gegen das eine Resistenz aufgetreten ist

Claims

Verwendung einer antimykotischen Zusammensetzung, die Terbinafin der Formel I
in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform in Kombination mit einem Inhibitor der Azol-14α-methyldemethylase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Pilzinfektionen umfaßt, die durch Azol-resistente Pilzstämme verursacht werden.
Verwendung nach Anspruch 1, worin Terbinafin in Form des Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Azol Fluconazol ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Azol (R)-(-)-α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-cyclopropyl-1-methylethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol in freier Form oder in Salz- oder Metallkomplexform ist.