EA047299B1 - Фармацевтическая комбинация тритерпеноидного производного энфумафунгина с изавуконазолом и ее применение для лечения инвазивного аспергиллеза легких - Google Patents
Фармацевтическая комбинация тритерпеноидного производного энфумафунгина с изавуконазолом и ее применение для лечения инвазивного аспергиллеза легких Download PDFInfo
- Publication number
- EA047299B1 EA047299B1 EA201992413 EA047299B1 EA 047299 B1 EA047299 B1 EA 047299B1 EA 201992413 EA201992413 EA 201992413 EA 047299 B1 EA047299 B1 EA 047299B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- pharmaceutical combination
- combination
- isavuconazole
- scy
- Prior art date
Links
- DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N isavuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N 0.000 title claims description 43
- 229960000788 isavuconazole Drugs 0.000 title claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 27
- 208000000785 Invasive Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 title claims description 9
- IAOFPTKYKOAKGZ-CRWQHXLTSA-N enfumafungin Chemical compound O([C@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@@]23C(O)OC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@]([C@H]([C@]2(C)CC=C13)C(O)=O)(C)[C@H](C)C(C)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IAOFPTKYKOAKGZ-CRWQHXLTSA-N 0.000 title description 15
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N ibrexafungerp Chemical compound N1([C@@H]2C[C@@]34COC[C@]([C@H]2OC[C@](C)(N)C(C)(C)C)(C)[C@@H]3CC[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@]([C@H]([C@]3(C)CC=C24)C(O)=O)(C)[C@H](C)C(C)C)N=CN=C1C1=CC=NC=C1 BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N 0.000 claims description 46
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 36
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 claims description 8
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 8
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 46
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 24
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 21
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 17
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 17
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 12
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 12
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- -1 allyl amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 102100021695 Lanosterol 14-alpha demethylase Human genes 0.000 description 3
- 101710146773 Lanosterol 14-alpha demethylase Proteins 0.000 description 3
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 229940127488 Glucan Synthase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 2
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKIRTJACGBEXBZ-FQGZCCSZSA-N (1R,5S,6R,7R,10R,11R,14R,15S,20R,21R)-21-[(2R)-2-amino-2,3,3-trimethylbutoxy]-5,7,10,15-tetramethyl-7-[(2R)-3-methylbutan-2-yl]-20-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-17-oxapentacyclo[13.3.3.01,14.02,11.05,10]henicos-2-ene-6-carboxylic acid 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical class OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.CC(C)[C@@H](C)[C@@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@H]4[C@@]5(C)COC[C@@]4(C[C@H]([C@@H]5OC[C@](C)(N)C(C)(C)C)n4ncnc4-c4ccncc4)C3=CC[C@@]2(C)[C@@H]1C(O)=O WKIRTJACGBEXBZ-FQGZCCSZSA-N 0.000 description 1
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228193 Aspergillus clavatus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 241000203233 Aspergillus versicolor Species 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017523 Fungaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010017543 Fungal skin infection Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 201000003950 Geotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019013 Haemorrhagic infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000991060 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence A Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 241000204849 Hormonema Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000592238 Juniperus communis Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000041810 Mycetoma Species 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 206010064458 Penicilliosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 206010067409 Trichophytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000002479 balanitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 102220362271 c.137T>A Human genes 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000010611 checkerboard assay Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000004000 erythrasma Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000005005 intertrigo Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000052 myelotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000537 nasal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000005789 organism growth Effects 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 201000009838 otomycosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению тритерпеноидных противогрибковых соединений - производных энфумафунгина в комбинации с другими противогрибковыми средствами, такими как азолы, полиены, липопептиды и аллиламиды, для лечения грибковых заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к противогрибковым комбинациям тритерпеноидов -производных энфумафунгина (или их фармацевтически приемлемых солей), которые являются ингибиторами синтеза (1,3)-β-ϋглюкана, в комбинации с другими противогрибковыми средствами, такими как средства, активные в отношении грибковой плесени, которые обладают активностью против плесневых грибков, включая, но не ограничиваясь этим, вориконазол, изавуконазол, позаконазол, итраконазол и амфотерицин В, для лечения и/или профилактики инфекций, вызванных плесневыми грибками.
Предпосылки создания изобретения
Грибковые инфекции, вызванные плесневыми грибками, являются серьезной проблемой здравоохранения с высокой смертностью, связанной с такими инфекциями. Некоторые плесневые грибки, включая виды Aspergillus, Zygomycetes, Fusarium и виды Scedosporium, могут вызывать системные грибковые инфекции. Среди них, Aspergillus spp. является наиболее распространенным, являющийся причиной 85% случаев. Инвазивный аспергиллез легких представляет собой опасную для жизни инфекцию для пациентов с ослабленным иммунитетом, с высокими показателями смертности (диапазон 20-40%), несмотря на доступность противогрибковых средств, обладающих активностью в отношении возбудителя (Aspergillus spp.). Первым рекомендуемым вариантом лечения инвазивного аспергиллеза являются активные в отношении плесневых грибков азоловые противогрибковые средства (например, вориконазол, изавуконазол, позаконазол и итраконазол). Препараты амфотерицина В являются вторичным вариантом из-за значительной почечной токсичности. Несмотря на наличие активных в отношении плесневых грибков противогрибковых средств, результаты лечения не являются оптимальными, что часто приводит к неэффективности лечения и смертности.
Кроме того, появились азол-резистентные виды Aspergillus, что еще больше ограничивает терапевтические возможности для пациентов. Необходимы другие и более эффективные подходы к лечению, и важную роль может играть комбинированная терапия. Комбинированная терапия, чтобы быть эффективной, должна включать противогрибковые средства, которые при совместном введении проявляют синергетическое взаимодействие, которое может потенциально повысить противогрибковую эффективность, снизить токсичность, быстрее вылечить, предотвратить или избежать появления резистентности и/или обеспечить противогрибковую активность более широкого спектра по сравнению с режимами монотерапии. Однако комбинированная терапия также может быть вредной в случае антагонистических взаимодействий, снижения противогрибковой эффективности и повышения токсичности.
Энфумафунгин представляет собой гемиацетальный тритерпеновый гликозид, который продуцируется при ферментациях Hormonema spp., связанных с живыми листьями Juniperus communis (патент США № 5756472; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000; Schwartz et al., JACS, 722:4882-4886, 2000; Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11 (11).1761-1772, 2001). Энфумафунгин является одним из нескольких тритерпеновых гликозидов, которые обладают противогрибковыми активностями in vitro. Способ противогрибкового действия энфумафунгина и других противогрибковых тритерпеноидных гликозидов был определен как ингибирование синтеза глюкана клеточной стенкой грибов за счет их специфического действия на (1,3)-в-О-глюкансинтазу (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44:368-377, 2000; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000). (1,3)-в-О-глюкансинтаза остается привлекательной мишенью для действия противогрибкового лекарственного средства, поскольку она присутствует во многих патогенных грибах и, таким образом, обеспечивает широкий противогрибковый спектр; кроме того, нет аналога у млекопитающих, и, следовательно, эти соединения имеют небольшую основанную на механизме токсичность или не имеют ее вообще. Производные тритерпеноидного соединения энфумафунгина, относящиеся к данному изобретению, продемонстрировали активность против грибковых изолятов, которые резистентны к другим ингибиторам глюкансинтазы (например, липопептидным средствам, таким как эхинокандины), указывая на то, что биологическая и молекулярная мишень производных энфумафунгина отличается от мишени других ингибиторов глюкансинтазы.
Различные производные энфумафунгина раскрыты, например, в международных патентных публикациях WO 2007/126900 и WO 2007/127012.
В предыдущих исследованиях была оценена эффективность других противогрибковых средств в комбинации для лечения инфекций Aspergillus spp., но не были убедительно продемонстрированы улучшенные результаты (Marr K, et al., Ann Intern Med. 2015;162:81-89). Эти субоптимальные результаты комбинированной терапии доступных противогрибковых средств могут быть связаны с отсутствием пероральных препаратов (например, для эхинокандинов и амфотерицина В), ограничивающих их длительное применение (длительное применение часто является необходимым для лечения инфекций, вызванных плесневыми грибками), и появлением резистентности, особенно к азолам (единственные средства, доступные для перорального и внутривенного введения при инфекциях Aspergillus). Другие ограничения
- 1 047299 доступных в настоящее время противогрибковых средств для лечения инфекций, вызванных плесневыми грибками, включают высокий риск взаимодействий азолов с другими лекарственными средствами и почечную токсичность, связанную с амфотерицином В. В данной области существует потребность в противогрибковых комбинациях, которые обеспечивают улучшенные результаты лечения и выживания при грибковых инфекциях и которые пригодны для длительной комбинированной терапии, необходимой для лечения инфекций, вызванных плесневыми грибками. В данной области также существует потребность в безопасных и эффективных противогрибковых средствах, которые можно использовать в комбинации, которая может позволить уменьшить использование амфотерицина В и азолов (например, путем уменьшения суточной дозы или сокращения продолжительности лечения), сводя к минимуму риск связанной с этим токсичности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к производным энфумафунгина, используемым в комбинации с другими активными в отношении плесневых грибков противогрибковыми средствами для лечения и/или профилактики инфекций, вызванных плесневыми грибками. Производные энфумафунгина и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными для ингибирования (1,3)-в-0-глюкансинтазы и полезны в комбинации с другими средствами, активными в отношении плесневых грибков, в профилактике или лечении грибковых инфекций, вызванных одним или несколькими различными патогенами, включая, но не ограничиваясь этим, виды Aspergillus, Mucor, Fusarium и Scedosporium. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребностей в данной области, таких как описанные выше, по меньшей мере, потому что производные энфумафунгина активны в отношении азол-резистентных штаммов Aspergillus, их можно вводить как внутривенно, так и перорально и они имеют очень низкий риск взаимодействий с другими лекарственными средствами, и их использование в описанных в настоящем изобретении комбинациях преодолевает ограничения других противогрибковых соединений и комбинаций.
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические комбинации (а) первого терапевтического средства, которое представляет собой соединение формулы (II):
(П) которое представляет собой (1S,4aR,6aS,7R,8R,10αR,10bR,12αR,14R,15R)-15-[[2-амино-2,3,3триметилбутил] окси] -8-[(1 R)-1,2-диметилпропил] -14- [5-(4-пиридинил)- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил] -
1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ъ,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4H-1,4а-пропано-2H-фенантро [ 1,2с]пиран-7-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) второго терапевтического средства, которое представляет собой изавуконазол.
Изобретение также предоставляет способы лечения инвазивного аспергиллеза легких у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту указанной фармацевтической комбинации.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет график, показывающий кумулятивную вероятность выживания в исследовании новозеландских белых кроликов, инокулированных изолятом Aspergillus fumigatus, которых не обрабатывали противогрибковым средством (контроль) или которых затем обрабатывали в отдельности SCY078, в отдельности изавуконазолом или комбинацией SCY-078 и изавуконазола.
Фиг. 2 представляет график, показывающий оценки инфаркта легкого в исследовании, на которое ссылаются на фиг. 1.
Фиг. 3 представляет график, показывающий уровни галактоманнанового антигена, обнаруженные в сыворотке крови кроликов в исследовании, на которое ссылаются на фиг. 1.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает комбинации (а) первого терапевтического средства, которое представляет собой соединение формулы (II):
- 2 047299
(Π) которое представляет собой (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-aMUHO-2,3,3триметилбутил]окси] -8-[(1 R)-1,2-диметилпропил] -14-[5-(4-пиридинил)-7Н 1,2,4-триазол-1 -ил] 1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ъ,11,12,12а-додекагидро- 1,6а,8,10а-тетраметил-4H-1,4а-пропано-2H-фенантро [ 1,2с]пиран-7-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) второго терапевтического средства, которое представляет собой изавуконазол. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию (а) соединения формулы (IIa) (далее называемого SCY-078):
(Па) которое представляет собой (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-амино-2,3,3триметилбутил]окси] -8-[(1 R)-1,2-диметилпропил] -1 4-[5-(4-пиридинил)-7Н- 1,2,4-триазол-1 -ил] 1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ъ,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4H-1,4а-пропано-2H-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли; и (b) второго терапевтического средства, которое представляет собой изавуконазол.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбинацию эффективной для лечения инфекции Aspergillus у нуждающегося в этом субъекта.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбинацию эффективной для лечения инвазивного аспергиллеза легких у нуждающегося в этом субъекта.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбинацию эффективной для профилактики инфекции Aspergillus у нуждающегося в этом субъекта.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбинацию эффективной для профилактики инвазивного аспергиллеза легких у нуждающегося в этом субъекта.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают:
(hh) Способ лечения инвазивного аспергиллеза легких у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту комбинации: первого терапевтического средства, которое представляет собой соединение формулы (II) или (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль; и второго терапевтического средства, которое представляет собой изавуконазол.
(ii) Способ по пункту (hh), где первое терапевтическое средство вводят последовательно со вторым
- 3 047299 терапевтическим средством.
(jj) Способ по пункту (hh), где первое терапевтическое средство вводят одновременно со вторым терапевтическим средством.
В описании соединений в вариантах осуществления, изложенных выше, указанные замещения включены только в той степени, в которой заместители обеспечивают стабильные соединения, соответствующие определению.
Соединения формулы (II) и (IIa) и их фармацевтически приемлемые соли обладают противомикробной (например, противогрибковой) активностью против Aspergillus (например, Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus и Aspergillus versicolor). Соединения особенно эффективны против Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus.
Ввиду их противогрибковой активности соединения формулы (II) и (IIa) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидратные формы полезны для лечения и/или профилактики одной или нескольких различных поверхностных, кожных, подкожных и системных грибковых инфекций кожи, глаз, волос, ногтей, слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, бронхов, легких, эндокарда, мозга, оболочки головного мозга, органов мочевыделения, влагалища, ротовой полости, офтальмологических и системных инфекций, почек, бронхов, сердца, наружного слухового канала, кости, полости носа, параназальной полости, селезенки, печени, подкожной ткани, лимфатического протока, желудочнокишечного тракта, суставов, мышц, сухожилий, интерстициальных плазматических клеток в легких, крови и т.д.
Поэтому соединения формулы (II) и (IIa) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидратные формы, полезны для профилактики и лечения одного или нескольких различных инфекционных заболеваний, таких как дерматофитоз (например, трихофития, стригущий лишай или дерматомикоз), стопа атлета, паранихия, отрубевидный лишай, эритразма, интертриго, грибковый пеленочный дерматит, кандидозный вульвит, кандидозный баланит, наружный отит, кандидоз (кожный и кожно-слизистый), хронический мукокандидоз (например кандидоз полости рта и вагинальный кандидоз), криптококкоз, геотрихоз, трихоспория, аспергиллез, пенициллиоз, фузариоз, зигомикоз, споротрихоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз, паракокцидиоидомикоз, псевдаллешериоз, мицетома, микотический кератит, отомикоз, пневмоцистоз и фунгемия. Соединения также можно использовать в качестве профилактических средств для предотвращения системных и местных грибковых инфекций. Использование в качестве профилактических средств, например, может быть подходящим в качестве части режима селективной деконтаминации кишечника при профилактике инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, пациентов со СПИДом, пациентов, получающих терапию рака или пациентов с трансплантацией). Предотвращение чрезмерного роста грибков во время лечения антибиотиками также может быть желательным при некоторых синдромах заболевания или ятрогенных состояниях.
Соединения формулы (II) и (IIa) и их фармацевтически приемлемые соли и можно получить в соответствии со способами синтеза, раскрытыми в патенте США № 8188885, содержание которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки в полном объеме.
Стабильное соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено, и структура и свойства которого остаются или могут оставаться или практически не изменяться в течение периода времени, достаточного для обеспечения возможности использования соединения для целей, описанных в настоящем изобретении (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту). Ссылка на соединение также включает стабильные комплексы соединения, такие как стабильный гидрат.
В результате выбора заместителей и структуры заместителей некоторые из соединений формул (II) и (IIa) могут иметь асимметричные центры и могут встречаться в виде смесей стереоизомеров или отдельных диастереомеров или энантиомеров. Если не указано иное, все изомерные формы этих соединений (и их фармацевтически приемлемые соли), выделенные или в смесях, входят в объем настоящего изобретения. Также в объем настоящего изобретения включены таутомерные формы соединений, как изображено (и их фармацевтически приемлемые соли).
Соединения формулы (II) и (IIa) и их фармацевтически приемлемые соли также полезны для подготовки и осуществления анализов скрининга на противогрибковые соединения. Например, соединения полезны для выделения мутантов, которые являются отличными инструментами скрининга для идентификации дополнительных противогрибковых соединений.
Соединения формулы (II) и (IIa) можно вводить в форме фармацевтически приемлемых солей или гидратов, в зависимости от ситуации. Однако другие соли могут быть полезны при получении соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Например, когда соединения содержат основную аминогруппу, их можно удобно выделить в виде солей трифторуксусной кислоты (например, после очистки при помощи ВЭЖХ). Преобразование солей трифторуксусной кислоты в другие соли, включая фармацевтически приемлемые соли, можно осуществить при помощи ряда стандартных способов, известных в данной области. Например, для получения желаемой соли можно использовать подходящую ионообменную смолу. Альтернативно, преобразование соли трифторуксусной кислоты в исходный свободный амин может быть осуществлено стандартными способами, известными в данной области (например, нейтрали- 4 047299 зацией подходящим неорганическим основанием, таким как NaHCO3). Другие желаемые соли аминов затем могут быть получены обычным способом путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Типичные фармацевтически приемлемые соли четвертичного аммония включают следующие: гидрохлорид, сульфат, фосфат, карбонат, ацетат, тартрат, цитрат, малат, сукцинат, лактат, стеарат, фумарат, гиппурат, малеат, глюконат, аскорбат, адипат, глуцептат, глутамат, глюкуронат, пропионат, бензоат, мезилат, тозилат, олеат, лактобионат, лаурилсульфат, бесилат, каприлат, изетионат, гентизат, малонат, напсилат, эдисилат, памоат, ксинафоат, нападисилат, гидробромид, нитрат, оксалат, циннамат, манделат, ундециленат и камсилат. Многие из соединений формулы (II) и (IIa) содержат кислотную группу карбоновой кислоты, и в этом случае их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли с щелочными металлами, например, соли натрия или калия; соли с щелочноземельными металлами, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония.
Термин введение и его варианты (например, осуществление введения соединения) означают предоставление соединения или пролекарства соединения субъекту, нуждающемуся в лечении. Когда соединение формулы (II) и (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат или пролекарство обеспечивается в комбинации со вторым активным средством (например, другими противогрибковыми и/или антибактериальными средствами, полезными для лечения грибковых и/или бактериальных инфекций), введение и его варианты каждый следует понимать как включающий одновременное и последовательное обеспечение соединения (или его соли, гидрата или пролекарства) и другого активного средства.
В контексте настоящего изобретения термин композиция предназначен для охвата продукта, включающего указанные ингредиенты, а также любого продукта, который прямо или косвенно получают в результате объединения указанных ингредиентов.
Под фармацевтически приемлемым подразумевают, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не причинять вреда реципиенту.
Термин субъект (альтернативно указанный в настоящем изобретении как пациент) в контексте настоящего изобретения относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин синергетический относится к эффекту соединения формулы (II) или (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата или пролекарства, обеспечиваемому в комбинации со вторым активным противогрибковым средством для предотвращения, сдерживания развития или лечения расстройства, когда такой эффект лучше или более благоприятен или более выражен, чем аддитивные эффекты отдельных терапий. Синергетический эффект комбинации терапий может позволить использовать более низкие дозы одной или нескольких индивидуальных терапий и/или менее частое введение терапий субъекту с расстройством. Возможность использовать более низкие дозы терапевтического средства и/или вводить терапевтическое средство реже снижает токсичность, связанную с введением терапии субъекту, без снижения эффективности терапии при профилактике или лечении расстройства. Кроме того, синергетический эффект может привести к повышению эффективности средств при профилактике или лечении расстройства. Наконец, синергетический эффект комбинации терапий может позволить избежать или уменьшить неблагоприятные или нежелательные побочные эффекты, связанные с использованием любой терапии отдельно.
Термин эффективное количество в контексте настоящего изобретения означает количество активного ингредиента или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в ткани, системе, организме животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист. В одном варианте осуществления эффективное количество может представлять собой терапевтически эффективное количество, которое облегчает симптомы заболевания или состояния, подлежащего лечению. В другом варианте осуществления эффективное количество может представлять собой профилактически эффективное количество для профилактики симптомов заболевания или состояния, которое нужно предотвратить, или для уменьшения вероятности его возникновения. Термин может также относиться к уровню эффекта ингибирования производного энфумафунгина, достаточному для ингибирования (1,3)-в-О-глюкансинтазы, и тем самым вызывая желаемый ответ. Термин также может относиться к количеству второго противогрибкового средства, такого как средство, активное в отношении плесневых грибков, достаточному для ингибирования роста плесневых грибков. Термин также может относиться к количеству производного энфумафунгина и второго средства, которое при введении в комбинации является достаточным для ингибирования роста плесневых грибков, вызывая, таким образом, желаемый ответ (например, терапевтически эффективное количество, профилактически эффективное количество или эффективное для ингибирования количество). Когда производные энфумафунгина и второе противогрибковое средство вводят в форме соли, ссылки на количества этих соединений относятся к соединениям в форме свободной кислоты или свободного основания.
В целях профилактики или лечения грибковой инфекции комбинированную терапию, включающую первое противогрибковое средство, которое представляет собой соединение формулы (II) или (IIa) (необязательно в форме соли), и второе противогрибковое средство, можно вводить любым способом, кото
- 5 047299 рый обеспечивает контакт активного средства с участком действия средства. Первое и второе средства можно вводить общепринятыми способами, доступными для использования в сочетании с фармацевтическими препаратами, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в виде комбинации терапевтических средств. Их можно вводить в отдельности, но в соответствии с обычной практикой можно вводить с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Их можно вводить одновременно или последовательно на протяжении части или всего режима противогрибковой терапии любым приемлемым путем введения, подходящим для предполагаемой цели. Например: первое и второе средства можно вводить внутривенно, перорально или местно; или одно внутривенно, а другое перорально; или одно перорально, а другое местно; или в любой комбинации способов введения, которые могут быть подходящими для лечения грибковой инфекции или ее предотвращения. Например: в случае инвазивного аспергиллеза предпочтительный путь введения будет внутривенным и/или пероральным; при грибковой инфекции кожи противогрибковые соединения можно вводить либо оба местно, либо одно перорально, а другое местно; при глазной грибковой инфекции, противогрибковые средства можно вводить либо оба местно, либо одно внутривенно или перорально, а другое местно. Например, соединения формулы (II) и (IIa) и их фармацевтические соли и/или гидратные формы и второе противогрибковое средство можно вводить одним или несколькими из следующих способов: перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или методы инфузии), путем ингаляции (например, назальный или буккальный ингаляционный спрей, аэрозоли из дозирующего ингалятора и ингалятора сухого порошка), через небулайзер, путем глазного введения, местно, трансдермально или ректально, в форме стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Жидкие препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.), можно получить в соответствии с методиками, известными в данной области, и можно использовать обычные среды, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. Твердые препараты, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), можно получить в соответствии с методиками, известными в данной области техники, и можно использовать такие твердые наполнители, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п. Парентеральные композиции можно получить в соответствии с методиками, известными в данной области, и обычно в качестве носителя используют стерильную воду и, необязательно, другие ингредиенты, такие как вещество, способствующее растворимости. Растворы для инъекций могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы.
Более подробное описание способов, подходящих для использования для получения фармацевтических композиций, и ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, представлено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ое издание, под редакцией A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000.
Соединения формулы (II) и (IIa) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидратные формы, можно вводить, например, перорально или внутривенно, в диапазоне доз, например, 0,001-1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день в виде разовой дозы или дробных доз. Пример диапазона доз составляет 0,01-500 мг/кг массы тела в день перорально или внутривенно в виде разовой дозы или дробных доз. Другой пример диапазона доз составляет 0,1-100 мг/кг массы тела в день перорально или внутривенно в виде разовой дозы или дробных доз. Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток или капсул, содержащих, например, от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750 и 1000 мг активного ингредиента, для симптоматической корректировки дозировки пациенту, подлежащему лечению. Конкретный уровень дозы и частота приема для каждого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и реципиента, принимающего лечение.
Второе противогрибковое средство, которое представляет собой изавуконазол, можно вводить (например, перорально или внутривенно) в диапазоне доз, например, 0,001-1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день в виде разовой дозы или дробных доз, более предпочтительно в диапазоне доз 0,01-100 мг/кг. Пример диапазона доз составляет 1-100 мг/кг массы тела в день перорально или внутривенно в виде разовой дозы или дробных доз. Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме (например) таблеток, суспензий, растворов или капсул, содержащих, например, 1,0-500 мг активного ингредиента, в частности 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 375, 400 и 500 мг активного ингредиента, для симптоматической корректировки дозировки пациенту, подлежащему лечению. Конкретный уровень дозы и частота приема для каждого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела,
- 6 047299 общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и реципиента, принимающего лечение. Для внутривенного введения композиции могут быть представлены в форме (например) растворов, суспензий или других приемлемых фармацевтических форм, содержащих, например, от 1,0 до 500 мг активного ингредиента. Для местного введения второе противогрибковое средство может быть представлено в форме (например) крема, раствора, мази, пены, порошка, лака, эмульсии или других фармацевтически приемлемых форм, содержащих, например, 0,001-900 мг активного ингредиента на грамм продукта.
Противогрибковая активность соединений может быть продемонстрирована в различных анализах, известных в данной области, например, на основании их ингибирующей активности в отношении синтеза глюкана (IC50), минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной эффективной концентрации (МЕС) против нитевидных плесеней и дерматофитов в анализе микроразведения в бульоне, или в анализах активности in vivo против Aspergillus на мышах или кроликах. В основном было найдено, что соединения формулы (I), представленные в примерах патента США № 8188885, показывают МЕС против Aspergillus fumigatus в диапазоне <0,03-32 мкг/мл.
Примеры
Следующие примеры служат только для иллюстрации изобретения и его практического осуществления. Примеры не должны рассматриваться как ограничения объема или сущности изобретения.
Испытание комбинаций.
Взаимодействия между различными лекарственными средствами описано по-разному как синергетическое, индифферентное или антагонистическое. Оценки взаимодействий лекарственных средств in vitro обычно основаны на теории отсутствия взаимодействия, которая предполагает, что лекарственные средства в комбинации не взаимодействуют друг с другом и поэтому считаются индифферентными. Когда наблюдаемый эффект комбинации лекарственных средств больше, чем тот, что предсказан теорией отсутствия взаимодействия, то заявляется синергизм. С другой стороны, антагонизм заявляется, когда наблюдаемый эффект меньше предсказанного.
Чтобы определить тип взаимодействия между репрезентативным соединением производных энфумафунгина (SCY-078) с несколькими противогрибковыми средствами против Aspergillus fumigatus, грибка, наиболее часто вызывающего инвазивное заболевание у людей, использовали метод шахматной доски. В исследованиях использовали цитратную соль соединения.
Метод шахматной доски включает определение процента ингибирования роста грибковых клеток в присутствии различных комбинаций лекарственных средств. Процент ингибирования роста рассчитывают относительно роста в контрольных лунках, которые содержат только клетки и не содержат лекарственного средства. Анализ осуществляли в 96-луночных микропланшетах, в которых каждый ряд и каждая колонка содержали двукратные серийные разведения лекарственного средства А и лекарственного средства В в диапазоне концентраций от 0 до немного выше их минимальной ингибирующей концентрации (MIC). В каждой лунке была уникальная комбинация из 2 препаратов. Затем инокулят добавляли в каждую лунку и рост оценивали после 48-часовой инкубации, чтобы определить первую лунку, в которой рост был ингибирован. После определения MIC противогрибковых средств в комбинации методом шахматной доски осуществляли дальнейший анализ с использованием непараметрического индекса фракционной ингибирующей концентрации (FICI), который определяли с использованием следующего уравнения:
MIC лекарственного MIC лекарственного / средства А \ / средства В\ пл; в комбинации в комбинацииI
MIC лекарственного MIC лекарственного I средства A j \ средства В) где MIC-A и MIC-B представляют собой MIC лекарственных средств А и В, соответственно. В соответствии с терминологией Odds (Odds, F. С. 2003. Synergy, antagonism and what the chequerboard puts between them. J. Antimicrob. Chemother. 52:1), значение FICI равное или меньше 0,5, считается синергизмом, значение FICI более 4,00 считается антагонизмом, а значение FICI в диапазоне от 0,5 до 4,0 считается отсутствием взаимодействия.
Каждое из лекарственных средств первоначально разбавляли либо в стерильной дистиллированной воде, либо в DMSO, в зависимости от того, было ли лекарственное средство водорастворимым или нерастворимым в воде, соответственно. Поскольку SCY-078 не растворяется в воде, использовали нерастворимый в воде препарат.
Исходный раствор SCY-078 получали в DMSO при концентрации в 200 раз превышающей желаемую для использования в планшетах с лекарственными средствами. Серийные разведения исходного раствора осуществляли в DMSO для получения одиннадцати 2-кратных разведений лекарственного средства. Затем раствор SCY-078 разбавляли 4-кратно до желаемой концентрации в среде RPMI-1640 так, чтобы DMSO не ограничивал рост организма, и чтобы количество DMSO было одинаковым для каждого разведения.
- 7 047299
Для испытания комбинации необходимы два 96-луночных планшета. Используя многоканальную пипетку, 50 мкл самой низкой концентрации первого лекарственного средства (лекарственное средство А) добавляли в каждую лунку колонки 1 первого планшета (планшет А) и колонки 1 второго планшета (планшет В; ряды А - D). Затем 50 мкл следующего самого высокого рабочего разведения лекарственного средства А добавляли в каждую лунку в колонке 2, продолжая разведения до тех пор, пока все колонки 1-11 не были заполнены. Колонка 12 осталась пустой. 50 мкл самой низкой концентрации лекарственного средства В добавляли в каждую лунку в ряду D планшета В. 50 мкл следующего самого высокого рабочего разведения лекарственного средства В добавляли в каждую лунку в ряду С планшета В, продолжая разведения, пока все ряды до ряда В планшета А не были заполнены. Ряд А планшета А не не содержал лекарственного средства В. 50 мкл RPMI добавляли в ряд А и колонку 12 (лунка А-12 содержала 100 мкл просто RPMI).
Так же, как описано выше, в каждую лунку добавляли 100 мкл инокулята организма. Планшеты затем инкубировали в течение 48 ч и визуально считывали после инкубации.
Цель исследования состояла в том, чтобы определить, приведет ли комбинация SCY-078 с вориконазолом, изавуконазолом или амфотерицином В к объединенной противогрибковой активности in vitro, превышающей сумму активностей каждого лекарственного средства в отдельности. MIC комбинаций определяли с использованием анализа в формате шахматной доски, описанного выше.
Материалы.
Испытываемые изоляты: испытывали следующие шесть клинических штаммов Aspergillus (4 дикого типа и 2 резистентных):
Штаммы дикого типа.
A.fumigatus MRL# 20438
A. fumigatus MRL# 28382
A.fumigatus MRL# 28401
A. fumigatus MRL# 28378
Резистентные штаммы
A. fumigatus MRL# 28383
A. fumigatus MRL# 28500
A. fumigatus 28500 имеет CYP51 мутацию на F46Y.
Противогрибковые средства: испытывали следующие комбинации:
SCY-078 + вориконазол,
SCY-078 + изавуконазол,
SCY-078 + амфотерицин В.
Штаммы A. fumigatus получали из Справочной библиотеки по микологии (MRL) в Школе медицины Западного резервного университета Кейза, штат Огайо, США. SCY-078 был изготовлен Avista Laboratories, Северная Каролина, США. Вориконазол, изавуконазол и амфотерицин В получали от коммерческих поставщиков.
Методы.
Первоначальные определения MIC отдельных противогрибковых средств осуществляли в соответствии со стандартом М38-А2 Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) для тестирования чувствительности мицелиальных грибов.
Определение MIC комбинаций осуществляли методом шахматной доски в соответствии с Center for Medical Mycology SOP A11.3. Метод шахматной доски для испытания комбинаций представляет собой модификацию испытания противогрибковой чувствительности с использованием микроразведений, в котором два испытываемых соединения объединяют в различных концентрациях, чтобы определить, имеют ли они синергетический, антагонистический или никакого эффекта на соответствующие MIC значения.
Противогрибковые средства серийно разбавляли двукратно в среде RPMI для получения одиннадцати концентраций каждого и объединяли в лунках микротитровального планшета. Включали два ряда, состоящие из серийных разведений каждого отдельного лекарственного средства. Все комбинации испытывали в двух повторах. Сравнение MIC отдельных лекарственных средств с MIC комбинированных средств свидетельствует об их относительной эффективности.
Эта интерпретация следовала рекомендациям Antivicrobial Agents and Chemotherapy, которые предлагают консервативную интерпретацию данных для комбинаций, полученных методом шахматной доски.
Результаты.
Табл. 1 представляет оценку FICI и интерпретацию для SCY-078 в комбинации с изавуконазолом против азол-чувствительных и резистентных испытанных изолятов A. fumigatus (испытания осуществляли в двух повторах). Против испытанных чувствительных изолятов комбинация SCY-078 и изавуконазола продемонстрировала синергизм во всех четырех испытанных изолятах. Против резистентного CYP51
- 8 047299 мутантного штамма A. fumigatus 28500 и резистентного штамма 28383 комбинация SCY-078 с изавуконазолом не продемонстрировала никакого взаимодействия.
Табл. 2 представляет оценку FICI и интерпретацию для SCY-078 в комбинации с вориконазолом против азол-чувствительных и резистентных испытанных изолятов A. fumigatus (испытания осуществляли в двух повторах). Против испытанных чувствительных изолятов комбинация SCY-078 и вориконазола продемонстрировала синергизм против всех четырех оцениваемых изолятов. Комбинация SCY-078 и вориконазола показала отсутствие взаимодействия при испытании против резистентных изолятов A. fumigatus.
Табл. 3 представляет оценку FICI и интерпретацию для SCY-078 в комбинации с амфотерицином В против азол-чувствительных и резистентных испытанных изолятов A. fumigatus (испытания осуществляли в двух повторах). Комбинация SCY-078 и амфотерицина В продемонтрировала синергизм против всех чувствительных оцениваемых изолятов. В отношении резистентного изолята A. fumigatus 28383, SCY078 в комбинации с амфотерицином В не продемонстрировали взаимодействия. Однако против мутантного штамма CYP51 (A. fumigatus 28500) комбинация SCY-078 с амфотерицином В продемонстрировала синергетическую активность.
Таблица 1
Значения MIC в отдельности и в комбинации для SCY-078 и изавуконазола против А. fumigatus (мкг/мл).
Значения MIC считывали через 48 ч и каждое испытание осуществляли в двух повторах
| MRL | Орган изм | MIC для лекарственного средства в отдельности | MIC для лекарственного средства в комбинации | FICIоценка | Интерпретац ня | ||
| SCY078 | Изавукон азол | SCY078 | Изавукона зол | SCY-078/ Изавуконазол | |||
| 2043 8 | А. fumig atus | 4 | 1 | 0,016 | 0,5 | 0,50 | Синергетиче ское действие |
| 4 | 1 | 0,016 | 0,5 | 0,50 | Синергетиче ское действие | ||
| 2837 8 | А. fumig | 4 | 1 | 0,125 | 0,125 | 0,16 | Синергетиче ское |
| atus | действие | ||||||
| 4 | 1 | 0,125 | 0,25 | 0,28 | Синергетиче ское действие | ||
| 2838 2 | А. fumig atus | 8 | >8 | 0,016 | 0,25 | 0,03 | Синергетиче ское действие |
| 4 | 1 | 0,063 | 0,25 | 0,27 | Синергетиче ское действие | ||
| 2840 1 | A. fumig atus | 4 | 1 | 0,25 | 0,25 | 0,31 | Синергетиче ское действие |
| 8 | 1 | 0,5 | 0,25 | 0,31 | Синергетиче ское действие | ||
| *283 83 | A. fumig atus | 4 | >8 | 0,063 | >8 | 1,02 | Отсутствие взаимодейств ИЯ |
| 4 | >8 | 0,031 | 4 | 0,51 | Отсутствие взаимодейств ИЯ | ||
| *285 00 | A. fumig atus | 4 | >8 | 1 | >8 | 1,25 | Отсутствие взаимодейств ИЯ |
| 4 | >8 | 0,125 | >8 | 1,03 | Отсутствие взаимодейств ИЯ |
*Азол-резистентные штаммы.
- 9 047299
Таблица 2
Значения MIC в отдельности и в комбинации для SCY-078 и вориконазола против А. fumigatus (мкг/мл).
Значения MIC считывали через 48 ч и каждое испытание осуществляли в двух повторах
| MRL | Организ м | MIC В отдельности | MIC в комбинации | Оценка FICI | Интерпретац ИЯ | ||
| SC Y07 8 | Ворикона зол | SCY -078 | Ворикона зол | SCY-078/ Вориконазол | |||
| 20438 | А. fumigatu S | 8 | 1 | 0,125 | 0,25 | 0,27 | Синергетиче ское действие |
| 4 | 1 | 0,25 | 0,25 | 0,31 | Синергетиче ское действие | ||
| 28378 | А. fumigatu S | 8 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,31 | Синергетиче ское действие |
| 4 | 0,25 | 0,5 | 0,016 | 0,19 | Синергетиче ское действие | ||
| 28382 | А. fumigatu S | 8 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,31 | Синергетиче ское действие |
| 8 | 0,5 | 0,016 | 0,25 | 0,50 | Синергетиче ское действие | ||
| 28401 | А. fumigatu S | 8 | 2 | 0,25 | 0,5 | 0,28 | Синергетиче ское действие |
| 8 | 2 | 0,125 | 0,5 | 0,27 | Синергетиче ское действие | ||
| *2838 3 | А. fumigatu S | 8 | >16 | 0,031 | >16 | 1,00 | Отсутствие взаимодейств ИЯ |
| 8 | >16 | 0,031 | >16 | 1,00 | Отсутствие взаимодейств ИЯ | ||
| *2850 0 | А. fumigatu S | 4 | >16 | 1 | >16 | 1,25 | Отсутствие взаимодейств ИЯ |
| 8 | >16 | 1 | >16 | 1,13 | Отсутствие взаимодейств ИЯ |
*Азол-резистентные штаммы.
- 10 047299
Таблица 3
Значения MIC в отдельности и в комбинации для SCY-078 и амфотерицина В против А. fumigatus (мкг/мл). Значения MIC считывали через 48 ч и каждое испытание осуществляли в двух повторах
| MR L | Организм | MIC В отдельности | MIC в комбинации | Оценка FICI | Интерпретац ня | ||
| SC Y07 8 | Амфотер ицин В | SCY -078 | Амфотери цин В | SCY-078/ Амфотерицин В | |||
| 2043 8 | А. fumigatus | 4 | 4 | 0,016 | 0,5 | 0,13 | Синергетиче ское действие |
| 4 | 4 | 0,016 | 0,5 | 0,13 | Синергетиче ское действие | ||
| 2837 8 | А. fumigatus | 4 | 2 | 0,016 | 0,5 | 0,25 | Синергетиче ское действие |
| 4 | 2 | 0,016 | 0,5 | 0,25 | Синергетиче ское действие | ||
| 2838 2 | А. fumigatus | 4 | 4 | 0,016 | 1 | 0,25 | Синергетиче ское действие |
| 8 | 4 | 0,063 | 0,5 | 0,13 | Синергетиче | ||
| ское действие | |||||||
| 2840 1 | А. fumigatus | 4 | 4 | 0,016 | 1 | 0,25 | Синергетиче ское действие |
| 8 | 4 | 0,031 | 0,5 | 0,13 | Синергетиче ское действие | ||
| *283 83 | А. fumigatus | 4 | 4 | 0,016 | 4 | 1,00 | Отсутствие взаимодейств ИЯ |
| 4 | 2 | 0,125 | 2 | 1,03 | Отсутствие взаимодейств ИЯ | ||
| *285 00 | А. fumigatus | 4 | 4 | 0,016 | 1 | 0,25 | Синергетиче ское действие |
| 4 | 4 | 0,125 | 1 | 0,28 | Синергетиче ское действие |
*Азол-резистентные штаммы.
Эти данные показывают, что комбинации SCY-078 и вориконазола, изавуконазола и амфотерицина В продемонстрировали синергетическую активность против всех испытанных изолятов Aspergillus fumigatus дикого типа. Комбинации SCY-078 и каждого из вориконазола, изавуконазола и амфотерицина В продемонстрировали либо синергетическую активность, либо отсутствие взаимодействия против испытанных азол-резистентных изолятов Aspergillus fumigatus. Важно отметить, что не было продемонстрировано антагонизма с этими комбинациями.
Исследование in vivo.
Осуществляли исследование для оценки эффективности комбинации SCY-078 с изавуконазолом. Изавуконазол является противогрибковым триазолом второго поколения с активностью против Aspergillus spp. Как описано выше, инвазивный аспергиллез легких представляет собой опасную для жизни инфекцию у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно у пациентов с тяжелой и длительной нейтропенией вследствие миелотоксической химиотерапии для лечения рака, и пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты для профилактики отторжения после трансплантации органов или лечения болезни трансплантат-против-хозяина (GVHD) после аллогенной трансплантации костного мозга. Для этой оценки in vivo выбрана модель кролика с нейтропенией, чтобы дополнительно проиллюстрировать эффект комбинированной терапии SCY-078 и азола в соответствующей популяции с подавленным им
- 11 047299 мунитетом.
Методы.
В этом исследовании использовали новозеландских белых кроликов с массой тела 2,5-3,5 кг (Covance Research Products, Inc., Denver, PA). Сосудистый доступ устанавливали путем хирургического введения силастикового туннелируемого центрального венозного катетера. Цитозин арабинозид (Cytosar-U) 525 мг/м2 вводили внутривенно в дни с 1 по 5 и в дни 8, 9, 13 и 14 для получения выраженной и стойкой нейтропении (концентрация нейтрофилов <100 нейтрофилов/мкл). Метилпреднизолон (Solu-Medrol®, Pfizer, NY) 5 мг/кг вводили в дни 1-3 для ингибирования активности макрофагов. Антибиотики (цефтазидим 75 мг/кг вводили внутривенно два раза в день; гентамицин 5 мг/кг вводили внутривенно через день; ванкомицин 15 мг/кг вводили внутривенно ежедневно) использовали для профилактики оппортунистических бактериальных инфекций при нейтропении.
Инокулят: в этом исследовании использовали изолят 4215 NIH Aspergillus fumigatus (ATCC No. MY A-1163), полученный от пациента со смертельным исходом легочного аспергиллеза. Изолят A. fumigatus субкультивировали на картофельных скошенных агарах с декстрозой (Remel Inc., Baltimore, MD), инкубировали в течение 24 ч при 37°С и затем хранили при комнатной температуре в течение 5 дней перед использованием. В день 2 (то есть через 1 день после первой дозы цитозинарабинозида), при прямой визуализации, инокулят (2,5х 108 A. fumigatus conidia) вводили в трахею на расстоянии от голосовых связок.
Противогрибковая терапия: Как показано в табл. 4, исследовали следующие шесть групп лечения: группа, получавшая SCY-078 в дозе 2,5 мг/кг/день (SCY2.5); группа, получавшая SCY-078 в дозе 7,5 мг/кг/день (SCY7.5); группа, получавшая изавуконазол в дозе 40 мг/кг/день (ISA40); группа, получавшая SCY-078 в дозе 2,5 мг/кг/день и изавуконазол в дозе 40 мг/кг/день (SCY2.5+ISA40); группа, получавшая SCY-078 в дозе 7,5 мг/кг/день и изавуконазол в дозе 40 мг/кг/день (SCY7.5+ISA40); и необработанная контрольная группа (UC). Каждая группа включала шесть кроликов. Противогрибковые средства, в случае их введения, вводили внутривенно один раз в день. Использовали цитратную соль SCY-078. В группах, получавших противогрибковую терапию, такое введение начиналось через 24 часа после эндотрахеальной инокуляции и продолжалось один раз в день в течение 12 дней. Выживших кроликов в обработанных группах умерщвляли через 24 ч после последнего введения противогрибкового средства(средств). Ни одно животное в необработанной группе не выжило после дня 8.
Оценки: выживаемость, легочный инфаркт и галактоманнановую антигенемию (серологический маркер инфекции Aspergillus) оценивали как показатели ответа на лечение. После смерти или умерщвления подопытного животного, легкие взвешивали, и их осматривали два наблюдателя слепым методом на наличие очагов геморрагического инфаркта, типичного для легочного аспергиллеза. Кровь каждого кролика собирали через день для определения концентраций галактоманнана в сыворотке. Концентрации галактоманнана в сыворотке крови определяли при помощи иммунологического анализа Platelia® Aspergillus (EIA) (Bio-Rad, Marnes-1a-Coquette, France) с использованием сендвич-варианта одностадийного иммуноферментного анализа в микропланшетах. Данные иммуноферментного анализа выражали в виде графика сывороточного GMI (галактоманнанового индекса), в зависимости от времени.
Таблица 4
Г руппы лечения
| Группа № | Группа лечения | доза (мг/кг/день) | Количество животных |
| 1 | Необработанный контроль (UC) | 0 | 6 |
| 2 | SCY2.5 | 2,5 | 6 |
| 3 | SCY7.5 | 7,5 | 6 |
| 4 | ISA40 | 40 | 6 |
| 5 | SCY2.5+ISA40 | 2,5 и 40 | 6 |
| 6 | SCY7.5+ISA40 | 7,5 и 40 | 6 |
| Всего | 36 |
Результаты.
Выживаемость была значительно увеличена у животных, получавших SCY7.5+ISA40 или SCY2.5+ISA40, по сравнению с животными, получавшими только SCY-078 (SCY7.5 или SCY2.5) или только изавуконазол (ISA40) (фиг. 1). В частности, кролики, получавшие SCY7.5+ISA40 или SCY2.5+ISA40, имели выживаемость, вплоть до дня запланированного умерщвления (день 13), 83% (5 из 6 в каждой группе), тогда как животные, получавшие только ISA40, имели выживаемость 32% (2 из 6); животные, получавшие только SCY2.5, имели выживаемость 16% (1 из 6); и животные, получавшие только SCY7.5, и необработанные контроли не доживали до 13 дня. Маркеры повреждения легких (оценка легочного инфаркта) продемонстрировали сходную картину ответа (фиг. 2). Галактоманнановая антигенемия в сыворотке была значительно снижена у животных, получавших SCY7.5+ISA40 или SCY2.5+ISA40, по сравнению с животными, получавшими отдельные препараты (фиг. 3). Комбинация SCY-078 и изавуконазола была более эффективной в снижении уровней галактоманнана, чем любое из
-
Claims (6)
- этих средств отдельно. Кроме того, комбинация SCY-078 и изавуконазола обеспечивала более быстрое уменьшение галактоманнановой антигенемии, чем любое из этих средств отдельно.Это исследование также показало, что комбинация SCY-078 с азолом была более эффективной и показала синергетический эффект при лечении инвазивного аспергиллеза легких по сравнению с SCY078 или азолом, используемыми отдельно, в этой модели.Хотя настоящее изобретение было конкретно показано и описано со ссылкой на его предпочтительные варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что в свете настоящего раскрытия изобретения в него могут быть внесены различные изменения в форме и деталях, не выходя за рамки объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация:(а) первого терапевтического средства, которое представляет собой соединение формулы (II):(П) которое представляет собой (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10ЬR,12aR,14R,15R)-15-[[2-амино-2,3,3триметилбутил]окси]-8-[( 1R)-1,2-диметилпропил] -14- [5-(4-пиридинил)- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4H-1,4а-пропано-2H-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемую соль; и (Ь) второго терапевтического средства, которое представляет собой изавуконазол.
- 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где первое терапевтическое средство представляет собой соединение формулы (IIa):(Па) которое представляет собой (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10ЬR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-амино-2,3,3триметилбутил]окси]-8-[( 1R)-1,2-диметилпропил] -14- [5-(4-пиридинил)- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4H-1,4а-пропано-2H-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1 и 2, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбинацию эффективной для лечения инфекции Aspergillus у нуждающегося в этом субъекта.
- 4. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1 и 2, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбинацию эффективной для профилактики инфекции Aspergillus у нуждающегося в этом субъекта.
- 5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1 и 2, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбинацию эффективной для лечения инвазивного аспергиллеза легких у нуждающегося в этом субъекта.
- 6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1 и 2, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство присутствуют в количествах, делающих фармацевтическую комбина--
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/483,647 | 2017-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047299B1 true EA047299B1 (ru) | 2024-06-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hata et al. | In vitro and in vivo antifungal activities of ER-30346, a novel oral triazole with a broad antifungal spectrum | |
| US20220202833A1 (en) | Antifungal agents used in combination | |
| JP7322259B2 (ja) | 真菌感染の処置のための投薬レジメン | |
| NO339713B1 (no) | Arylamidinderivater og farmasøytisk preparat inneholdende samme for anvendelse i soppmidler i kombinasjon | |
| US20230364067A1 (en) | Antifungal agents with enhanced activity in acidic ph | |
| EA047299B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация тритерпеноидного производного энфумафунгина с изавуконазолом и ее применение для лечения инвазивного аспергиллеза легких | |
| CN111991390B (zh) | 一种两性霉素b增效剂及其用途 | |
| EP3917534B1 (en) | Triterpenoid antifungals for the treatment of fungal osteo-articular infections | |
| US20240139188A1 (en) | Arylamide Compounds For Treatment And Prevention Of Fungal Infections | |
| EA047126B1 (ru) | Противогрибковое средство для лечения или профилактики инфекции вульвовагинального кандидоза | |
| AU2020276595A1 (en) | Antifungal Agents for Candida Auris Decolonization | |
| Siles | Identification of novel antifungal activity in Prestwick Chemical Library against Candida albicans biofilms |