TW464492B - Antifungal composition - Google Patents

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464492 A7 B7 ___ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關人類黴菌性感染的治療。其有關抗真菌 組合物，並使用於治療抗唑性酵母菌株所引起的黴菌感 染’包括特比納芬（terbinafine)以及一種嗖14 <2 -甲基去甲 基酶抑制劑，諸如唑福可康唑（az〇lefluconazole)和/或衣 他康嗤（itraconazole)。 雖然它們時常存在於良性共生生物的健康個體的消 化系統內，真菌，尤其是念珠菌〔Candida)在共牛的寄牛產 生廣泛嚴重的疾病。此種感染明顯地增加。口咽部念珠菌 感染症（Oropharyngeal candidiasis)為最常見的真菌感染係 存在於受到人類免疫缺乏性病毒（HIV)感染的病患。隨著 唑（亦稱吡咯，azole)抗真菌劑之推出，在口服給予後成為 生物可利用性，此使即將成為嚴重的念珠菌感染的治療成 為可能。Ketoconazole，這些藥劑成為第一種可商業取 得時，很快地被發現對慢性的黏膜與皮膚的念珠菌感染是 有效的。然而，此藥劑推出後不久，在長期治療期間臨床 的失敗以及ketoconazole之最低抑制濃度（MICs)上升 被報導後。此種困擾導致隨後的fluconazole的推出。 Fluconazole，是一種水溶性三啤在口服給予後具有 90 %以上的生物利用率，其曾被廣泛地用來治療廣大範圍 的念珠菌感染。尤其是，它曾被廣泛地用於有進一步的HIV 感染和後天性免疫不全症候群（AIDS)之□咽部念珠菌感· 染症的病患。雖然，Fluconazole通常很快地對口咽部 念珠菌感染症產生治療，但是，其難以完全地將感染消除 且通常在完全治療後數個月之後又復發。為了這種理由， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 464492 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 許多後天性免疫不全症候群的病患需要持績地或間斷地 服用fluconazole長達數個月之久。 與其他哩類較大的程度的比較，Fluconazole會產 生抗性，並變成一種明顯的臨床困擾，尤其是，曾有報告 指出，由AIDS病患分離出來很多念珠菌菌株顯示了抗性 (resistance)(請參照D. Law等人.J. Antimicrob.Chemother. 34. [1994] 659-668) ° 目前驚奇地發現，一種鯊烯環氧化物分解酶抑制劑 terbinafine(Lamisil®)和一種哩14 α -甲基去甲基酶 抑制劑，諸如fluconazole和/或itraconazole可有效 地對付唑-抗性真菌菌株。使用此等化合物之組合，可提 供一種由哩-抗性（azole-resistance)菌株所引起的人 類黴菌感染的治療方法" 適當的唑14 α -甲基去甲基化酶抑制劑，尤其為咪唑 及三唑抗真菌劑。 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 較佳的咪唑抗真菌劑包括： clotrimazole (Arzneim.-Forsch.22 [1972] 1280); miconazole ΓArzneim.-Forsch. 2 1 [1971] 256); econazole (Arzneim.-Forsch. 25 [1975] 224); isoconazole (Arzneim.-Forsch. 29 [1979] 13 44); trioconazole (Antimicrobial Agents Chemotherapy 15 [197Qj 597-602); sulconazole (Eumvcetes and Mycosis 23 [1982] 314-317)； oxiconazole (Arzneim.-Forsch. 32 [1982] 17-24); 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（210X29·?公釐） '- A7 464492 __B7_ 五、發明説明（3 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) cloconazole H.Med.Chem. 26 [1 983] 76 8-770]); bifonazole (Arzneim.-Forsch. 33 [1983] 517-524); butoconazole fJ.Med.Chcm. 21 [1978] 840); fenticonazole (Arzneim.-Forsch. 3 1 [19 81] 2127); zinoconazole fJ.Mcd.Chem. 26 [1983] 442-445)及 ketoconazole i J.Med.Chem. 22 [ 1 979] 1003-1 005)。 較佳的三唑抗真菌劑包括： terconazole (J.Med.Chem. 26 [1983] 61 1-613); itraconazole (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26 [1984] 5-9); vibunazole (Arzneim.-Forsch. 33 [ 1983] 546); fluconazole (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 22[1 985]815-818)，及（11)(-)-〇[-(4-氯苯基）-(1-(1-環 丙基-1-甲基-乙基）-1Η-1，2,4-三唑-1-乙醇為游離態形 式或為鹽類或金屬複合物形式（英國專利第2,16 1,483專利 案)（於下文簡稱為"化合物A"，為游離態形式者）。 特別佳的嗤類為itraconazole及fluconazole。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並非所有抗真菌藥物之合併使用可顯示相乘的或相 加的效果，甚至有發生拮抗效應者曾被報導在文獻上=如 此，在諸如 E. Mart in 等人，Antimicr. Agents and Chemother. 3 8 [ 1 9 9 4 ] 1 33 1-1 3 3 8，曾經報導flue on azole對於 amphotericin B之殺念珠菌作用有捨抗反應。在A b s t r Anti. Meeting Am, Soc, Microbiol. 8 7 ( 1987)392 曾經報導terbinafine及ketoconazole對於白色念珠 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 46 44 9 2 A? B7 五、發明説明（4 ) 菌不會增加其抗徽囷活性；在Eur. J. Clin. Microhinl Infect. Pis 二（1988) 732-735 其曾經指出，在生體 外tprbinafine對於哩類顯示拮抗作用；同時在Drugs Today 2J_(1988)7〇5-715再度提到合併治療時，不是 所有合併的抗真菌性藥物顯示相乘或相加的效果。 因此，其顯示使用抗黴菌劑合併治療之效果為高度地 不可預期的。 因此，當以一種理論的原因預期，藥理活性劑之合併 使用，抑制一種單一的生物合成途徑在二個不同的步驟發 生，正常地比僅作用於單一步驟更具有活性|而以致合併 使用，諸如terbinafine與哩類，諸如fluconazole和/ 或itraconaaole將具有至少相加的活性，此為非常驚奇 地，為未知的理由，此種合併使用仍然具有其功效，即使 曾經發生唑類之抗性*亦即，可保持相乘的功效，即使在 徽菌菌株已經變成對唑類有抗性者，亦然。 本發明組合物可供治療由唑-抗性真菌菌株所引起的 人類之徽菌感染，其包括將一種唑14 0C-甲基去甲基化酶 抑制劑，諸如fluconazole和/或itraconazole，以及 如式I所示之芳基甲基胺鯊烯環氧化物分解酶抑制劑 1^1 I- I I I ^^^1 ^^^1 ml ml nn 一 J (諳先閱讀背面之注項再填寫本頁)

464492 A7 _____B7 五、發明说明（5 ) 為游離鹽基或酸加成鹽類，諸如，鹽酸加成鹽形式。 最佳的哩為fluconazole ° Terbinafine較佳為藥 學上可接受的，較佳為鹽酸鹽形式。較佳的真菌宜為酵母， 其較佳為念珠菌屬。尤為白色念珠菌。唑-抗性所誘發的 徽菌感染可為表皮的或全身性的，特別是在口咽部。其對 於諸如皮虜或粘膜為有害的。 唑-抗性可為交互的抗性和對多數的唑具有抗性。 本發明之抗真菌組合物之製備係由將式I之芳基甲基 胺置入一種唑〗4 at-甲基去甲基酶抑制的抗真菌劑複合， 諸如fluconazole和 / 或 itraconazole。 因此*本發明係有關一種抗真菌組合物，係用於治療 唑·抗性真菌菌株所引起的徽菌感染，俾用來避免或限制 煩人的唑·抗性所誘發的徽菌感染，包括如上述定義之 terbinafine，和一種唑14 α-甲基去甲基酶抑制劑，諸 如fluconazole和 / 或 itraconazole 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明更有關一種抗真菌組合物，包括如上述定義之 terbinafine，和一種唑丨4 α -甲基去甲基酶抑制劑的用 途，諸如fluconazole和/或itraconazole，供製備為 一種藥物，俾用於治療由唑·抗性真菌菌株所引起的黴菌 感染，可避免或限制遭遇此種唑-抗性所危害的人類所導 致煩人的唑-抗性誘發的徽菌感染。 本發明更有關一種如上述所定義之抗真菌組合物之 製備方法，其包括將如上述定義之terbinafine置入一種 唑丨4α -甲基去甲基酶抑制劑之抗真菌劑，諸如 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 464492 A7 _____B7 五、發明説明（6 ) fluconazole及 / 或 itraconazole 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者，本發明係有關一種由唑-抗性真菌菌株引起的 唑·抗性真菌感染的治療方法，可避免或限制煩人的唑-抗 性所誘發的徽菌感染，其包括將治療有效用量如上述所定 義之抗真菌组合物，並給予需要此種治療的病患。 在本發明之抗真菌組合物，唑抗真菌劑至芳基甲基胺 抗真菌劑之重量比例可在廣泛的範圍内變動，但是，較佳 係在100:1至1:500之範圍內，更佳係由25:1至1:125。 藉由唑抗真菌劑和芳基甲基胺抗真菌劑terbiiiafine依 上述重量比例予以混合，可對由唑-抗性真菌菌株所引起 的徽菌感染，獲得優越的治療效果，尤其是酵母菌株，諸 如，念珠菌菌株’諸如白色念珠菌，念珠菌（ = Torulopsis) glabrata，念珠菌kursei和念珠菌tropicaUs;隱球菌 菌株，諸如新隱球菌；或髮癬菌菌株，諸如髮癣菌 mentagrophytes;特別是念珠菌菌株，尤其是白色念珠 菌。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明組合物可以適用於局部的使用並可以置人一 種通常的藥學的載體，在廣泛的濃度範圍（通常用量為全 部組合物重量計算，由約0.1 %至約10 %)，以製備一種配 方。本發明組合物可以作為錠劑，膠囊或液體形式供口服 使用，且其亦可為非口服給予，諸如皮下注射，肌肉內注 射或靜脈注射。因此，其正常地是一種固定的合併使用。 然而，自由合併的形式之活性藥劑的給予亦可達到效果， 例如分離地，諸如依序地，依任何順序為之。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 464492 A7 B7 五、發明説明（7 ) 有益的活性可在生體外使用各種唑-抗性菌株予以顯 示。分析法之進行係使用在96 -皿之RPMI 1640培養基， 平底微烯釋平板係使用一種棋盤式藥物稀釋系統。 Terbinafitie(在鹽酸鹽類形式）和唑所使用之濃度由 100微克/毫升至0.006微克/毫升。在37 °C孵育48小時 以後測定其最低抑制濃度（MIC)。最低殺菌濃度（MFC) 之評估，係在24小時以後將藥物處理之細胞轉移到不含藥 物之培養基。Μ 1 C測定之終點為任一 1 0 0 %抑制作用（表1 及4 )或（依慣例）8 0 %抑制作用（表2及3 )。 (T erb = terbinafine; Flu = fluconazole; 11 r a = i t r a c ο n a ζ ο 1 e ; C. = Candidi)。 表1 生體外試驗，合併使用terbinafine/fluconazole 對付fluconazole-抗性菌株，白色念珠菌，念珠菌 glabrata，念珠菌 krusei 及念珠菌 troplcalis。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印象 阑株 100%抑制作用MIC(微克/毫升） 單獨 併用 Terb Flu Terb Flu 白色念珠菌 >100 >100 12.5 6.25 白色念珠菌 >100 >100- 12.5 12.5 白色念珠菌 >100 >100 12.5 6.25 白色念珠菌 >100 >100 3.13 12.5 C.tropicalis >100 >100 >100 >100 C.glabrata >100 >100 3.13 25.0 白色念珠菌 >100 >100 3.13 50.0 C.krusei >100 50.0 3 + 13 50.0 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 涂正 I補充 本㈣- 表2 生體外試驗，合倂使用terbinafine/ fluconazole 對付fluconazole -抗性念珠菌分離物 464492 A7 ___B7 五、發明說明（8 ) 相對於真菌曝露至單獨fluconazole或terbinafine，當 fluconazole和terbinafine合倂使用，所有真菌除了 一 種菌株以外，真菌生長100%被抑制》在4種菌株，兩種 藥物合倂使用在濃度<100微克/毫升可達殺真菌作用。 而使用單獨任何一種藥物，無法達成殺真菌的結果。 ---- ----------^ί-----I ---I---I (請先閱讀背面之注意事填再填寫本頁) ϋ株 80%抑制作用MIC(微克/毫升） 單獨 併用 「… Flu Terb Flu Terb |白色念珠菌 >16 >1 0.25 0.1 |白色念珠菌 >16 >1 16 0.5 Ic.tropicftlis >16 >1 >0.125 0.06 IC.slabrata >16 >1 16 0.125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 生體外試驗，合倂使用terbinafine / itraconazole 對付itraconazole -抗性念珠菌分離物 11 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公爱） 2 9 4 4 6 4 7 Β 五、發明説明（9 ) 菌株 80%抑制作用MIC(微克/毫升） 單獨 倂用 Itra Terb Itra Terb 白色念珠菌 >4 >1 ^0.03 0.03 C.tropicalis >4 >1 ^0.03 0.03 表4生體外試驗，合併使用terbinafine/化合物A對付 fluconazole -抗性念珠菌分離物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 菌株 100%抑制作用MIC(微克/毫升） 單獨 併用 化合物 A Terb 化合物A Terb 白色念珠菌 >100 >100 0.4 3.13 白色念珠菌 100 >100 0.4 3.13 白fc念珠菌 100 >100 1.56 3.13 白念珠菌 100 >100 0.8 3.13

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 6 44 9 2 A7 ;?細轉曰 _B7_——。— 五、發明說明（10 ) 表5 綜述唑-抗性真菌菌株，其中terbinafine和一種唑 合併使用被發現具有活性而唑產生抗性 |臟種 哩 菌株顯示活性之比例 白色念珠菌 Fluconazole 10分之5 1白色念珠菌 Itraconazole 10分之9 C. tropicalis Fluconazole 2分之2 C, krusei Fluconazole 4分之1 C. paratropicalis Fluconazole 1分之1 C. glabrata Fluconazole 2分之1 新隱球菌 Fluconazole 10分之3 白色念珠菌 化合物A 4分之4 其中，表4及表5中之化合物A係爲（R)(-)-a-(4 -氯苯 基）-α - (1-環丙基-1-甲基-乙基）-1Η-1，2,4 -三唑-1- 乙醇之唑化合物，爲游離態形式。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用t國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 4 6 44 9 2 A8B8C8D8 六 經濟邡%.U2T J局員工消費合作杜印？衣 申請專利範圍 1 一種抗真菌組合物，係用於治療由唑-抗性 真菌菌株所引起的黴菌感染，可避免或限制煩人的 唑-抗性所誘發的黴菌感染，其包括式丨之特比納芬 (terbinafine) CH,

   fH2~ N— CHrCH=-CH-C=C—QCHj), 為游離基或酸加成鹽形式，和一種唑14<χ -甲基去甲 基酶抑制劑選自一群包括福可康喷（fluconazole}、衣他 康唑（itraconazole)及（R)-(-)-a-(4 -氯苯基）-α-(1-環丙基-1-甲基乙基）-1Η·1,2,4 -三唑-1-乙醇，其 比例為1 0 0 : 1至1 : 5 0 0，以重量計。 2 ·如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中 式I之特比納芬（terbinafine)和一種唑14α -甲基去甲基 酶抑制劑之比例較佳為2 5 : 1至1 : 1 2 5 ’以重量計。 3 .如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中 特比納芬（terbinafine)係為鹽酸鹽形式。 4 ·如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中 唆為福可康嗤（fluconazole)。 5 ·如申請專利範圍第1項所述之组合物，其中 19坐為衣他康唾（itraconazole)。 14 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公芨） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 464492 六、申請專利範圍 種如申清專利範圍第1項所述之組合物， 其中"坐為（R)-(-)-a-(4 -氣笨基）-α-(ΐ -環丙基_ 1-甲基乙基>-1Η-1,2,4 -三唑-1-乙醇，為游離態 形式。 7‘如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中 嗤-抗性真菌菌株為一種念珠菌菌株(Candida strain)或 隱球菌菌株（Cryptococcus strain) ° (諳先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) 05 -^-° Γ 衩濟郤智竑时產局Μ工洎費合作社印鉍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 修正 本年月B 86. 10. 2 ΐ 公告來 申請曰期 n. r. i c 案 號 Γπ 〇 rj： ϊ ϊ 類 別 A K %η (以上各攔由本局填柱） Α4 C4 464492 裝 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 II專利説明書 發明々总 一、新型名稱 中文 抗真菌组合物 英 文 ANTIFUNGAL COMPOSITION 姓 名 約瑟夫哥特佛萊麥因加斯那 尼爾史都華萊德 國藉 奥地利 -、發明人 英國 創作Α 住、居所 舆地利波赫托道夫A-2380馬可士馬古拉斯威格1〇號 奥地利維也納A-1220都尼茲特威格5號 姓名 (名稱> 諾瓦提斯公司 國籍 瑞士 三、申請人 住、居所 (事務所） 瑞士貝士勞市CH-4058史瓦滋瓦達里215號 本紙張尺度適用 代表人 姓名 中國函& 漢斯·魯道夫.赫斯 安東尼欧*納托里 1 ft / rtVTr, V ______ . —---— ......... i 訂 (210X297公釐） 涂正 I補充 本㈣- 表2 生體外試驗，合倂使用terbinafine/ fluconazole 對付fluconazole -抗性念珠菌分離物 464492 A7 ___B7 五、發明說明（8 ) 相對於真菌曝露至單獨fluconazole或terbinafine，當 fluconazole和terbinafine合倂使用，所有真菌除了 一 種菌株以外，真菌生長100%被抑制》在4種菌株，兩種 藥物合倂使用在濃度<100微克/毫升可達殺真菌作用。 而使用單獨任何一種藥物，無法達成殺真菌的結果。 ---- ----------^ί-----I ---I---I (請先閱讀背面之注意事填再填寫本頁) ϋ株 80%抑制作用MIC(微克/毫升） 單獨 併用 「… Flu Terb Flu Terb |白色念珠菌 >16 >1 0.25 0.1 |白色念珠菌 >16 >1 16 0.5 Ic.tropicftlis >16 >1 >0.125 0.06 IC.slabrata >16 >1 16 0.125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 生體外試驗，合倂使用terbinafine / itraconazole 對付itraconazole -抗性念珠菌分離物 11 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公爱） 4 6 44 9 2 A7 ;?細轉曰 _B7_——。— 五、發明說明（10 ) 表5 綜述唑-抗性真菌菌株，其中terbinafine和一種唑 合併使用被發現具有活性而唑產生抗性 |臟種 哩 菌株顯示活性之比例 白色念珠菌 Fluconazole 10分之5 1白色念珠菌 Itraconazole 10分之9 C. tropicalis Fluconazole 2分之2 C, krusei Fluconazole 4分之1 C. paratropicalis Fluconazole 1分之1 C. glabrata Fluconazole 2分之1 新隱球菌 Fluconazole 10分之3 白色念珠菌 化合物A 4分之4 其中，表4及表5中之化合物A係爲（R)(-)-a-(4 -氯苯 基）-α - (1-環丙基-1-甲基-乙基）-1Η-1，2,4 -三唑-1- 乙醇之唑化合物，爲游離態形式。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用t國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 4492 四、中文發明摘要（發明之名稱： A5 B5 抗真菌組合物 本發明係有關鯊烯環氣《化物分解_抑制劑terbina「ine 和一種唑丨4 α -甲基去【P蕋酶抑制劑合併使用於山唑-抗 性真菌菌株所引起的徽菌感染’以及有關於其醫藥組合 物，製法及方法° (請先閲讀背面之注"事項"填寫本頁各搁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 英文發明摘要（發明之名稱： ANTIFUNOAI. COMPOSITION Use of a combination of the squalene epoxidase inhibitor terbinafine and an azole 14a-methylderaethylase inhibitor in mycotic infections caused by azole-resistant fungal strains, and corresponding pharmaceutical compositions, process and method. 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS) A4規格（2丨0 X 2町i:釐） 4 6 44 9 2 A8B8C8D8 六 經濟邡%.U2T J局員工消費合作杜印？衣 申請專利範圍 1 一種抗真菌組合物，係用於治療由唑-抗性 真菌菌株所引起的黴菌感染，可避免或限制煩人的 唑-抗性所誘發的黴菌感染，其包括式丨之特比納芬 (terbinafine) CH,

   fH2~ N— CHrCH=-CH-C=C—QCHj), 為游離基或酸加成鹽形式，和一種唑14<χ -甲基去甲 基酶抑制劑選自一群包括福可康喷（fluconazole}、衣他 康唑（itraconazole)及（R)-(-)-a-(4 -氯苯基）-α-(1-環丙基-1-甲基乙基）-1Η·1,2,4 -三唑-1-乙醇，其 比例為1 0 0 : 1至1 : 5 0 0，以重量計。 2 ·如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中 式I之特比納芬（terbinafine)和一種唑14α -甲基去甲基 酶抑制劑之比例較佳為2 5 : 1至1 : 1 2 5 ’以重量計。 3 .如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中 特比納芬（terbinafine)係為鹽酸鹽形式。 4 ·如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中 唆為福可康嗤（fluconazole)。 5 ·如申請專利範圍第1項所述之组合物，其中 19坐為衣他康唾（itraconazole)。 14 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公芨） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)