SK150797A3 - Antifungal composition - Google Patents
Antifungal composition Download PDFInfo
- Publication number
- SK150797A3 SK150797A3 SK1507-97A SK150797A SK150797A3 SK 150797 A3 SK150797 A3 SK 150797A3 SK 150797 A SK150797 A SK 150797A SK 150797 A3 SK150797 A3 SK 150797A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- azole
- composition
- preparation
- terbinafine
- fungicidal
- Prior art date
Links
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 title 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 112
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims abstract description 33
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 22
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 19
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 12
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 claims description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- -1 1-cyclopropyl-1-methylethyl Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940123185 Squalene epoxidase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 8
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 4
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 4
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 108010017796 epoxidase Proteins 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OCQPZTCGZAFWSG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C(C)(C)C)COC1=CC=C(Cl)C=C1 OCQPZTCGZAFWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 208000008818 Chronic Mucocutaneous Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N Croconazole Chemical compound ClC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=C)N2C=NC=C2)=C1 WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940089474 lamisil Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003421 squalenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Fungicidny prostriedok
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka liečenia hubových infekcií u ľudí. Týka sa fungicídnych prostriedkov, ktoré sú použiteľné pri liečení hubových infekcií vyvolávaných azol-rezistentnými kmeňmi kvasiniek; tieto prostriedky obsahujú terbinafin spoločne s azolovým inhibítorom 14a-metyldemetylázy, ako je azol flukonazol a/alebo itrakonazol.
Doterajší stav techniky
Hoci sú huby často prítomné ako benígne symbiotické organizmy v zažívacom trakte zdravých indivíduí, vyvolávajú najmä druhy Candida v značnom rozsahu vážne ochorenia u ohrozených hostiteľov. Tieto infekcie šú. zreteľne na vzostupe. Orofaryngeálna kandidóza je najobvyklejšou hubovou infekciou u pacientov infikovaných vírusom humánnej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Zavedením azolových fungicídnych prostriedkov, ktoré sú biologicky dostupné po perorálnom podaní, je možný prístup k liečeniu závažných infekcií druhmi Candida. U ketokonazolu, prvého z týchto prostriedkov, ktorý sa sprístupnil, sa včas zistilo, že je účinný pri ukľudňovaní chronickej mukokutánnej kandidózy. Čoskoro po zavedení tohto prostriedku sa však oznámilo klinické zlyhanie v súvislosti so zvýšenými minimálnymi inhibičnými koncentráciami (MIC) ketokonazolu, ktoré sa vyvinuli v priebehu dlhšieho liečenia. Tento problém nadobudol na dôležitosti pri nasledujúcom zavedení flukonazolu. Flukonazol, triazol rozpustný vo vode, s vyššou ako 90% biologickou dostupnosťou po perorálnej aplikácii, sa v značnom rozsahu používa pri liečení rozsiahlej oblasti infekcií druhmi Candida. Predovšetkým sa široko aplikuje ako terapeutikum pri orofaryngeálnej kandidóze u pacientov s pokročilou infekciou HIV a AIDS. Hoci orofaryngeálna kandidóza spravidla dobre reaguje na flukonazol, nie je ľahké infekciu celkom odstrániť a často sa objavuje zhoršenie zdravotného stavu v priebehu niekoľkých mesiacov po skončení liečenia. Z tohto dôvodu veľa pacientov s AIDS užíva flukonazol buď kontinuálne alebo prerušovane počas dlhého obdobia.
Vo väčšom rozsahu ako u ostatných azolov sa vyvinula rezistencia proti flukonazolu a stala sa signifikantným klinickým problémom, ako potvrdila izolácia mnohých kmeňov Candida u pacientov, predovšetkým s AIDS, vykazujúcich rezistenciu (viď napríklad D. Law so sp., J. Antimicrob. Chemother. 34., 1994, 659 - 668).
Najnovšie sa zistilo, že kombinácia skvalénového inhip bítora epoxidázy terbinafinu (Lamisil) a azolového inhibítora 14a-metyldemetylázy, ako je flukonazol a/alebo itrakonazol, je účinná proti azol-rezistentným kmeňom húb. Pri použití tejto kombinácie zlúčenín sa získa spôsob liečenia humánnych hubových infekcií, ktoré vyvolávajú azol-rezistentné kmene húb.
I
Vhodnými azolovými inhibítormi 14a-metyldemetylázy sú predovšetkým imidazolové a triazolové fungicídne účinné deriváty.
Výhodnými fungicídne účinnými derivátmi imidazolu sú klotrimazol (Arzneim.-Forsch. 29., 1972, 1280); mikonazol (Arzneim.-Forsch. 21, 1971, 256); ekonazol (Arzneim.-Forsch. 25, 1975, 224); izokonazol (Arzneim.-Forsch. 29. 1979, 1344); triokonazol (Antimicrobial Agents Chemotherapy 15, 1979, 597
- 602) ; sulkonazol (Eumycetes and Mycosis 23., 1982, 314
- 317); oxikonazol (Arzneim.-Forsch. 32., 1982, 17 - 24); klokonazol (J. Med. Chem. 26., 1983, 768 - 770); bifonazol (Arzneim.-Forsch. 33, 1983, 517 - 524); butokonazol (J. Med. Chem. 21. 1978, 840); fentikonazol (Arzneim.-Forsch. 21, 1981, 2127) ; zinokonazol (J. Med. Chem. 26., 1983, 442 - 445) a ketokonazol (J. Med. Chem. 22, 1979, 1003 - 1005).
Výhodné fungicídne účinné deriváty triazolu sú terkonazol (J. Med. Chem. 26, 1983, 611 - 613); itrakonazol (Antimic3 robial Agents and Chemotherapy 26. 1984, 5 - 9); vibunazol (Arzneim.-Forsch. 33., 1983, 546); flukonazol (Antimicrobial
Agents and Chemotherapy 27, 1985, 815 - 818) a (R)-(-)-a- (4-chlórfenyl) -cc- (1-cyklopropyl-1-metyletyl) -1H-1,2,4-triazol-l-etanol vo voľnej forme alebo vo forme soli alebo komplexu s kovom (britský pat. spis č. 2 161 483), (v ďalšom, vo voľnej forme, označovaný ako zlúčenina A).
Zvlášť výhodné azoly sú itrakonazol a flukonazol.
Nie všetky fungicídne kombinácie vykazujú synergické alebo dokonca aditívne účinky, a tak isto boli v literatúre opísané aj antagonistické účinky. Tak napríklad v publikácii
E. Martin a kol., Antimicr. Agents and Chemother. 38., 1994, 1331 - 1338, sa píše, že flukonazol antagonizuje kandidacídnu aktivitu amfotericinu B; ďalej v publikácii Abstr. Ann. Meeting Am. Soc. Microbiol 87, 1987, 392, sa uvádza, že použitie terbinafinu a ketokonazolu u Candida albicans nezvyšuje fungicídny účinok; v publikácii Eur. J. Clin. Microbiol.· Infečt; Dis., 7, 1988, 732 - 735 sa potvrdilo, že terbinafin in vitro pravdepodobne pôsobí antagonistický proti azolom; a v publikácii Drugs Today 24., 1988, 705 - 715, sa opát: uvádza, že pri kombinačnej terapii nie všetky kombinácie fungicídnych prostriedkov vykazujú synergické alebo dokonca aditívne účinky. Z toho vyplýva, že kombinačná terapia s antimykotikami je nepredvídateľná .
Hoci by sa na základe teoretických dôvodov mohlo predpokladať, že kombinácie farmakologicky účinných látok, ktoré inhibujú jednu biosyntetickú cestu v dvoch oddelených stupňoch, sú normálne aktívnejšie ako tie, ktoré pôsobia iba v jednom stupni a že kombinácie napríklad terbinafinu s azolmi, ako je flukonazol a/alebo itrakonazol, by mali mať aspoň aditívny účinok; je zvlášť prekvapujúce, že z neznámych dôvodov sú také kombinácie účinné, napriek tomu, že sa už vyvinula rezistencia proti azolom a že predovšetkým synergické účinky zostávajú zachované i v situáciách, kedy sa kmene húb stali rezistentnými proti azolom.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu obsahuje fungicídny prostriedok na liečenie hubových infekcií u ľudí, vyvolávaných azol-rezistentnými kmeňmi húb, azolový inhibítor 14a-metyldemetylázy, ako je flukonazol a/alebo itrakonazol a inhibítor epoxidázy, na báze arylmetylaminoderivátu skvalénu, terbinafin vzorca I
v podobe voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou, napríklad v podobe adičnej soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Najvýhodnejším azolom je flukonazol. Terbinafin je s výhodou vo farmaceutický prijateľnej forme, prednostne vo forme hydrochloridu. Účinok sa prednostne týka kvasiniek, prednostne najmä z rodu Candida. zvlášť je to Candida albicans. Mykóza, ktorá je vyvolaná rezistenciou proti azolom, môže byť buď povrchová alebo systémová, predovšetkým je však orofaryngeálna. Poškodzuje napríklad kožu alebo sliznice.
Rezistencia proti azolom môže byť skríženou rezistenciou a zahŕňa viac azolov.
Fungicídny prostriedok proti hubovým infekciám podľa tohto vynálezu sa pripravuje zmiešaním arylmetylamínu vzorca I s fungicídne účinným derivátom azolu, inhibítorom 14a-metyldemetylázy, ako je flukonazol a/alebo itrakonazol.
Vynález sa teda týka fungicídneho prostriedku na použitie na liečenie hubových infekcií vyvolávaných azol-rezistentnými kmeňmi húb, na predchádzanie alebo obmedzenie zhubnej mykózy spôsobenej rezistenciou proti azolom, ktorý obsahuje terbinafin definovaný vyššie a azolový inhibítor 14a-metyldemetylázy, ako je flukonazol a/alebo itrakonazol.
Vynález sa ďalej týka použitia fungicídneho prostriedku, ktorý obsahuje terbinafin definovaný vyššie a azolový inhibítor 14a-metyldemetylázy, ako je flukonazol a/alebo itrakonazol, pri príprave liečiva na upotrebenie pri liečbe hubových infekcií, vyvolávaných azol-rezistentnými kmeňmi húb, na predchádzanie alebo obmedzenie zhubnej mykózy, spôsobenej rezistenciou proti azolom, u ľudského subjektu oslabeného takouto rezistenciou proti azolom.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy fungicídneho prostriedku, ako je definovaný vyššie, spočívajúceho v tom, že sa zmieša terbinafin, ako je definovaný vyššie, s azolovým fungicídnym prostriedkom, inhibítorom 14a-metyldemetylázy, ako je flukonazol a/alebo itrakonazol.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia azol-rezistentnej hubovej infekcie, spôsobenej azol-rezistentnými kmeňmi húb, na predchádzanie alebo obmedzenie zhubnej mykózy, spôsobenej rezistenciou proti azolom, spočívajúceho v tom, že sa podáva terapeuticky účinné množstvo fungicídneho prostriedku ako je definovaný vyššie, pacientovi, v prípade potreby takého liečenia.
Vo fungicídnom prostriedku podľa tohto vynálezu sa môže hmotnostný pomer fungicídne účinného azolu k fungicídne účinnému arylmetylamínu meniť v širokom rozmedzí, ale s výhodou je v rozmedzí asi od 100 : 1 až do 1 : 500, výhodnejšie od 25 : 1 až do 1 : 125. Zmiešaním fungicídne účinného azolu s fungicídne účinným arylmetylamínom terbinafinom v hmotnostnom pomere rozmedzí uvedených vyššie, sa dá získať vynikajúci účinok pri liečení mykóz, vyvolávaných azol-rezistentnými kmeňmi húb, predovšetkým kmeňmi kvasiniek, napríklad kmeňmi Candida, ako je Candida albicans, Candida (=Torulopsis) glabrata, Candida krusei a Candida tropicalis; ďalej kmeňmi Cryptococcus. ako je Cryptococcus neoformans, alebo kmeňmi Trichophvton. napríklad Trichophvton mentagrophytes; a zvlášť kmeňmi Candida. predovšetkým Candida albicans.
Na prípravu požadovanej formulácie je možné prostriedok podľa tohto vynálezu upraviť pre lokálnu aplikáciu alebo sa môže inkorporovať v obvyklom farmaceutickom nosiči v širokom rozmedzí koncentrácií (zvyčajne v množstve asi od 0,1 % až asi do 10 % hmôt., vzťahujúc na celý prostriedok). Prostriedok podľa tohto vynálezu sa môže užívať pri perorálnom podávaní vo forme tabliet, toboliek alebo tekutiny, môže sa tiež užívať aj pri inom ako perorálnom podávaní, napríklad formou subkutánnej, intramuskulárnej alebo intravenóznej injekcie. Zvyčajne je to teda stála kombinácia. Podávanie účinných látok sa však môže realizovať tiež v podobe voľnej kombinácie, t.ž. oddelene, napríklad po sebe, v ľubovoľnom poradí.
Priaznivá aktivita bola preukázaná in vitro s použitím rôznych azol-rezistentných kmeňov. Test sa uskutočil s médiom RPMi 1640 na mikrotitračných doskách s 96 jamkami s plochým dnom a s použitím šachovnicového systému riedenia účinnej látky. Terbinafin (vo forme hydrochloridu ako soli) a azol sa používali v koncentráciách od 100 gg/ml do 0,006 μ9/τη1. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) sa zisťuje po 48 hodinách inkubácie pri 37 °C. Minimálne fungicídne koncentrácie (MFC) sa vyhodnocujú 24 hodín po prenesení testovaných buniek do média bez účinnej látky. Konečnými bodmi používanými na stanovenie MIC je buď 100% inhibícia (tabuľky 1 a 4) alebo (ako je obvyklé) 80% inhibícia (tabulky 2 a 3); (Terb = terbinafin; Flu = flukonazol; Itra = itrakonazol; C. = Candida).
Tabuľka 1
Testovanie kombinácie terbinafin/flukonazol in vitro proti flukonazol-rezistentným kmeňom Candida albicans, C. glabrata, C. krusei a C. tropicalis
| Kmeň | MIC pri 100% inhibícii ^g/ml) | |||
| Samotný | Kombinácia | |||
| Terb | Flu | Terb | Flu | |
| C.albicans | >100 | >100 | 12.5 | 6.25 |
| C.albicans | >100 | >100 | 12.5 | 12.5 |
| C.albicans | >100 | >100 | 12.5 | 6.25 |
| C.albicans | >100 | >100 | 3.13 | 12.5 |
| C.tropicalis | >100 | >100 | >100 | >100 |
| C.glabrata | >100 | >100 | 3.13 | 25.0 |
| C.albicans | >100 | >100 | 3.13 | 50.0 |
| C.krusei | >100 | 50.0 | 3.13 | 50.0 |
Na rozdiel od expozície huby samotnému flukonazolu alebo terbinafinu bol rast huby 100% inhibovaný pri všetkých kmeňoch okrem jedného, keď sa použila kombinácia flukonazolu a terbinafinu. Pri štyroch kmeňoch mala kombinácia obidvoch účinných látok v koncentráciách pod 100 gg/ml taký výsledný fungicídny účinok, ktorý nebolo možné dosiahnuť so samotnými účinnými látkami.
Tabuľka 2
Testovanie kombinácie terbinafin/flukonazol in vitro proti flukonazol-rezistentným izolátom kmeňa Candida
| Kmeň | MIC pri 80% inhibícii (pg/ml) | |||
| Samotný | Kombinácia | |||
| Flu | Terb | Flu | Terb | |
| C.albicans | >16 | >1 | 0.25 | 0.1 |
| C.albicans | >16 | >1 | 16 | 0.5 |
| C.tropicalis | >16 | >1 | >0.125 | 0.06 |
| C.glabrata | >16 | >1 | 16 | 0.125 |
Tabuľka 3
Testovanie kombinácie terbinafin/itrakonazol in vitro proti itrakonazol-rezistentným izolátom kmeňa Candida
| Kmeň | MIC pri 80% inhibícii (pg/ml) | |||
| Samotný | Kombinácia . | |||
| Itra | Terb | Itra | Terb | |
| C.albicans | >4 | >1 | sO.03 | 0.03 |
| C.tropicalis | >4 | >1 | á0.03 | 0.03 |
Tabuľka 4
Testovanie kombinácie terbinafin/zlúčer.ina A in vitro proti flukonazol-rezistentným izolátom kmeňa Candida
| Kmeň | MIC pri 100% inhibicii (μς/πιΐ) | |||
| Samostatne | Kombinácia | |||
| Zlúčenina A Terb | Zlúčenina | A Terb | ||
| C.albicans | >100 | >100 | 0.4 | 3.13 |
| C.albicans | 100 | >100 | 0.4 | 3.13 |
| C.albicans | 100 | >100 | 1.56 | 3.13 |
| C.albicans | 100 | >100 | 0.8 | 3.13 |
Tabuľka ' 5
Súhrn azol-rezistentných kmeňov húb, pri ktorých sa zistilo, že kombinácia terbinafinu s azolom je účinná, s uvedením azolu, pri ktorom sa vyskytla rezistencia
| Druh huby | Azol | Pomer kmeňov vykazuj úci ch aktivitu | |
| C. albicans | Fluconazole | 5 Z | 10 |
| C. albicans | Itraconazole | 9 Z | 10 |
| C. tropicalis | Fluconazole | 2 Z | 2 |
| C. krusei | Fluconazole | i zo | 4 |
| C. paratropicalis | Fluconazole | i z | 1 |
| C. glabrata | Fluconazole | i z | 2 |
| Cryptococcus neoformans | Fluconazole | 3 z . | 10 ' |
| C.albicans | Zlúčenina A | 4 ZO | 4 |
Priemyselná využiteľnosť
Fungicídny prostriedok, obsahujúci dve antimykoticky účinné zložky, ktorých zmiešaním a spracovaním podľa bežnej farmaceutickej praxe sa môžu pripravovať žiadané liekové formy, preukázal v testoch s vybranými kmeňmi húb, najmä rodu Candida, v niektorých prípadoch aj s azol-rezistentnými, význačnú aktivitu, využiteľnú najmä pri liečení pacientov so zníženou imunitou (HIV, AIDS).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fungicídny prostriedok určený na použitie pri liečení hubových infekcií, vyvolávaných azol-rezistentnými kmeňmi húb, na predchádzanie alebo obmedzenie zhubnej mykózy, spôsobenej rezistenciou proti azolom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terbinafin vzorca I v podobe voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou a azolový inhibítor 14a-metyldemetylázy.
- 2. Použitie fungicídneho prostriedku, ktorý obsahuje terbinafin, ako je definovaný v nároku 1 a azolový inhibítor 14a-metyldemetylázy, na prípravu liečiva na použitie pri liečení hubových infekcií, vyvolávaných azol-rezistentnými kmeňmi húb, na predchádzanie alebo obmedzenie zhubnej mykózy u ľudského subjektu oslabeného takouto rezistenciou proti azolom.
- 3. Spôsob prípravy fungicídneho podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že sa zmieša terbinafin, ako je definovaný v nároku 1, s fungicídne účinnou látkou, azolovým inhibítorom 14a-metyldemetylázy.Spôsob liečenia azol-rezistentnej hubovej infekcie vy12 volanej azol-rezistentnými kmeňmi húb, na predchádzanie alebo obmedzenie zhubnej mykózy, spôsobenej rezistenciou proti azolom, vyznačujúci sa tým, že sa podáva terapeuticky účinné množstvo fungicídneho prostriedku, ako je definovaný v nároku 1, pacientovi v prípade, že takéto liečenie potrebuje.
- 5. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom je terbinafin v podobe hydrochloridu ako soli.
- 6. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom azolom je flukonazol.
- 7. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom azolom je itrakonazol.
- 8. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom azolom je(R)-(-ία- (4-chlórfenyl)-a-(1-cyklopropyl-l-metyletyl)-1H-1,2,4-triazol-l-etanol vo voľnej forme alebo vo forme soli alebo komplexu s kovom.
- 9. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom azol-rezistentným kmeňom huby je kmeň kvasiniek.
- 10. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom azol-rezistentným kmeňom huby je kmeň Candida.
- 11.Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom azol-rezistentným kmeňom huby je Candida albicans.
- 12. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom azol-rezistentným kmeňom huby je kmeň Cryptococcus.
- 13. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom prostriedok je stálou kombináciou.
- 14. Prostriedok, použitie, príprava alebo spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom prostriedok je voľnou kombináciou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9509631.9A GB9509631D0 (en) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Antifungal combination |
| PCT/EP1996/002022 WO1996035423A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-10 | Antifungal composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK150797A3 true SK150797A3 (en) | 1998-05-06 |
Family
ID=10774361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1507-97A SK150797A3 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-10 | Antifungal composition |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985906A (sk) |
| EP (1) | EP0824350B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11504931A (sk) |
| KR (1) | KR100443535B1 (sk) |
| CN (1) | CN1100539C (sk) |
| AT (1) | ATE246504T1 (sk) |
| AU (1) | AU712914B2 (sk) |
| CA (1) | CA2219651C (sk) |
| CY (1) | CY2496B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291144B6 (sk) |
| DE (1) | DE69629367T2 (sk) |
| DK (1) | DK0824350T3 (sk) |
| ES (1) | ES2205042T3 (sk) |
| FI (1) | FI120079B (sk) |
| GB (1) | GB9509631D0 (sk) |
| HK (1) | HK1016064A1 (sk) |
| HU (1) | HU224920B1 (sk) |
| IL (2) | IL118219A (sk) |
| MX (1) | MX9708699A (sk) |
| NO (1) | NO317030B1 (sk) |
| PL (1) | PL322749A1 (sk) |
| PT (1) | PT824350E (sk) |
| SK (1) | SK150797A3 (sk) |
| TW (1) | TW464492B (sk) |
| WO (1) | WO1996035423A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA963754B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6187757B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
| ES2219388T3 (es) * | 1999-08-24 | 2004-12-01 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epi-rapalogos. |
| US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
| GB0001315D0 (en) * | 2000-01-20 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0003932D0 (en) * | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| US6673373B2 (en) | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
| US7244703B2 (en) | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| US7112561B2 (en) | 2003-12-08 | 2006-09-26 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment |
| US7740875B2 (en) * | 2004-10-08 | 2010-06-22 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
| US20060078580A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
| RU2396955C2 (ru) | 2005-04-07 | 2010-08-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая комбинация и способ применения противогрибкового средства в комбинации |
| DK2070536T3 (da) | 2006-10-06 | 2012-04-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Farmaceutisk sammensætning med et phenylamidin-derivat og fremgangsmåde til anvendelse af den farmaceutiske sammensætning i kombination med et antifungalt middel |
| WO2008073863A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted allylamines |
| US8921642B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-12-30 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| CN105283553B (zh) | 2013-06-11 | 2021-06-25 | 克隆技术实验室有限公司 | 蛋白质富集的微泡及其制备和使用方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144346A (en) * | 1977-01-31 | 1979-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| US4782059A (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor |
| JP2581707B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1997-02-12 | 科研製薬株式会社 | 抗真菌剤組成物 |
| CA2016738A1 (en) * | 1989-06-08 | 1990-12-08 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkylbenzene derivatives |
| JPH0338521A (ja) * | 1989-07-05 | 1991-02-19 | Maruho Kk | 抗真菌性組成物 |
| JPH0338522A (ja) * | 1989-07-05 | 1991-02-19 | Maruho Kk | 抗真菌性組成物 |
| CA2020888A1 (en) * | 1989-07-27 | 1991-01-28 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkoxybenzene derivatives |
| US5214046A (en) * | 1989-07-27 | 1993-05-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use |
| CA2044533A1 (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives |
| US5696164A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Antifungal treatment of nails |
| JP3038521U (ja) | 1996-12-05 | 1997-06-20 | 啓次 小峰 | 排泄物一時保持具用の水溶繊維製ステック状吸液材 |
| JP3038522U (ja) | 1996-12-05 | 1997-06-20 | 秀俊 筬 | カード型紙箱ポプリ |
-
1995
- 1995-05-12 GB GBGB9509631.9A patent/GB9509631D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-10 KR KR1019970708050A patent/KR100443535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 IL IL11821996A patent/IL118219A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 HU HU9801140A patent/HU224920B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DE DE69629367T patent/DE69629367T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CA CA002219651A patent/CA2219651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 SK SK1507-97A patent/SK150797A3/sk unknown
- 1996-05-10 PL PL96322749A patent/PL322749A1/xx unknown
- 1996-05-10 ES ES96919769T patent/ES2205042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 TW TW085105532A patent/TW464492B/zh active
- 1996-05-10 DK DK96919769T patent/DK0824350T3/da active
- 1996-05-10 MX MX9708699A patent/MX9708699A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 IL IL11821995A patent/IL118219A0/xx unknown
- 1996-05-10 PT PT96919769T patent/PT824350E/pt unknown
- 1996-05-10 CZ CZ19973547A patent/CZ291144B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP8533792A patent/JPH11504931A/ja active Pending
- 1996-05-10 EP EP96919769A patent/EP0824350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 US US08/952,288 patent/US5985906A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002022 patent/WO1996035423A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 AU AU58183/96A patent/AU712914B2/en not_active Ceased
- 1996-05-10 AT AT96919769T patent/ATE246504T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 ZA ZA9603754A patent/ZA963754B/xx unknown
- 1996-05-10 CN CN96193853A patent/CN1100539C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-26 FI FI973812A patent/FI120079B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-11-07 NO NO19975134A patent/NO317030B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113058A patent/HK1016064A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-27 CY CY0400091A patent/CY2496B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5985906A (en) | Antifungal composition | |
| Fromtling | Overview of medically important antifungal azole derivatives | |
| US5434163A (en) | Treatment of Cryptococcus neoformans infection | |
| US4782059A (en) | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor | |
| US20100004205A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU739591B2 (en) | Treatment of fungal infections using a combination of an anti-fungal compound and an N-alkyl heterocyclic compound | |
| Odds | Itraconazole—a new oral antifungal agent with a very broad spectrum of activity in superficial and systemic mycoses | |
| JP2020529999A (ja) | 酸性ｐＨで活性の増強を示す抗真菌剤 | |
| US20010039291A1 (en) | Compositions and methods of treatment for cancer or viral infections | |
| US4894375A (en) | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor | |
| JP6714597B2 (ja) | 真菌症（ｍｙｃｏｓｉｓ）の治療のための医薬組成物 | |
| US4988697A (en) | Fungicidal compositions and method | |
| US4871741A (en) | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor | |
| EP1492548B1 (en) | Composition for the topical treatment of vulvovaginitis and mycoses | |
| Ghannoum et al. | Terbinafine | |
| EP2680857B1 (en) | Oleyl phosphocholine for the treatment of mycosis | |
| Ghannoum et al. | Naftifine | |
| Watanabe | Clinical Evaluation of Antifungal Agents Used for Deep-Seated Mycotic Infections | |
| CA2479381A1 (en) | A use of treatment for fungal infections with a synergistic formulation of antifungal agent, menthol and menthyl acetate | |
| US20130345177A1 (en) | Oleyl Phosphocholine for the Treatment of Mycosis |