CN111991390B - 一种两性霉素b增效剂及其用途 - Google Patents

一种两性霉素b增效剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种两性霉素B增效剂，所述增效剂以铁屎米酮为活性成分，能够有效减少两性霉素B的最小抑菌浓度(MIC)；显著提高两性霉素B的抗真菌效果。从而减少治疗过程中两性霉素B的用量，进而减少其毒副作用。

Description

一种两性霉素B增效剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖酸修饰的两性霉素B衍生物及其作为抗真菌剂的用途。
背景技术
侵袭性真菌感染近年来已成为许多国家重症加强护理病房(ICUs)的重要死亡因素之一。然而临床上可选用的抗真菌药物种类比较少、毒副作用大，并且临床耐药菌株被不断的分离并报道出来，这使得真菌感染的治疗面临着越来越严峻的挑战。
当前抗菌药物按照其结构划分主要有：三唑类、多烯类、棘白菌素类、尼可霉素类、氟尿嘧啶类、β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂、甘露糖糖蛋白合成抑制剂等多种。尽管推出了新的抗真菌药物，如下一代唑类和棘球菌素，但多烯大环内酯仍然是临床上可用的最有效的广谱抗真菌药物。其中最具有代表性的就是两性霉素B，两性霉素B(AMB)是治疗由多种真菌引起的深部真菌感染的首选药物，也是人类当前抵御真菌侵害的最后一道防线；其抗菌具有广谱活性且耐药性极低，临床上是治疗深部真菌感染的“黄金标准”。
Figure BDA0002643086930000011
两性霉素B的结构
两性霉素B在临床治疗真菌感染有着非常重要的作用，但是两性霉素B所具有的副作用也不容忽视，最严重的毒性反应是不可逆的肾毒性。此外还会有肝毒性、对红细胞的溶血毒性，同时可引起发热、恶心、呕吐，厌食等症状。这些严重的副作用，严重限制了两性霉素B在临床上使用的范围。
由于不同抗真菌剂的多重抗药性，降低了已经可用的抗真菌剂的效力，因此必须需要开发新的治疗策略。在缺乏靶向新靶标的更新药物的情况下，尝试将数种药物组合或增强旧药物的新方式也是目前研究的重点。
中国人民解放军第二军医大学的朱臻宇等(CN1021198130A、CN106390130A)报道了以紫草素、烟酰胺作为抗真菌药物增效剂的用途，表明紫草素与氟康唑、咪康唑、酮康唑、两性霉素B联用，能够起到更好的杀真菌性能，尤其是对耐药菌具有良好的抑制活性。四川大学的任彪等(CN107812011A)报道了青蒿素与两性霉素B合用，能够起到协同增效的作用，随着青蒿素终浓度的升高，两性霉素B和青蒿素的协同抗真菌活性不断增强。维奥梅治疗有限公司(CN109689034A)报道了一种协同抗真菌组合物，以脂肪酸或其酯作为增效剂，与抗菌剂联用后，取得了协同增效的效果。上海长征医院的张超等(CN109966284A)公开了粗糠柴苦素在制备抗真菌药物增敏剂中的用途，粗糠柴苦素与氟康唑联用时，氟康唑的MIC值范围是0.5～8μg/mL，增敏剂的MIC值范围是0.25-32μg/mL。
综上，虽然现有技术中报道了多种具有协同效应的杀菌组合物，但是开发新的两性霉素B增效剂仍然具有很好的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种两性霉素B增效剂，旨在解决现有技术中存在的抗真菌药物增效剂匮乏、抗真菌药物毒副作用大的问题。
第一方面，本发明提供了一种两性霉素B增效剂，所述增效剂以铁屎米酮为活性成分，还可以包括药学上可接受的载体。
第二方面，本发明提供了一种抗真菌组合物，所述组合物包含两性霉素B和铁屎米酮。
优选的，所述组合物中铁屎米酮和两性霉素B的质量比为(5-2000)：1；更优选的，两性霉素B和铁屎米酮的质量比为(5-100)：1。
第三方面，本发明提供一种抗真菌组合物在制备抗真菌药物中的用途，所述组合物包含两性霉素B和铁屎米酮；
优选的，所述抗真菌药物是抗白色念珠菌药物。
第四方面，本发明提供一种铁屎米酮在作为两性霉素B增效剂中的用途。
此外，本发明所述的抗真菌组合物还可以包含药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包覆剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏公开的化合物的药理学活性，并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。药物活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种新的两性霉素B增效剂，能够有效减少两性霉素B的最小抑菌浓度(MIC)；显著提高两性霉素B的抗真菌效果。从而减少治疗过程中两性霉素B的用量，进而减少其毒副作用。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
铁屎米酮(华南农业大学提供)
白色念珠菌Candida albicans SC5314(华南农业大学提供)
实施例1铁屎米酮和两性霉素B的抗真菌活性测试
应用棋盘法对铁屎米酮和两性霉素B的互动抗真菌(白色念珠菌，Candidaalbicans SC5314)活性进行测试。
1、将白色念珠菌Candida albicans SC5314在RPMI1640培养基中，35℃，湿度为80％，5％CO2的条件下孵育。
2、将铁屎米酮和两性霉素B分别溶于DMSO中，至浓度分别为7.5mg/ml与3mg/ml，于冰箱中贮存待用。
3、测定最小抑菌浓度(MIC)
(1)参照临床和实验室标准化协会(CLSI)M27-A3方案，即“酵母菌液体培养基稀释法抗真菌药物敏感试验方案”。用液体培养基(RPMI 1640培养基)将贮存的7.5mg/ml的铁屎米酮和3mg/ml的两性霉素B溶液配制成一系列稀释浓度的铁屎米酮和两性霉素B药液。
(2)将白色念珠菌细胞接种到96孔板中，每孔96ul(约1×104个细胞)，分别加入2uL铁屎米酮和两性霉素B药液，药液的组合方法如下：
第一个药物两性霉素B在96孔板上按稀释浓度从上到下纵向排布(每一横排的两性霉素B浓度相同)，每孔2uL，第二个药物铁屎米酮按稀释浓度从左到右横向排布(每一纵排的铁屎米酮浓度相同)，每孔2uL，记录每一个空的铁屎米酮和两性霉素B的浓度，同时设单独加入梯度稀释的铁屎米酮或两性霉素B药液每孔2uL的组，以及不加任何药物的空白对照组，做三个平行的96孔板，结果取平均值。
(3)将96孔板于35℃孵育16～20小时后600nm测试OD值。
(4)MIC值定义为能100％抑制真菌生长的最低药物浓度。各药物组合的孔通过与空白对照的OD值进行比较来确定MIC值。
此处设如下定义：通过抑制浓度系数FICI来判断两个药物A和B之间是协同、相加还是拮抗作用。
其中，FICI＝(MIC药物组合中的A/MICA单独)+(MIC药物组合中的B/MICB单独)，如果FICI值≤0.5，则表明药物A和B之间存在协同作用，若FICI值在0.5～4.0之间，则表明药物A和B的活性相加，若FICI值＞4.0，则表明药物A和B之间存在拮抗作用。
通过以上定义检测铁屎米酮和两性霉素B的相互作用，由于铁屎米酮本身抗白色念珠菌活性较差，其(MIC药物组合中的铁屎米酮/MIC铁屎米酮)可忽略不计，结果如下表所示。
Figure BDA0002643086930000051
由上表可知，两性霉素B和铁屎米酮存在协同抗真菌作用。其中随着铁屎米酮终浓度升高，两性霉素B和铁屎米酮的协同抗真菌活性不断增强。

Claims (3)

1.一种组合物在制备抗真菌药物中的用途，所述组合物包含两性霉素B和铁屎米酮，所述抗真菌药物是抗白色念珠菌Candida albicans SC5314药物，所述组合物中两性霉素B和铁屎米酮的终浓度分别为0.15μg/mL和0.75μg/mL。
2.一种组合物在制备抗真菌药物中的用途，所述组合物包含两性霉素B和铁屎米酮，所述抗真菌药物是抗白色念珠菌Candida albicans SC5314药物，所述组合物中两性霉素B和铁屎米酮的终浓度分别为0.075μg/mL和7.5μg/mL。
3.一种组合物在制备抗真菌药物中的用途，所述组合物包含两性霉素B和铁屎米酮，所述抗真菌药物是抗白色念珠菌Candida albicans SC5314药物，所述组合物中两性霉素B和铁屎米酮的终浓度分别为0.0375μg/mL和75μg/mL。
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