JPH08509464A

JPH08509464A - （２ｒ，４ｓ）イトラコナゾールを使用する方法および組成物

Info

Publication number: JPH08509464A
Application number: JP6517300A
Authority: JP
Inventors: グレイ，ナンシィ，エム．; ウースリィ，レイモンド，エル．
Original assignee: Georgetown University
Current assignee: Georgetown University
Priority date: 1993-01-27
Filing date: 1994-01-27
Publication date: 1996-10-08
Also published as: US5474997A; EP0680324A1; AU5966598A; AU6096094A; EP0680324A4; CA2154777A1; WO1994016700A1

Abstract

(57)【要約】イトラコナゾールの光学的に純粋な（２Ｒ，４Ｓ）異性体を使用する方法および組成物が開示される。この化合物は、イトラコナゾールのラセミ化合物に伴なう逆効果の随伴障害を避けながら、局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染の治療のため強い効力を有する薬である。

Description

【発明の詳細な説明】（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールを使用する方法および組成物発明の背景本発明は、実質上その（２Ｓ，４Ｒ）異性体を含まない（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールを含む新規な組成物に関する。これらの組成物は、イトラコナゾールのラセミ混合物の投与に伴なう逆効果を避けながら、局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染の治療において強い効力を有する。逆効果の例には、肝毒性、不整脈、悪心、嘔吐および過敏症反応、例えば、じんま疹、腹痛、頭痛、めまい、および血清肝酵素の上昇が含まれるが、これらに限定されない。また人体における前記の感染を、イトラコナゾールの（２Ｒ，４Ｓ）異性体を前記の人体に投与することによるイトラコナゾールのラセミ混合物のに伴なわれる逆効果を避けながら、治療する方法が開示される。これらの組成物および方法の有効化合物はイトラコナゾールの光学異性体の特定の小さな一組であり、それはVan Cutsemにより、Chemothrapy ３８ Suppl. １，３−１１（１９９２）に、およびHeeresらにより、J. Med. Chem. ２７，８９４−９００（１９８４）に記載されている。それは米国特許第４，２６７，１７９号において包括的に特許請求されているが、そこでそれは明確に開示されているようには見えない。イトラコナゾールはＵＳＡＮおよびＵＳＰの薬品名辞典（Dictionary of Drug Names）に４−〔４−〔４−〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル〕−２，４ −ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−オンとして、または（±）−１−sec−ブチル−４−〔ｐ−〔４−〔ｐ−〔〔２Ｒ^*，４Ｓ^*）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル〕−Δ²−１，２，４− トリアゾリン−５−オンとして定義されている。その市販物はジオキソラン環におけるシス異性体であり、下の構造式Iにより表わされる。式Ｉにおいて３つの不斉炭素が、２つはジオキソラン環にそして１つはトリアゾロンのsec−ブチル側鎖にあることに注意されるであろう。ここで用いられたラセミ体の、アンビスカレミックおよびスカレミックのまたは鏡像異性体として純粋な化合物の図式的表現は、MaehrJ. Chem. Ed. ６２，１１４−１２０（１９８５）から取られている。実線または破線のくさび形線はキラル要素の絶対配置を示すために用いられている。くさび形の輪郭と点線または破線は不確定の絶対配置を有する鏡像異性体として純粋な化合物を示す。波形線は、それが表わす結合が生成することができたというすべての立体化学的な言外の意味の否認を示す。そして、式Ｉにおけるような、肉太の実線と破線は示された相対配置を示すが、特にラセミ体の特徴を示す幾何学的作図である。３つの不斉炭素を有する構造の８種の可能な異性体がある。すなわち、（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ，Ｒ）である。市販のイトラコナゾールはシス異性体であるので、それはジオキソラン環においてシス関係を表わす異性体のみの混合物から成る。第１に示されるキラル中心はジオキソラン環のＣ−２にあり、第２はジオキソランのＣ−４にあり、そして第３はsec−ブチル基にあるという慣例を採用すると、市販のイトラコナゾールは（Ｒ，Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ，Ｒ）異性体の混合物である。本発明の化合物はジオキソラン環に（２Ｒ，４Ｓ）配置を有するので、従って（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールと呼ばれるであろう。（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールは２種のジアステレオマー、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）（II）および（Ｒ，Ｓ，Ｒ）（III）、の混合物から成ることになる。第２級ブチル炭素のキラリティーは下記に開示されるＲ，Ｓジオキソラン配置の予想外の利益に対して重要ではないので、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）の（Ｒ，Ｓ，Ｒ）に対する割合は１００％（Ｒ，Ｓ，Ｓ）から１００％（Ｒ，Ｓ，Ｒ）までの範囲にわたることができる。さらに、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）と（Ｒ，Ｓ，Ｒ）はジアステレオマーであるから、それらはもし必要ならばアキラルな媒体の中での溶解度および結晶化のような化学的特性に基づき分離されることができるが、しかしそうする必要はない。トランスからシス、すなわち、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｓ，Ｓ）／（Ｓ，Ｓ，Ｒ）混合物から（Ｒ，Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｓ，Ｒ）／（Ｓ，Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ，Ｒ）混合物の分離以外にイトラコナゾールの異性体のいずれかの分離について文献に報告がない。ラセミ体のシスイトラコナゾールは遊離塩基として市販されている。イトラコナゾールは経口的に有効な、広範囲の抗真菌剤である。この化合物、ミコナゾールおよびクロトリマゾールに構造上関係のあるトリアゾール誘導体は、真菌細胞膜の主要ステロールであるエルゴステロールの合成を妨害する。これはおそらく細胞内容物の透過性および漏出の増加を結果としてもたらす。高濃度において、細胞内器官は退縮し、ペルオキシゾームは増加し、そして壊死性変化が起る。経口投与に引き続いて、イトラコナゾールは徐々に吸収される。最高の血漿水準は１５日間毎日の投与の後に達成され、そしてイトラコナゾールの薬物動力学的作用は非線形である。この化合物は明らかに肝臓の機能を通して数種の不活性な代謝産物に結局代謝され、そして大抵の被験者において代謝産物は尿中に排泄されない〔Hardin et al.，Antimicro．Agents and Chemothrapy ３２，１３１０−１３１３（１９８８）を参照されたい〕。イトラコナゾールのラセミ体混合物は最近にブラストミセス症およびヒストプラスマ症のための抗真菌剤としての使用を認可された。この化合物はまたアスペルギルス症、コクシジオイデス症、クリプトコックス症、爪真菌症、皮膚糸状菌およびカンジダ症の感染における使用のために研究されている。全身性の糸状菌の病気（全身性真菌症）は一般に慢性の、正常なとき病原性でないこともある日和見性の病原糸状菌により誘導される非常に遅く進展する条件反射である。しかし、それらがＨＩＶ、イオン化放射線、コルチコステロイド、免疫抑制薬などにより、または気腫、気管支拡張、糖尿病、白血病、火傷などのような病状により弱体化した宿主に入る場合には、それらは病原性になる。そのような真菌症の徴候は一般に強烈でないが、発熱、悪寒、食欲不振および体重損失、不快感およびうつ病を含むことがある。真菌症はしばしば典型的な解剖学的分布に制限され、そして多くは肺に原病巣を含み、その真菌が原病巣から広まるとき特定の真菌感染のより一層特徴的な徴候を伴なう。例えば、コクシジオイデス症は一次形態において、急性の、良性自己限定的呼吸病として発生し、慢性の、しばしば致命的な皮膚、リンパ節、脾臓および肝臓の感染として一次形態から発展する進行性の病症を伴なう。同様にブラストミセス症ははじめは肺、随時皮膚へ拡がる。その他の感染病、例えば、パラコクシジオイデス症およびカンジダ症、はしばしば異なる行程を与え、そして病因に従って、皮膚、粘膜、リンパ節、および内部器官を含む数種の形態を示すことがある。特定の真菌症の診断は、痰、尿、血液、または骨髄からの原因となる糸状菌の単離により、または組織侵入の証拠により主な糸状菌の種類によりなされることができよう。表面の真菌感染は、皮膚、毛髪または爪の外層を含む皮膚糸状菌または真菌により発生される。これらの感染は結果として軽い炎症を生じ、そして徐々に拡張し、はげ落ちる、浮き上った外傷の間欠性緩解および病状悪化をもたらすことがある。カンジダ症を含む酵母感染、および口のカンジダ症（口腔カンジダ症）は通常皮膚、および粘膜に限定され、そしてその徴候は感染の部位により変る。一般に、感染は腋の下、臍、鼠径部、足指の間に、および指の間の皮膜の上に、紅斑性の、しばしばかゆい、浸出性の斑点として現われる。口腔カンジダ症は炎症を起した舌、または頬の粘膜を含み、そして白い浸出物の斑点を示すが、慢性の皮膚と粘膜のカンジダ症は額または鼻の上の赤い、膿胞性の、かさぶたのある、密になった外傷を特徴とする。イトラコナゾールを含めて、「コナゾール」抗真菌薬の多くは同じ逆効果を共有する。これらの逆効果の例は、それらに限定されないが、悪心、嘔吐、貧血、血小板血症、過敏症反応、肝毒性およびある種の中枢神経系毒性を含む。イトラコナゾールのラセミ混合物は悪心、嘔吐、食欲不振、頭痛、およびめまいを起させることが発見された。じんま疹および血清肝酵素の上昇を含めて肝毒性および過敏症反応もまたこの薬品の投与に結びつけられる。肝毒性は一般的ではないがより重要な逆効果である。確かに、最前線の抗真菌剤としての経口コナゾールの使用は、肝毒性の低い発生率の潜在的に重要な結果の故に、通常は妨げられている。〔例えば、Lavrijsen et al．Lancet ３４０，２５１−２５２（１９９２）を参照されたい〕。我々は我々自身の分離されたモルモットの心臓の研究において、ラセミ体コナゾールの投与は心臓の不整脈の危険の増加と結びつけられる、という証拠を発見した。不整脈はこれまで全身性のラセミ体イトラコナゾールの副作用として報告されたことはなかったが、ラセミ体イトラコナゾールがテルフェナジンと同時に投与されたときに不整脈の特殊な亜類型、念珠状鋭波（torsades de pointes）が報告されたことはあった。不整脈またはＱＴ異常についての臨床報告の欠乏は、現在まで被験者人口が比較的少ないという事実の単なる反映であるかも知れない。従って、前記の不利な点を有しないでイトラコナゾールのラセミ混合物の利点を有する化合物を発見することは特に望ましいことであった。発明の要約いまや、イトラコナゾールの光学的に純粋な（２Ｒ，４Ｓ）異性体が局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染を治療するため有効な薬品であって、ラセミ混合物投与に結びつく逆効果、例えば、これらに限定されないが、肝毒性、不整脈惹起性、めまい、血清肝酵素の上昇、過敏症反応、じんま疹、頭痛、悪心および嘔吐と腹痛、を避ける薬品であることが発見された。本発明はまた人体における局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染を、前記人体に光学的に純粋なイトラコナゾールの（２Ｒ，４Ｓ）異性体を投与することにより、イトラコナゾールのラセミ混合物に結びつく逆効果を避けながら治療する方法を含む。発明の詳細な説明本発明は人体における局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染を治療する方法を包含するものであり、その方法はそのような抗感染治療を必要とする人に、その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を実質上含まない、ある量の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール、またはその医薬として許容される塩、を投与することから成り、かつ前記の量はそのような感染を軽減するために十分であることから成る。本発明の方法は、イトラコナゾールのラセミ混合物に結びつく逆効果を引き起すには不十分である量の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールを与えることによりラセミ体イトラコナゾールの投与に結びつく逆効果の付随する障害を避ける。本発明はまた全身系のまたは局所の真菌類、酵母または皮膚糸状菌感染のための治療の必要のある人の処置のための抗感染薬組成物をも包含し、その組成物はその（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を実質上含まない、ある量の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール、また医薬として許容されるその塩、から成り、かつ前記の量は前記の感染を軽減するために十分である。その組成物は、ラセミ体イトラコナゾールに結びつく逆効果を引き起すには不十分である投与量を提供すべきである。入手可能なイトラコナゾールのラセミ混合物（すなわち、シスジアステレオマーの２つの鏡像異性体の１：１混合物）は抗感染作用を有しており、そして真菌類、酵母および皮膚糸状菌類に対する治療を提供する。しかし、このラセミ混合物は、有効性の期待を与える一方で、逆効果を引き起す。イトラコナゾールの実質上光学的に純粋な、または光学的に純粋な異性体を使用すると、より明瞭な投与量に関連する有効性の定義、減少した逆効果、および従って、改良された治療指数をもたらす。それ故、イトラコナゾールの（２Ｒ，４Ｓ）異性体を投与することはラセミ体イトラコナゾールよりも望ましい。用語「逆効果」は、例えば、それらに限定されないが、不整脈惹起性、肝毒性および血清肝酵素の上昇、じんま疹、悪心、嘔吐、腹痛、頭痛、めまいなどを含む過敏症反応を包含する。用語「その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を実質上含まない」とはここで用いられるとき、その組成物が（２Ｓ，４Ｒ）異性体に関してより大なる比率のイトラコナゾールの（２Ｒ，４Ｓ）異性体を含んでいることを意味する。特に好ましい実施態様において、用語「その（２Ｓ，４Ｒ）異性体を実質上含まない」はここで用いられるとき、その組成物が少なくとも９０重量％の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールと１０重量％以下の（２Ｓ，４Ｒ）イトラコナゾールであるを意味する。さらに好ましい実施態様において、用語「（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を実質上含まない」は、その組成物が少なくとも９９重量％の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール、および１％以下の（２Ｓ，４Ｒ）イトラコナゾールを含んでいることを意味する。最も好ましい実施態様においては、用語「その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を実質上含まない」はここで用いられるとき、その組成物は９９重量％以上の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールを含んでいることを意味する。これらのパーセンテージはその組成物中のイトラコナゾールの全量に基づくものである。用語「実質上光学的に純粋なイトラコナゾールの（２Ｒ，４Ｓ）異性体」または「実質上光学的に純粋な（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール」および「光学的に純粋なイトラコナゾールの（２Ｒ，４Ｓ）異性体」または「光学的に純粋な（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール」もまた前記の量に包含される。イトラコナゾールのラセミ混合物の化学合成は、Heeres，J．etal.，J. Med. Chem .，２７，８９４−９００（１９８４）および米国特許第４，２６７，１７９号明細書に記載の方法により行われることができる。イトラコナゾールの個々の異性体は慣用の手段を用いる鏡像異性体のラセミ混合物の分割により得ることができよう。イトラコナゾールは光学活性な酸、例えば酒石酸、と共に非対称性のピペラジンの存在するすべての段階で分割されることができよう。その他の当業者に周知の標準的分割方法、例えば、それらに限定されないが、単純な結晶化およびクロマトグラフィー分割なども使用されることができる。〔例えば、「炭素化合物の立体化学」（“Stereochemistry of Carfon Compounds”、E．L．Eli el，Mac GrawHill（１９６２）；「分割剤表」（“Tables of Resolving Agents ”）Wilen & Lochmuller，J. Chromatography １１３，２８３−３０２（１９７５）を参照されたい〕。光学的純粋な（２Ｒ，４Ｓ）異性体はまた酵素の生体触媒分割によりラセミ混合物から製造されることもできる。例えば、米国特許第５，０５７，４２７号および同第５，０７７，２１７号を参照されたい。これらの開示は引用によりここに組み入れられる。従って２−（チアゾリルメチル）ジオキソラン−４−メタノール中間体のエステルは酵素により分割できる。さらに純粋な（２Ｒ，４Ｓ）異性体は、光学活性ジオキソラン前駆体からの立体制御合成によるケトコナゾール異性体についてのRotsteinらの記載に類似の手順により合成されることができる。〔J. Med. Chem. ３５，２８１８−２８２５（１９９２）を参照されたい〕。急性または慢性の病気の処置における（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールの予防または治療用の投与量は処置される病状の難度、および投与の経路により変るであろう。投与量、および多分投与頻度、はまた個々の患者の年令、体重、および反応に従って変るであろう。一般に、毎日の全投与量の範囲は、（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールについて、ここに記載の条件について、単独または分割投与量において、約５０mgより約１２００mgまでである。好ましくは、毎日の投与量範囲は、単独または分割投与量において、約１００mgより約８００mgの間であるべきだが、最も好ましくは、毎日投与量範囲は、分割投与量において、約２００mg より約４００mgの間であるべきである。患者を処置する際に、治療は比較的低い投与量、多分約１００mgから約２００mgまで、で始め、そして患者の全般的反応に応じて約４００mgまたはそれ以上に増加すべきである。さらに、幼児、および６５才以上の患者、また損なわれた腎臓の、または肝臓の機能を有する患者は、最初は低い投与量を受けること、および彼らは個々の反応および血液レベルに基づいて滴定されることを推奨される。当業者には明らかであるようにある場合にはこれらの範囲の外の投与量を用いることが必要なこともある。さらに、臨床医または処置医は、個々の患者の反応と関連して如何にしてかつ何時に治療を中断するか、調整するか、または終結させるべきかを知るであろう。用語「そのような感染を軽減するためには十分だが、前記の逆効果を起させるには不十分な量」は、前記の投与量および投与頻度スケジュールに含まれている。いかなる適当な投与経路も患者に（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールの有効投与量を与えるために採用することができよう。例えば、経口、直腸内、注射（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、局所などの投与形態が用いられてよい。投与形態は錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、ばんそう膏、軟膏、クリーム、シャンプーなどを含む。本発明の医薬組成物は有効成分として（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール、または医薬として許容されるその塩から成り、そしてまた医薬として許容される担体、および任意に、その他の治療薬成分を含むことがある。用語「医薬として許容される塩」または「医薬として許容されるその塩」とは、無機の酸と塩基および有機の酸と塩基を含む医薬として許容される非毒性の酸または塩基から製造された塩のことを言う。本発明の化合物は塩基性であるので、塩は無機および有機の酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から製造されることができよう。本発明の化合物として適当な医薬として許容される酸付加塩の例は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ムチン酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩を含む。本発明の組成物は、懸濁液、溶液、エリキシル、エーロゾル、および固体投与剤形のような組成物を含む。デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は一般に経口固形製剤（例えば、粉体、カプセル、および錠剤）の場合に使用され、そして経口固形製剤は経口液状製剤以上に好まれる。最も好ましい経口固形製剤は錠剤である。それらの投与の容易さの故に、錠剤とカプセルは最も有利な経口投与単位剤形を代表しており、その場合に固形の医薬品担体が使用されている。もし望ましければ標準的な水性または非水性技術により被覆されることもある。第２の好ましい投与経路は局所投与であって、そのためにはクリーム、軟膏、シャンプーなどがよく適している。上記の一般投与形に加えて、本発明の組成物はまた米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、および第４，００８，７１９号に記載のような制御放出手段および／または送り出し装置により投与されることもある。前記の開示は引用によりここに組み入れられる。経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル、カシエ剤、または錠剤、またはエーロゾルスプレー剤のような非連続単位として提供され、それらのそれぞれは予め定められた量の有効成分を、粉末または顆粒として、または水性液、非水性液、水中油エマルション、または油中水エマルション中の溶液または懸濁液として含む。そのような組成物は製薬方法のいずれによっても製造されることができるが、すべての方法は有効成分を、１種以上の必要な成分を構成する担体と配合する段階を含む。一般に、それらの組成物は有効成分を液状担体または微粉化された固形担体、あるいはその両者と共に均一にかつ密接に混合し、それから、要すれば、製品を望みの形態に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意に、１種またはより多くの補助成分と共に圧縮または成形により製造されることができよう。圧縮錠剤は有効成分を粉末または顆粒のような自由流動する形態で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合されて適当な機械内で圧縮することにより製造されることができよう。成形錠剤は不活性希釈剤で湿らされた粉体化合物の混合物を適当な機械内で成形することにより造ることができよう。望ましくは、各錠剤は約１００mg から約３００mgの有効成分を含むことである。最も好ましくは、錠剤、カシェットまたはカプセルは、約５０mg、約１００mg、または約２００mgの有効成分の３種の投与量のいずれか１つを含むことである。局所塗布のためには、局所塗布に適合する担体から成りかつ好ましくは水より大なる動的粘性を有するスプレーできない剤形、粘液から半固体または固体の剤形として使用される。適当な配合物は、それらに限定されないが、溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、粉末、リニメント剤、膏薬、エーロゾルなどであり、それらは、望ましければ、滅菌されるかまたは添加剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤または浸透圧に影響を与えるための塩類など、と混合される。局所塗布のためには、またスプレー可能なエーロゾル製剤も適当であり、その場合に有効成分は、好ましくは固体または液体の不活性担体材料と組み合わせて、スクイズボトルの中に、または加圧された揮発性の、通常はガス状の噴射剤、例えば、フレオン、との混合状態で包装される。本発明はさらに詳細に本発明の組成物の製法並びにその効用を説明する次の例により定義される。当業者には、材料および方法の両者に対する多くの修正が本発明の目的と利益より逸脱することなく実行され得ることは明らかであろう。微生物学的および薬学的研究は、多くの真菌類、酵母および皮膚糸状菌類に対する広範な作用を有する抗真菌剤として、イトラコナゾールの光学的純粋な鏡像異性体およびラセミ混合物の相対的効力および特殊性の輪郭を決定するために用いられることができる。前記の化合物の抗微生物作用に関して、選択された実験は有用な抗微生物作用の輪郭を画くために、そしていかにしても本発明を限定するためでなく、作用を受けやすい微生物の範囲を含めて、例示される。抗真菌性コナゾール類は試験管内で数種の濃度（μｇ／ml）で多数の真菌類とバクテリアに対して評価されることができよう。〔Van Cutsem Chemotherapy ３８ Suppl 1，３−１１（１９９２）およびVan Cutsem et al．Rev. Infec. Dis. ９ Suppl 1，Ｓ１５−Ｓ３２（１９８７）を参照されたい〕。静真菌作用試験はSabouraud液（１００ mLの蒸留水につき１ｇのネオペプトンDifcoおよび２ｇのグルコースDifco）の中で１６×１６０mm試験管中で行なわれ、そして各試験管は予め１２０°で５分間圧力加熱された４．５mLの液状媒体を容れていた。試験されるべき化合物は５０％のアルコールに２０mg／mLの初濃度で溶解される。それらの溶液は次に滅菌蒸留水で希釈して１０mg／mLの濃度にされる。それに続く十進法希釈は蒸留水中でなされる。４．５mLのSabouraud液媒体を容れた試験管に０．５mLの前記薬品溶液が加えられ、それにより１０００，５００，１００，１０，および１μｇ／mL 媒体の濃度を得る。対照管は０．５mLの蒸留水を４．５mLの媒体に加え、そしてアルコールを加えて前記薬品の１０００および５００μｇを含む試験管と同じ濃度を与えることにより調製される。糸状菌類はSabouraud寒天中に２５℃で２− ３週間保温される。それから２×２×２mmのブロックが前記媒体の中に入れて保温される。すべての培養は正副２通りになされ、そして２５°で１４日間保温される。イトラコナゾールの抗真菌活性は、１０％の不活性化した牛の血清を含む Sabouraudスープ中において試験管内で増進され、そして使用される試験用媒体に依存する。保温１４日後Sabouraudスープ中での完全なまたは著るしい生長阻害はMicrosporum canis，Trichophyton mentagrophytes，Candida albicans，Sp rothrix schenckii，Paracoccidioides braoiliensis，Blastomyces dermatitid es，Histoplasmaspp.，Aspergillus spp.およびその他の真菌類とバクテリアと共に観察されることができよう。濃度／反応曲線はイトラコナゾール、その異性体ら、およびミコナゾールのような標準的薬品について範囲と効力に関して比較されることができよう。イトラコナゾールとその光学的に純粋な鏡像異性体の生体内活性はモルモットにおける実験的カンジダ症、およびラットにおける膣カンジダ症に対して比較されることができよう。膣カンジダ症におけるこれらの化合物の生体内活性は、ゴマ油中の１００μgのエストラジオールにより毎週皮下に処置されている卵巣摘出されかつ子宮摘出されたウイスターラット（１００ｇ）におけるC．albicans による膣感染を誘導することにより評価される。偽発情期にある動物が食塩水中固定濃度のC．albicansにより膣内感染させられる。感染または治癒の制御は感染の後の一定の日に膣スミアを採取することにより推定される。評価され、そしてmg／kgベースで比較されることになる薬剤は予防に、または治療に与えられ、そしてそれらの有効性は各薬剤グループにおける全数に対する陰性の動物の比を比較することにより判定されることができよう。同様の研究において、モルモットの皮膚カンジダ症に対する活性〔（Van Cutsem et al．Chemotherapy １７，３９２（１９７２）〕はイトラコナゾールのラセミ化合物と鏡像異性体の間の比較の基準を与える。不整脈を促進する潜在力はイトラコナゾールの光学的に純粋な異性体の人および犬における心臓の機能潜在力および収縮性への影響を調査することにより評価される。念珠状鋭波は抗不整脈薬、例えばキニジン、ソタロールおよびアセチル−プロカインアミド、のよく知られた副作用であり、それらは心臓の再分極の延長を引き起す。これらの薬剤のすべては共通に遅れた整流器（Ｉ_k）と呼ばれる細胞のカリウム流路をふさぐ能力を有しており、そしてこれは念珠状鋭波症候群を誘導するそれらの能力に機械論的に結合されることが一般に仮定されている。〔Zehender et al．Cardiovascular Drugs Ther．５５１５−５３０（１９９１）を参照されたい。〕分離されたモルモットの心臓内のＱＴ持続および活動潜在力の持続の増加は不整脈惹起性効果を示すために用いられることができる。心臓は、０．０；１.０；５．０または１０．０μＭのラセミ体イトラコナゾールを含む酸化されたタイロード（Tyrode）液を濯流される。ＱＴ持続と活動潜在力持続（ＡＰＤ）は心臓電極から測定される。別の実験において、心臓は３つのサブグループに分けられて、それぞれ（２Ｒ，４Ｓ）鏡像異性体、（２Ｓ，４Ｒ）鏡像異性体、またはラセミ体を受けて、ＱＴ持続およびＡＰＤへのそれぞれの効果を測定される。生体内の効果を観察するために、体重５〜２０kgの両性の雑種犬が麻痺されてから、血圧とＥＫＧのための標準的技術により器械を取り付けられる。dP／dTのためのソリッドステートトランスジューサーが左側の心室内に置かれ、そして心外膜電極が取り付けられる。試験化合物は次第に高い投与量で注ぎ込まれ、１５分間は１μｇ／kg／分で始まり、そして心臓血管の崩壊が結果として起こるまで漸増的に増される。測定されるパラメーターは、血圧、心拍数、dP／dT、およびＱＴ間隔、である。血行力学および電気的活性度の測定は（２Ｒ，４Ｓ）鏡像異性体、（２Ｓ，４Ｒ）鏡像異性体およびラセミ混合物に応じて行なわれた。肝毒性を促進する潜在力は人の肝ミクロソームと人のリンパ球において生体外で評価される。肝ミクロソームは人の肝臓から調製される。組織は打ち解かされてから、次にポリトロン（Polytron）ホモゲナイザーの中で０．１５Ｍ KCl内に均質化される。そのホモジネートは遠心分離されてから、そのペレットを再懸濁されて０．１５Ｍ KCl中に均質化される。数アリコットが凍結されて、−７０℃ で貯蔵される。人のリンパ球は新鮮なヘパリンを加えた人の血液から無菌的に分離される。血液はイーグル（Eagle）の最小必須媒体で希釈されてからFicoll-Pa queの上に層にされる。それらの試料は遠心分離され、そしてリンパ球はそれから水−Ficoll界面から除かれて媒体（１５Mm ＨＥＰＥＳ，pH，７．４）の中に懸濁される。それらの細胞は次に遠心分離され、ＨＥＰＥＳ媒体の中で一度洗われてから、再度懸濁される。細胞毒性は３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の紫色のホルマザンへの転化により評価される。ＭＴＴの染料への転化は多井板の中で行なわれる。調製の後、肝ミクロソームまたはリンパ球は、湿らされた定温器の中で３７℃において単独または試験化合物と共に１より４００μＭまでの濃度範囲内で保温される。保温の後、ミクロソーム／細胞はＨＥＰＥＳで緩衝された媒体中の５％アルブミンで洗われてから、再度懸濁される。そのミクロソーム／細胞はそれから湿らされた定温器の中で３７℃において保温される。保温の後、１２５μｇのＭＴＴがそれぞれの凹みに加えられる。それらの板は３７℃で保温されてから、遠心分離される。遠心分離の後、１００μＬのイソプロパノールが加えられ、そして保温の後、最適密度が自動プレートリーダーを使用して測定される。例１経口配合薬カプセル有効成分、（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール、は篩い分けされてから添加剤と混合される。その混合物は適当な機械を使用して適当な大きさの２つの部分から成る硬質ゼラチンカプセルの中に充填される。その他の投薬量は充填量を変更することにより、また必要ならばカプセルの大きさを適当に変えることにより調製できよう。例２経口配合薬錠剤有効成分はラクトースと均一な混合物が形成されるまで混合される。比較的少量のトウモロコシデンプンが水と混合されて、その結果トウモロコシデンプンペーストを形成する。これは次に前記の均一混合物と、終に均一な湿った塊りが形成されるまで混合され、そして残りのトウモロコシデンプンが加えられて、均一な顆粒が得られるまで混合される。それらの顆粒は、１／４”ステンレス鋼スクリーンを使用する適当な製粉機を通して篩い分けられる。粉砕された顆粒は適当な乾燥炉で乾燥されてから、再び適当な製粉機を通して粉砕される。それからステアリン酸マグネシウムが混合されて、その結果生ずる混合物は圧縮されて望みの形、厚さ、硬さおよび崩壊性の錠剤に成形される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年８月２３日【補正内容】請求の範囲１．人における局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染の治療のためおよび同時にラセミ体イトラコナゾールに伴なう望ましからぬ副作用を減少または除去するための方法であり、そのような症状の軽減治療を必要とする人に、実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の治療上有効な量を投与することから成る前記の方法。２．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールは静脈内注射により、経皮送達により、あるいは錠剤またはカプセルとして経口で投与される請求項１に記載の方法。３．投与される（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量は１日当り約５０mgより約１２００mgまでである請求項２に記載の方法。４．投与される量は１日当り約２００mgより約４００mgまでである請求項３に記載の方法。５．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量はイトラコナゾールの全重量の約９０重量％より大である請求項１に記載の方法。６．実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない該（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量が医薬として許容される担体と共に投与される請求項１に記載の方法。７．人における局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染を治療のため、同時に、ラセミ体イトラコナゾールに伴なう望ましからぬ副作用を減少または除去するための医薬を製造するために、実質上（２Ｓ，４Ｒ）イトラコナゾールを含まない、（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールの使用。８．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールは静脈内注射、により、経皮送達により、あるいは錠剤またはカプセルとして経口で投与される請求項７に記載の使用。９．投与される（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量は１日当り約５０mgより約１２００mgまでである請求項７に記載の使用。 10．投与される量は１日当り２００mgより約４００mgまでである請求項９に記載の使用。 11．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量はイトラコナゾールの全重量の約９０重量％より大である請求項７に記載の使用。 12．実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない、該（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量は医薬として許容される担体と共に投与される請求項７に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者ウースリィ，レイモンド，エル. アメリカ合衆国20007 ワシントン，ディ. シー．，エヌダブリュ，リザーボアーロード 3900，メディカル ― デンタルビルディングエスダブリュ 108

Claims

【特許請求の範囲】１．人における局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染を治療する方法において、抗感染治療を必要とする人に、実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩のある量を投与することから成り、そして前記の量は前記の感染を軽減するため十分である前記の方法。２．人における局所および全身系の真菌類、酵母および皮膚糸状菌類の感染を治療しかつラセミ体イトラコナゾールに伴なう逆効果の随伴障害を避ける方法において、抗感染治療を必要とする人に、実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩のある量を投与することから成り、そして前記の量は前記の感染を軽減するために十分であるが前記の逆効果を引き起すためには不十分である前記の方法。３．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールは静脈内注射、経皮送達、または錠剤またはカプセルとして経口で投与される請求項２に記載の方法。４．投与される（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量は１日当り約５０mgより約１２００mgまでである請求項３に記載の方法。５．投与される量は１日当り約１００mgより約８００mgまでである請求項４に記載の方法。６．投与される量は１日当り約２００mgより約４００mgまでである請求項５に記載の方法。７．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量はイトラコナゾールの全重量の約９０重量％より大である請求項１に記載の方法。８．実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない該（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩の量は医薬として許容される担体と共に投与される請求項１に記載の方法。９．全身系または局所の真菌類、酵母または皮膚糸状菌類の感染のための治療を必要とする人の処置のための抗感染薬組成物において、組成物が実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない、ある量の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩から成り、そして前記の量は前記の感染を軽減するため十分である前記の抗感染薬組成物。 10．全身系または局所の真菌類、酵母または皮膚糸状菌類の感染のための治療を必要とする人の処置のための請求項９に記載の抗感染薬組成物において、組成物が実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない、ある量の（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩から成り、そして前記の量は前記の感染を軽減するために十分であるが、ラセミ体イトラコナゾールの投与に伴なう逆効果を引き起すためには不十分である請求項９に記載の抗感染薬組成物。 11．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールの量は約５０mgより約１２００mgまでである請求項１０に記載の組成物。 12．（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールの量は約１００mgより約１０００mgまでである請求項１１に記載の組成物。 13．該組成物は経口投与に適合させられている請求項１０に記載の組成物。 14．非経口送達に適合した請求項１０に記載の組成物。 15．筋肉内送達に適合した請求項１４に記載の組成物。 16．局所送達に適合した請求項１０に記載の組成物。 17．実質上その（２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含まない（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾールまたは医薬として許容されるその塩は医薬として許容される担体と共に投与される請求項１０に記載の組成物。