KR20020067574A - 니트로소화 및 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2억제제, 조성물 및 그 이용방법 - Google Patents

니트로소화 및 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2억제제, 조성물 및 그 이용방법 Download PDF

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렛츠엘.고돈
쉐로우더요셉디.
탐생윌리엄
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Abstract

본 발명은 신규한 니트로소화 및/또는 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제 및 니트로소화 및/또는 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 중 적어도 하나를; 및 산화질소(nitric oxide)를 증여, 운반, 방출하고, 산화질소의 내생적인 합성을 자극하고, 내피에서 파생된 이완인자(relaxing factor)의 내생의 레벨을 증가시키고, 또는 산화질소 합성의 기질이 되는 화합물 중 적어도 하나를; 및/또는 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물(NSAID), 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase)(5-LO) 억제제, 류코트리엔 B4(leukotriene B4; LTB4) 수용체 길항제(receptor antagonists), 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용제(agonists), 3-히드록시-3-메틸글루카릴 조효소 A(HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항신생물성 제제(antineoplastic agents), 항혈소판 제제(antiplatelet agents), 충혈완화제(decongestants), 이뇨제(diuretics), 진정제 또는 불안증제로 사용되는 항히스타민, 유도성 산화질소 합성효소 억제제, 오피오이드(opioids), 진통제(analgesics),Helicobacter pylori억제제, 양성자 펌프(proton pump) 억제제, 이소프로스탄(isoprostane) 억제제 및 이들의 혼합물 등을 포함하는 치료제를 적어도 하나 이상을 임의로 함유하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명에서는 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제를 함유하는 신규한 조성물을 제공한다. 또 본 발명은 염증(inflammation), 진통(pain),고열(fever) 치료하는; COX-2 억제제의 위장관 성 치료 및/또는 개선하고; 치유를 촉진하고; 신장의 독성을 치료 및/또는 예방하고; 및 사이클로옥시게나아제-2의 높은 레벨로 인해 생기는 다른 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

니트로소화 및 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2 억제제, 조성물 및 그 이용방법{Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use}
비스테로이드계 항염증 화합물들(NSAIDs)은 골관절염(osteoarthritis) 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 등의 진통, 염증 및, 급성 및 만성의 염증성 질환들에 폭넓게 사용된다. 이러한 화합물들은 아라키돈산(arachidonic acid)을 프로스테노이드로 전환하는 효소이며, 프로스타글란딘(prostaglandin) G/H 합성효소로도 알려진 사이클로옥시게나아제(이하 "COX"라 한다)의 활성을 억제한다. 또한 NSAIDs는 다른 프로스타글란딘, 특히 프로스타글란딘 G2, 프로스타글란딘 H2및 프로스타글란딘 E2의 생성을 억제하고, 그로 인해 프로스타글란딘으로 유발되는 진통 및 염증반응과 결부된 종기를 감소한다. NSAIDs의 상습적인 사용으로 인해 위장궤양(gastrointestinal ulceration) 및 신장 독성 등의 부작용이 발생하였다. 또한 이러한 원하지 않는 부작용들은 영향을 받은 조직에서의 프로스타글란딘의 억제에 의한 것이다.
최근 두 개의 다른 유전자(Kujubu et al.,Biol. Chem.,266, 12866-12872(1991))로부터 인코드되는 사이클로옥시게나아제의 두가지 동종효소(isoform)는 구성효소인 사이클로옥시게나아제-1(이하 "COX-1"이라 한다)과 유도적 형태의 사이클로옥시게나아제-2(이하 "COX-2"라 한다)이다. NSAIDs의 항염증 효과는 COX-2의 억제작용에 의한 것인 반면에, 부작용은 COX-1의 억제작용으로 인해 발생되는 것으로 알려져 있다. 현재 시판되고 있는 NSAIDs는 어느 하나의 동종효소를 선택하거나 COX-1만을 선택하지 않고 COX의 두가지 동종효소 모두 억제한다. 최근에는 선택적으로 COX-2만을 억제하는 COX-2 억제제 화합물이 개발되어 시판되고 있다. 이러한 선택적 COX-2 억제제는 COX-1의 억제작용으로 인한 부작용이 없는 항염증성 약제의 치료적 측면에서 요구되어지고 있다. 그러나 상기 화합물들은 소화불량(dyspepsia)를 일으키고 위질환(gastropathy)을 야기시킨다(Mohammed et al.,N. Engl. J. Med.,340(25), 2005(1999)).
선택적 COX-2 억제제들은 다음과 같은 문헌들에 개시되어 있다: Abbott Laboratories가 출원한 미합중국특허 제5,681,842호, 제5,750,558호, 제5,756,531호, 제5,776,984호 및 국제공개특허 제WO 97/41100호, 제WO 98/39330호, 제WO 99/10331호, 제WO 99/10332호 및 제WO 00/24719호; Algos Pharmaceutical Corporation이 출원한 국제공개특허 제WO 98/50075호, 제WO 00/29022호 및 제WO 00/29023호; Almirall Prodesfarma S.A.가 출원한 국제공개특허 제WO 99/15205호; AMBI Inc.가 출원한 미합중국특허 제5,980,905호; American Cyanamid Company가 출원한 미합중국특허 제5,945,538호;American Home Products Corporation이 출원한 미합중국특허 제5,776,967호, 제5,824,699호, 제5,830,911호 및 국제공개특허 제WO 98/04527호와 제WO 98/21195호; Angelini Richerche S.P.A. Societa Consortile이 출원한 국제공개특허 제WO 98/22442호; Astra Pharmaceuticals Ltd.가 출원한 미합중국특허 제6,046,191호 및 국제공개특허 제WO 99/18960호와 제WO 00/00200호;Board of Supervisors of Louisiana State University가 출원한 미합중국특허 제5,905,089호; Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft MBH가 출원한 국제공개특허 제WO 97/13767호; Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha가 출원한 국제공개특허 제WO 98/57924호 및 제WO 99/61436호; Cornell Research Foundation Inc.가 출원한 국제공개특허 제WO 00/13685호; The Du Pont Merck Pharmaceutical Company가 출원한 국제공개특허 제WO 96/10021호; E.I. Du Pont de Nemours and Company가 출원한 유럽특허 제0 087 629호; Euro-Celtique가 출원한 국제공개특허 제WO 99/13799호; Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.가 출원한 미합중국특허 제5,134,142호, 국제공개특허 제WO 91/19708호, 제WO 97/13755호, 제WO 99/15505호 및 유럽특허 제0 418 845호 및 유럽공개특허 제0 554 829호; G.D. Searle & Co.가 출원한 미합중국특허 제5,344,991호, 제5.393,790호, 제5,434,178호, 제5,466,823호, 제5,486,534호, 제 5,504,215호, 제5,508,426호, 제5,510,496호, 제5,516,907호, 제5,521,207호, 제5,563,165호 제5,580,985호, 제5,596,008호, 제5,616,601호, 제5,620,999호, 제5,633,272호, 제5,643,933호, 제5,668,161호, 제5,686,470호, 제5,696,143호, 제5,700,816호, 제5,719,163호, 제5,753,688호, 제5,756,530호, 제5,760,068호, 제5,859,257호, 제5,908,852호, 제5,935,990호, 제5,972,986호, 제5,985,902호, 제5,990,148호, 제6,025,353호, 제6,028,072호, 제6,136,839호 및 국제공개특허 제WO 94/15932호, 제WO 94/27980호, 제WO 95/11883호, 제WO 95/15315호, 제WO 95/15316호, 제WO 95/15317호, 제WO 95/15318호, 제WO 95/21817호, 제WO 95/30652호, 제WO 95/30656호, 제WO 96/03392호, 제WO 96/03385호, 제WO 96/03387호, 제WO 96/03388호, 제WO 96/09293호, 제WO 96/09304호, 제WO 96/16934호, 제WO 96/25405호, 제WO 96/24584호, 제WO 96/24585호, 제WO 96/36617호, 제WO 96/38418호, 제WO 96/38442호, 제WO 96/41626호, 제WO 96/41645호, 제WO 97/11704호, 제WO 97/27181호, 제WO 97/29776호, 제WO 97/38986호, 제WO 98/06708호, 제WO 98/43649호, 제WO 98/47509호, 제WO 98/47890호, 제WO 98/52937호, 제WO 99/22720호, 제WO 00/23433호, 제WO 00/37107호, 제WO 00/38730호, 제WO 00/38786호 및 제WO 00/53149호; Glaxo Group Limited가 출원한 국제공개특허 제WO 96/31509호, 제WO 99/12930호, 제WO 00/26216호 및 제WO 00/52008호; Grelan Pharmaceutical Co., Ltd.가 출원한 유럽공개특허 제1 006 114호 및 국제공개특허 제WO 98/46594호; Grupo Farmaceutico Almirall이 출원한 국제공개특허 제WO 97/34882호; Hafslund Nycomed Pharma AG가 출원한 국제공개특허 제WO 97/03953; Hoffmann-La Roche AG가 출원한 국제공개특허 제WO 98/32732호; Japan Tobacco, Inc.가 출원한 미합중국특허 제5,945,539호, 제5,994,381호, 제6,002,014호, 국제공개특허 제WO 96/19462호, 제WO 96/19463호, 및 유럽공개특허 제0 745 596호; Laboratories USPA가 출원한 미합중국특허 제5,686,460호, 제5,807,873호 및 국제공개특허 제WO 97/37984호, 제WO 98/05639호, 제WO 98/11080호 및 제WO 99/21585호; Laboratores Del Dr. Esteve, S.A.가 출원한 국제공개특허 제WO 99/62884호; Laboratories S.A.L.V.A.T., S.A.가 출원한 국제공개특허 제WO 00/08024호; Merck & Co. Inc.가 출원한 미합중국특허 제5,585,504호, 제5,840,924호, 제5,883,267호, 제5,925,631호, 제6,001,843호, 제6,080,876호 및 국제공개특허 제WO 97/44027호, 제WO 97/44028호, 제WO 97/45420호, 제WO 98/00416호, 제WO 98/47871호, 제WO 99/15503호, 제WO 99/15513호, 제WO 99/20110호, 제WO 99/45913호, 제WO 99/55830호, 제WO 00/25779호, 제WO 00/27382호; Merck Frosst Canada & Co.가 출원한 미합중국특허 제5,409,944호, 제5,436,265호, 제5,474,995호, 제5,536,752호, 제5,550,142호, 제5,510,638호, 제5,521,213호, 제5,552,422호, 제5,604,253호, 제5,604,260호, 제5,639,780호, 제5,677,318호, 제5,691,374호, 제5,698,584호, 제5,710,140호, 제5,733,909호, 제5,789,413호, 제5,817,700호, 제5,840,746호, 제5,849,943호, 제5,861,419호, 제5,981,576호, 제5,994,379호, 제6,020,343호, 6,071,936호, 제6,071,954호 및 유럽특허 제0 788 476호, 유럽공개특허 제0 863 134호, 유럽특허 제0 882 016호 및 국제공개특허 제WO 94/20480호, 제WO 94/13635호, 제WO 94/26731호, 제WO 95/00501호, 제WO 95/18799호, 제WO 96/06840호, 제WO 96/13483호, 제WO 96/19469호, 제WO 96/21667호, 제WO 96/23786호, 제WO 96/36623호, 제WO 96/37467호, 제WO 96/37468호, 제WO 96/37469호, 제WO 97/14691호, 제WO 97/16435호, 제WO 97/28120호, 제WO 97/28121호, 제WO 97/36863호, 제WO 98/03484호, 제WO 98/41511호, 제WO 98/41516호, 제WO 98/43966호, 제WO 99/14194호, 제WO 99/14195호, 제WO 99/23087호, 제WO 99/41224호 및 제WO 00/68215호; Merck Sharp & Dohme Limited가 출원한 국제공개특허 제WO99/59635호; Monsanto Company가 출원한 미합중국특허 제5,380,738호; A. Nattermann & Co.가 출원한 국제공개특허 제WO 00/01380호; Nippon Shinyaku Co. Ltd.가 출원한 국제공개특허 제WO 99/61016호; Nissin Food Products Co., Ltd.가 출원한 국제공개특허 제WO 99/33796호; Novartis AG가 출원한 국제공개특허 제WO99/11605호; Nycomed Austria GMBH가 출원한 국제공개특허 제WO 98/33769호; Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.가 출원한 미합중국특허 제6,077,869호 및 제6,083,969호 및 국제공개특허 제WO 00/51685호; Ortho Pharmaceutical Corporation이 출원한 미합중국특허 제5,783,597호; Oxis International Inc.가 출원한 국제공개특허 제WO 98/07714호; Pacific Corporation이 출원한 국제공개특허 제WO 00/10993호; Pfizer Inc.가 출원한 유럽공개특허 제0 937 722호 및 국제공개특허 제WO 98/50033호, 제WO 99/05104호, 제WO 99/35130 및 제WO 99/64415호; Pozen Inc.가 출원한 국제공개특허 제WO 00/48583호; Sankyo Company Limited가 출원한 미합중국특허 제5,908,858호; SmithKline Beecham Corporation이 출원한 국제공개특허 제WO 97/25045호; Takeda Chemical Industries, Ltd.가 출원한 미합중국특허 제5,399, 357호; The University of Sydney가 출원한 국제공개특허 제WO 99/20589호; Vanderbilt University가 출원한 미합중국특허 제5,475,021호 및 국제공개특허 제WO 00/40087호; 및 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.가 출원한 국제공개특허 제WO 99/59634호. 상기 문헌들의 전부를 본 명세서에서 참고자료로 통합하였다.
현재 당업계에서는 위방어 기작, 외상치료 촉진, 신장 독성 및 소화불량 감소, 및 적은 투여량을 사용할 수 있는 COX-2 억제제 화합물의 필요성이 대두되고 있다. 본 발명은 다른 문헌들과 마찬가지로 상기의 목적을 달성하기 위한 노력과 직결된다.
본 발명은 신규한 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제에 관한 것으로, 상기 COX-2 억제제는 적어도 하나 이상의 일산화질소 그룹(NO) 및/또는 적어도 하나 이상의 이산화질소 그룹(NO2)이 결합되어 있다(즉, 각각 니트로실화 및/또는 니트로소화 그룹). 상기 생성된 화합물은 진통제의 효능이 있고, 항염증성을 가지며, 상처의 치유를 촉진하는 예기치 않은 가능성을 가진다. 또한 상기 신규 화합물은 신장 독성의 치료 및/또는 예방하는 예상밖의 특성을 가진다. COX-2 억제제는 산소(수산기 축합), 황(설프히드릴(sulfhydryl) 축합) 및/또는 질소 등의 하나 또는 그 이상의 부위에서 니트로소화 및/또는 니트로실화될 수 있다. COX-2 억제제로는 CELEBREX?(4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드) 등의 1,5-디아릴피라졸(1,5-diarylpyrazole) 유도체를 함유하는 설폰아미드를 들 수 있다. 또 다른 COX-2로는 Rofecoxib(VIOXX?, 4-(4'-메틸설포닐페닐)-3-페닐-2-(5H)-퓨라논) 등의 메틸설포닐페닐-퓨라논 유도체도 있다. 또한 본 발명에서는 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)가 되는 화합물을 구성하는 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 니트로소화 및/또는 적어도 하나 이상의 니트로실화된 COX-2 억제제 및 COX-2 억제제에 의해 위장의 고통을 감소하는 적어도 하나 이상의 산화질소 도너(donor)를 투여하는 것을 기초로 하였다. 산화 질소 도너는 산화질소 일부를 함유하며, 산화질소를 다른 분자로 방출 또는 화학적으로 전환시키는 화합물이다. 산화질소 도너로는 S-니트로소티올(S-nitrosothiols), 아질산염(nitrites), 질산염(nitrate), N-옥소(oxo)-N-니트로스아민(nitrosamines) 및 산화질소 합성효소의 여러가지 동질효소의 기질 등을 들 수 있다. 따라서 본 발명의 목적은 적어도 하나 이상의 NO 및/또는 NO2그룹(니트로소화 및/또는 니트로실화) 및 니트로소늄(nitrosonium)(NO+) 또는 니트록시(NO-) 등의 전하를 띠는 종(charged species) 또는 산화질소(NO·) 등의 중성종(neutral species)으로 산화질소를 증진, 전환 또는 방출, 및/또는 산화질소 또는 EDRF 생체내의 내생적 공급을 촉진, 및/또는 산화질소 합성효소에 대한 기질이 되는 화합물 중 적어도 하나 이상으로 치환된 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제로 이루어진 조성물을 제공하는 것이다.
더욱이 본 발명의 목적은 적어도 하나 이상의 NO 및/또는 NO2그룹(니트로소화 및/또는 니트로실화)으로 치환된 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제 및 니트로소늄(nitrosonium)(NO+) 또는 니트록시(NO-) 등의 전하를 띠는 종(charged species) 또는 산화질소(NO·) 등의 중성 족(neutral species)으로 산화질소를 증진, 전환 또는 방출, 및/또는 산화질소 또는 EDRF 생체내의 내생적 공급을 촉진, 및/또는 산화질소 합성효소에 대한 기질이 되는 화합물 중 임의로 적어도 하나, 및 특별히 한정되지는 않으나 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물(NSAID), 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase)(5-LO) 억제제, 류코트리엔 B4(leukotriene B4; LTB4) 수용체 길항제(receptor antagonists), 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용제(agonists), 3-히드록시-3-메틸글루카릴 조효소 A(HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항신생물성 제제(antineoplastic agents), 항혈소판 제제(antiplatelet agents),충혈완화제(decongestants), 이뇨제(diuretics), 진정제 또는 불안증제로 사용되는 항히스타민, 유도성 산화질소 합성효소 억제제, 오피오이드(opioids), 진통제(analgesics),Helicobacter pylori억제제, 양성자 펌프(proton pump) 억제제, 이소프로스탄(isoprostane) 억제제 등의 치료제 중 적어도 하나를 임의로 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 적어도 하나 이상의 본래(parent) COX-2 억제제 및 니트로소늄(nitrosonium)(NO+) 또는 니트록시(NO-) 등의 전하를 띠는 종(charged species) 또는 산화질소(NO·) 등의 중성 족(neutral species)으로 산화질소를 증진, 전환 또는 방출, 및/또는 산화질소 또는 EDRF 생체내의 내생적 공급을 촉진, 및/또는 산화질소 합성효소에 대한 기질이 되는 화합물 중 임의로 적어도 하나, 및 특별히 한정되지는 않으나 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물(NSAID), 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase)(5-LO) 억제제, 류코트리엔 B4(leukotriene B4; LTB4) 수용체 길항제(receptor antagonists), 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용제(agonists), 3-히드록시-3-메틸글루카릴 조효소 A(HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항신생물성 제제(antineoplastic agents), 항혈소판 제제(antiplatelet agents), 충혈완화제(decongestants), 이뇨제(diuretics), 진정제 또는 불안증제로 사용되는 항히스타민, 유도성 산화질소 합성효소 억제제, 오피오이드(opioids), 진통제(analgesics),Helicobacter pylori억제제, 양성자 펌프(proton pump) 억제제, 이소프로스탄(isoprostane) 억제제 등의 치료제 중 적어도 하나를 임의로 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
더욱이 본 발명의 목적은 적어도 하나 이상의 니트로소화 및 니트로실화된 COX-2 억제제 및 적어도 하나 이상의 NO 및/또는 NO2그룹(니트로소화 및/또는 니트로실화)으로 치환된 화합물 및 니트로소늄(nitrosonium)(NO+) 또는 니트록시(NO-) 등의 전하를 띠는 종(charged species) 또는 산화질소(NO·) 등의 중성 족(neutral species)으로 산화질소를 증진, 전환 또는 방출, 및/또는 NO 또는 EDRF 생체내의 내생적 공급을 촉진, 및/또는 산화질소 합성효소(NO 도너)에 대한 기질이 되는 화합물 중 임의로 적어도 하나, 및 특별히 한정되지는 않으나 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물(NSAID), 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase)(5-LO) 억제제, 류코트리엔 B4(leukotriene B4; LTB4) 수용체 길항제(receptor antagonists), 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용제(agonists), 3-히드록시-3-메틸글루카릴 조효소 A(HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항신생물성 제제(antineoplastic agents), 항혈소판 제제(antiplatelet agents), 충혈완화제(decongestants), 이뇨제(diuretics), 진정제 또는 불안증제로 사용되는 항히스타민, 유도성 산화질소 합성효소 억제제, 오피오이드(opioids), 진통제(analgesics),Helicobacter pylori억제제, 양성자 펌프(proton pump) 억제제, 이소프로스탄(isoprostane) 억제제 및 그들의 혼합물 등의 치료제 중 적어도 하나를 임의로 함유하는 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하여 염증, 진통, 고열 치료 및/또는 예방; COX-2 억제제의위장관성 치료 및/또는 개선하고; 상처 치유를 촉진하고; 신장의 독성을 치료 및/또는 예방하고; 및 COX-2와 관련된 질환(COX-2의 높은 레벨로 인한 질환)을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에서는 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제 투여, 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제 및 NO 도너 투여, 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제 및 치료제 투여, 또는 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제, NO 도너 및 치료제 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제, 산화질소 도너, 및/또는 치료제는 개별적으로 또는 하나 또는 그 이상의 약제학적 허용 가능한 담체에서 같은 조성물의 구성성분으로 투여될 수 있다.
본 발명은 적어도 하나 이상의 본래 COX-2 억제제 및 적어도 하나 이상의 산화질소 도너 및 임의로 선택한 적어도 하나 이상의 치료제의 투여를 통한 염증, 진통 및 고열의 치료; COX-2 억제제의 위장관성 치료 및/또는 개선하고; 상처 치유를 촉진하고; 신장의 독성을 치료 및/또는 예방하고; 및 COX-2와 관련된 다른 질환들을 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제 및 니트로소늄(nitrosonium)(NO+) 또는 니트록시(NO-) 등의 전하를 띠는 종(charged species) 또는 산화질소(NO·) 등의 중성 족(neutral species)으로 산화질소를 증진, 전환 또는 방출, 및/또는 산화질소 또는 EDRF 생체내의 내생적 공급을 촉진, 및/또는 산화질소 합성효소에 대한 기질이 되는 화합물 중 적어도 하나를 임의로선택하여 포함하는 공급 키트(provide kits)에 관한 것이다. 상기 키트는 적어도 하나 이상의 치료제를 더 포함할 수 있다. 상기 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제, 산화질소 도너 및/또는 치료제는 개별적으로 키트의 구성성분이 될 수 있고, 또는 하나 또는 그 이상의 약제학적 허용 가능한 담체에서 조성물의 형태로 사용할 수 있다.
또 본 발명은 적어도 하나 이상의 본래 COX-2 억제제 및 니트로소늄(nitrosonium)(NO+) 또는 니트록시(NO-) 등의 전하를 띠는 종(charged species) 또는 산화질소(NO·) 등의 중성 족(neutral species)으로 산화질소를 증진, 전환 또는 방출, 및/또는 산화질소 또는 EDRF 생체내의 내생적 공급을 촉진, 및/또는 산화질소 합성효소에 대한 기질이 되는 화합물 중 적어도 하나를 임의로 선택하여 포함하는 공급 키트(provide kits)에 관한 것이다. 상기 키트는 적어도 하나 이상의 치료제를 더 포함할 수 있다. 상기 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제, 산화질소 도너 및/또는 치료제는 개별적으로 키트의 구성성분이 될 수 있고, 또는 하나 또는 그 이상의 약제학적 허용 가능한 담체에서 조성물의 형태로 사용할 수 있다.
이하 본 발명을 보다 더 상세히 설명하기로 한다.
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 1999년 12월 23일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/171,623 호 및 2000년 8월 18일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/226,085호의 우선권 효력을 청구한다.
본 발명의 분야
본 발명은 신규한 니트로소화 및/또는 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제; 및 니트로소화 및/또는 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제 중 적어도 하나; 및 산화질소(nitric oxide)를 증여, 운반, 방출하고, 산화질소의 내생적인 합성을 자극하고, 내피에서 파생된 이완인자(relaxing factor)의 내생적 레벨을 증가시키고, 또는 산화질소 합성의 기질이 되는 화합물 중 적어도 하나; 및/또는 치료제를 적어도 하나 이상을 임의로 함유하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명에서는 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제를 함유하는 신규한 조성물을 제공한다. 또 본 발명은 염증(inflammation), 진통(pain), 고열(fever)을 치료하고; COX-2 억제제의 위장관성 치료 및/또는 개선하고; 치유를촉진하고; 신장의 독성을 치료 및/또는 예방하고; 및 사이클로옥시게나아제-2의 높은 레벨로 인해 생기는 다른 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
도 1에서는 (a)이소소르비드 디나이트레이트(isosorbide dinitrate)(ISDN, 해금된 삼각형);(b) 실시예 1a(비니트로소화 화합물, 해금된 원형); 및 (c) 실시예 1b(니트로소화 화합물, 해금된 사각형)인 쥐의 대동맥 평활근 고리의 이완을 보여주고 있다. 실시예1a의 비니트로소화 화합물은 조직을 이완시키지 못했다. 고농도에서 실시예 1b의 니트로소화 화합물의 이완은 ISDN에서 보여지는 것과 유사하였다. 샘플의 총개수는 최소 5개에서 최대 12개로 다양하게 테스트하였다. x축에서 logM은 100nM(10-7)에서 100μM(10-4)로 테스트 화합물이 10배 증가한 것에 해당된다. 생성물은 10μM 페닐에프린(phenylephrine)에 의한 전체 이완의 퍼센트의 기대값의 기대값±표준에러로 표현하였다.
도 2에서는 (a)이소소르비드 디나이트레이트(isosorbide dinitrate)(ISDN, 해금된 삼각형);(b) 실시예 2a(비니트로소화 화합물, 해금된 사각형); 및 (c) 실시예 2b(니트로소화 화합물, 해금된 원형)인 쥐의 대동맥 평활근 고리의 이완을 보여주고 있다. 실시예 2a의 비니트로소화 화합물은 조직을 이완시키지 못했다. 고농도에서 실시예 2b의 니트로소화 화합물의 이완은 ISDN에서 보여지는 것과 유사하였다. 샘플의 총개수는 최소 6개에서 최대 12개로 다양하게 테스트하였다. x축에서 logM은 100nM(10-7)에서 100μM(10-4)로 테스트 화합물이 10배 증가한 것에 해당된다. 생성물은 10μM 페닐에프린(phenylephrine)에 의한 전체 이완의 퍼센트의 기대값의 기대값±표준에러로 표현하였다.
도 3에서는 (a)S-니트로소글루타치온(S-nitrosoglutathione)(GSNO, 해금된 삼각형);(b) 실시예 3e(비니트로실화 화합물, 해금된 사각형); 및 (c) 실시예 3g(니트로실화 화합물, 해금된 원형)인 쥐의 대동맥 평활근 고리의 이완을 보여주고 있다. 실시예 3e의 비니트로실화 화합물은 조직을 이완시키지 못했다. 고농도에서 실시예 3g의 니트로소화 화합물의 이완은 GSNO에서 보여지는 것과 유사하였다. 샘플의 총개수는 최소 4개에서 최대 12개로 다양하게 테스트하였다. x축에서 logM은 100nM(10-7)에서 100μM(10-4)로 테스트 화합물이 10배 증가한 것에 해당된다. 생성물은 10μM 페닐에프린(phenylephrine)에 의한 전체 이완의 퍼센트의 기대값의 기대값±표준에러로 표현하였다.
도 4에서는 (a)이소소르비드 디나이트레이트(isosorbide dinitrate)(ISDN, 해금된 삼각형);(b) 실시예 20c(비니트로소화 화합물, 해금된 원형); 및 (c) 실시예 20d(니트로소화 화합물, 해금된 사각형)인 쥐의 대동맥 평활근 고리의 이완을 보여주고 있다. 실시예 20c의 비니트로소화 화합물은 조직을 이완시키지 못했다. 고농도에서 실시예 20d의 니트로소화 화합물의 이완은 ISDN에서 보여지는 것과 유사하였다. 샘플의 총개수는 최소 4개에서 최대 16개로 다양하게 테스트하였다. x축에서 logM은 100nM(10-7)에서 100μM(10-4)로 테스트 화합물이 10배 증가한 것에 해당된다. 생성물은 10μM 페닐에프린(phenylephrine)에 의한 전체 이완의 퍼센트의기대값의 기대값±표준에러로 표현하였다.
도 5에서는 카라기난(carrageenan)-유발 발부종(paw edema) 테스트를 이용하여 (a)셀레콕시브(Celecoxib)(해금된 막대);(b) 실시예 2a(비니트로소화 화합물, 가로선 막대); 및 (c) 실시예 2b(니트로소화 화합물, 빗금친 막대)의 항염증성 효과를 보여주고 있다. 모든 샘플은 테스트 화합물의 각 농도를 5로 하였다. x축은 쥐의 몸무게에 대한 테스트 화합물의 양(μmol/㎏)을 나타낸다. y축은 발 부피(㎖)의 증가량을 나타낸다. 생성물은 발 부피 변화의 기대값±표준에러로 표시되었다. 데이터는 AVONA 분석과 Student Newmann-Keuls post-hoc 테스트를 차례로 거쳐 분석하였다.
본 명세서 기재하는 모든 용어는 특별한 언급이 없으면 아래에서 정의한 의미로 해석하기로 한다.
"NSAID"는 비스테로이드계 항염증성 화합물 또는 비스테로이드계 항염증성 약제로 간주한다. NSAIDs는 사이클로옥시게나아제와 리폭시게나아제(lipoxygenase)를 모두 억제하는 억제제로서, 프로스타글란딘 및 정해진 생합성 및 사이클로옥시게나아제(사이클로옥시게나아제-1 및 -2로만 한정되지 않는다)의 여러 가지 동종효소들의 억제제를 포함하는 특정한 자능성 약물(autocoid) 억제제의 생합성을 담당하는 효소인 사이클로옥시게나아제를 억제한다.
"사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제"는 사이클로옥시게나아제-1 효소가 존재하에 사이클로옥시게나아제-2 효소를 선택적으로 억제하는 화합물이다. 바람직하게는 상기 화합물이 IC50=0.5μM 이상인 사이클로옥시게나아제-2인 것이 좋고, 또한 사이클로옥시게나아제-1 존재하에 사이클로옥시게나아제-2의 선택적 억제비율이 적어도 50인 것, 보다 바람직하게는 적어도 100인 것이 좋다. 보다 더욱 바람직하게는 상기 화합물이 IC50=1μM 이상인 사이클로옥시게나아제-2인 것이 좋고, 더더욱 바람직하게는 20μM이상인 것이 좋다. 또한 상기 화합물은 리폭시나아제 및 또는 포스포다이에스타제(phosphodiestase) 등의 효소를 억제할 수 있다. 상기의 적절한 선택성은 공통적으로 NSAID에서 유발하는 부작용들의 발생을 감소하는 기능을 나타낸다.
"본래(Parent) COX-2 억제제"는 비니트로소화 및/또는 비니트로실화된 COX-2 억제제로 본 발명에서 설명하는 신규한 화합물뿐만 아니라 본 발명에서 인용한 특허 및 공개문헌들에서 기재한 것들을 포함하는 선행기술에서 이미 알려진 것들을 포함하고 있다. "본래 COX-2 억제제"는 본 발명에 의한 제조방법으로 니트로소화 및/또는 니트로실화되기 전의 화합물인 일반식 I 내지 일반식 XVI의 화합물을 포함한다.
"치료제(Therapeutic agent)"는 본 명세서에서 기재한 질병을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 모든 치료제를 포함한다. "치료제"로는 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물(NSAID), 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase)(5-LO) 억제제, 류코트리엔 B4(leukotriene B4; LTB4) 수용체 길항제(receptor antagonists), 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용제(agonists), 3-히드록시-3-메틸글루카릴 조효소 A(HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항신생물성 제제(antineoplastic agents), 항혈소판 제제(antiplatelet agents), 충혈완화제(decongestants), 이뇨제(diuretics), 진정제 또는 불안증제로 사용되는 항히스타민, 유도성 산화질소 합성효소 억제제, 오피오이드(opioids), 진통제(analgesics),Helicobacter pylori억제제, 양성자 펌프(proton pump) 억제제, 이소프로스탄(isoprostane) 억제제 등을 들 수 있다. NO 도너가 치료적 활성을 가지고 있기는 하나, 본 발명에서는 "치료제"라는 용어에 NO 도너를 포함시키지 않고 NO 도너로 따로 정의하고 있다.
"환자(Patient)"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람으로, 여기서 사람은 남녀노소를 모두 포함한다.
"치료학적 유효량(Therapeutically effective amount)"은 목표로 한 성과를얻는 효과를 가지는 화합물 및/또는 조성물의 양을 말한다.
"경피투여(Transdermal)"는 피부를 통해 혈류 내로 통과하여 화합물을 운반하는 것을 말한다.
"점막투여(Transmucosal)"은 점막 조직을 통해 혈류 내로 통과하여 화합물을 운반하는 것을 말한다.
"침투력 강화(Penetration enhancement)" 또는 "투과성 강화(permeation enhancement)"는 피부 또는 점막 조직을 통한 화합물의 투과가 증가하는 비율과 같이 약리학적으로 활성 화합물을 선택하여 피부 또는 점막 조직의 투과성이 증가하는 것을 말한다.
"담체(Carriers)" 또는 "운반제(vehicles)"는 화합물 투여를 위한 적당한 운반물질을 말하는 것으로, 액상(liquid), 겔(gel), 용매, 희석액, 용해제(solubilizer) 또는 비독성이고 조성물의 어느 구성성분과도 해롭게 상호작용하지 않는 것 등 당업계에 알려진 물질들을 포함한다.
"산화질소 첨가생성물(adduct)" 또는 "NO 첨가생성물"은 생리적인 조건에서 일산화 질소 종의 생물학적 활성이 지정된 부위에서 작용하게 되는 일산화 질소의 세가지 산화된 형태(NO+, NO-, NO·)로 직접 또는 간접적으로 전환, 방출, 증여할 수 있는 화합물 및 기능성 그룹을 말한다.
"산화질소 방출(Nitric oxide releasing)" 또는 "산화질소 증여(nitric oxide donating)"은 산화질소의 세가지 산화환원 형태(NO+, NO-, NO·)를 활동이 의도되는 부위에서 발현되는 일산화 질소 종의 생물학적 활성으로 직접 또는 간접적으로 운반하여 증여, 방출하는 방법을 말한다.
"알킬(Alkyl)"은 저가 알킬 그룹, 할로알킬(haloalkyl) 그룹, 히드록시알킬 그룹, 알케닐(alkenyl) 그룹, 알키닐(alkynyl) 그룹, 다리결합(bridged) 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리로 정의한다. 또한 알킬 그룹은 사이클로알킬알킬 그룹 또는 헤테로사이클릭알킬 그룹 등의 하나 또는 그 이상의 라디칼종으로 구성된다.
"저가 알킬(Lower alkyl)"은 1에서 10개의 탄소원자로 구성된(바람직하게는 1에서 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1에서 6개의 탄소원자로 구성된 것이 좋다) 측쇄 또는 직쇄를 갖는 아실릭 알킬 그룹을 말한다. 저가 알킬그룹으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸(neopentyl), 이소-아밀(iso-amyl), 헥실(hexyl) 및 옥틸(octyl) 등을 들 수 있다.
"치환된 저가 알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소원자가 하나 또는 그 이상의 R100그룹으로 교체된 저가 알킬 그룹을 말한다. 여기에서 R100은 독립적으로 본 발명에서 정의한 히드록시, 옥소(oxo), 카르복실, 카르복스아미도, 할로, 시아노(cyano) 또는 아미노 그룹을 의미한다.
"할로알킬(Haloakyl)"은 본 발명에서 정의한 저가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 다리결합 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리 등에 본 발명에서 정의한 하나 또는 그 이상의 할로겐을 첨가한 것을 말한다.
"알케닐(Alkenyl)"은 하나 또는 그 이상의 탄소간 이중결합을 가지는 측쇄 또는 직쇄 C2-C10탄화수소(바람직하게는 C2-C8탄화수소, 보다 바람직하게는 C2-C6탄화수소)를 말한다. 알케닐 그룹으로는 프로필레닐, 부텐-1-일, 이소부테닐, 펜텐-1-일, 2,2-메틸부텐-1-일, 3-메틸부텐-1-일, 헥산-1-일, 헵텐-1-일 및 옥텐-1-일 등을 들 수 있다.
"저가 알케닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소간 이중결합을 가지는 측쇄 또는 직쇄 C2-C4탄화수소를 말한다.
"치환된 알케닐"은 하나 또는 그 이상의 수소원자가 하나 또는 그 이상의 R100그룹으로 교체되고 하나 또는 그 이상의 탄소간 이중결합을 가지는 측쇄 또는 직쇄 C2-C10탄화수소(바람직하게는 C2-C8탄화수소, 보다 바람직하게는 C2-C6탄화수소)를 말한다. 여기에서 R100은 독립적으로 본 발명에서 정의한 히드록시, 옥소(oxo), 카르복실, 카르복스아미도, 할로, 시아노(cyano) 또는 아미노 그룹을 의미한다.
"알키닐(Alkynyl)"은 하나 또는 그 이상의 탄소간 삼중결합을 가지는 불포화 비고리(ancyclic) C2-C10탄화수소(바람직하게는 C2-C8탄화수소, 보다 바람직하게는 C2-C6탄화수소)를 말한다. 알키닐 그룹으로는 에티닐, 프로피닐, 부틴-1-일,부틴-2-일, 펜틸-1-일, 펜틸-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥실-1-일, 헥실-2-일, 헥실-3-일 및 3,3-디메틸-부틴-1-일 등을 들 수 있다.
"다리결합(Bridged) 사이클로알킬"은 둘 또는 그 이상의 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 또는 인접하거나 인접하지 않은 원자간의 융합으로 인한 결합을 말한다. 다리결합 사이클로알킬 그룹으로는 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 할로, 카르복실, 알킬카르복실산, 아릴, 아미딜, 에스테르, 알킬카르복실 에스테르, 카르복스아미도, 알킬카르복스아미도, 옥소 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 것을 들 수 있다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3에서 10개의 탄소원자로 구성되고 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소환을 말한다. 사이클로알킬 그룹으로는 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 할로, 카르복실, 알킬카르복실산, 아릴, 아미딜, 에스테르, 알킬카르복실 에스테르, 카르복스아미도, 알킬카르복스아미도, 옥소 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 것을 들 수 있다. 사이클로 알킬 그룹을 예로 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타 및 1,3-디에닐 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클릭 고리 또는 그룹"은 2에서 10개의 탄소원자를 가지면서(바람직하게는 4에서 6개의 탄소원자), 그 중 1에서 4개의 탄소원자가 하나 또는 그 이상의 질소, 산소 및/또는 황원자와 교체되어 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소환그룹을 말한다. 황은 티오, 설피닐(sulfinyl) 또는 설포닐(sulfonyl)로 산화된 형태이다. 헤테로사이클릭 그룹은 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 할로, 카르복실, 알킬카르복실산, 아릴, 아미딜, 에스테르, 알킬카르복실 에스테르, 카르복스아미도, 알킬카르복스아미도, 옥소 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹으로는 피롤릴(pyrrolyl), 3-피롤리닐, 4,5,6-트리히드로-2H-피라닐, 피리디닐(pyridinyl), 1,4-디히드로피리디닐, 피라졸일(pyrazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 인돌릴(indolyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 피롤릴(pyrrolinyl), 피롤린디닐(pyrazolinyl), 옥사졸린디닐(oxazolindinyl) 1,3-다이옥솔아닐(dioxolanyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸린디닐(imidazolindinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸일(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 2H-피라닐(2H-pyranyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 피페라디닐(piperidinyl), 1,4-다이옥사닐(1,4-dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 1,4-디티아닐(1,4-dithianyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 피라지닐(pyrazinyl),피페라지닐(piperazinyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 벤조(b)티오페닐(benzo(b)thiophenyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조티아졸리닐(benzothiazolinyl) 및 퀴놀리닐(quinolinyl) 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클릭 화합물"은 적어도 하나 이상의 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 단일환 또는 복소환 화합물을 말한다.
"아릴"은 하나 또는 둘의 방향족 고리를 포함하는 단일환, 이중환, 탄소환 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 말한다. 아릴 그룹으로는 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴노일(quinoyl), 테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl), 퓨라닐(furanyl), 인다닐(indanyl), 인데닐(indenyl) 및 인도일(indoyl) 등을 들 수 있다. 아릴 그룹(이중환 아릴 그룹)은 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 할로, 카르복실, 알킬카르복실산, 아릴, 아미딜, 에스테르, 알킬카르복실 에스테르, 카르복스아미도, 알킬카르복스아미도, 옥소 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 아릴 그룹으로는 테트라플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 설폰아미드, 알킬설포닐 및 아릴설포닐 등을 들 수 있다.
"사이클로알케닐(Cycloalkenyl)"은 하나 또는 그 이상의 탄소간 삼중결합을 포함하는 포화 사이클릭 C2-C10탄화수소(바람직하게는 C2-C8탄화수소, 더욱 바람직하게는 C2-C6탄화수소)을 말한다.
"아릴알킬(Arylalkyl)"은 본 발명에서 정의한 아릴 라디칼에 본 발명에서 정의한 알킬 라디칼이 부착된 것을 말한다. 아릴알킬 그룹으로는 벤질, 페닐에틸, 4-히드록시벤질, 3-플루오로벤질 및 2-플루오로페닐에틸 등을 들 수 있다.
"아릴알케닐(Arylalkenyl)"은 본 발명에서 정의한 아릴 라디칼에 본 발명에서 정의한 알케닐 라디칼이 부착된 것을 말한다. 아릴알케닐 그룹으로는 스티릴(styryl), 프로페닐페닐(propenylphenyl)을 들 수 있다.
"사이클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)은 본 발명에서 정의한 사이클로알킬 라디칼에 본 발명에서 정의한 알킬 라디칼이 부착된 것을 말한다.
"사이클로알킬알콕시(cycloalkylalkoxy)"는 본 발명에서 정의한 알콕시 라디칼이 본 발명에서 정의한 사이클로알킬에 부착된 것을 말한다.
"사이클로알킬알킬티오(cycloalkylalkylthio)"는 본 발명에서 정의한 알킬티오 라디칼이 본 발명에서 정의한 사이클로알킬 라디칼에 부착된 것을 말한다.
"헤테로사이클릭알킬(heterocyclicalkyl)"은 본 발명에서 정의한 알킬 라디칼이 본 발명에서 정의한 헤테로사이클릭 고리에 부착된 것을 말한다.
"아릴헤테로사이클릭 고리(Arylheterocylic ring)"는 본 발명에서 정의한 헤테로사이클릭 고리에서 아릴 고리의 근접한 두 개의 탄소 사이에 첨가된, 본 발명에서 정의한 아릴 고리를 포함하는 이중환 또는 삼중환 고리를 말한다. 아릴헤테로사이클릭 고리로는 디히드로인돌(dihydroindole), 1,2,3,4-테트라-하이드로퀴놀린(hydroquinoline)을 들 수 있다.
"알콕시(Alkoxy)"는 R50O-를 말하는 것으로, 여기에서 R50은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹(바람직하게는 본 발명에서 정의한 저가 알킬그룹 또는 할로알킬 그룹)이다. 알콕시 그룹으로는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 사이클로펜틸옥시(cyclopentyloxy), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 등을 들 수 있다.
"아릴옥시(Aryloxy)"는 R55O-를 말하는 것으로, 여기에서 R55은 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다. 아릴옥시 그룹으로는 나프틸옥시(napthyloxy), 퀴놀릴옥시(quinolyloxy), 이소퀴놀리지닐옥시(isoquinolizinyloxy) 등을 들 수 있다.
"알킬티오(alkylthio)"는 R50S-를 말하는 것으로, 여기에서 R50은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"아릴알콕시(Arylalkoxy) 또는 알콕시아릴(alkoxyaryl)"은 본 발명에서 정의한 알콕시 그룹에 본 발명에서 정의한 아릴 그룹을 첨가한 것이다. 아릴알콕시 그룹은 벤질옥시(benzyloxy), 페닐에톡시(phenylethoxy), 클로로페닐에톡시(chlorophenylethoxy) 등을 들 수 있다.
"알콕시알킬(Alkoxyalkyl)"은 본 발명에서 정의한 알콕시 그룹에 본 발명에서 정의한 알킬 그룹을 첨가한 것이다. 알콕시아릴 그룹으로는 메톡시메틸(metoxymethyl), 메톡시에틸(metoxyethyl), 이소프로폭시메틸(isopropoxymethyl) 등을 들 수 있다.
"알콕시할로알킬(Alkoxyhaloalkyl)"은 본 발명에서 정의한 알콕시 그룹에 본 발명에서 정의한 할로알킬 그룹을 첨가한 것이다. 알콕시할로알킬 그룹으로는 4-메톡시-2-클로로부틸을 들 수 있다.
"사이클로알콕시(Cycloalkoxy)"는 R54O-를 말하는 것으로, 여기에서 R54는 본 발명에서 정의한 다리결합 사이클로알킬 그룹이다. 사이클로알콕시 그룹으로는 사이클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 사이클로펜틸옥시(cyclopentyloxy), 사이클로헥실옥시(cyclohexyloxy) 등을 들 수 있다.
"사이클로알킬티오(Cycloalkylthio)"는 R54S-를 말하는 것으로, 여기에서 R54는 본 발명에서 정의한 다리결합 사이클로알킬 그룹이다. 사이클로알킬티오로는 사이클로프로필티오(cyclopropylthio), 사이클로펜틸티오(cyclopentylthio), 사이클로헥실티오(cyclohexylthiio) 등을 들 수 있다.
"할로알콕시(Haloalkoxy)"는 본 발명에서 정의한 알콕시 그룹에서 하나 또는 그 이상의 수소원자가 본 발명에서 정의한 할로겐으로 치환된 알콕시 그룹을 말한다. 할로알콕시 그룹으로는 1,1,1-트리클로로에톡시(1,1,1-trichlroethoxy), 2-브로모부톡시(2-bromobutoxy) 등을 들 수 있다.
"히드록시(Hydroxy)는 -OH를 말한다.
"옥소(Oxo)"는 =O를 말한다.
"옥시(Oxy)"는 -O-R77 +를 말하는 것으로, 여기에서 R77은 유기 또는 무기 양이온이다.
"유기 양이온(Organic cation)"은 양전하를 띠는 유기 이온을 말한다. 유기 양이온으로는 알킬이 치환된 암모늄 양이온을 들 수 있다.
"무기 양이온(Inorganic cation)"은 양전하를 띠는 금속 이온을 말한다. 무기 양이온으로는 나트륨, 칼륨 등의 I족 금속 양이온을 들 수 있다.
"히드록시알킬(Hydroxyalkyl)"은 본 발명에서 정의한 히드록시 그룹에 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이 첨가된 것이다.
"질산염(nitrate)"은 -O-NO2이다.
"아질산염(nitrite)"은 -O-NO이다.
"티오질산염(Thionitrate)"은 -S-NO2이다.
"티오아질산염(Thionitrite)" 및 "니트로소티올(nitrosothiol)"은 -S-NO이다.
"니트로(Nitro)"는 -O-NO2그룹이고, "니트로소화(nitrosated)"는 니트로 그룹으로 치환된 화합물을 일컫는다.
"니트로소(Nitroso)"는 -O-NO 그룹이고, "니트로실화(nitrosylated)"는 니트로소로 치환된 화합물을 일컫는다.
"니트릴(Nitrile)"과 "시아노(cyano)"는 -CN이다.
"할로겐(Halogen)" 또는 "할로(halo)"는 요오드(I), 브롬(Br), 염소(Cl) 및/또는 불소(F)를 말한다.
"아미노(Amino)"는 본 발명에서 정의한 -NH2, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 아릴아미노 그룹, 디아릴아미노 그룹, 알킬아릴아미노 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리 등을 들 수 있다.
"알킬아미노(Alkylamino)"는 R50NH-를 말하는 것으로, 여기에서 R50은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다. 알킬아미노로는 메틸아미노, 에틸아미노, 부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 들 수 있다.
"아릴아미노(arylamino)"는 R55NH-를 말하는 것으로, 여기에서 R55은 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다.
"디알킬아미노(Dialkylamino)"는 R52R53N-를 말하는 것으로, 여기에서 R52와 R53은 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다. 디알킬아미노 그룹으로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸 프로파르길아미노(propargylamino) 등을 들 수 있다.
"디아릴아미노(Diarylamino)"는 R55R60N-를 말하는 것으로, 여기에서 R55와 R60은 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다.
"알킬아릴아미노 또는 아릴알킬아미노"는 R52R55N-를 말하는 것으로, 여기에서 R55는 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이고, R60은 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다.
"알킬아릴알킬아미노(Alkylarylalkylamino)"는 R52R79N-를 말하는 것으로, 여기에서 R52는 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이고, R79는 본 발명에서 정의한 아릴알킬 그룹이다.
"알킬사이클로알킬아미노(Alkylcycloalkylamino)"는 R52R80N-를 말하는 것으로, 여기에서 R52는 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이고, R80은 본 발명에서 정의한 사이클로알킬 그룹이다.
"아미노알킬(Aminoalkyl)"은 본 발명에서 정의한 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 아릴아미노 그룹, 디아릴아미노 그룹, 알킬아릴아미노 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리에 본 발명에서 정의한 알킬그룹을 첨가한 것이다. 아미노알킬 그룹으로는 디메틸아미노프로필(dimethylaminopropyl), 디페닐아미노사이클로펜틸(diphenylaminocycloppentyl), 메틸아미노메틸(methylaminomethyl) 등을 들 수 있다.
"아미노아릴"은 알킬아미노 그룹, 아릴아미노 그룹 또는 아릴알킬아미노 그룹이 첨가된 아릴 그룹을 말한다. 아미노아릴 그룹으로는 아닐리노(anilino), N-메틸아닐리노(N-methylanilino), N-벤질아닐리노(N-benzylanilino) 등을 들 수 있다.
"티오(Thio)는 -S-이다.
"설피닐(Sulfinyl)"은 -S(O)-이다.
"메탄티얼(Methanthial)"은 -C(S)-이다.
"티얼(Thial)"은 =S이다.
"설포닐(Sulfonyl)"은 -S(O2)이다.
"설폰산(Sulfonic acid)"은 -S(O2)OR76을 말하는 것으로, 여기에서 R76은 본 발명에서 정의한 수소, 유기 양이온 또는 무기 양이온이다.
"알킬설폰산(Akylsulfonic acid)"은 본 발명에서 정의한 설폰산 그룹에 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이 첨가된 것이다.
"아릴설폰산(Arylsulfonic acid)"은 본 발명에서 정의한 설폰산 그룹에 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이 첨가된 것이다.
"설포닉 에스테르(Sulfonic ester)"는 -S(O)2-NOR58을 말하는 것으로, 여기에서 R58은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹, 아릴그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리이다.
"설폰아미도(Sulfonamido)"는 -S(O)2-N(R51)(R57)을 말하는 것으로, 여기에서 R51과 R57은 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 수소원자, 알킬 그룹, 아릴그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리 또는 R51과 R57은 본 발명에서 정의한 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬 그룹 또는 다리결합 사이클로알킬 그룹이 함께 존재한다.
"알킬설폰아미도(Alkylsulfonamido)"는 본 발명에서 정의한 설폰아미도 그룹에 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이 첨가된 것이다.
"아릴설폰아미도(Arylsulfonamido)"는 본 발명에서 정의한 설폰아미도 그룹에 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이 첨가된 것이다.
"알킬티오(Alkylthio)"는 R50S-를 말하는 것으로, 여기에서 R50은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"아릴티오(Arylthio)"는 R55S-를 말하는 것으로, 여기에서 R55은 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다.
"아릴알킬티오(Arylalkylthio)"는 본 발명에서 정의한 아릴 그룹에 본 발명에서 정의한 알킬티오 그룹이 첨가된 것이다.
"알킬설피닐(Alkylsulfinyl)"은 R50-S(O)-를 말하는 것으로, 여기에서 R50은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"알킬설포닐(Alkylsulfonyl)"은 R50-S(O)2-를 말하는 것으로, 여기에서 R50은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"알킬설포닐옥시(Alkylsulfonyloxy)는 R50-S(O)2-O-를 말하는 것으로, 여기에서 R50은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"아릴설피닐(Arylsulfinyl)은 R55-S(O)-를 말하는 것으로, 여기에서 R55는 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다.
"아릴설포닐옥시(Arylsulfonyloxy)"는 R55-S(O)2-O-를 말하는 것으로, 여기에서 R55는 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다.
"아미딜(Amidyl)"은 R51C(O)N(R57)-을 말하는 것으로, 여기에서 R51과 R57은 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 수소원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리이다.
"에스테르(Ester)"는 R51C(O)O-를 말하는 것으로, 여기에서 R51은 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 수소원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리이다.
"카바모일(Carbamoyl)"은 -O-C(O)N(R51)(R57)을 말하는 것으로, 여기에서 R51과 R57은 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 수소원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리 또는 R51과 R57은 본 발명에서 정의한 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬 그룹 또는 다리결합 사이클로알킬 그룹이 함께 존재한다.
"카르복실(Carboxyl)"은 -C(O)OR76을 말하는 것으로, 여기에서 R76은 본 발명에서 정의한 수소, 유기 양이온 또는 무기 양이온이다.
"카르보닐(Carbonyl)"은 -C(O)-이다.
"알킬카르보닐(Alkylcarbonyl)"은 R52-C(O)-를 말하는 것으로, 여기에서 R52은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"아릴카르보닐(Arylcarbonyl)"은 R55-C(O)-를 말하는 것으로, 여기에서 R55는 본 발명에서 정의한 아릴 그룹이다.
"아릴알킬카르보닐(Arylalkylcarbonyl)"은 R55-R52-C(O)-를 말하는 것으로, 여기에서 R55는본 발명에서 정의한 아릴 그룹이고, R52는 그룹에 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"알킬아릴카르보닐(Alkylarylcarbonyl)"은 R52-R55-C(O)-를 말하는 것으로, 여기에서, R55는본 발명에서 정의한 아릴 그룹이고, R52는 그룹에 본 발명에서 정의한 알킬 그룹이다.
"헤테로사이클릭알킬카르보닐(Heterocyclicalkylcarbonyl)"은 R78C(O)-를 말하는 것으로, 여기에서 R78은본 발명에서 정의한 헤테로사이클릭알킬 그룹이다.
"카르복실 에스테르(Carboxylic ester)"는 -C(O)OR58을 말하는 것으로, 여기에서 R58은본 발명에서 정의한 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리이다.
"알킬카르복실산(Alkylcarboxylic acid)"과 "알킬카르복실(alkylcarboxyl)"은 본 발명에서 정의한 알킬 그룹에 본 발명에서 정의한 카르복실 그룹이 첨가된 것이다.
"알킬카르복시 에스테르(Alkylcarboxylic ester)"는 본 발명에서 정의한 알킬 그룹에 본 발명에서 정의한 카르복시 에스테르 그룹이 첨가된 것이다.
"아릴카르복실산(Arylcarboxylic acid)"과 "아릴카르복실(arylcarboxyl)"은 본 발명에서 정의한 아릴 그룹에 본 발명에서 정의한 카르복실 그룹이 첨가된 것이다.
"아릴카르복시 에스테르(Arylcarboxylic ester)"는 본 발명에서 정의한 아릴그룹에 본 발명에서 정의한 카르복시 에스테르 그룹이 첨가된 것이다.
"카르복스아미도(Carboxamido)"는 -C(O)N(R51)(R57)을 말하는 것으로, 여기에서 R51과 R57은 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 수소원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리 또는 R51과 R57은 본 발명에서 정의한 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬 그룹 또는 다리결합 사이클로알킬 그룹이 함께 존재한다.
"알킬카르복스아미도(Alkylcarboxamido)"는 본 발명에서 정의한 알킬 그룹에 본 발명에서 정의한 카르복스아미도 그룹이 첨가된 것이다.
"아릴카르복스아미도(Arylcarboxamido)"는 본 발명에서 정의한 아릴 그룹에 본 발명에서 정의한 카르복스아미도 그룹이 첨가된 것이다.
"우레아(Urea)"는 -N(R59)-C(O)N(R51)(R57)을 말하는 것으로, 여기에서 R51, R57및 R59는 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 수소원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴헤테로사이클릭 고리 또는 R51과 R57은 본 발명에서 정의한 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬 그룹 또는 다리결합 사이클로알킬 그룹이 함께 존재한다.
"포스포릴(Phosphoryl)"은 -P(R70)(R71)(R72)를 말하는 것으로, 여기에서 R70은 전자의 고립쌍, 티얼 또는 옥소이고, R71과 R72는 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 공유결합, 수소원자, 저가 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 히드록시, 옥시 또는 아릴이다.
"실릴(Silyl)"은 -Si(R73)(R74)(R75)를 말하는 것으로, 여기에서 R73, R74및 R75는 각각 독립적으로 본 발명에서 정의한 공유결합, 저가 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴알콕시이다.
생체 내에서 산화질소종을 증여, 전환 또는 방출하는 화합물은 이점(advantages)과 적용(applications)의 넓은 스펙트럼을 가지는 것으로 인지되고 있다. 본 발명은 화합물 단독 및 하나 또는 그 이상의 산화질소 일부가 직접 또는 간접적으로 결합된 하나 또는 그 이상의 COX-2 억제제와 함께 나타내는 효과를 예상밖의 발견을 기초로 하고 있다. 염증, 진통 및 고열의 치료 또는 예방; COX-2 억제제의 위장성의 촉진; 상처 치유의 촉진; 및 신장 독성 및 사이클로옥시게나아제-2와 관련된 질환들의 치료 및/또는 예방이 본 발명에 따른 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제; 또는 산화질소 증여, 방출 또는 전환하고 및/또는 생체내에서 NO 및/또는 EDRF의 내생적인 생성을 촉진하고 및/또는 산화질소 합성효소의 기질이 되는 화합물 및 하나 또는 그 이상의 치료제를 임의로 선택하여 하나 또는 그 이상의 화합물과 결합된 니트로소화 및/또는 니트로실화 COX-2 억제제를 사용하여 가능함을 알 수 있었다.
본 발명을 실시예를 들어 설명하면 니트로소화 및/또는 니트로실화된 하기 화학식 1 (I)의 COX-2 억제제를 들 수 있다:
상기에서,
b쪽이 이중결합이고, a쪽 및 c쪽은 단일결합일 때, -X1-Y1-Z1-은:
(a) -CR4(R5)-CR5(R5')-CR4-(R5)-;
(b) -C(O)-CR4(R4')-CR5-(R5')-;
(b) -C(O)-CR4(R4')-CR5-(R5')-;
(d) -(CR5(R5'))k-O-C(O)-;
(e) -C(O)-O(CR5(R5'))k-;
(f) -CR4(R4')-NR3-CR5(R5')-;
(g) -CR5(R5')-NR3-C(O)-;
(h) -CR4=CR4'-S-;
(i) -S-CR4=CR4'-;
(j) -S-N=CR4-;
(k) -CR4=N-S-;
(l) -N=CR4-O-;
(m) -O-CR4=N-;
(n) -NR3-CR4=N-;
(o) -N=CR4-S-;
(p) -S-CR4=N-;
(q) -C(O)-NR3-CR5'(R5')-;
(r) -R3N-CR5=CR5'-;
(s) -CR4=CR5-NR3-;
(t) -O-N=CR4-;
(u) -CR4=N-O-;
(v) -N=N-S-;
(w) -S-N=N-;
(x) -R3N-CR4=N-;
(y) -N=CR4-NR3-;
(z) -R3N-N=N-;
(aa) -N=N-NR3-;
(bb) -CR4(R4')-O-CR5(R5')-;
(cc) -CR4(R4')-S-CR5(R5')-;
(dd) -CR4(R4')-C(O)-CR5(R5')-;
(ee) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(S)-;
(ff) -(CR5(R5'))k-O-C(S)-;
(gg) -C(S)-O-(CR5(R5'))k-;
(hh) -(CR5(R5'))k-NR3-C(S)-;
(ii) -C(S)-NR3-(CR5(R5'))k-;
(jj) -(CR5(R5'))k-S-C(O)-;
(kk) -C(0)-S-(CR5(R5'))k-;
(ll) -O-CR4=CR5-;
(mm) -CR4=CR5-O-;
(nn) -C(O)-NR3-S-;
(oo) -S-NR3-C(0)-;
(pp) -C(0)-NR3-0-;
(qq) -O-NR3-C(O)-;
(rr) -NR3-CR4=CR5-;
(ss) -CR4=N-NR3-;
(tt) -NR3-N=CR4-;
(uu) -C(0)-NR3-NR3-;
(vv) -NR3-NR3-C(O)-;
(ww) -C(O)-O-NR3-;
(xx) -NR3-O-C(O)-;
(yy) -CR4R4'-CR5R5'-;
(zz) -C(O)-CR4'R4'-
(aaa) -CR4R4'-C(O)-;
(bbb) -C(S)-CR4R4'-;
(ccc) -CR4R4'-C(S)-;
(ddd) -C(=NR3)-CR4R4'-; or
(eee) -CR4R4'-C(=NR3)-;
a쪽 및 c쪽이 이중결합이고 b쪽이 단일결합일 때, -X1-Y1-Z1-는:
(a) =CR4-O-CR5=;
(b) =CR4-NR3-CR5=;
(c) =N-S-CR4=;
(d) =CR4-S-N=;
(e) =N-O-CR4=;
(f) =CR4-O-N=;
(g) =N-S-N=;
(h) =N-O-N=;
(i) =N-NR3-NR4=;
(j) =CR4-NR3-N=;
(k) =N-NR3-N=;
(l) =CR4-S-CR5=; or
(m) =CR4-CR4(R4')-CR5=;
R1는;
(a) -S(0)2-CH3;
(b) -S(0)2-NR3(D1);
(c) -S(0)2-N(D1)-C(O)-CF3;
(d) -S(0)-(NH)-NH(D1);
(e) -S(0)-(NH)-N(D1)-C(O)-CF3;
(f) -P(O)(CH3)NH(D2);
(g) -P(O)(CH3)2;
(h) -C(S)-NH(D1);
(i) -S(O)(NH)CH3;
(j) -P(O)(CH3)OD1; 또는
(k) -P(O)(CH3)NH(D1);
R1'는;
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) 메틸; 또는
(d) CH2OH;
R2는;
(a) 저급 알킬;
(b) 시클로알킬;
(c) 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸이며, 여기서, 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) 저급 알킬;
(8) N3;
(9) -CO2D1;
(10) -CO2-저급 알킬;
(11) -(C(R5)(R6))z-OD1;
(12) -(C(R5)(R6))z-O-저급 알킬;
(13) 저급 알킬-CO2-R5;
(14) -OD1;
(15) 할로알콕시;
(16) 아미노;
(17) 니트로;
(18) 알킬설피닐; 또는
(19) 헤테로아릴;
(d) 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향족 링으로서, 상기 링은 S, O 또는 N인 헤테로 원자를 가지며, 선택적으로, 1, 2 또는 3개의 첨가된 N 원자를 가지며; 또는 상기 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 링으로서, 상기 링은 N인 헤테로원자를 가지며, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개로 첨가된 N 원자를 가지며; 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로;
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 저급 알킬;
(4) 알콕시;
(5) 알킬티오;
(6) CN;
(7) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(8) N3;
(9) -C(R5)(R6)-OD1;
(10) -C(R5)(R6)-O-저급 알킬; 또는
(11) 알킬설피닐;
(e) 벤조가 결합된 (d)의 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴;
(f) -NR10R11;
(g) -SR11;
(h) -OR11;
(i) -R11;
(j) 알케닐;
(k) 알키닐(alkynyl);
(l) 치환되지 않거나, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 시클로알케닐로서, 여기서 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 알콕시;
(3) 알킬티오;
(4) CN;
(5) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(6) 저급 알킬;
(7) N3;
(8) -CO2D1;
(9) -C02-저급 알킬;
(10) -C(R12)(R13)-OD1;
(11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
(12) 저급 알킬-CO2-R12;
(13) 벤질옥시;
(14) -O-(저급 알킬)-CO2R12;
(15) -O-(저급 알킬)-NR12R13; 또는
(16) 알킬설피닐;
(m) 5, 6 또는 7 멤버의 모노-, 디- 트리- 또는 테트라-치환된 헤테로시클로알킬기, 또는 벤조헤테로사이클로서, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 벤조헤테로사이클은 O, S 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 포함하고, 선택적으로, 카르보닐기 또는 술포닐기를 가지며, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) N3;
(8) -C(R12)(R13)-OD1;
(9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬; 또는
(10) 알킬설피닐;
(n) 스티릴, 모노 또는 디-치환된 스티릴로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 알콕시;
(3) 알킬티오;
(4) CN;
(5) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(6) 저급 알킬;
(7) N3;
(8) -CO2D1;
(9) -CO2-저급 알킬;
(10) -C(R12)(R13)-OD1;
(11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
(12) 저급 알킬-CO2-R12;
(13) 벤질옥시;
(14) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는
(15) -O-(저급 알킬)-NR12R13;
(o) 페닐아세틸렌, 모노- 또는 디-치환된 페닐아세틸렌으로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 알콕시;
(3) 알킬티오;
(4) CN;
(5) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(6) 저급 알킬;
(7) N3;
(8) -CO2D1;
(9) -CO2-저급 알킬;
(10) -C(R12)(R13)-OD1;
(11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
(12) 저급 알킬-CO2-R12;
(13) 벤질옥시;
(14) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는
(15) -O-(저급 알킬)-NR12R13;
(p) 플루오르알케닐;
(q) 8, 9 또는 10 멤버의 모노-, 디-치환된 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 가지며, 여기서, 적어도 하나의 헤테로원자는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 링에 위치하고, 상기 헤테로원자들은 각각 독립적으로 O, S 및 N이고, 상기 치환기는 각각 독립적으로
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 저급 알킬;
(4) 알콕시;
(5) 알킬티오;
(6) CN;
(7) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(8) N3;
(9) -C(R5)(R6)-OD1; 또는
(10) -C(R5)(R6)-O-저급 알킬;
(r) 칼륨;
(s) 아릴;
(t) 아릴알킬;
(u) 시클로알킬알킬;
(v) -C(O)R11;
(u) 수소;
(v) 아릴알케닐;
(w) 아릴알콕시;
(x) 알콕시;
(y) 아릴옥시;
(z) 시클로알콕시;
(aa) 아릴티오;
(bb) 알킬티오;
(cc) 아릴알킬티오; 또는
(dd) 시클로알킬티오;
R3는;
(a) 수소;
(b) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(c) CN;
(d) 저급 알킬;
(e) -(C(Re)(Rf))p-U-V;
(f) 칼륨;
(g) 치환되거나 치환되지 않은:
(1) 저급 알킬-Q;
(2) 저급 알킬-O-저급 알킬-Q;
(3) 저급 알킬-S-저급 알킬-Q;
(4) 저급 알킬-0-Q;
(5) 저급 알킬-S-Q;
(6) 저급 알킬-0-V;
(7) 저급 알킬-S-V;
(8) 저급 알킬-0-K; 또는
(9) 저급 알킬-S-K;
여기서, 상기 치환기는 저급알킬기에 존재하고;
(h) Q;
(i) 알킬카보닐;
(j) 아릴카보닐;
(k) 알킬아릴카보닐;
(l) 아릴아킬카보닐;
(m) 카르복실 에스테르;
(n) 카르복스아미도;
(o) 시클로알킬;
(p) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) 저급 알킬;
(8) N3;
(9) -CO2D1;
(10) -CO2-저급 알킬;
(11) -(C(R5)(R6))z-OD1;
(12) -(C(R5)(R6))z-O-저급 알킬;
(13) 저급 알킬-CO2-R5;
(14) -OD1;
(15) 할로알콕시;
(16) 아미노;
(17) 니트로; 또는
(18) 알킬설피닐;
(q) 알케닐;
(r) 알키닐(alkynyl);
(s) 아릴알킬;
(t) 저급 알킬-OD1;
(u) 알콕시알킬;
(v) 아미노알킬;
(w) 저급 알킬-CO2R10;
(x) 저급 알킬-C(O)NR10(R10);
(y) 헤테로사이클릭알킬(heterocyclicalkyl); 또는
(z) 헤테로사이클릭 링(heterocyclic ring)-C(O)-;
R4,R4',R5및 R5'는 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 아미노;
(c) CN;
(d) 저급 알킬;
(e) 할로알킬;
(f) 알콕시;
(g) 알킬티오;
(h) Q;
(i) -O-Q;
(j) -S-Q;
(k) K;
(l) 시클로알콕시;
(m) 시클로알킬티오;
(n) 치환되지 않거나, 모노-, 또는 디-치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, 모노-, 디-치환된 벤질로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) N3;
(8) Q;
(9) 니트로; 또는
(10) 아미노;
(o) 치환되지 않거나, 모노-, 또는 디-치환된 헤테로아릴 또는 치환되지 않거나, 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴메틸로서, 여기서 상기 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향족 링이고, 상기 링은 S, O 또는 N에서 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함하고, 선택적으로, 1, 2 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며; 또는 상기 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 링이고, 상기 링은 하나의 헤테로 원자로서 N을 가지며, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 부가적인 N 원자를 가지며; 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) N3;
(8) -C(R6)(R7)-OD1;
(9) -C(R6)(R7)-O-저급 알킬; 또는
(10) 알킬설피닐;
(p) -CON(R8)(R8);
(q) -CH2OR8;
(r) -CH2OCN;
(s) 치환되거나 또는 치환되지 않은:
(1) 저급 알킬-Q;
(2) -O-저급 알킬-Q;
(3) -S-저급 알킬-Q;
(4) 저급 알킬-0-저급 알킬-Q;
(5) 저급 알킬-S-저급 알킬-Q;
(6) 저급 알킬-0-Q;
(7) 저급 알킬-S-Q;
(8) 저급 알킬-0-K;
(9) 저급 알킬-S-K;
(10) 저급 알킬-0-V; 또는
(11) 저급 알킬-S-V;
여기서, 상기 치환기는 저급알킬기에 존재하고;
(t) 시클로알킬;
(u) 아릴;
(v) 아릴알킬;
(w) 시클로알킬알킬;
(x) 아릴옥시;
(y) 아릴알콕시;
(z) 아릴알킬티오;
(aa) 시클로알킬알콕시;
(bb) 헤트로시클로알킬;
(cc) 알킬설포닐옥시;
(dd) 알킬설포닐;
(ee) 아릴설포닐;
(ff) 아릴술포닐옥시;
(gg) -C(O)R10;
(hh) 니트로;
(ii) 아미노;
(jj) 아미노알킬;
(kk) -C(O)-알킬-헤테로사이클릭 링;
(ll) 할로;
(mm) 헤테로사이클릭 링;
(nn) -CO2D1;
(oo) 카르복실;
(pp) 아미딜; 또는
(qq) 알콕시알킬;
선택적으로, 그들이 결합되는 탄소와 함께 R4및 R5는:
(a) 시클로알킬;
(b) 아릴; 또는
(c) 헤테로사이클릭 링;
선택적으로, 결합된 탄소와 함께 취해진 R4및 R4' 또는 R5및 R5'는:
(a) 시클로알킬; 또는
(b) 헤테로사이클릭 링;
선택적으로, 반대쪽 탄소원자의 치환체가 결합된 탄소와 함께 취해진 경우, R4및 R5, R4' 및 R5', R4및 R5', R4'및 R5는:
(a) 시클로알킬;
(b) 헤테로사이클릭 링; 또는
(c) 아릴;
R6및 R7은 각각 독립적이며:
(a) 수소;
(b) 치환되지 않거나 모노- 또는 디-치환된 페닐기; 치환되지 않거나 모노- 또는 디- 치환된 벤질기; 치환되지 않거나 모노-또는 디-치환된 헤테로아릴기; 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴메틸기이며, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시:
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) N3;
(8) -C(R14)(R15)-OD1; 또는
(9) -C(R14)(R15)-O-저급 알킬;
(c) 저급 알킬;
(d) -CH2OR8;
(e) CN;
(f) -CH2CN;
(g) 할로알킬, 바람직하게는 플루오로알킬;
(h) -CON(R8)(R8);
(i) 할로; 또는
(j) -OR8;
R8는;
(a) 수소;
(b) K; 또는
(c) R9 ;
선택적으로, 결합된 탄소와 함께 R5및 R5', R6및 R7또는 R7및R8는 3, 4, 5, 6 또는 7 원자의 포화된 모노사이클릭 링을 형성하고; 선택적으로 산소, S(O)o또는 NR1에서 선택된 2종 이상의 헤테로 원자를 함유하고;
R9는;
(a) 저급 알킬;
(b) 저급 알킬-CO2D1;
(c) 저급 알킬-NHD1;
(d) 페닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) 저급 알킬-CO2D1;
(6) 저급 알킬-NHD1;
(7) CN;
(8) CO2D1; 또는
(9) 할로알킬, 바람직하게는 플루오로알킬;
(e) 벤질, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 벤질로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시:
(4) 알킬티오;
(5) 저급 알킬-CO2D1;
(6) 저급 알킬-NHD1;
(7) CN;
(8) -CO2D1; 또는
(9) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(f) 시클로알킬;
(g) K; 또는
(h) 벤질, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 벤조일로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시:
(4) 알킬티오;
(5) 저급 알킬-CO2D1;
(6) 저급 알킬-NHD1;
(7) CN;
(8) -CO2D1; 또는
(9) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
R10및 R10''는 각각 독립적으로:
(a) 수소; 또는
(b) R11;
R11는;
(a) 저급 알킬;
(b) 시클로알킬;
(c) 치환되지 않거나 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 알콕시:
(3) 알킬티오;
(4) CN;
(5) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(6) 저급 알킬;
(7) N3;
(8) -CO2D1;
(9) -CO2-저급 알킬;
(10) -C(R12)(R13)-OD1;
(11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
(12) 저급 알킬-CO2D1;
(13) 저급 알킬-CO2R12;
(14) 벤질옥시;
(15) -O-(저급 알킬)-CO2D1;
(16) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는
(17) -O-(저급 알킬)-NR12R13;
(d) 치환되지 않거나 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기로서, 여기서, 헤테로아릴기는 5원자의 모노사이클릭 방향족링이며, 상기의 링은 S, O 또는 N의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 첨가된 N 원자를 가지며; 또는 상기의 헤테로아릴기는 6개 원자의 모노사이클릭 링이고, 상기 링은 N, 및 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 N 원자가 첨가된 헤테로원자이고, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시:
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) N3;
(8) -C(R12)(R13)-OD1; 또는
(9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
(e) 치환되지 않거나 모노- 또는 디- 치환된 벤조헤테로사이클이며, 여기서 벤조헤테로사이클은 O, S 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로, 카보닐기 또는 술포닐기를 함유하는 5, 6 또는 7 멤버의 링이며, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시:
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) N3;
(8) -C(R12)(R13)-OD1; 또는
(9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
(f) 치환되지 않거나 모노- 또는 디-치환된 벤조카르보사이클로서, 여기서 카르보사이클은 선택적으로 카르복실기를 함유하는 5, 6, 또는 7-멤버의 링이며, 상기 치환체들은 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시:
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) N3;
(8) -C(R12)(R13)-OD1; 또는
(9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
(g) 수소; 또는
(h) K
R12및 R13는 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬; 또는
(c) 아릴; 또는
결합된 원소와 함께 R12및 R13는 3, 4, 5, 6 또는 7 원소의 포화된 모노사이클 링을 형성한다.
R14및 R15는 각각 독립적으로:
(a) 수소; 또는
(b) 저급 알킬; 또는
결합된 원소와 함께 R14및 R15는 카보닐, 티알(thial) 또는 3, 4, 5, 6 또는 7 원소의 포화된 모노사이클 링을 형성한다.
D1는:
(a) 수소 또는
(b) D;
D 는:
(a) V; 또는
(b) K;
U 는:
(a) 산소;
(b) 설퍼(황); 또는
(c) -N(Ra)(RI)-;
V 는:
(a) -NO;
(b) -NO2; 또는
(c) 수소
K는 -Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V이고;
상기에서 aa, b, c, d, g, i 및 j는 각각 독립적으로 0~3의 정수이고; p, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0~10의 정수이고; 각 사항에서 W는 독립적으로:
(a) -C(O)-;
(b) -C(S)-;
(c) -T-;
(d) -(C(Re)(Rf))h-;
(e) 알킬;
(f) 아릴;
(g) 헤테로사이클릭 링;
(h) 아릴헤테로사이클릭 링, 또는
(i) -(CH2CH2)q-;
각 사항에서 E는 독립적으로:
(a) -T-;
(b) 알킬;
(c) 아릴;
(d) -(C(Re)(Rf))h-;
(e) 헤테로사이클릭 링;
(f) 아릴헤테로사이클릭 링; 또는
(g) -(CH2CH2)q-;
h 는 1~10의 정수이고;
q 는 1~5의 정수이고;
Re및 Rf는 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 알킬;
(c) 시클로알콕시;
(d) 할로겐;
(e) 하이드록시;
(f) 하이드록시알킬;
(g) 알콕시알킬;
(h) 아릴헤테로사이클릭 링;
(i) 시클로알킬알킬;
(j) 헤테로사이클릭 알킬;
(k) 알콕시;
(l) 할로알콕시;
(m) 아미노;
(n) 알킬아미노;
(o) 디알킬아미노;
(p) 아릴아미노;
(q) 디아릴아미노;
(r) 알킬아릴아미노;
(s) 알콕시할로알킬;
(t) 할로알콕시;
(u) 술포산;
(v) 알킬술포산;
(w) 아릴술포산;
(x) 아릴알콕시;
(y) 알킬티오;
(z) 아릴티오;
(aa) 시아노;
(bb) 아미노알킬;
(cc) 아미노아릴;
(dd) 아콕시;
(ee) 아릴;
(ff) 아릴알킬;
(gg) 카르복스아미도;
(hh) 알킬카르복스아미도;
(ii) 아릴카르복스아미도;
(jj) 아미딜;
(kk) 카르복실;
(ll) 카바모일;
(mm) 알킬카르복실산;
(nn) 아릴카르복실산;
(oo) 알킬카르복실;
(pp) 아릴카르복실;
(qq) 에스테르;
(rr) 카르복시닉 에스테르;
(ss) 알킬카르복시닉 에스테르;
(tt) 아릴카르복시닉 에스테르;
(uu) 할로알콕시;
(vv) 술포닉아미도;
(ww) 알킬술포닉아미도;
(xx) 아릴술포닉아미도;
(yy) 아킬술포닐;
(zz) 알킬술포닐옥시,
(aaa) 아릴술포닐,
(bbb) 아릴술포닐옥시,
(ccc) 술포닉 에스테르;
(ddd) 카바모일;
(eee) 우레아(urea);
(fff) 니토로; 또는
(ggg) -U-V; 또는
함께 취해진 Re및 Rf는:
(a) 옥소(oxo);
(b) 티알(thial); 또는
결합된 탄소와 함께 취해진 Re및 Rf는:
(a) 헤테로사이클닉 링;
(b) 시크로알킬기; 또는
(c) 다리(bridged) 결합된 시클로알킬기;
k는 1~2의 정수이고;
각 사항에서 T는 독립적으로:
(a) 공유결합,
(b) 카르보닐,
(c) 산소,
(d) -S(O)o-; 또는
(e) -N(Ra)(RI)-;
o는 0~2의 정수이고;
Q는:
(a) -C(O)-U-D1;
(b) -CO2-저급알킬;
(c) tetrazolyl-5-yl;
(d)-C(R7)(R8)(S-D1);
(e) -C(R7)(R8)(O-D1); 또는
(f) -C(R7)(R8)(O-저급알킬);
Ra는:
(a) 고립전자쌍(a lone pair of electron);
(b) 수소; 또는
(c) 저급알킬;
Ri는:
(a) 수소;
(b) 알킬;
(c) 아릴:
(d) 알킬카르복실산;
(e) 아릴카르복실산;
(f) 알킬카르복실 에스테르;
(g) 아릴카르복실 에스테르;
(h) 알킬카르복시아미도;
(i) 아릴카르복시아미도;
(j) 알킬설피닐;
(k) 알킬술포닐;
(l) 알킬술포닐옥시;
(m) 아릴설피닐;
(n) 아릴설포닐;
(o) 아릴설포닐옥시;
(p) 술폰아미도;
(q) 카르복시아미도;
(r) 카르복실 에스테르;
(s) 아미노알킬;
(t) 아미노아릴;
(u) -CH2-C(U-V)(Re)(Rf);
(v) 반대쪽 원자와 결합하여 이중결합을 형성하는 원자; 또는
(w) -(N2O2-)-ㆍM+, 여기서 M+는 유기 또는 무기 양이온이고; 조건부로,화학식 I의 화합물은 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염기에서 선택된 1종 이상을 함유하여야 한다.
Re및 Rf는 헤테로사이클링, 또는 결합된 탄소와 함께 취해진 Re및 Rf가 헤테로사이클링일 경우, Ri는 상기에서 정의된 바와 같이, 라이칼을 함유한 이중 치환된 질소의 치환체일 수 있다.
연속적으로 있는 변수의 여러 명칭이 "공유 결합"이거나 선택된 정수가 0일 경우, 다른 원자와 라디칼 결합을 하는 단일 공유결합을 나타내는 것이 목적이다. 예로, E0는 공유결합을 나타내며, 반면, E2는 (E-E) 및 (C(Re)Rf))2, -C(Re)(Rf)-C-(Re)(Rf)-를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 2 (Ⅱ)의 화합물을 제공한다.
여기서, A-B는:
(a) N-C;
(b) C-N; 또는
(c) N-N;
d쪽 및 f쪽이 이중결합이고, e쪽 및 g쪽이 단일결합이 경우, -X2-Y2-Z2-는:
(a) =CR4-CR4'=CR5-;
(b) =N-CR4=CR4'-;
(c) =N-CR4=N-;
(d) =CR4-N=CR4'-;
(e) =CR4-N=N-;
(f) =N-N=CR4-;
(g) =N-N=N-;
(h) =CR4-CR5=N-; 또는
(i) =CR2'-CR5=N-;
함께 취해진 R2및 R2' 은:
(a)
또는
(b)
이고,
또는 결합된 탄소와 함께 취해진 R2' 및 R5는:
(a) 시크로알킬; 또는
(b) 헤테로사이클릭 링;
R97은:
(a) 수소;
(b) 아릴티오;
(c) 알킬설피닐;
(d) 알킬술포닐;
(e) 시아노;
(f) 카르복실;
(g) 아미노;
(h) 저급 알킬;
(i) 할로알킬;
(j) 하이드록시;
(k) 알콕시;
(l) 할로알콕시;
(m) 알킬아릴알킬아미노;
(n) 아미노알킬;
(o) 아미노아릴;
(p) 술포아미도;
(q) 알킬술포아미도;
(r) 아릴술포아미도;
(s) 헤테로사이클릭 링;
(t) 하이드록시알킬; 또는
(u) 니트로;
a 는 1~3의 정수이고;
e쪽 및 g쪽은 이중결합이고, d쪽 및 f쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2- 는:
(a) -CR4=N-N=;
(b) -N=N-CR4=;
(c) -CR4=N-CR4'=;
(d) -N=CR4-N=;
(e) -CR4=CR4'-N=;
(f) -N=CR4-CR5=;
(g) -CR4=CR5-CR5'=; 또는
(h) -N=N-N=;
g쪽은 이중결합이고, d, e 및 f쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2- 는:
(a) -C(O)-O-CR4=;
(b) -C(O)-NR3-CR4=;
(c) -C(O)-S-CR4=; 또는
(d) -C(H)R4-C(OH)R5-N=;
d쪽은 이중결합이고, e, f 및 g쪽이 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2- 는:
(a) =CR4-O-C(O)-;
(b) =CR4-NR3-C(O)-;
(c) =CR4-S-C(O)-; 또는
(d) =N-C(OH)R4-C(H)R5-;
f쪽은 이중결합이고, d, e 및 g쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2-은:
(a) -CH(R4)-CR5=N-; 또는
(b) -C(O)-CR4=CR5-;
e쪽은 이중결합이고, d, f 및 g쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2-는:
(a) -N=CR4-CH(R5)-; 또는
(b) -CR4=CR5-C(O)-;
d, e, f 및 g쪽이 단일 결합일 때,
-X2-Y2-Z2-는:
(a) -C(O)-CR4(R4')-C(O)-;
R1, R1', R2, R3, R4, R4', R5및 R5'은 여기에서 정의된 바와 같고;
조건부로 화학식 Ⅱ의 화합물은 적어도 하나의 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종을 포함해야만 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 3 (Ⅲ)의 화합물들을 제공한다:
(Ⅲ)
여기서, X3은:
(a) C(O)-U-D1;
(b) -CH2-U-D1;
(c) -CH2-C(O)-CH3;
(d) -CH2-CH2-C(O)-U-D1;
(e) -CH2-O-D1; 또는
(f) -C(O)H 이고
Y3은
(a) -(CR5(R5'))k-U-D1;
(b) -CH3;
(c) -CH2OC(O)R6; 또는
(d) -C(O)H;
선택적으로, 취해진 X3및 Y3은 모두 -CR82(R83)-CR82'(R83')-이고;
R82, R82', R83및 R83'는 각각 독립적으로;
(a) 수소;
(b) 하이드록시;
(c) 알킬;
(d) 알콕시;
(e) 저급 알킬-OD1';
(f) 알킬티오;
(g) CN;
(h) -C(O)R84; 또는
(i) -OC(O)R85;
R84는:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬; 또는
(c) 알콕시;
R85는:
(a) 저급 알킬;
(b) 알콕시
(c) 치환되지 않거나, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 알콕시;
(3) 할로알킬;
(4) CN
(5) -C(O)R84;
(6) 저급 알킬;
(7) -S(O)0-저급알킬; 또는
(8) OD1;
선택적으로, 취해진 R82, R82', R82'및 R83'는 모두:
(a) 옥소;
(b) 티알;
(c) =CR86R87; 또는
(d) =NR88;
R86및 R87은 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) 저급 알킬-OD1;
(d) CN; 또는
(e) -C(O)R84;
R88은
(a) OD1;
(b) 알콕시
(c) 저급 알킬; 또는
(d) 치환되지 않거나, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) 알콕시;
(3) 할로알킬;
(4) CN;
(5) -C(O)R84;
(6) 저급알킬;
(7) -S(O)0-저급알킬; 또는
(8) -OD1;
R1, R2, R5, R5', R6, U, D1, o 및 k는 여기에 정의된 바와 같으며;
조건부로 화학식 Ⅲ의 화합물은 적어도 하나의 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종 이상을 포함해야만 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 4 (Ⅳ)의 화합물로 제공된다.
(Ⅳ)
여기서, X4및 Z4는 각각 독립적으로:
(a) N; 또는
(b) CR21;
R20은:
(a) -S(O)2-CH3;
(b) -S(O)2-NR8(D1); 또는
(c) -S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3;
R21및 R21'는 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) 알콕시;
(d) 알킬티오;
(e) 할로알킬, 바람직하게는 플루오르알킬;
(f) 할로알콕시, 바람직하게는 플루오르알콕시;
(g) CN;
(h) -CO2D1;
(i) -CO2R14;
(j) 저급 알킬-O-D1;
(k) 저급 알킬-CO2D1;
(l) 저급 알킬-CO2R14;
(m) 할로;
(n) -O-D1;
(o) -N3;
(p) -NO2;
(q) -NR14D1;
(r) -N(D1)C(O)R14;
(s) -NHK;
(t) 아릴;
(u) 아릴알킬티오;
(v) 아릴알콕시;
(w) 알킬아미노;
(x) 아릴옥시;
(y) 알킬아릴알킬아미노;
(z) 시클로알킬알킬아미노; 또는
(aa) 시클로알킬알콕시;
R22는:
(a) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 피리디닐(또는 그의 N-산화물)이고, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 저급알킬;
(7) 할로알킬, 바람직하게는 플루오르알킬;
(8) N3;
(9) -CO2D1;
(10) -CO2-저급 알킬;
(11) -C(R14)(R15)-OD1;
(12) -OD1;
(13) 저급 알킬-CO2-R14; 또는
(14) 저급 알킬-CO2-D1;
(b) -T-C(R23)(R24)-(C(R25)(R26))0-C(R27)(R28)-U-D1;
(c)
(d) 아릴알킬; 또는
(e) 시클로알킬알킬;
여기서 R14및 R15는 각각 독립적으로:
(a) 수소; 또는
(b) 저급 알킬;
R23, R24, R25, R26, R27, R28은 각각 독립적으로:
(a) 수소; 또는
(b) 저급 알킬; 또는
결합된 원자와 함께 취해진 R23및 R27, 또는 R27및 R28는 3, 4, 5, 6 또는 7 원자의 카르보사이클릭 링을 형성하거나, R23및 R25는 공유 결합을 형성한다;
Y5는:
(a) CR29R30;
(b) 산소; 또는
(c) 황;
R29및 R30는 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) (CH2)0-OD1;
(d) 할로; 또는
함께 취해진 R29및 R30는 옥소 그룹이다;
s는 2에서 4까지의 정수이다.
R8, D1, T, U, K 및 o는 여기에서 정의한 바와 같다;
조건부로 화학식 Ⅳ의 화합물은 적어도 하나의 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종 이상을 포함해야만 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 5 (Ⅴ)의 화합물로 제공된다:
(Ⅴ)
여기서,
X5는:
(a) 산소; 또는
(b) 황;
R31은:
(a) 알콕시;
(b) 할로알콕시, 바람직하게는 -OCH2F, -OCHF2또는 -OCHF2;
(c) 알킬티오;
(d) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(e) 할로; 또는
(f) 저급 알킬;
R32, R33, R34, R35, R36및 R37은 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 할로, 바람직하게는 F 또는 Cl;
(c) 저급알킬;
(d) 시클로알킬;
(e) 할로알킬, 바람직하게는 CF3, CF2H 또는 CFH2;
(f) -OD1;
(g) -OR43;
(h) -SD1;
(i) -SR43;
(j) -S(O)R43;
(k) -S(O)2R43;
(l) 치환되지 않거나, 모노- 또는 디-치환된 벤질, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(2) CN;
(3) 할로;
(4) 저급알킬;
(5) -OR43;
(6) -SR43;
(7) -S(O)R43; 또는
(8) -S(O)2R41;
(m) 페닐 또는 모노- 또는 디-치환된 페닐, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(2) CN;
(3) 할로;
(4) 저급알킬;
(5) -OR43;
(6) -SR43;
(7) -S(O)R43; 또는
(8) -S(O)2R41; 또는
R32는 R33과 함께 옥소기를 형성하고; 또는
R34는 R35과 함께 옥소기를 형성하고; 또는
R36는 R37과 함께 옥소기를 형성하고; 또는
R32및 R33는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되고, 선택적으로 바람직한 산소인 헤테로원자를 함유한다; 또는
R33및 R34는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 또는 방향족 모노사이클링을 형성하기 위해 결합된다; 또는
R33및 R36는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 또는 방향족 모노사이클링을 형성하기 위해 결합된다; 또는
R34및 R35는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되고, 선택적으로 바람직한 산소인 헤테로원자를 함유한다; 또는
R34및 R36는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 또는 방향족 모노사이클링을 형성하기 위해 결합한다; 또는
R36및 R37는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되고, 선택적으로 바람직한 산소인 헤테로원자를 함유한다;
R38및 R39는 수소이거나 함께 취해진 R38및 R39는 옥소이며;
R40, R41및 R42는 각각 독립적으로:
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 저급 알킬;
(d) 알콕시;
(e) 알킬티오;
(f) -S(O)-저급알킬;
(g) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(h) CN;
(i) -N3;
(j) -NO2;
(k) -SCF3; 또는
(l) -OCF3;
R43은:
(a) 저급 알킬; 또는
(b) 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 벤질, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(2) CN;
(3) 할로; 또는
(4) 저급 알킬;
선택적으로, 결합된 탄소와 함께 취해진 X5및 U는 5-, 6-, 또는 7-멤버의 헤테로사이클 링을 형성한다;
각 사항에서 n은 0~1의 정수이고;
D1,U 및 K는 여기서 정의된 바와 같으며;
조건부로 화학식 Ⅴ의 화합물은 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종 이상을 함유해야 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 6 (Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
상기 식중,
X6은:
(a) 산소;
(b) 황;
(c) CH2;
(d) -S(O)0;
(e) -NH; 또는
(f) -C(O);
Z6는:
(a) K;
(b) -C(O)CH3; 또는
(c) 수소;
R45는:
(a) 저급 알킬; 또는
(b) 모노-, 디-, 트리- 테트라- 또는 퍼(per)-치환된 저급 알킬, 여기서 치환기는 할로이고, 바람직하게는 플루오르이며;
R46은:
(a) O, S, 또는 N, 및 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 첨가된 N에서 선택된 1종을 함유하는 5 원자의 모노- 또는 디-치환된 방향족 링이며, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
(1) 수소;
(2) 저급알킬;
(3) 할로;
(4) -O-저급알킬;
(5) -S-저급알킬;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) -COCH3; 또는
(8) -S(O)2-저급알킬;
(b) 0, 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하는 6 원자의 모노- 또는 디-치환된 방향족 고리, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 수소;
(2) 저급알킬;
(3) 할로;
(4) -O-저급알킬;
(5) -S-저급알킬;
(4) -O-할로알킬;
(5) -S-할로알킬;
(6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(7) CN;
(8) -N3;
(9) -COCH3;
(10) -S(O)2-저급알킬;
(11) 알케닐; 또는
(12) 알키닐;
(c) 시클로알킬알킬;
(d) 치환되지 않거나, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 페닐 또는 나프틸, 여기서, 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) CN;
(3) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(4) -N3;
(5) 비닐;
(6) 아세틸레닐;
(7) 저급알킬;
(8) 알콕시;
(9) 할로알콕시;
(10) 알킬티오; 또는
(11) 할로알킬티오;
(e) 치환되지 않거나, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 벤조헤테로아릴, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
(1) 할로;
(2) CN; 또는
(3) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(f) 치환된 저급알킬;
(g) 치환된 알케닐;
(h) 시클로알킬; 또는
(i) 저급알킬-O-저급알킬;
R47은:
(a) -C(O)-저급알킬;
(b) -CN;
(c) -CO2D1;
(d) -CO2-저급알킬 에스테르;
(e) -C(O)-NHD1;
(f) -S(O)-저급알킬;
(g) -S(O)2-저급알킬;
(h) -NO2;
(i) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
(j) 할로;
(k) K;
(l) -S(O)0NR10R11; 또는
(m)-S(O)oNR12R13;
R48은:
(a) 수소; 또는
(b) 저급 알킬; 또는
R47및 R48은 5,6 또는 7-번째가 비치환된, 모노-, 디- 또는 트리치환된 포화 또는 불포화의 -S(O)2-을 선택적으로 포함하는 고리환(cyclic ring)에 결합되어 있는 형태의 원자인데, 여기에서 치환기는 각각 독립적이다;
(a) 옥소;
(b) 저급 알킬
(c) OD1; 또는
(d) =N=OD1;
R10, R11,R12,R13,K, D1및 o는 여기에서 정의된;
식 Ⅵ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 7 (Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
...(Ⅶ)
여기에서;
X7는:
(a) 산소;
(b) 황;
(c) -NR51;
(d) -N-O-R52; 또는
(e) -N-NR52R53;
X7는:
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 저급 알킬;
(d) 알케닐; 또는
(e) 알키닐;
Z7는:
(a) -C(O)-;
(b) 산소;
(c) -S(O)o-;
(d) -NR93-; 또는
(e) 공유결합;
R49는:
(a) R3; 또는
(b) R4;
R50및 R50'는 서로 독립적이다.
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 저급 알킬;
(d) 아릴;
(e) 아릴알킬
(f) 시클로알킬
(g)시클로알킬알킬
(h)-OD1;
(i) 저급알킬-OD1;
(j) 카르복사미도(carboxamido);
(k) K;
R51는:
(a) 저급 알킬;
(b) 알킬;
(c) 시클로알킬;
(d) 시클로알킬알킬;
(e) 아릴;
(f) 아릴알킬;
(g)헤테로사이클릭 고리; 또는
(h)저급 알킬-헤테로사이클릭 고리;
R52및 R53는 서로 독립적이다.
(a) 저급 알킬;
(b) 시클로알킬;
(c) 시클로알킬알킬;
(d) 아릴;
(e) 아릴알킬;
(f) 헤테로사이클릭 고리; 또는
(g)헤테로사이클릭알킬
R93은:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
R1, R3, R4, K 및 D1및 o는 여기에서 정의된;
식 Ⅶ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 8 (Ⅷ)의 화합물을 제공한다.
...(Ⅷ)
여기서, X8는:
(a) 산소;
(b) 황;
(c) NRi; 또는
(d)-CR58R59;
A1,A2,A3및 A4는 적어도 두 개의 A1,A2,A3및 A4가 탄소 원자를 인 것을 조건으로 하는 각각 독립적인 탄소 또는 질소이다.
R54는:
(a) 할로알킬알킬, 바람직하게는 플루오로알킬알킬;
(b) 할로;
(c) 알킬티오;
(d) 알콕시;
(e) -NO2;
(f) CN;
(g)저급 알킬-CN;
(h) 헤테로사이클릭 고리;
(i) 저급 알킬;
(j) 아릴알킬;
(k) 사이클로알킬; 또는
(l) 페닐 또는 모노- 또는 디- 치횐된 페닐이고, 여기에서 치환기는 각각 독립적이다.
(1) 알킬티오
(2) 니트로; 또는
(3) 알킬술포닐(alkylsulfonyl);
R55는:
(a) -CO2D1;
(b) -C(O)-N(R8)(R8);
(c) -CO2-저급 알킬;
(d) -C(O)-N(D1)-S(O)2-(C(Re)(Rf))P-U-V; 또는
(e) -CO2-저급 알킬 -U-V;
R56는:
(a) 수소;
(b) 페닐;
(c) 티에닐;
(d) 알키닐;
(e) 알케닐; 또는
(f) 알킬;
Rg는:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) 아릴알킬;
(d) 알콕시;
(e) 아릴록시;
(f) 아릴알콕시;
(g)할로알킬
(h) 할로알콕시;
(i) 알킬아미노;
(j) 아릴아미노;
(k) 아릴알킬아미노;
(l) 니트로;
(m) 술폰아미도(sulfonamido);
(n) 카르복사미도(carboxamido);
(o) 아릴;
(p) -C(O)-아릴; 또는
(q) -C(O)-알킬;
선택적으로, Rg및 6개의 원자 중 4개를 포함하는 A1,A2,A3및 A4의 모노사이클릭 고리 라디칼은;
(a) 나프틸(naphthyl);
(b) 퀴놀릴(quinolyl);
(c) 이소퀴놀릴(isoquinolyl);
(d) 퀴놀리지닐(quinolizinyl);
(e) 퀴녹살리닐(quinoxalinyl); 또는
(f) 디벤조퓨릴(dibenzofuryl);
R58및 R59는 서로 독립적이다.
(a) 수소;
(b) 저급 알킬
(c) 저급 알킬-페닐;
(d) 할로알킬, 바람직하게는 플루오로알킬;
(e) 할로;
(f) -NO2;
(g)CN
(h)저급 알킬-CN;
(i) 알콕시;
(j) 알킬티오; 또는
(k) 알케닐;
선택적으로, R58및 R59는 그들이 결합되어 있는 원자들이 사이클로알킬이다;
R8,Ri,Re,Rf,D1,U,V s 및 p는 여기에서 정의된;
식 Ⅷ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 9 (Ⅸ)의 화합물을 제공한다.
...(Ⅸ)
여기에서,
X9은-C(O)-U-D1및 Y9는 -CH2-CR5(R5')-U-D1; 또는
X9은 -CH2-CR5(R5')-U-D1및 Y9s C(O)-U-D1; 또는
함께 취해지는 X9및 X9는
(a) -C(O)-O-CR4(R4')-CR5(R5')-;
(b) -(CR4(R4'))K-CR5(R5')-CR5(R5')-;
(c) -C(O)-(CR4(R4'))K-CR5(R5')-;
(d) -(CR4(R4'))K-CR5(R5')-C(O)-; 또는
(e) -C(O)-(CR4(R4'))-CR5(R5')-;
여기에서 X9는 a, b, c, d 및 e의 첫 번째 탄소 원자이다.
R1, R2, R4, R4',R5,R5',U, D1및 k는 여기에서 정의된;
식 Ⅸ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 10 (Ⅹ)의 화합물을 제공
...(Ⅹ)
여기에서,
사이드 h, k 및 j가 단일 결합이고, 사이드 I 및 l이 이중 결합일 때, -X10-Y10-Z10는;
(a)
또는
(b)
사이드 i, k 및 l 단일 결합이고, 사이드 h 및 j가 이중 결합일 때, -X10-Y10-Z10는;
...(c)
사이드 i, k 및 l 단일 결합이고, 사이드 h 및 j가 이중 결합일 때, -X10-Y10-Z10is
(a)
또는
(b)
P10는;
(a) -N=;
(b) -NR3-;
(c) -O-; 또는
(d) -S-;
Q10및 Q10는 서로 독립적으로:
(a) CR60; 또는
(b) 니트로겐;
A10…B10-C…D10-는:
(a) -CR4=CR4'-CR5=CR5'-;
(b) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-CR4(CR4)-C(O)-;
(c) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-C(O)-CR4(CR4')-;
(d) -CR4(CR4')-C(O)-CR4(CR4)-CR5(CR5')-;
(e) -C(O)-CR4(CR4')-CR5(CR5')-CR4(CR4)-;
(f) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-C(O)-;
(g)-CR4(CR4')-C(O)-CR5(CR5')-;
(h)-C(O)-CR4(CR4)'-CR5(CR5')-;
(i) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-O-C(O)-;
(j) -CR4(CR4')-O-C(O)-CR5(CR5')-;
(k)-O-C(O)-CR4(CR4')-CR5(CR5')-;
(l)-CR4(CR4')-CR5(CR5')-C(O)-O;
(m)-CR4(CR4')-C(O)-O-CR5(CR5')-;
(n) -C(O)-O-CR4(CR4')-CR5(CR5')-;
(o) -CR12(R13)-O-C(O)-;
(p)-C(O)-O-CR12(R13)-;
(q)-O-C(O)-CR12(R13)-;
(r)-CR12(R13)-C(O)-O-;
(s)-N=CR4-CR4'=CR5-;
(t)-CR4=N-CR4'=CR5-;
(u)-CR4=CR4'-N=CR5-;
(v)-CR4=CR5-CR5'=N-;
(w)-N=CR4-CR4'=N-;
(x)-N=CR4-N=CR4'-;
(y)-CR4=N-CR4'=N-;
(z)-S-CR4=N-;
(aa)-S-N=CR4-;
(bb)-N=N-NR3-;
(cc)-CR4=N-S-;
(dd)-N=CR4-S-;
(ee)-O-CR4=N-;
(ff)-O-N=CR4-; 또는
(cc)-N=CR4-O-;
-A10'…B10'…D10'…는:
(a) -CR4=CR5-CR5'=
(b) -CR4(R4')-CR5(R5')-CR4(R4')-;
(c) -C(O)-CR4(R4'`)-CR5(R5')-;
(d) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(O)-;
(e) -N=CR4-CR5=;
(g) -N=N-CR4=;
(h) -N=N-NR3-;
(i) -N=N-N=;
(j) -N=CR4-NR3-;
(k) -N=CR4-N=;
(l) -CR4-N-NR3-;
(m) -CR4=N-N;
(n) -CR4=N-CR5=;
(o) -CR4=CR5-NR3-;
(p) -CR4=CR5-N=;
(q) -S-CR4=CR5-;
(r) -O-CR4=CR5;
(s) -CR4=CR5-O-;
(t) -CR4=CR5-S-;
(u) -CR4=N-S-;
(v) -CR4=N-O-;
(w) -N=CR4-S-;
(x) -N=CR4-O-;
(y) -S-CR4=N-;
(z) -O-CR4=N-;
(aa) -N=N-S-;
(bb) -N=N-O-;
(cc) -S-N=N-;
(dd) -O-N=N-;
(ee) -CR4=CR5-S;
(ff) -CR4(R4')-CR5(R5')-S-;
(gg) -CR4(R4')-CR5(R5)-O-;
(hh) -S-CR4(R4')-CR5(R5)-; 또는
(ii) -O-CR4(R4')-CR5(R5')-;
R60및 R61는 독립적으로;
(a) 저급 알킬
(b) 할로알킬, 바람직하게는 플로로알킬;
(c) 알콕시
(d) 알킬티오
(e) 저급 알킬-OD1;
(f) -C(O)H;
(h) -(CH2)q-CO2-저급 알킬
(i) -(CH2)q-CO2D1;
(j) -O-(CH2)q-S-저급 알킬;
(k) -(CH2)q-S-저급 알킬;
(l) -S(O)2-저급 알킬;
(m) -(CH2)q-NR12R13; 또는
(n) -C(O)N(R8)(R8);
R1, R2, R3, R4, R4′, R5, R5′, R8, R12, R13, T ,D1및 q는 여기에서 정의된 화학식 10 (Ⅹ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 11 (ⅩⅠ)의 화합물을 제공한다.
...(XI)
여기에서:
X11은:
(a) 산소; 또는
(b) CH2;
Y11는:
(a) 산소;
(b) -H2;
(c) -N-OD1;
(d) -N-O-저급 알킬;
(e) -N-O-아릴;
(f) -N-C(O)-O-저급 알킬;
(g) -N-N(R8)(R8); 또는
(h) -N-N(R8)-S(O)2-저급 알킬;
R62, R63, R64및 R65는 서로 독립적이다.
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) 알콕시;
(d) 할로;
(e) CN;
(f) OD1;
(g) 알콕시;
(h) -NR12R13;
(i) -CF3;
(j) -NO2;
(k) 알킬티오;
(l) -S(O)O-저급알킬;
(m) -C(O)N(R8)(R8);
(n) -CO2D1
(o) -CO2-저급 알킬; 또는
(p) -NR8-C(O)-저급 알킬;
R66i은:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) 알케닐;
(d) 알콕시알킬;
(e) 시클로알킬알킬;
R8, R12, R13, o, K 및 D1은 여기에서 정의된;
화학식 11 (ⅩⅠ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 12 (ⅩⅡ)의 화합물을 제공한다
...(XII)
여기에서:
X12는:
(a)
(b)
또는
(c) NR71;
Y12은:
(a)
(b)
(c)
(d)
(e) -NR73(R74);
(f) 수소; 또는
(g) K;
Z12은:
(a)
(b) R67;
R67;
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) 저급 알킬-OD1;
(d) -OD1;
(e) 할로알킬; 또는
(f)
R68은:
(a) 저급 알킬;
(b) 할로;
(c) 알콕시
(d) 할로알킬;
(e) 알킬티오;
(f) 할로알킬티오;
(g) -OCH2-
(h) 비치환된, 모노-, 또는 디-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N, 및 광학적으로 1, 2 또는 3의 추가적인 질소 원자와 같은 하나의 헤테로원자를 포함하며; 또는 상기 헤테로아릴은 6개의 원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 N, 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소와 같은 하나의 헤테로원자를 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적이다.
(1) 할로; 또는
(2) 저급 알킬
(i) -S(O)0-저급 알킬;
(j) -S(O)0-저급 할로알킬;
(k) 아미노;
(l) 알킬아미노;
(m) 디알킬아미노;
(n) -N(H)SO2-저급 알킬;
(o) -N(H)SO2-저급 할로알킬;
(p) 니트로;
(q) 시아노;
(r) -CO2D1;
(s) 카르복실릭 에스테르;
(t)저급 알킬-OD1;
(u) 카르복사미드; 또는
(v) -C(O)N(R12)D1;
R69는:
(a) 저급 알킬;
(b) 수소;
(c) 알콕시;
(d) 모노-디, 트리, 테트라- 또는 펜타-치환된 페닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다.
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) -S(O)0-저급 알킬;
(6) 저급 알킬;
(7) 할로 알킬;
(8) -CO2D1;
(9) -저급 알킬-CO2D1;
(10) OD1;
(11) -저급 알킬-OD1; 또는
(12) 할로알콕시;
(e) 모노-, 디-, 트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 광학적으로, 질소 및 1, 2, 3 또는 4의 추가적인 질소 원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 저급 알킬;
(4) 알콕시;
(5) 알킬티오;
(6) 아릴록시;
(7) 아릴티오;
(8) -CO2D1;
(9) -C(O)NH(D1);
(10) 할로알킬; 또는
(11) -OD1;
R70는:
(a) 저급 알킬;
(b) 수소; 또는
(c) 모노- 또는 디-치환된 페닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다.
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 알콕시;
(4) 할로알킬; 또는
(5) 저급 알킬;
R71은:
(a) 벤조일(benzoyl), 또는 모노- 또는 디-치환된 벤조일, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(b) 벤조일, 또는 모노- 또는 디-치환된 벤질, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(c) 저급 알킬-피리디닐, 또는 비치환된, 모노-디-치환된 피리디닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(d) -C(O)-피리디닐, 또는 모노-, 또는 디-치환된 -C(O)-피리디닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 할로;
(2) 저급 알킬;
(3) 알콕시;
(e) 수소;
(f) 아릴;
(g) 시클로알킬;
(h) 시클로알킬알킬
R72은:
(a) 저급 알케닐-CO2D1; 또는
(b) K;
R73는 비치환된 또는 모노-치환된 저급 알킬, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
(a) 하이드록시;
(b) 알콕시;
(c) 니트로;
(d) -NH2;
(e) 알킬아미노;
(f) 디알킬아미노;
(g)카르복실;
(h) 카르복실릭 에스테르; 또는
(i) 카르복사미드;
R74는:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬; 또는
(c) -C(O)R76;
R75는:
(a) 저급 알킬;
(b) 할로알킬;
(c) 치환된 저급 알킬;
(d) 시클로알킬; 또는
(e) 비치환된, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 할로;
(2) 알콕시;
(3) -S(O)0-저급 알킬;
(4) 하이드록시;
(5) -S(O)0-할로알킬;
(6) 저급알킬;
(7) 할로알킬;
(8) -CO2D1;
(9) -CO2-저급 알킬;
(10)-S(O)2NR8(D1);
(11) -저급 알킬-O-저급 알킬;
(12) -CN;
(13) 저급 알킬-OD1;
(14)아릴알콕시;
(15) -C(O)NR8(D1); 또는
(16) 아릴;
(f) 모노-, 디-트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 광학적으로, 질소 및 1, 2, 3 또는 4의 추가적인 질소 원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 할로;
(2) 알콕시;
(3) -S(O)0-저급 알킬;
(4) 하이드록시;
(5) -S(O)0-할로알킬;
(6) 저급 알킬;
(7) 할로알킬;
(8) -CO2D1;
(9) -CO2-저급 알킬;
(10)-S(O)2NR8(D1);
(11) -저급 알킬-O-저급 알킬;
(12) -N(D1)S(O)2-저급 알킬;
(13) 저급 알킬-OD1;
(14)-N(D1)S(O)2-할로알킬;
(15) -C(O)NR8(D1); 또는
(16) 아릴;
R76은:
(a) 알킬;
(b) 치환된 알킬;
(c) 알킬-N(D1)S(O)2-아릴;
(d) 치환된 알킬-시클로알킬;
(e) 치환된 알킬-헤테로사이클릭 고리; 또는
(f) 아릴알콕시;
R77은:
(a) -OD1;
(b) 알콕시; 또는
(c) -NR78R79;
R78및 R79는 서로 독립적이다:
(a) 수소;
(b) 하이드록시;
(c) 알콕시;
(d) 저급 알킬;
(e) 치환된 저급 알킬; 또는
그들이 결합되어 있는 질소와 함께 위치하는 R78및 R79는 헤테로사이클릭 고리이고;
R80및 R81는 서로 독립적이다:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬; 또는
(c) 할로;
R89및 R89는 서로 독립적이다:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬; 또는
그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 위치하는 R89및 R89'~는 시크로알킬 고리이고;
m은 0에서 6의 정수이다.
D1, R1, R8, R12, K, X5, a, p 및 o 는 여기에서 정의된; 및
식 ?의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 13 (ⅩⅢ)의 화합물을 제공한다
...(ⅩⅢ)
X13및 Y13는 서로 독립적이다:
(a) =C(H)-; 또는
(b) =N-;
R90은:
(a) 저급 알킬;
(b) 저급 알킬-OD1;
(c) 알케닐;
(d) 저급 알킬-CN;
(e) 저급 알킬-CO2D1;
(f) 아릴;
(g) 헤테로사이클릭 고리; 또는
(h) 헤테로사이클릭알킬;
R91은:
(a) 모노-, 디-또는 트리-치환된 페닐이고, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬;
(7) 저급 알킬;
(8) -CO2D1;
(9) -CO2-저급 알킬;
(10)저급 알킬-OD1;
(11)저급 알킬-NR12R13;
(12) 저급 알킬-CO2D1; 또는
(13) -OD1;
(b) 모노-, 디-또는 트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 광학적으로, 질소 및 1, 2, 3 또는 4의 추가적인 질소 원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적이다:
(1) 수소;
(2) 할로;
(3) 알콕시;
(4) 알킬티오;
(5) CN;
(6) 할로알킬;
(7) 저급 알킬;
(8) -CO2D1;
(9) -CO2-저급 알킬;
(10)저급 알킬-OD1;
(11)저급 알킬-NR12R13;
(12) 저급 알킬-CO2D1; 또는
(13) -OD1;
D1, R1, R12and R13은 여기에서 정의된;
화학식 13 (ⅩⅢ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 14 (ⅩⅣ)의 화합물을 제공한다
...(?Ⅴ)
X14는:
(a) -C(O)-; 또는
(b) -C(S)-;
Y14는:
(a) -O-; 또는
(b) -S-;
A14…B14…D14는:
(a) -CR4=CR4'-CR5=CR5'-;
(b) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(O)-;
(c) -CR4(R4')-C(O)-CR5(R5')-;
(d) -C(O)-CR4(R4')-CR5(R5')-;
(e) -CR4(R5)-O-C(O)-;
(f) -C(O)-O-CR4(R5)-;
(g)-O-C(O)-CR4(R5)-;
(h)-S-N=CR4-;
(i)-O-N=CR4-;
(j)-CR4(R5)-NR3-C(O)-;
(k)-C(O)-NR3-CR4(R5)-;
(l)-NR3-C(O)-CR4(R5)-;
(m)-CR4(R5)-S-C(O)-;
(n)-C(O)-S-CR4(R5)-;
(o)-S-C(O)-CR4(R5)-;
(p)-CR4=CR4'-C(O)-;
(q)-C(O)-CR4=CR4'-;
(r)-O-CR4=CR4'-;
(s)-S-CR4=CR4'-;
(t)-NR3-CR4=CR5-;
(u)-S-NR3-C(O)-;
(v)-O-NR3-C(O)-; 또는
(w)-NR3=N=CR4-;
R1, R2, R3, R4,R4',R5및 R5'는 여기에서 정의된; 및
식 ⅩⅣ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 15 (ⅩⅤ)의 화합물을 제공한다
...(ⅩⅤ)
X15는:
(a) -C(O)-;
(b) -CH2-;
(c) -CH(OD1);
(d) -C=N-O-저급 알킬-;
(e) -O-;
(f) -S(O)0-;
(g)-NR92; 또는
(h) 공유결합;
Y15는:
(a) 아릴; 또는
(b) 시클로알킬;
Z15는:
(a) 수소;
(b) 알킬;
(c) 할로알킬;
(d) 시클로알킬-;
(e) 알콕시;
(f) 알킬티오;
(g)시클로알킬알킬티오;
(h) 시클로알킬알콕시;
(i) -OD1-;
(j) 할로;
(k) 시아노;
(l)-C(O)OD1;
(m)-C(O)-저급알킬; 또는
R92는:
(a) 수소;
(b) 저급 알킬;
(c) -C(O)-저급 알킬; 또는
(d) -K-;
R1, D1, K 및 o는 여기에서 정의된; 및
식 ⅩⅤ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 16 (ⅩⅥ)의 화합물을 제공한다.
...(ⅩⅥ)
여기에서:
X16는:
(a)
(b)
Y16는:
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) 메틸; 또는
(d) 에틸;
Z16는:
(a) 수소; 또는
(b) 메틸;
R93는:
(a) 클로로; 또는
(b) 플로로;
R94및 R94"는 각각 독립적이다.
(a) 수소; 또는
(b) 플로로;
R95는:
(a) 클로로;
(b) 플로로;
(c) 수소;
(d) 메틸;
(e) 에틸;
(f) 메톡시;
(g)에톡시; 또는
(h) 하이드록시;
R96는
(a) 클로로;
(b) 플로로;
(c) 트리플로로메틸; 또는
(d) 메틸;
R95:는
(a) 저급 알킬;
(b) 저급 알케닐;
(c) 알콕시; 또는
(d) 알킬티오;
K 및 X13은 여기에서 정의된 바와 같으며;
화학식 16 (ⅩⅥ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자들을 가지는 본 발명에 따른 화합물은 광학적으로 순수한 거울상 이성질체(enantiomers), 순수한 부분입체 이성질체(diastereomers), 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 거울상 이성질체의 라세미 혼합물(racemic mixtures), 부분입체 이성질의 라세미체(racemates) 또는 부분입체 이성질의 라세미체의 혼합물이 존재한다. 상기 화합물의 이성질체 및 혼합물들을 모두를 본 발명의 범주 안에 포함하고 있다.
또 다른 관점에서 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 화합물 및 그 화합물을 제조하는 과정에 사용되는 중간물질의 제조방법에 관한 것이다. 상기 반응은 적당한 반응시약을 용매와 함께 사용하였고, 반응물질은 효과적으로 변형하기 위해 적당하게 사용하였다. 분자에서 기능성 측면이 화학적 전이성(transformation proposed)으로 결합되어야 함을 유기물 합성과 관련된 당업계에서 통상적으로 알려진 기술이다. 이는 때때로 합성 단계의 주문, 보호기(Protecting group)의 요구, 및 탈보호 조건 등에서 루티너(routineer)에 의한 판단을 필요로 한다. 출발물질에서 치환체는 기재된 제조방법의 일부에서 요구하는 반응 조건의 일부와 맞지 않을수 있으나 이러한 제조방법과 치환체가 적절히 양립할 수 있는 반응조건으로 당업계에 알려진 적당한 기술을 즉시 준비할 것이다. 황과 산소의 보호기의 사용은 합성과정에서 원하지 않는 반응에 대비하여 티올 및 알콜 그룹을 보호하는 것으로 잘 알려져 있고, 이러한 많은 보호기는 이미 잘 알려져 있으며 Greene and Wuts,Protective Group in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York(1999)에 기재되어 있다.
본 발명에서 기재한 화학적 반응은 일반적으로 본 발명에 따른 화합물 제조에서 가장 폭넓게 사용하는 용어로 나타내었다. 때때로, 이 반응은 나타난 범주 안에 포함되는 각각의 화합물의 기재에 사용되지 않았을 수도 있다. 이러한 화합물들은 당업계에서 통상적으로 사용하는 기술로 인식해야 한다. 이러한 모든 반응들은 방해물질(interfering group)의 적당한 보호, 선택적인 통상적인 시약의 변화, 반응조건의 절차변경 등 당업계에 알려진 통상적인 기술, 또는 본 발명에 개시된 다른 반응 또는 본 발명에 따른 화합물의 제조에서 사용될 수 있는 다른 통상적인 방법의 변형에 의해 성공적으로 수행할 수 있었다. 본 발명에 의한 모든 제조방법에 있어서, 모든 출발물질은 알려져 있거나 이미 알려진 출발물질로부터 제조한 것이다.
일반식 (I),(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ),(IX),(XⅡ),(XⅢ),(XIV),(XV) 및 (XVI)의 화합물은 당업계에서 알려진 통상적인 방법에 의해 제조하며, 그 실시예를 본 명세서에 기재하고 있다. 본래 COX-2 억제제(비니트로소화 및/또는 비니트로실화된 COX-2 억제제)의 합성은 다음과 같은 문헌들에 개시되어있다: 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 본래 화합물에 관한 특허로는 미합중국특허 제5,344,991호, 제5,393,790호, 제5,466,823호, 제5,474,995호, 제5,486,534, 제5,504,215호, 제5,508,426호, 제5,510,496호, 제5,516,907호, 제5,521,207호, 제5,536,752호, 제5,550,142호, 제5,563,165호, 제5,616,601호, 제5,620,999호, 제5,677,318호, 제5,668,161호, 제5,691,374호, 제5,698,584호, 제5,710,140호, 제5,753,688호, 제5,859,257호, 제5,908,858호, 제5,945,539호, 제5,994,381호, 제6,020,876호, 제6,083,969호 및 제6,071,954호, 및 국제공개특허 제WO 91/19708호, 제WO 94/15932호, 제WO 94/26731호, 제WO 94/27980호, 제WO 95/00501호, 제WO 95/11883호, 제WO 95/15315호, 제WO 95/15316호, 제WO 95/15317호, 제WO 95/15318호, 제WO 95/18799호, 제WO 95/21817호, 제WO 95/30652호, 제WO 96/30656호, 제WO 96/03387호, 제WO 96/03392호, 제WO 96/03385호, 제WO 96/03387호, 제WO 96/03388호, 제WO 96/09293호, 제WO 96/09304호, 제WO 96/16934호, 제WO 96/19462호, 제WO 96/19463호, 제WO 96/19469호, 제WO 96/25405호, 제WO 96/36617호, 제WO 96/36623호, 제WO 97/11704호, 제WO 97/13755호, 제WO 97/27181호, 제WO 97/14691호, 제WO 97/16435호, 제WO 97/34882호, 제WO 97/36863호, 제WO 97/40012호, 제WO 97/45420호, 제WO 98/00416호, 제WO 98/11080호, 제WO 98/22422호, 제WO 98/41516호, 제WO 98/46594호, 제WO 98/52937호, 제WO 99/15531호, 제WO 99/23087호, 제WO 99/33796호, 제WO 99/25695호, 제WO 99/61016호, 제WO 99/62884호 및 제WO 99/64415호 및 유럽공개특허 제0 745 596호, 유럽특허 제0 087 629호, 유럽특허 제0 418 845호, 유럽공개특허 제0 554 829호, 유럽공개특허 제0 863 134호, 유럽공개특허 제1 006114호가 있고; 일반식 (Ⅲ)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 미합중국특허 제5,733,909호 제5,789,413호 및 제5,849,943호 및 국제공개특허 제WO 96/13483호, 제WO 97/28120호 및 제WO 97/28121호가 있고; 일반식 (Ⅳ)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 미합중국특허 제5,861,419호 및 제6,001,843호, 및 국제공개특허 제WO 96/10012호, 제WO 96/16934호, 제WO 96/24585호, 제WO 98/03484호, 제WO 98/24584호, 제WO 98/47871호, 제WO 99/14194호, 제WO 99/14195호가 있고; 일반식 (Ⅴ)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 미합중국특허 제5,436,265호, 제5,510,368호, 제5,604,253호 및 제5,639,780호, 국제공개특허 제WO 96/37467호, 제WO 96/37468호, 제WO 96/37469호, 제WO 98/39330호 및 제WO 00/40087호가 있고; 일반식 (Ⅵ)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 미합중국특허 제5,409,944호, 제604,260호, 제5,968,859호, 제5,776,984호, 제5,968,958호 및 국제공개특허 제WO 94/13635호, 제WO 94/20480호, 제WO 96/23786호, 제WO 97/03953호, 제WO 98/33769호 및 제WO 99/15503호가 있고; 일반식 (Ⅶ)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 국제공개특허 제WO 98/41511호, 제WO 99/10331호, 제WO 99/10332호 및 제WO 00/24719호가 있고; 일반식 (Ⅷ)의 본래 화합물과 관련이 있는 특허로는 국제공개특허 제WO 98/47890호 및 제WO 00/23443호가 있고; 일반식 (Ⅸ)의 본래 화합물과 관련이 있는 특허로는 미합중국특허 제5,807,873호 및 국제공개특허 제WO 98/43966호가 있고; 일반식 (Ⅹ)의 본래 화합물과 관련이 있는 특허로는 미합중국특허 제5,521,213호 및 제5,552,422호, 및 국제공개특허 제WO 96/06840호, 제WO 96/21667호, 제WO 96/31509호, 제WO 99/12930호, 제WO 00/08024호 및 제WO 00/26216호가 있고; 일반식 (XI)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 미합중국특허 제5,776,967호, 제5,824,699호 및 제5,830,911호, 및 국제공개특허 제98/04527호가 있고; 일반식(XⅡ)의 본래 화합물과 관련이 있는 특허로는 미합중국특허 제5,750,558호 및 제5,756,531호, 및 국제공개특허 제WO 97/41100호, 제WO 98/05639호, 제WO 98/21195호, 제WO 98/57924호, 제WO 99/05104호 및 제WO 99/35130호가 있고; 일반식 (XⅢ)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 국제공개특허 제WO 99/61436호가 있고; 일반식 (XIV)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 국제공개특허 제WO 00/10993호가 있고; 일반식 (XV)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 국제공개특허 제WO 98/32732호가 있고; 일반식 (XVI)의 본래 화합물과 관련된 특허로는 국제공개특허 제WO 97/09977호, 제WO 99/11605호 및 제WO 99/41224호가 있고; 본원 명세서에서는 이러한 개시물들을 전부 참고문헌으로 통합하였다. 본래 COX-2 억제제 화합물은 산소, 황 및/또는 질소 등이 있는 하나 또는 그 이상의 부위에서 본원 명세서의 실시예에 기재된 방법 및 당업계에 알려진 통상적인 방법을 사용하여 니트로소화 및/또는 니트로실화될 수 있다. 예를 들면, 화합물을 니트로소화 및 니트로실화하는 통상적인 방법은 미합중국특허 제5,380,758호, 및 제5,703,073호; 국제공개특허 제WO 97/27749호, 제WO 98/19672호; 및 Oae et al.,Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198(1983) 등에 기재되어 있으며, 본원 명세서에서는 전부 참고문헌으로 통합하였다. 화합물을 니트로소화 및/또는 니트로실화하는 방법은 본 명세서의 실시예에 기재되어 있으며, 상기 참고문헌들에서 본 명세서에 기재된 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제를 제조하기 위한 당업계의 기술을 적용할 수 있다.
본래 COX-2 억제제를 포함하는 본 발명에 따른 상기 화합물들은 산소(히드록시 축합), 황(설프히드릴 축합) 및/또는 질소 등의 하나 또는 그 이상의 부위에서 니트로소화 및/또는 니트로실화되는 것을 기재하고 있다. 본 발명에 따른 니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제는 일산화 질소(산화질소)의 생물학적 활성 형태로 증여, 전환 또는 방출한다.
일산화 질소는 NO-(니트록실), NO·(비전하 산화질소) 및 NO+(니트로소늄)의 세가지 형태가 존재한다. NO·는 세포에 잠재적 독성이 있는 높은 반응성 단명성 종(short-lived species)이다. NO의 약리 효능이 운반되는 형태에 의존하기 때문에 한계가 가 있다. 산화질소 라디칼(NO·)과 대조적으로 니트로소늄(NO+)은 O2또는 O2 -종과 반응하지 않고, 또한 NO+와 NO-을 운반 및 방출하는 기능성이 많은 산화환원 금속의 존재하에 분해되는 것을 방해한다. 따라서 전하를 띤 NO 동등물(Equivalents)(양성 및/또는 음성)의 투여는 원하는 활동부위에서 생물학적으로 활성화된 NO의 보다 효과적인 운반수단이 된다.
본 발명에서 사용하려고 하는 화합물(니트로소화 및/또는 니트로실화된 COX-2 억제제)는 산화질소 및, 산화질소 또는 그 이외의 것들을 직접 또는 간접적으로 방출하거나 생체내의 세포막과 같이 일산화 질소의 활성이 의도된 부위에서 일산화 질소를 생물학적 활성 형태로 전환시키는 화합물 결합을 통해 임의로 사용된다.
용어 "산화 질소(nitric oxide)"는 비전하 산화질소(NO·) 및 전하를 띠는일산화 질소종을 포함하며, 보다 바람직하게는 전하를 띠는 일산화 질소종으로 니트로소늄 이온(NO+) 및 니트록실 이온(NO-)등을 포함한다. 산화질소의 반응 형태는 산화질소 가스 형태로 제조할 수 있다. 일산화 질소를 방출, 운반 또는 전환하는 화합물들은 F-NO 구조를 가지고, 여기에서 F는 일산화 질소 방출, 운반 또는 전환하는 부분이며, 일부 및 모든 상기 화합물들이 일산화 질소가 의도하는 목적을 위한 형태로 활성화하는 의도된 활성 부위에 일산화 질소를 공급한다. 용어 "NO 첨가생성물"은 일산화 질소가 생물학적으로 활성화되는 형태를 자연적으로 받아들이거나 인위적으로 공급하는 다양한 결합 부위에서 모노-니트로실화, 폴리-니트로실화, 모노-니트로소화 및/또는 폴리-니트로소화될 수 있다.
NO 첨가생성물의 그룹으로 적어도 하나의 -S-NO 그룹을 포함하는 화합물인 S-니트로소티올(S-nitrosothiols)이 있다. 상기 화합물들은 S-니트로소(nitroso)-폴리펩티드(용어 "폴리펩티드(polypeptide)"는 확인된 생물학적 기능을 가지지 않는 단백질과 폴리아미노산 및 그들의 유도체를 포함한다); S-니트로실화된 아미노산(자연 및 합성 아미노산 및 그들의 입체 이성질체, 라세미 혼합물 및 그들의 유도체를 포함한다); S-니트로실화된 당(Sugars); S-니트로실화, 변형 및 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드(바람직하게는 적어도 5이상, 및 보다 바람직하게는 5-200 뉴클레오타이드); 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않은 S-니트로실화 탄화수소; 및 S-니트로소 헤테로사이클릭 화합물을 포함하고 있다. S-니트로소티올 및 그들의 제조방법은 미합중국특허제5,380,758호 및 제5,703073호; 국제공개특허 제WO97/27749호, 제WO 98/19672호; 및 Oae et al,Org. Prep. Proc. Int.,15(3): 165-198(1983)에 기재되어 있으며, 본 명세서에서는 이들의 참고문헌으로 전부 통합하였다.
본 발명의 또 다른 실시예로는 황-함유 아미노산 또는 그들의 유도체로 이루어진 황 그룹과 결합된 니트로소 그룹인 S-니트로소 아미노산을 들 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 S-니트로소-N-아세틸시스테인(S-nitroso-N-acetylcysteine), S-니트로소-캅토프릴(captopril), S-니트로소-N-아세틸페니실아민(acetylpenicillamine), S-니트로소-호모시스테인(homocysteine), S-니트로소-시스테인(cysteine), S-니트로소-글루타치온(glutathione), S-니트로소-시스테이닐(cysteinyl)-글리신(glycine) 등을 들 수 있다.
적당한 S-니트로실화된 단백질은 조직형 플라스미노겐 활성화제(tissue-type plasminogen activator; TPA) 및 카텝신 B(cathepsin B); 지단백질(lipoprotein) 등의 운반 단백질; 헤모글로빈(hemoglobin) 및 혈청 알부민(serum albumin) 등의 헴(heme) 단백질; 및 면역글로불린(immunoglobulins), 항체(antibodies) 및 사이토킨(cytokines) 등의 생물학적으로 방어를 담당하는 단백질 등의 효소를 포함하는 여러 가지 기능성 부류에서 티올-함유 단백질(아미노산 및 그들의 유도체에서 NO 그룹에 하나 또는 그 이상의 황 그룹이 부착된 것)까지 포함한다. 이러한 니트로실화된 단백질은 국제공개특허 제WO 93/09806호에 기재되어 있으며, 본 명세서에서는 참고문헌으로 전부 통합하였다. 또한 실시예들은 단백질의 하나 또는 그 이상의 티올 또는 다른 친핵성 센터(neucleophilic centers)가 변형되어 폴리니트로실화된 알부민(albumin)을 포함하고 있다.
적당한 S-니트로소티올의 예를 들어 보면 다음과 같다:
(ⅰ) HS(C(Re)(Rf))mmSNO;
(ⅱ) ONS(C(Re)(Rf))mmRe; 및
(ⅲ) H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H;
상기에서 mm은 2-40의 정수이고; Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시할로알킬, 할로알콕시, 설폰산, 설포닉 에스테르, 알킬설폰산, 아릴설폰산, 아릴알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 아미노알킬, 아미노아릴, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 카르복스아미도, 알킬카르복스아미도, 아릴카르복스아미도, 아미딜, 카르복실, 카바모일, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 에스테르, 카르복실 에스테르, 알킬카르복실 에스테르, 아릴카르복실 에스테르, 할로알콕시, 설폰아미도, 알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 우레아, 니트로, -T-Q-, 또는 (C(Re)(Rf))k-T-Q-이고, 또는 Re및 Rf모두 옥소, 메탄티얼, 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬그룹 또는 다리결합 사이클로알킬 그룹이고; Q는 -NO 또는 -NO2이고; 및 T는 독립적으로 공유결합, 카르보닐, 산, -S(O)o- 또는 -N(Ra)Ri- 이고, 여기에서 o는 0-2의 정수이고 Ra는 전자의 고립쌍, 수소 또는 알킬 그룹이며; Ri는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 알킬카르복실 에스테르, 아릴카르복실 에스테르, 알킬카르복스아미도, 아릴카르복스아미도, 아릴설피닐, 아릴설포닐옥시, 아릴설포닐, 설폰아미도, 카르복스아미도, 카르복실 에스테르, 아미노알킬, 아미노아릴, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)), 또는 -(N2O2-)-·M+, 여기에서 M+는 유기 또는 무기 양성자이고; "-T-Q"는 수소, 알킬 그룹,알콕시알킬 그룹, 아미노알킬 그룹, 히드록시 그룹 또는 아릴 그룹이다.
여기에서 Re및 Rf가 헤테로사이클릭 고리이거나 또는 Re및 Rf모두 헤테로사이클릭 고리인 경우 상기에서 정의한 Ri는 라디칼 안에 함유된 이중치환 질소에서 치환체가 될 수 있다.
니트로소티올은 여러 가지 합성방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 먼저 티올 선구체를 제조한 다음 산성 조건 하에(약 pH 2.5) NaNO2와 반응하여 티올 그룹이 니트로소화되어 S-니트로소티올 유도체로 전환하여 S-니트로소 유도체를 생성한다. 상기에서 사용할 수 있는 산으로는 수용성 황산, 아세트산 및 염산 등이 있다. 또한 티올 선구체는 불활성 용매에 tert-부틸 아질산염, 또는 니트로소늄 테트라플루오르보레이트(tetraflurorborate)와 같은 니트로소늄 염 등의 유기 아질산염과 반응하여 니트로실화할 수 있다.
본 발명에서 사용한 NO 첨가생성물의 또 다른 그룹으로는 적어도 하나 이상의 ON-O-, ON-N- 또는 ON-C 그룹으로 이루어진 화합물이 있으며, 상기 화합물은 산화질소를 증여, 운반, 방출한다. 적어도 하나 이상의 ON-O-, ON-N- 또는 ON-C 그룹으로 이루어진 상기 화합물로는 바람직하게는 ON-O-, ON-N- 또는 ON-C-폴리펩티드(용어 "폴리펩티드"는 확인된 생물학적 기능을 가지고 있지 않은 단백질 및 폴리아미노산, 및 그들의 유도체를 포함한다); ON-O-, ON-N- 또는 ON-C-아미노산(자연 및 합성 아미노산 및 그들의 입체이성질체 및 라세미 혼합물들을 포함한다); ON-O-, ON-N- 또는 ON-C-당; ON-O-, ON-N- 또는 ON-C- 변형 또는 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드(적어도 5개 이상의 뉴클레오티드로 구성, 바람직하게는 5-200 뉴클레오티드로 구성); ON-O-, ON-N- 또는 ON-C- 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소; 및 ON-O-, ON-N- 또는 ON-C-헤테로사이클릭 화합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용한 NO 첨가생성물의 또 다른 그룹으로는 적어도 하나 이상의 O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C 그룹으로 이루어진 화합물이 있으며, 상기 화합물은 산화질소를 증여, 운반, 방출하는 질산염을 포함한다. 상기 화합물의 바람직한 예로는 O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C-폴리펩티드(용어 "폴리펩티드"는 확인된 생물학적 기능을 가지고 있지 않은 단백질 및 폴리아미노산, 및 그들의 유도체를 포함한다);O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C-아미노산(자연 및 합성 아미노산 및 그들의 입체이성질체 및 라세미 혼합물들을 포함한다); O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C-당; O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C- 변형 또는 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드(적어도 5개 이상의 뉴클레오티드로 구성, 바람직하게는 5-200 뉴클레오티드로 구성); O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C- 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소; 및 O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C- 헤테로사이클릭 화합물 등을 들 수 있다. 적어도 하나 이상의 O2N-O-, O2N-N- 또는 O2N-C 그룹으로 이루어진 화합물의 보다 바람직한 예로는 이소소르비드(isosorbide) 이질산염, 클로나이트레이트(clonitrate), 에리트리틸테트라나이트레이트(erythrityltetranitrate), 만니톨 헥사나이트레이트(mannitol hexanitrate), 니트로글리세린(nitroglycerin), 펜타에리트리톨테트라나이트레이트(pentaerythritoltetranitrate) 및 펜트리니트롤(pentrinitrol)을 들 수 있다. -S-NO2화합물로는 티올 쌍이 이황화물(disulfide)로 환원될 수 있도록 구조적으로 충분히 가까운 티올이 한쌍 또는 한쌍 이상 존재하는 폴리펩티드 또는 탄화수소가 적당하다. 이황화물 종을 형성한 화합물은 니트록실 이온(NO-)과 비전하 산화질소(NO·)를 방출한다. 티올 그룹이 이황화물 결합을 형성할 정도로 충분히 근접하지 못한 화합물은 일반적으로 비전하 NO·형태가 아닌 NO-형태의 산화질소를 제조한다.
또 다른 NO 첨가생성물 그룹으로는 산화질소를 증여, 운반, 방출하는 N-옥소-N-니트로소아민을 들 수 있으며, 일반식 R1R2-N(O-M+)-NO으로 표시할 수 있다. 여기에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 폴리펩티드, 아미노산, 당, 변형된 또는 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드, 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소, 또는 헤테로사이클릭 그룹이며, M+는 암모늄 양이온 또는 I족 금속 양이온으로 치환된 알킬 등의 유기 또는 무기 양이온이다.
또한 본 발명은 생체내에서 내생적 NO를 촉진하거나 내생적 내피에서 유도된 이완인자(EDRF)의 레벨을 증가하고 또는 산화질소 합성효소의 기질이 되는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물을 예로 들면 L-아르기닌(L-arginine), L-호모아르기닌(L-homoarginine) 및 N-히드록시-L-아르기닌, 및 그들의 니트로소화 및 니트로실화된 유사체(예를 들면, 니트로소화 L-아르기닌, 니트로실화 L-아르기닌, 니트로소화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로실화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로소화 L-호모아르기닌, 니트로실화 L-호모아르기닌), L-아르기닌의 선구체 및/또는 그들의 생리적으로 허용가능한 염, 예를 들면 시트룰린(citrulline), 오르니틴(ornithine) 또는 글루타민, 효소 아르기나아제(arginase) 억제제(N-히드록시-L-아르기닌 및 2(S)-아미노-6-보로노헥사노익산) 및 산화질소 합성효소의 기질,사이토킨(cytokines), 아데노신(adenosin), 브라디키닌(bradykinin), 칼레티쿨린(calreticulin), 비스아코딜(bisacodyl) 및 페놀프탈레인(phenolphthalein)을 포함한다. EDRF는 내피에서 분비되는 혈관 이완인자로서, 산화질소(NO)로 확인되고 또는 그들의 유도체와 밀접한 관련이 있다(Palmer et al.,Nature, 327:524-526(1987); Ignarro et al.,Proc. Natl. Acd. Sci. USA, 84;9265-9269(1987)).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제 및 산화질소를 증여, 운반, 방출하거나, EDRF EH는 산화질소의 레벨을 증가시키거나, 산화질소 합성효소의 기질이 되는 화합물을 적어도 하나 이상 함유하는 화합물을 제공하고 있다. 본래 COX-2 억제제는 본 발명에 의한 신규 화합물뿐만 아니라 본 명세서에서 인용한 특허와 공개문헌에 기재된 것을 포함하여 선행기술에서 이미 알려진 것도 포함하고 있다.
또한 본 발명은 통상적인 다른 항염증성 화합물 대신에 보조-치료요법으로 다른 치료제와 함께 일부 또는 전부 사용되는 본 발명에 따른 화합물 및 조성물, 예를 들면, 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물(NSAIDs), 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase)(5-LO) 억제제, 류코트리엔 B4(leukotriene B4; LTB4) 수용체 길항제(receptor antagonists), 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용제(agonists), 3-히드록시-3-메틸글루카릴 조효소 A(HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항신생물성 제제(antineoplastic agents), 항혈소판제제(antiplatelet agents), 충혈완화제(decongestants), 이뇨제(diuretics), 진정제 또는 불안증제로 사용되는 항히스타민, 유도성 산화질소 합성효소 억제제, 오피오이드(opioids), 진통제(analgesics),Helicobacter pylori억제제, 양성자 펌프(proton pump) 억제제, 이소프로스탄(isoprostane) 억제제 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제는 선택적으로 류코트리엔 A4가수분해효소만을 억제하는 화합물로 IC50이 약 10μM이하인 것, 보다 바람직하게는 IC50이 약 1μM인 것이 좋다. 적당한 LTA4가수분해효소 억제제로는 특별히 한정되지 않으며, RP-64966, (S,S)-3-아미노-4-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시부틸릭산 벨질 에스테르(Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(사이클로헥실메틸)-3-(히드록시카보모일)프로피오닐)-L-알라닌(Searle), 7-(4-(4-우레이도벤질)페닐)펩탄노익산(Rhone-Poulenc Rorer), 및 3-(3-(1E,3E-테트라데카디에닐)-2-옥시라닐)벤조산 리듐염(Searle) 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.
적당한 LTB4수용체 길항제로는 특별히 한정되지 않으며, 에브셀렌(ebselen), 리나졸라스트(linazolast), 온타졸라스트(ontazolast); YAY121006(American Home Products); Bay-x-1005(Bayer); BI-RM-270(Boehringer Ingleheim); CGS-25019(Ciba Geigy); ETH-615(Leo Denmark); MAFP(Merck); TMK-688(Terumo); T-0757(Tanabe); LY 213024, LY 210073, LY 223982, LY 233469, LY 255283, LY 264086, LY 292728 및 LY 293111(Eli Lilly); ONO-LB457, ONO-4057 및ONO-LB-488(ONO), S-2474, 칼시트롤(calcitrol, Shionogi); PF 10042(Perdu Frederick); Pfizer 105696(Pfizer Inc.); RP 66153(Rhone-Poulenc); SC-53228, SC-41930, SC-50605, SC-51146 및 SC-53228(Searle); SB-201146 및 SB-209247(SmithKline Beecham); SKF-104493(SmithKline & French); SM 15178(Sumitamo); TMK-688(Terumo); BPC 15(Warner Lambert); 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 LTB4수용체 길항제 중 칼시트롤, 에브셀렌, Bay-x-1005, CGS-25019C, ETH-615, LY-293111, ONO-4057 및 TMK-688 및 그들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
적당한 5-LO 억제제로는 특별히 한정되는 것은 아니며, A-76745, 78773 및 ABT761(Abbott compounds); Bay-x-1005(Bayer); CMI-392(Cytomed); E-3040(Eisai); EF-40(Scotia Pharmaceutical); F-1322(Fufirebio); ML-3000(Merckle); PF-5901(Purdue Frederick); R-840(3M Pharmaceuticals); 리로피록스(rilopirox), 플로부펜(flobufen), 리나솔라스트(linasolast), 로나폴렌(lonapolene), 메소프로콜(masoprocol), 온타솔라스트(ontasolast), 테니뎁(tenidap), 질류톤(zileuton), 프란루카스트(pranlukast), 테폭살린(tepoxalin), 리로피록스(rilopirox), 플레젤라스틴(flezelastine) 히드로클로라이드(hydrochloride), 엔자드렘(enzadrem) 포스페이트(phosphate) 및 부나프롤라스트(bunaprolast) 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. 적당한 5-LO 억제제에 관해서는 G.D. Searle & Co.가 출원한 국제공개특허 제WO 97/29776호에 보다 자세히 기재되어 있다.
적당한 5-HT 작용제로는 특별히 한정되지는 않지만, 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 졸미트롭탄(zolmitroptan), 일렙트립탄(eleptriptan), 알모트립탄(almotriptan), 에르고트 알카로이드(ergot alkaloids), ALX 1323, Merck L 741604 SB 220453 및 LAS 31416을 들 수 있다. 적당한 5-HT 작용제에 관해서는 Merck & Co., Inc.가 출원한 국제공개특허 제WO 0025779호, 및 Pozen Inc.가 출원한 국제공개특허 제WO 00/48583호에 보다 자세히 기재되어 있다. 5-HT 작용제는 특별히 한정되지는 않지만 5-HT1작용제, 5-HT1B작용제 및 5-HT1D작용제를 포함하는 여느 5-HT 수용체에 대한 작용제인 화합물을 말한다.
적합한 스테로이드로는 부데소나이드 (budesonide), 덱사메타손 (dexamethasone), 코르티코스테론 (corticosterone), 프레드니솔론 (prednisolone) 및 이에 대응하는 것들을 포함하나, 그러나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 스테로이드는 Merck Index on CD-ROM, Twelfth Edition, Version 12:1, 1966 과 같은 문헌에 더욱 많은 종류가 수록되어 있다.
적합한 HMG CoA 억제제로는 환원효소 (reductase)나 신타아제 (synthase) 억제제를 포함하며, 예를 들면, 스쿠알렌 신시타아제 억제제 (squalene synthetase inhibitors), 벤조디아제핀 스쿠알렌 신시타아제 억제제 (benzodiazepine squalene synthetase inhibitors), 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제 (squalene epoxidaseinhibitors), 아실코엔자임 A (acylcoenzyme A), 담즙산 스퀘스트런트 (bile acid sequestrants), 콜레스테롤 흡수 억제제 (cholesterol absorption inhibitors) 및 이에 대응하는 것으로, 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다.
적합한 NSAIDs로는 아세트아미노펜 (acetaminophen), 아스피린 (aspirin), 디클로페낙 (diclofenac), 이부프로펜 (ibuprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 나프록센 (naproxen) 및 이에 대응하는 것들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 NSAIDs는 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Edition), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 617∼657; 및 Merck Index on CD-ROM, Twelfth Edition, Version 12:1, 1996과 같은 문헌에 더욱 다양한 종류가 수록되어 있다.
적합한 수소 수용체 길항제 (H2receptor antagonists)로는 시메티딘 (cimetidine), 록사티딘 (roxatidine), 란티딘 (rantidine) 및 이에 대응하는 것들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 수소 수용체 길항제는 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Edition), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 901∼915; 및 Merck Index on CD-ROM, Twelfth Edition, Version 12:1, 1996과 같은 문헌에 더욱 다양한 종류가 수록되어 있다.
적합한 종양 성장 억제제 (antineoplastic agent)로는 5-FU-피브리노겐 (5-FU-fibrinogen), 아칸티폴릭산 (acanthifolic acid), 아미노티아디아졸 (aminothiadiazole), 알트레트아민 (altretamine), 아낙시론 (anaxirone), 아클라우비신 (aclarubicin) 및 이에 디응하는 것들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 종양 성장 억제제는 또한 미국 특허 No. 6,025,353 및 G.D. Searle & Co에 지정된 WO 00/38730과 같은 문헌에 더욱 다양한 종류가 수록되어 있다.
적합한 항혈소판 작용제로는 아스피린, 티클로피딘 (ticlopidine), 디피리다몰 (dipyridamole), 클로피도그렐 (clopidogrel), 글리코프로테인 Ⅱb/Ⅲa 수용체 길항제 (glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonists) 및 이에 대응하는 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 충혈 완화제로는 페닐에프린 (phenylephrine), 페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine), 슈도페드린 (pseudophedrine), 옥시메타졸린 (oxymetazoline), 에피네프린 (ephinephrine), 나파졸린 (naphazoline), 자일로메타졸린 (xylometazoline), 프로필헥세드린 (propylhexedrine), 레보-데스옥시에페드린 (levo-desoxyephedrine) 및 이에 대응하는 것들을 포함하며, 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다.
적합한 진해제로는 코데인 (codeine), 하이드로코돈 (hydrocodone), 카라미펜 (caramiphen), 카르베타펜탄 (carbetapentane), 덱스트라메토판 (dextramethorphan) 및 이에 대응하는 것들을 포함하며, 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitors)로는 오메프라졸 (omeprazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 판토프라졸 (pantoprazole) 및 이에 대응하는 것들을 포함하며, 그러나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitors)는 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Edition), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 901∼915; 및 Merck Index on CD-ROM, Twelfth Edition, Version 12:1, 1996과 같은 문헌에 더욱 다양한 종류가 수록되어 있다.
본 발명의 화합물 및 구성 성분은 오피오이드 (opioids) 및 다른 진통제 (analgesics)와 함께 복합 처방으로 사용되어 질 수도 있다. 상기 오피오이드 (opioids) 및 다른 진통제 (analgesics)로는 나코틱 진통제 (narcotic analgesics), Mu 수용체 길항제 (Mu receptor antagonists), 카파 수용체 길항제 (Kappa receptor antagonists), 비-나코틱 진통제 (non-narcotic analgesics; 예를 들어 비 중독성 진통제 (non-additive analgesics)), 모노아민 업테이크 억제제 (monoamine uptake inhibitors), 아데노신 조정 작용제 (adenosine regulating agents), 칸나비노이드 유도체 (cannabinoid derivatives), 뉴로키닌 1 수용체 길항제 (neurokinin 1 receptor antagonists), 서브스텐스 P 길항제 (Substance P antagonists), 뉴로키닌-1 수용체 길항제 (neurokinin-1 receptor antagonists), 나트륨 채널 차단제 (sodium channel blockers), N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 (N-methyl-D-aspartate receptor antagonists) 및 이들의 혼합물이 포함되며, 그러나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기의 복합 처방은 몰핀 (morphine), 메페리딘 (meperidine), 코데인 (codeine), 펜타조신 (pentazocine), 부프레노핀 (buprenorphine), 부토판올 (butorphanol), 데조신 (dezocine), 멥타진올 (meptazinol), 하이드로코돈 (hydrocodone), 옥시코돈 (oxycodone), 메타돈(methadone), 트라마돌 (+ 거울상 이성질체) ( Tramadol (+ enantiomer)), DuP 747, 다이노핀 A (Dynorphine A), 에나돌린 (Enadoline), RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, 아세토미노펜(파라세타몰) (acetominophen (paracetamol)), 프로프옥시펜 (propoxyphene), 날부핀 (nalbuphine), E-4018, 필레나돌 (filenadol), 미르텐탄일 (mirtentanil), 아미트리프틸린 (amitriptyline), DuP631, 트라마돌 (- 거울상 이성질체) ( Tramadol (- enantiomer)), GP-531, 아카데신 (acadesine), AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, 트라마돌 라세미체 (tramadol racemate), 다이노핀 A (Dynorphine A), E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994, CP-99,994 및 이들의 혼합물이 될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 구성성분은 또한 니트릭 옥사이드 신타아제 (iNOS) 억제제 (nitric oxide synthase inhibitors) 와 복합적으로 사용될 수도 있다. 적합한 니트릭 옥사이드 신타아제 (iNOS) 억제제 (nitric oxide synthase inhibitors)는 미국 특허 Nos. 5,132,453 및 5,273,875 및 WO 97/38977 및 WO 99/18960 에 기재되어 있으며, 이들 각각의 발표는 온전히 이 문서 속의 참조에 의해 통합된다.
본 발명은 또한 이 글에 서술된 화합물과 구성성분의 치료상 효과를 나타내는 양의 투여가 염증, 통증 ( 만성의 통증 및 급성의 통증 모두), 열병을 치료하는데 효과적이라는 발견을 기본으로 한다. 예를 들면, 두통, 편두통, 수술 후 통증, 치아 통증, 근육 통증, 암으로 인한 통증을 포함하는, 그러나 여기에 한정되지는 않는, 고통을 치료하는 진통제로, 류머티즘 열병, 유행성 감기나 다른 바이러스성 감염과 관련된 증상, 통상의 감기, 낮은 등 및 목의 통증, 월경불순, 두통, 치통,염좌, 접질림, 마요우티시스 (myositis), 신경통, 활막염을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 열병의 치료를 위한 해열제, 류머티즘성 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골관절염), 척추관절증 (spondyloarthropathies), 통풍 관절염, 전신의 낭창 홍반 (systemic lupus erythematosus) 및 아동 관절염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌, 관절염이다. 예를 들어, 환자는 본 발명의 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 또 다른 구체예로는 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 니트릭 옥사이드를 도네이트(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 내인성의 EDRF 또는 니트릭 옥사이드의 정도를 올리거나, 니트릭 옥사이드 신타아제의 기질이 되는 적어도 한 종류의 화합물을 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 또 다른 구체예로는, 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 화합물 (NSAID), 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제 (5-lipoxygenase inhibitors), 루코트라이엔 B4(LTB4) 수용체 길항제 (leukotriene B4(LTB4) receptor antagonists), 루코트라이엔 A4(LTA4) 하이드롤라아제 억제제 (leukotriene A4(LTA4) hydrolase inhibitors), 5-HT 작용약 (antagonist), 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항종양제 (antineoplastic agents), 항혈소판 작용제 (antiplatelet agents), 충혈완화제, 이뇨제, 진정 또는 비-진정 항-히스타민 (sedating or non-sedating anti-histamines), 유도성 (inducible) 니트릭 옥사이드 신타아제 억제제, 오피오이드, 진통제, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 억제제, 프로톤 펌프 (proton pump) 억제제, 이소프로스탄 (isoprostane) 억제제 및, 선택적으로, 니트릭 옥사이드를 도네이트(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 내인성의 EDRF 또는 니트릭 옥사이드의 정도를 올리거나, 니트릭 옥사이드 신타아제의 기질이 되는 적어도 한 종류의 화합물을 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 화합물은 또한 조성물의 형태로 또는 단독으로 투여 받을 수 있다.
게다가 본 발명의 또 다른 구체예로 본 글에서 서술한 화합물이나 조성물을 치료상 효과적인 양만큼 이들의 필요에 따라 환자에게 투여하는 것에 의해 위장 장애를 감소시키거나 및/ 또는 예방하거나, 근원(parent) COX-2 억제제 (예를 들어, 비-니트로세이티드 및/ 또는 비-니트로실레이티드 COX-2 억제제)의 위장성 특성을 증가시키는 방법을 제공한다. 이러한 위장 장애는, 염증성 내장 질병, Crohn's disease, 위염, 흥분성 내장 증후군, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 위산과다, 소화불량, 위국부마비 (gastroparesis), Zollinger-Ellison 증후군, 위식도간 역류 질환 (gastroesophageal reflux disease), 박테리아성 감염 (예를 들어 , 질병과 고 관련된 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)를 포함하는), short-bowel (문합) 증후군, 전신의 마스토시토시스 (mastocytosis) 또는 바소필릭 루코미아 (basophilic leukomia)와 관련된 하이퍼시크레토리 상태 (hypersecretory states), 하이퍼히스타미네미아 (hyperhistaminemia) 및 신경외과적 손상, 뇌 손상, 심한 신체적 외상이나 화상에 의한 출혈성 소화성 궤양을 포함하는 상기의 위장계 (예를 들어, 식도, 위, 십이지장 및 공장)의 어떠한 질병이나 장애를 언급하는 것이다. 예를 들어, 환자는 본 발명의 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 또 다른 구체예로는 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 니트릭 옥사이드를 도네이트(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 내인성의 EDRF 또는 니트릭 옥사이드의 정도를 올리거나, 니트릭 옥사이드 신타아제의 기질이 되는 적어도 한 종류의 화합물을 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 또 다른 구체예로는, 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 화합물 (NSAID), 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제 (5-lipoxygenase inhibitors), 루코트라이엔 B4(LTB4) 수용체 길항제 (leukotriene B4(LTB4) receptor antagonists), 루코트라이엔 A4(LTA4) 하이드롤라아제 억제제 (leukotriene A4(LTA4) hydrolase inhibitors), 5-HT 작용약 (antagonist), 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항종양제 (antineoplastic agents), 항혈소판 작용제 (antiplatelet agents), 충혈완화제, 이뇨제, 진정 또는 비-진정 항-히스타민 (sedating or non-sedating anti-histamines), 유도성 (inducible) 니트릭 옥사이드 신타아제 억제제, 오피오이드, 진통제, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 억제제, 프로톤 펌프 (proton pump) 억제제, 이소프로스탄 (isoprostane) 억제제 및, 선택적으로, 니트릭 옥사이드를 도네이트(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 내인성의 EDRF 또는 니트릭 옥사이드의 정도를 올리거나, 니트릭 옥사이드 신타아제의 기질이 되는 적어도 한 종류의 화합물을 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 화합물은 또한 조성물의 형태로 또는 단독으로 투여 받을 수 있다.
게다가 본 발명의 또 다른 구체예는 여기에 서술된 화합물 및/ 또는 구성성분을 치료상 효과적인 양만큼 이들의 필요에 따라 환자에게 투여하는 것에 의해 상처 치료 (예를 들어, 궤양 치료와 같은)를 촉진하는 방법을 제공한다. 상처는 궤양, 절단(cuts), 화상 및 이와 유사한 상처를 포함하는, 그러나 한정되는 것은 아닌, 근육이나 신경 조직의 손상에 의해 특징지어지는 어떠한 장애를 포함하며 언급한다. 궤양은 위 궤양, 십이지장 궤양, 위염 및 이와 유사한 질환을 포함하며, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 근육이나 신경 조직의 손상에 의해 특징지어지는 상기의 위장계 내면의 장애에 관련된다. 예를 들어, 환자는 본 발명의 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 또 다른 구체예로, 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너 (donor)를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여 받을 수 있다. 게다가 본 발명의 또 다른 구체예로, 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 적어도 하나의 치료제, 선택적으로 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너(donor)를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여 받을 수 있다. 화합물은 또한 조성물의 형태로 또는 단독으로 투여 받을 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 여기에 서술된 화합물 및/ 또는 구성성분을 치료상 효과적인 양만큼 이들의 필요에 따라 환자에게 투여하는 것에 의해 신장 및 다른 독성 (예를 들어, 신장 독성과 같은)을 감소시키거나 전도시키는 방법을 제공한다. 예를 들어, 환자는 본 발명의 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여 받을 수 있다. 또 다른 구체예로, 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너 (donor)를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여 받을 수 있다. 게다가 본 발명의 또 다른 구체예로, 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 적어도 하나의 치료제, 선택적으로 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너(donor)를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여 받을 수 있다. 화합물은 또한 조성물의 형태로 또는 단독으로 투여 받을 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 여기에 서술된 화합물 및/ 또는 구성성분을 치료상 효과적인 양만큼 이들의 필요에 따라 환자에게 투여하는 것에 의해 COX-2의 증가된 수준의 결과로 나타나는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 환자는 본 발명의 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제를 치료상 효과가 있을 양만큼 투여 받을 수 있다. 또 다른 구체예로는 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 니트릭 옥사이드를 도네이트(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 내인성의 EDRF 또는 니트릭 옥사이드의 정도를 올리거나, 니트릭 옥사이드신타아제의 기질이 되는 적어도 한 종류의 화합물을 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 또 다른 구체예로는, 환자는 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 화합물 (NSAID), 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제 (5-lipoxygenase inhibitors), 루코트라이엔 B4(LTB4) 수용체 길항제 (leukotriene B4(LTB4) receptor antagonists), 루코트라이엔 A4(LTA4) 하이드롤라아제 억제제 (leukotriene A4(LTA4) hydrolase inhibitors), 5-HT 작용약 (antagonist), 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 억제제, H2길항제, 항종양제 (antineoplastic agents), 항혈소판 작용제 (antiplatelet agents), 충혈완화제, 이뇨제, 진정 또는 비-진정 항-히스타민 (sedating or non-sedating anti-histamines), 유도성 (inducible) 니트릭 옥사이드 신타아제 억제제, 오피오이드, 진통제, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 억제제, 프로톤 펌프 (proton pump) 억제제, 이소프로스탄 (isoprostane) 억제제 및, 선택적으로, 니트릭 옥사이드를 도네이트(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 내인성의 EDRF 또는 니트릭 옥사이드의 정도를 올리거나, 니트릭 옥사이드 신타아제의 기질이 되는 적어도 한 종류의 화합물을 치료상 효과가 있을 양만큼 투여받을 수 있다. 화합물은 또한 조성물의 형태로 또는 단독으로 투여 받을 수 있다.
COX-2의 상승된 정도로부터 기인하는 장애 (예를 들어, COX-2 전달 (mediated) 장애)는 다음 예들을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 에를 들면, 혈관 신생(angiogenesis), 관절염, 천식, 기관지염, 월경 복통, 조산, 힘줄의 염증 (tendinitis), 활액 낭염 (bursitis); 예를 들어, 건선, 습진, 피부 외상, 화상, 피부염 등의 피부관련 병 (skin-related conditions); 예를 들어, 백내장 수술, 굴절 수술 (refractive surgery) 및 이와 유사한 안과 수술을 포함하는 수술 후 염증; 예를 들어, 뇌 종양 (brain cancer), 골부암 (bone cancer) 등의 종양 치료, 예를 들어, 기초 (basal) 세포 암, 선암종 등의 상피 세포에서 유도된 종양 (epithelial cell-derived neoplasia), 예를 들어, 순암 (lip cancer), 구강암, 식도암, 소장암, 위암 등의 위장암 (gastrointestinal cancer), 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁 경관암, 폐암, 유방암, 편평 상피 세포 및 기초 세포 암 (squamus cell and basal cell cancer), 전립선 암, 신장세포 암과 같은 피부암, 및 전신에 걸친 상피 세포에 영향을 주는 다른 알려진 암, 양성 및 악성 종양, 종양, 용종, 유전성 선종 용종 (familial adenomatous polyposis), 방사선 치료에 의해 나타나는 섬유증 (fibrusis) 및 이와 유사한 증상을 포함하며, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 선종의 용종 (adenomatous polyps), 예를 들어, 혈관 질환, 편두통, 페리아테리티스 노도사 (periarteritis nodosa), 갑상선 염증, 재생 불량성 빈혈, 호지킨 병, 경화종증, 류머티즘 열병, 형태 1 당뇨병, 근무력증 (myasthenia gravis)을 포함하는 신경 근육 접합 질환 (neuromuscular junction disease), 복합 경화 (multiple sclerosis)를 포함하는 백질 (white matter) 질환, 유사육종증, 신장염 증후군 (nephrotic syndrome), 베체트 증후군 (Behcet's syndrome), 폴리축동증 (polymyositis), 치은염, 신장염, 과민증, 상해에 의해 나타나는 종기, 심근염빈혈 및 이와 유사한 증상의 질환의 염증 치료 과정; 예들 들어, 망막염, 망막 질환, 포도막염, 안구 광선 공포증, 눈 조직의 급성 상해, 녹내장, 눈의 염증, 안구 압력 증가 및 이와 유사한 증상의 안과 질병이나 장애의 치료, 예를 들어, 바이러스성 감염, 방광 섬유증 및 이와 유사한 증상에 관련해 나타나는 폐염증의 치료; 예를 들어, 알츠하이머 병 (노년성 치매)을 포함하는 대뇌 피질성 치매, 혈관성 치매, 다경색 치매 (multi-infarct dementia), 조로성 치매, 알코올 중독성 치매, 노년성 치매, 발작 및 충격에 의한 중앙 신경계 손상, 빈혈, 외상성 상해 및 이와 유사한 증상을 가지는 어떠한 중앙 신경계 장애의 치료; 알레르기성 비염, 호흡기관의 질환, 내독소 충격 (endotoxin shock) 증후군, 아테로마성 동맥 경화증의 치료; 예를 들어, 눈, 귀, 코, 인후, 및/ 또는 피부의 염증 및/ 또는 감염을 포함하는 염증 및/ 또는 세균에 의한 감염의 치료; 예를 들어, 관상 동맥 질환, 동맥류, 동맥 경화증, 예를 들어, 심장 이식 아테로마성 동맥 경화증, 심근 경색, 빈혈, 색전증, 발작, 혈전증, 고혈압, 정맥 혈전증, 혈전 색전증 (thromboembolism), 혈전 폐색 및 은둔 (reclusion), 레스테노시스 (restenosis), 편도주위염, 불안정한 편도주위염, 쇼크, 심장 마비, 관상 동맥 반점 (plaque) 염증을 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 아테로마성 동맥 경화증 등의 심장 혈관의 장애, 및 예를 들어, 클라미디아 유도 염증, 바이러스성 유도 염증, 예를 들어 혈관 이식, 관상 동맥 측관 (bypass) 수술, 예로써, 혈관 성형술, 스탠트 플레이스먼트 (stent placement), 동맥내막 절제술, 동맥, 정맥, 모세혈관을 포함하는 혈관 수술 등의 혈관 재생 수술 등의 외과 수술과 관련되어 나타나는 염증 및 이와 유사한 증상의 치료 및/ 또는예방; 예를 들어, 실금 및 이와 유사한 비뇨기 및/ 또는 비뇨 생식기의 치료/ 또는 예방; 예를 들어, 내피 세포층 기능 장애에 의한 질환, 혈중 콜레스테롤 과다증 (hypercholesterolemia)에 의한 내피 세포층의 손상, 저산소증에 의한 내피 세포층의 손상, 역학적 및 화학적 유해물 (noxae)에 의한 내피 세포층의 손상, 특히 약물 복용 중이나 그 후에, 또한 예를 들어, 경피적인 트랜스루미날 혈관 조영법 (PTA) 및 경피적인 트랜스루미날 관상동맥의 혈관 조영법 (PTCA)에 따라 나타나는 협착증 혈관의 역학적 재개, 경색형성 후 단계 (phase)에서의 내피 세포층 손상, 측관 (bypass) 수술을 따라오는 내피세포층-중개(-mediated) 재폐색 (reocclusion), 말초 동맥의 혈액 공급 장애뿐만 아니라 심장 혈관 질환 및 이에 유사한 질병 등의 내피 세포층 기능 장애의 치료 및/ 또는 예방; 예를 들어, 장기 이식 및 이와 유사한 것들에서 장기나 보직의 보존; 염증이 난 부위의 뉴트로필 (neutrophils)의 활성화 (activation), 점착 (adhesion) 및 침투 (infiltration)의 저해 및/ 또는 예방; 혈소판 집합 (aggregation)의 저해 및/ 또는 예방이 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 산성의 위액 내용물의 흡인의 위험을 감소시키기 위해 긴급 수술 시에 이전-마취제 약제 (pre-anesthetic medication)로 사용이 가능하다.
생체 내에 투여될 때, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 조세 시 허용 가능한 운반체와 결합할 수 있고 또한 이 글에 서술된 투약양 만큼 투여 가능하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 적어도 하나의 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제 및 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너(donor) 및/ 또는 치료제와의 혼합물로 투여 가능하며, 이들은 또한 치료를 목적으로 하는 특정 질환의 상태에 대하여 효과가 있는 것으로 알려진 하나 또는 그 이상의 부가 화합물과 함께 사용되어 질 수 있다. 니트릭 옥사이드 도너, 치료제 (therapeutic agent) 및/ 또는 다른 부가 화합물은 니트로세이티드 및/ 또는 니트로실레이티드 COX-2 억제제의 투여에 앞서 또는 이어서 바로 뒤에 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 염증, 국부적 고통 및 열병을 치료하는 방법; COX-2 억제제의 위장상의 성질을 치료하거나 및/ 또는 증진시키는 방법; 상처 치료를 촉진하는 방법; 신장의 독성을 치료하거나 및/ 또는 예방하는 방법; 적어도 하나의 모체 (parent) COX-2 억제제 및 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너, 선택적으로, 적어도 하나의 치료제 투여로 이루어진 또 다른 시클로옥시게나아제-2 중개 장애 (cyclooxygenase-2 mediated disorders)를 치료하거나 및/ 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 환자는 본 발명의 적어도 하나의 모체 COX-2 억제제와 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너를 치료 상 효과가 있는 양만큼 투여 받을 수 있다. 또 다른 구체예로, 환자는 적어도 하나의 모체 (parent) COX-2 억제제 및 적어도 하나의 니트릭 옥사이드 도너 그리고 적어도 하나의 치료제를 치료 상 효과가 있는 양만큼 투여 받을 수 있다. 화합물은 또한 조성물의 형태로 또는 단독으로 투여 받을 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은, 통상 비독성이며 치료상 사용이 가능한 운반체, 보조약, 및 부형제를 포함하는 투약 단위를 공식화 (formulation)하여 경구, 구강, 비경구적 방법, 흡입 스프레이, 국부적 적용 (topical application), 주사제, 피부를 통한 방법, 직장을 통한 (예로써, 좌약의 사용에 의해) 방법을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는, 어떠한 유용하고 효과적인 전달 시스템에 의해 투여 될 수 있다. 비경구적인 방법으로는 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 흉골 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
트랜스더말 화합물의 투여는, 의료계에 하나의 기술로 알려져 있는, 환자의 전신의 순환에 화합물의 피부를 통과하여 공급되는 약제의 화합물의 전달을 포함한다. 국부적인 투여는 또한, 트랜스더말 패치 (transdermal patches) 또는 이온토포레시스 장치 (iontophoresis devices)와 같은 트랜스더말 투여의 사용을 포함한다. 다른 구성성분도 또한 트랜스더말 패치에 함께 사용되어 질 수 있다. 예를 들어, 조성물 및/ 또는 트랜스더말 패치는 하나 또는 그 이상의 방부제 또는, 메틸 히드록시벤조에이트 (methyl hydroxybenzoate), 프로필 히드록시벤조에이트 (propyl hydroxybenzoate), 클로로크레졸 (chlorocresol), 벤잘코니움 크로라이드 (benzalkonium chloride) 및 이와 유사한 것을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 제균제와 함께 구성될 수 있다. 화합물과 조성물의 국부 투여를 위한 조제 형태는 크림(creams), 스프레이(sprays), 로숀(lotions), 겔(gels), 연고(ointments), 안과용 점안제(eye drops), 비강 점안제(nose drops), 귀 점안제(ear drops) 및 이와 유사한 형태를 포함할 수 있다. 이러한 조제 형태에서, 본 발명의 조성물들은, 예를 들어 방부제로 벤질 알코올 1% 또는 2% (wt/wt), 에멀전화 왁스, 글리세린, 이소프로필 팔미테이트 (isopropyl palmitate), 유산 (lactic acid), 정제수 및 솔비톨 용액 (sorbitol solution)으로 이루어진 백색의, 매끄럽고(smooth), 균질하며 (homogeneous), 불투명한 크림이나 로션을 형성하기위해 혼합될 수 있다. 또한, 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 400. (polyethylene glycol 400.)을 함유할 수도 있다. 조성물들은 예를 들어 방부제로 벤질 알코올 2% (wt/wt), 백색 바셀린, 에멀전화 왁스, 및 테녹스 Ⅱ (부틸레이티드 하이드록시아니솔 (butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트 (propyl gallate), 시트릭산 (citric acid), 프로필렌 글리콜 (propylene glycol))을 이용하여 연고를 만들기 위해 혼합할 수 있다. 짜서 만든 패드 (woven pads)나 붕대 (rolls of bandaging material) (예로써, 거즈)에 용액, 로숀, 크림, 연고의 조성물을 주입할 수 있으며, 또한 다른 형태로도 국부적인 적용을 위해 사용되어질 수 있다. 조성물은 또한 가교제를 가지고 조성물에 주입하거나 불침투성의 안감을 박편으로 만들어 아크릴-기초 중합체 접착제 (acrylic-based polymer adhesive)의 하나와 같은 트랜스더말 시스템을 사용하여 국부적으로 적용할 수 있다.
구강 투여를 위한 고체의 조제 형태는 캡슐(capsules), 정제(tablets), 발효 정제 (effervescent tablets), 씹을 수 있는 정제 (chewable tablets), 알약 (pills), 가루 (powders), 세세이 (sachets), 과립 (granules) 및 겔(gels) 상태를 포함한다. 이러한 고체 조제 형태에서, 효력이 있는 화합물은 슈크로오스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 또는 전분 (starch)과 같은 적어도 한 종류의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 조제 형태는 또한 통상의 관례로, 불활성의 희석제 외에 별개의 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate)와 같은 윤활제와 함께 포함될 수 있다. 캡슐(capsules), 정제(tablets), 발효 정제 (effervescent tablets), 및 알약 (pills)의 경우에, 조제 형태는 또한완충제 (buffering agent)를 포함할 수도 있다. 소프트 겔라틴 캡슐 (soft gelatin capsules)은 활성 화합물 또는 본 발명의 조성물 및 식용 오일 (vegetable oil)의 혼합물을 포함하도록 준비될 수도 있다. 하드 젤라틴 캡슐은 락토오즈 (lactose), 사카로오즈 (saccharose), 솔비톨 (sorbitol), 만니톨 (mannitol), 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴 (amylopectin), 겔라틴의 셀룰로오스 유도체 (cellulose derivatives of gelatin)와 같은 고체의 분말형 운반체와 결합한 활성 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 정제나 알약은 장용 코팅 (enteric coatings)하여 준비할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제(liquid dosage)는 의학적으로 허용가능한 에멀젼, 물약(solution), 현탁액(suspension), 시럽 및 엘릭서제(elixirs) 등을 함유하는데, 이러한 것들은 본 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 불활성의 희석제, 예를 들면 물과 같은 것을 함유할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 습윤제(wetting agent), 유화 및 현탁제(emulsifying and suspending agent) 및 향미, 감미 및 향제(sweetening, flavoring and perfuming agent)와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
소아열 등과 같은 것을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 직장(rectal) 또는 질(vaginal)을 위한 좌약은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 무자극의 첨가제를 화합물 또는 조성물과 혼합하여 제조할 수 있는데, 이는 장에서 녹아 약제를 방출하게 된다.
주사 가능한 제제, 예를 들면 살균 주사액(sterile injectableaqueous) 또는 유상의 현탁액(oleaginous suspension)은 적절한 분산제(dispering agent), 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하는 공지 기술에 따라 제조될 수 있다. 살균 주사제(sterile injectable preparation)는 살균 주사액 또는 무독성이고 주사용으로 허용가능한 희석제 또는 용제, 예를 들면 1,3-부탄디올(1,3-butanediol)과 같은 용액일 수 있다. 사용 가능한 운반제(vehicle) 및 용제 중에는 물, 링거액(Ringer's solution), 및 등장의 식염수(isotonic sodium chloride solution)가 있다. 또한, 오일로 고정된 살균제는 용제 또는 현탁 매개제(medium)로 유용하게 이용된다.
본 발명의 조성물은 유용한 첨가제, 예를 들면 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않아 주사용제로 적절하여 의약적으로 하용가능한 유기 또는 무기의 담체 기질(carrier substance)을 더 함유할 수 있다. 적절한 의약적으로 허용가능한 담체로는 예를 들면 물, 염 용액, 알코올, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토즈, 아밀로즈, 마그네슘 스테아레이트, 타르크(talc), 계면활성제(surfactant), 규산(silicic acid), 점성의 파라핀(paraffin), 향 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 페트로에트랄(petroethral) 지방산 에스테르, 하이드록시메틸-셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone) 등과 같은 것을 함유할 수 있다. 의약용 제제는 살균될 수 있으며, 원하는 바에 따라, 보조제, 예를 들면 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 윤활제(lubricant), 방부제(preservative), 살균제(sterilizer), 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는염, 완충제, 도색제, 미감 및/또는 향제 등이 혼합될 수 있다. 주사용제를 위한, 특히 적절한 운반제는 용액, 특히 유성의 또는 액상의 현탁액, 에멀젼, 또는 임플란트(implant) 등과 같은 용액으로 구성된다. 액상의 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 기질을 포함할 수 있는데, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 솔비톨(sorbitol) 및/또는 덱스트란(dextran) 등을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 안정화제(stabilizer)를 함유할 수 있다.
조성물은, 원하는 바에 따라 습윤제, 유화제 및/또는 pH 완충제를 소량 함유할 수 있다. 조성물은 액상 용액, 현탁액, 에멀젼, 당정(tablet), 환약(pill), 캡슐, 계속적으로 약제를 방출하는, 파우더일 수 있다. 조성물은 트리글리세라이드와 같은 통상적인 바인더 및 운반제와 함께 좌약으로 제조될 수 있다. 구강용은 약학적 수준의 만니톨(mannitol), 락토즈, 녹말, 마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate), 나트륨 당류(sodium saccharide), 셀룰로즈, 탄산 마그네슘(magnesium carbonate) 등과 같은 일반적인 운반제를 함유할 수 있다.
다양한 운반 시스템이 알려져 있고, 본 발명 화합물 및 조성물의 투여를 위하여 이용될 수 있는데, 예를 들면 리포좀, 마이크로버블, 에멀젼, 마이크로입자, 마이크로캡슐 등으로의 캡슐화를 포함한다. 요구되어지는 제제는 단일 단위로 또는 약제를 꾸준히 방출하는 형태로 투여될 수 있다.
조성물의 생물학적가능성(bioavailability)은 유용한 기술들, 예를 들면 적절한 첨가제 또는 인지질(phospholipid) 또는 계면활성제와 같은 제제 존재 하에서의 그라인딩(grinding), 밀링(milling), 스프레이 드라잉(spray dryin) 등을 이용하여 형태를 미분화(micronization)함으로써 증가시킬 수 있다.
나이트로세이티드(nitrosated) 및/또는 나이트로실레이티드(nitrosylated) COX-2 억제제 조성물 또는 위장 장해의 치료를 위한 본 COX-2 억제제의 바람직한 투여 방법은 경구 또는 흡입에 의한 것이다. 염증 또는 세균 감염의 치료를 위한 바람직한 투여방법은 경구적으로, 국부적으로, 경피적으로 또는 흡입에 의한 것이다.
본 발명 조성물 또는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 알칼리 메탈염, 및 자유산 및 자유 염기의 부가 염을 포함한다. 염의 본래 특성은 위험하지 않으며, 약학적으로 허용가능한 것이다. 적절한 약학적으로-허용가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 하이드로클로릭(hydrochloric), 하이드로믹(hydromic), 하이드로딕(hydrodic), 나이트릭(nitric), 카르보닉(carbonic), 술포릭(sulfuric) 및 인산(phosphoric acid) 등을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 적절한 유기산으로는 포르믹(formic), 아세틱(acetic), 프로피오닉(propionic), 숙시닉(succinic), 글리콜릭(glycolic), 글리코닉(glyconic), 락틱(lactic), 말릭(malic),타르타릭(tartaric), 시트릭(citric), 아스코르빅(ascorbic), 글루크로닉(glucuronic), 말레익(maleic), 퓨마릭(fumaric), 피루빅(pyruvic), 아스파틱(aspartic), 글루타믹(glutamic), 벤조익(benzoic), 안트라닐릭(antranilic), 메실릭(mesylic), 살리실릭(salicylic), p-하이드로벤조익(p-hydrobenzoic), 페닐아세틱(phenylacetic), mandelic(mandelic), 엠보닉(embonic, pamoic), 메탄술포닉(methanesulfonic), 에탄술포닉(ethanesulfonic), 벤젠술포닉(benznesulfonic), 판토테닉(pantothenic), 톨루엔술포닉(toluensulfonic), 2-하이드록시에탄올술포닉, 술파닐릭(sulfanilic), 알게닉(algenic), β-하이드록시부틸릭(hydroxibutylic), 시클로헥실아미노술포닉(cyclohexylaminosulfonic), 갈락타릭(galactaric) 및 갈락투로닉(galacturonic) 산 등과 같은 유기산의 앨리패틱(aliphatic), 시클로앨리패틱, 아로마틱, 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 술포닉 군을 포함하나 이제 한정하는 것은 아니다. 적절한 약제학적으로-허용가능한 염기 추가 염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슈므 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 유래하는 금속성 염 또는 1차, 2차 및 3차 아민, 시클로아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인(chloroprocane), 콜린(choline), 디데탄올아민, 에틸렌디아민으로부터 유래하는 유기염; 메글루민 (N-메틸글루카민 및 프로케인 등을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 이러한 모든 염들은 화합물과 적절한 산 또는 염의 반응에 의하여 상당하는 화합물로부터 유용한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
개인적인 요구가 다양하기 때문에, 화합물 및/또는 조성물의 효과적인 양을 위한 최적 범위의 결정은 본 기술 분야에 알려져 있다. 일반적으로, 본 발명의 당업자에 의하여 적용될 수 있는 화합물 및 조성물의 효과적인 양을 제공하기 위하여 요구되는 제제는 연령, 건강상태, 물리적 조건, 성별, 식이 상태, 체중, 환자의 기능장애의 정도, 치료의 횟수 및 기능장애 또는 질병의 상태 및 범위, 환자의 의학적 상태, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물에 대한 활성, 효과, 약물동력(pharmacokinetics) 및 독물 경력과 같은 약리학적 고려, 사용되고 있는 약제 운반 시스템, 및 약제 조합부로서의 화합물의 투여에 따라 변화할 수 있다.
특별한 장애 또는 조건의 치료를 위해 효과적인 나이트로세이티드(nitrosated) 및/또는 나이트로실레이티드(nitrosylated) COX-2 억제제 또는 원(parent) COX-2 억제제의 양은 장애 또는 상태의 특성에 달려 있으며, 상기의 Goodman 및 Gilman의 표준 클리닉 기술에 의하여 결정될 수 있다〔The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., (1995); Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Luis, Mo, (1993)〕. 또한, 제조를 위하여 사용되는 정확한 함량은 투여의 경로, 및 질병 또는 장애의 심한 정도에 달려 있으며, 물리적 및 환자의 조건에 의하여 결정된다.
약학적 조성물에서의 나이트릭 옥사이드 도너(donor)의 함량은 COX-2 억제제의 몰당량에 대하여 약 0.1∼10배의 양을 함유할 수 있다. 나이트로세이티드(nitrosated) 및/또는 나이트로실레이티드(nitrosylated) COX-2 억제제의 일반적인 매일의 복용량은 체중 1kg당 약 0.001mg∼140mg이고, 바람직하게는 0.005∼30mg이 좋으며, 또는 하루에 환자 1인당 액 0.5mg에서 7g이 좋다. 예를 들면, 염증은 체중 1kg당 및 1일당 약 0.01mg∼50mg 또는 1일당 약 0.5mg∼3.5h의 투여에 의하여 효과적으로 치료될 수 있다. 화합물은 그 투여에 있어서, 1일당 6회까지, 바람직하게는 1∼4회로 투여될 수 있으며, 가장 바람직하게는 1일당 1회 투여하는 것이 좋다. 효과적인 복용량은in-vitro또는 동물 모델 테스트 시스템에서 유도된 약제-반응 곡선으로부터 추정될 수 있으며, 상기 Physician's Desk Reference에서의 일반적으로 이용가능한 화합물을 위하여 설명된 바와 같은 또는 더 적은 양의 범위일 수 있다.
또한, 본 발명은 약제학적 화합물 및 조성물의 하나 또는 그 이상의 성분으로 체워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적인 키트를 제공하는데, 이는 여기에서 설명된 하나의 NO 및/또는 NO2 군 및 여기에서 설명된 하나 이상의 No donor와 광학적으로 대체될 수 있는 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제를 포함한다.
이러한 키트에는 치료용 제제 또는 조성물〔예를 들면, 스테로이드, NSAIDs, 5-리폭시게나제(lipoxygenase), (5-LO) 억제제, 류코트리엔(leukotriene) B4(LTB4) 수용체 안타고니스트(antagonist) 및 류코트리엔A4(LTA4) 하이드롤레이즈 억제제, 5-HT 아고니스트, HMG-CoA 억제제, H2 안타고니스트, 안티네오플라스틱 제, 안티플라텔렛 제, 디콘게스탄트, 디우레틱, 진정 또는 비진정의 안티-히스타민, 유도성 나이트릭 옥사이드 합성 억제제, 오피오이드(opioid), 아날게식(analgesics), 헬리코박터 파이로리 억제제, 양성자 펌프 억제제, 이소프로스탄 억제제 등〕, 조성물의 투여를 위한 장치, 및 제작을 조절하는 정부 행위에 의하여 설명되는 형태의 주의, 인간을 위한 사용, 판매 또는 제조의 대리에 의한 승인을 반영하는 약학적 또는 생물학적 산물의 판매가 추가될 수 있다.
다음의 비제한적인 실시예들이 기술되어, 당업자가 본 발명을 생산하고 사용할 수 있도록 한다. 각각의 실시예에서, 순간 크로마토그래피(flash chromatography)가 40 마이크론 실리카 겔(Baker)에서 수행되었다.
실시예 1:
4-{5-(4-클로로페닐)-3-[(니트로옥시)메틸]-3-하이드로피라졸릴]벤젠슐폰아미드.
1a.4-{5-(4-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸]-3-하이드로피라졸릴]벤젠슐폰아미드.
상기 화합물은 페닝 등의 J. Med. Chem., 40:1347-1365(1997), (상기 문헌의개시사항은 참고문헌 전체를 포함한다.) 실시예 14a에 기재된 바에 따라 합성되었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (s, lH), 4.79 (s, 2H).
lb.4-[5-(4-클로로페닐)-3-[(니트로옥시)메틸]-3-하이드로피라졸릴]벤젠슐폰아미드.
EtOAc (10mL)의 실시예 1a (348mg, 0.95mmol)의 생성물의 용액에 아세틱 언하이드라이드(acetic anhydride, 400 μL)과 HNO3(85 μl, 푸밍 fuming 90%)의 혼합물을 상온에서 5분 이상 첨가하였다. 사온에서 15분동안 반응을 일으켰다. 상기 혼합물을 과수용성 Na2CO3에 부었다. 수용성층을 EtOAc와 함께 추출하였다. 결합된 유기층이 Na2SO4에 의해 건조되어 응축되었다. 잔류물은 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 분류되어 2:1 Hex:EtOAc로 추출되고 상기 표제의 화합물 210mg(54%)를 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3)7.90 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.97 (s. 2H);l3C NMR(75MHz, CDCl3)δ146.2, l43.8, 142.4, l4l.2, 135.4, 130.0, 129.2, 128.2, 127.6, 127.5, 125.1, 109.2, 67.8.
실시예 2:
4-{5-[니트로옥시)메틸]-3-페닐이속사졸-4-일}벤젠슐폰아미드.
2a.4-[5-(하이드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일-]벤젠슐폰아미드.
상기 화합물은 특허출원 WO96/25405 (상기 문헌의 개시사항은 참고문헌 전체를 포함한다.), 실시예 10에 개시된 바에 따라 합성되었다.lH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.45 (mult, 9H), 5.71 (t, J = 5.3 Hz, lH), 4.52 (d, J : 4.5 Hz, 2H);13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ69.5, 160.7, 143,5, 132.6, 130.1, 129.8, 128,8, 128.3, 128.2, 126.0, 115.2, 53.3; 메스 스펙트럼 (APl-TIS),m/z331(MH+).
2b.4-{5-[니트로옥시)메틸]-3-페닐이속사졸-4-일}벤젠슐폰아미드.
응축된 HN03(40 μL, 0.90 mmol)을 0℃에서 EtOAc(0.3 mL)에 아세틱 언하이드라이드(200 μL, 2.1 mmol)를 서린지(syringe)에 의해 섞은 용액에 첨가하였고, 0℃에서 5분동안 휘저었다. 다음으로, EtOAc(0.1mL)내의 실시예 2a의 생성물(0.1g, 0.3 mmol)을 첨가하고 0℃에서 5분동안 휘저었다. 그 후, 최종 혼합물은 1:1 Hex:EtOAc로 추출하는 준비된 박층 크로마토그래피(PTLC)에 의해 분류되어 오일(oil)로소 상기 표제의 화합물(65 mg, 57%)을 얻는다. 상기 오일은 CH2Cl2(5 mL)에서 용해되고 용매는 상온에서 밤새 천천히 증발되어 상기 표제의 화합물을 백색결정으로 얻는다. mp 47-50℃.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.96(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.45(mult, 7H), 5.49 (s, 2H), 4.89(br s, 2H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ161.4, 160.5, 142.3, 133.0, 130.4, l3O.3, l28.9, 128.4, 127.2, l27.l, 119.5, 62.7; 메스 스펙트럼 (APl-TIS),m/z376(MH+).
실시예 3:
2-[l-메틸-4-(니트로소티오)-4-피페리딜]에틸3-(N-{[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]슐포닐}카바모일)프로파노에이트 시트레이트 솔트
3a.에틸2-{l-메틸-4-피페리딜리데인}아세테이트
n-BuLi (l.6M in Hex, 58.7 mL, 93.6mmol) 용액을 -78℃, N2에서 THF(30 mL)에 트리에틸 포스포노아세테이트(triethyl phosphonoacetate, 17.5g, 78.0mmol)를 섞은 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 30분동안 휘젓은 다음에 THF(20mL)의 4-N-메틸피페리돈(8.8g, 78.0mmol) 용액이 첨가되었다. 냉각 욕조(cold bath)를 제거하고 상기 혼합물을 상온에서 2시간동안 휘저었다. 물(250mL)을 첨가하고 그 혼합물을 EtOAc(3xl00 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 Na2SO4에 의해 건조된다. 용매가 증발하여 상기 표제의 화합물(13.2g, 92%)이 얻어진다.lH NMR(300 MHz, CDCl3) δ5.64(s, 1H), 4.14(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.00 (t,J = 5.1Hz, lOH),2.32-2.53 (mult, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.27(t, J = 7.1Hz, 3H);l3C NMR(75MHz, CDCl3) δ1.664, 158.6, 114.2, 59.5, 56.7, 56.1, 45.7, 36.7, 29.3, 14.2.
3b.에틸2-{l-메틸-4-(페닐메틸티오)피페리딜}아세테이트
피페리딘(35mL) 내에 실시예 3a(13.2g, 72.01mmol)의 생성물 및 벤질머캡탄(benzylmercaptan; 8.4mL, 72.01mmol)을 100℃에서 12시간동안 가열한 다음 상온까지 냉각시켰다. 물(50mL)를 첨가하고 수용성 층을 EtOAc(3x100mL)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 층들은 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 1:9 MeOH:CH2Cl2로 추출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 상기 표제의 화합물(11.7g, 53%)을 점성 액체로 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.18-7.34(mult, 5H), 4.l7(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.46-2.54 (mult, 4H), 2.29(s, 3H), 1.83-1.95 (mult, 4H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H).
3c. 2-[l-메틸-4-(페닐메틸티오)-4-피페리딜]에탈-l-올
헥산(83mL, 83mmol)의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 -78℃, N2에서 THF(40mL)에 실시예 3b의 생성물(11.7g, 38.74mmol)을 섞은 용액에 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 상기 혼합물을 1.5시간동안 휘저었다. 고체 Na2SO4ㆍ10H2O(3g)을 두꺼운 침전물이 형성될 때까지 스터링(stirring)하면서 비율에따라 첨가한다. CH2Cl2(100mL)의 10% MeOH를 첨가하고 그 혼합물을 여과하였다. 고체를 CH2Cl2(100mL)에 10% MeOH를 추가한 용액으로 세척하고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 1:9 MeOH:CH2Cl2로 추출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피로 분류되어 상기 표제의 화합물(5.2g, 50.6%)을 고체로 얻었다.lH NMR(3OOMHz, CDCl3) δ7.20-7.35 (mult, 5H), 3.86 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.50-2.57 (mult, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.88(t, J =6.5Hz, 2H), 1.65-1.84(mult, 4H).
3d.2-[l-메틸-4-(니트로소티오)-4-피페리딜]에탄-l-올
실시예 3c의 생성물(7.8g, 29.38mmol)을 THF(50mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시키고 액체 NH3(~100mL)를 첨가하였다. 나트륨 금속(2g)을 첨가하여 푸른색이 10분동안 유지되도록 하였다. 고체 NH4Cl(~5g)을 첨가하여 탈색시키고 냉각 욕조를 제거한 다음 암모니아를 증발시켰다(12시간). 에테르(100mL)를 연한 황색의 고체에 첨가하고 Et2O(10mL)의 HCl을 상기 용액이 산성이 될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 냉각기에 30분동안 방치하였다. 형성된 고체를 여과(filtration)에 의해 제거하고 Et2O(50mL)로 세척하였다. 잔류물을 MeOH(100mL)로 분쇄하고 용해되지 않은 고체는 여과에 의해 제거하였다. 용매는 25mL로 응축되었고 농축된 HCl(2mL)를 첨가하였다. 90% t-BuONO(3.1mL, 23.7mmol)을 주입기(syringe)로 첨가하였다. 그 결과 생성된 녹황색의 용액을 상온에서 20분동안 휘젓은 다음 얼음 부스러기(5g) 위체부었다. 10% Na2CO3(10mL)를 첨가하고 그 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 결합된 유기물은 Na2SO4에 의해 건조되고 응축되어 상기 표제의 화합물(3.6g, 60%)을 녹색의 오일로 얻었다.lH NMR(300MHz, CDCl3) δ3.88(t ,J = 6.9Hz, 2H), 2.25-2.95(mult, l3H), 2.30(s, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ62.5, 58.5, 57.8, 51.5, 46-1, 36.4.
3e.4-[5-(메틸)-3-페닐이속사놀-4-일]벤젠슐폰아미드.
상기 화합물은 WO96/25405, 실시예 1의 기재에 따라 합성되었다. 상기 문헌의 개시사항은 그 문헌의 참고문헌 전체를 포함한다. mp 170℃.1H NMR(300MHz, CD3CN) δ7.90(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.39-7.49(mult, 7H), 5.48(s, 2H), 2.50(s, 2 H); 메스 스펙트럼(APl-TIS), m/z 315(MH+),
3f.2-[l-메틸-4-(니트로소티오)-4-피페리딜]에틸3-(N-{[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]슐포닐)카바모일)프로파노에이트.
CH2Cl2(10mL) 내에 실시예 3d의 생성물(0.21g, 1.03mmo1), 실시예 3e의 생성물(0,43g, 1.03mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 0.05g)을 섞은 용액에, 고체 DCC(0.34g, 164mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 24시간 교반하였다. 형성된 침전물은 여과에 의해 제거되었고 여과액(filtrate)은 감압하에서 응축되었다. 미정제의 생성물은 1:1 EtOAc:Hex과 후에 1:9 MeOH:CH2Cl2로 추출되는 실리카 겔에서 크로마토그래피로 분류된다. 이렇게 하여 상기 표제의 화합물(178mg, 29%)을 녹색 거품으로 만든다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.94(d,J = 8.2Hz, 2H), 7.22-7.39(mult, 7H), 4.47-4.57(mult, 2H), 3.56-3.60(mult, 2H), 3.15-3.25(mult, 2H), 2.45-2.90(mult, 10H), 2,42(s, 6H);l3C-NMR(75MHz, CDCl3) δ178.5, 173.4, 167.1, 16l.0, 143.0, 133.5, 129.7, 129.5, 128.6, 128.5, 128.4, 126.7, 114.9, 60.0, 56.2, 51.7, 45.5, 41.0, 33.9, 31.8, 30-3, 11.6; 메스 스펙트럼(APl-TIS), m/z 601(MH+).
3g.2-[l-메틸-4-(니트로소티오)-4-피페리딜]에틸3-(N-{[4-(5-메틸-3-페닐이속사놀-4-일)페닐]슐포닐}카바모일)프로파노에이트 시트레이트 솔트.
MeOH(0.2mL)의 시크르산(65mg, 0.34mmol)을 EtOAc(0.8mL) 및 MeOH(0.4mL)에 용해된 실시예 3f의 생성물(170mg, 0.28mmol)에 첨가하였다. 녹색의 용액을 결정화시키기위하여 -20℃에서 48시간을 방치하였다. 용매를 따라 내고 고체를 감압하에서 16시간동안 건조시켜 상기 표제의 화합물(124mg, 55%)을 윤기있는 녹황색 결정으로 얻었다. mp 82-84℃(decom).1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.16(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.52-7.60(mult,7H), 4.43(t,J=6.4Hz,2H), 3.15-3.25(mult,2H), 2.50-2.99(mult, 22H); 메스 스펙트럼(API-TIS), m/z 601(MH+).
실시예 4: (2-{l-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}에틸)니트로옥시
4a. 2-{l-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}에탄-l-올
THF(90mL)의 인돔에타신(indomethacin; 10g, 28mmol) 용액을 얼음 욕조에 담가두고 내부 온도를 10-15℃로 유지하였다. 이 용액에 BF3-Et2O(30mL, 230mmol)를 5분이상 첨가하였고, 그 결과 침전물이 형성되었다. 소듐 보로하이드라이드(Sodium borohydride; 4,2g, 110mmol)를 일부분씩 떼어넣는 방식으로 10분이상 첨가하여 그 결과 격렬한 비등(effervescence)이 발생하였다. 가스 방출이 가라앉은 후 플라스크를 마개로 막고 상온까지 데워졌다. 한시간 후 바늘을 통해 압력이 새게 하였다. 불균질의 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시키고 포화 NaHCO3를 첨가하여 급냉시켰다. 생성물 유상액(emulsion)을 깨기 위하여 혼합물을 lN HCl을 사용하여 산성으로 만들고 Et2O:Hexane (270mL)의 3:1 혼합물로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 Na2SO4에 의해 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 Hex:EtOAc(80mL)의 3:1 혼합물에 녹였다. 상온까지 냉각시키자 결정이 형성되었다. 결정화는 -20℃까지 냉각시켜 완료되었다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 차가운 3:1 Hex:EtOAc(2 x 25), 헥산(1 x 25)으로 세척하고 진공중에서 건조되었다. 이렇게 하여 상기 표제의 화합물(4.5g, 49%)을 백색 고체로 얻었다. mp 113-115℃.lH-NMR (300MHz, CDCl3) δ7.24 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.06 (d,J = 9.1 Hz, lH), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, lH), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 2.4 및 8.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); 메스 스펙트럼(APl-TIS) m/z 330 (MH+). Anal calcd for C19H20ClNO2:C, 69.19; H, 6.11; N, 4.25; Cl, 10.75. Found: C, 68.98; H, 6.30; N, 4.08; CI, 10.60.
4b. 3-(2-브로모에틸)-l-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸인돌
톨루엔(1 mL)내의 실시예 4a의 생성물(160 mg, 0.5 mmol)에 PBr3(17μL, 0.18mmol). 반응 혼합물을 100℃에서 10분동안 가열한 다음 상온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물은 EtOAc 및 lN HCl로 나뉘어졌다. 수용성 층이 EtOAc (1 x l0)로 추출되었다. 결합된 유기층은 H2O (1 x 10), 소금물 (2 x 10)로 세척되었고, Na2SO4에 의해 건조되고 증발되었다. 그리하여 상시 응고되어 있는 상기 표제의 화합물(170 mg, 87%)을 얻었다. 이 물질은 더이상 정제되지 않고 다음 반응에 사용되었다.1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.24 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.06 (d,J = 9.1Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 2.4 및 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
4c. (2-{l-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}에틸)니트로옥시
실시예 4b의 생성물(170 mg, 0.43 mmo1)이 CH3CN (6mL)에서 용해되었다. AgNO3(85 mg, 0.5 mmol)의 첨가는 침전물이 즉시 형성하게 하였다. 20분 후에, 반응물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과되어 응축되었다. 잔유물은 5:1 Hex:EtOAc로 추출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 그리하여 상기 표제의 화합물(90 mg, 56%)을 백색의 결정질 고체로 얻었다.lH-NMR(3OO MHz, CDCl3) δ7.23 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, lH), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79(dd, J = 2.4 및 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4,60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H); 메스 스펙트럼(APl-TIS): m/z 375 (MH+). Anal calcd for C19Hl9ClN2O4:C, 60.88; H, 5.11; N, 7.47; Cl,9.46. Found: C, 60.89; H, 5.23; N, 7,36; Cl, 9.58.
실시예 5:
l-[3-(4-플로로페닐)-7-(니트로옥시메틸)(3a-하이드로이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-일]-4-(메틸슐포닐)벤젠
5a.l-[3-(4-플로로페닐)-7-(하이드록시메틸)(3a-하이드로이미다졸로[l,2-a]피리딘-2-일)]-4-(메틸슐포닐)벤젠
상기 화합물은 특허출원 WO96/31509 (상기 문헌의 개시사항은 참조문헌 전체를 포함한다), 실시예 15에 기재된 공정에 따라 준비되었다.lH-NMR(3OO MHZ, CDCl3) δ7.80-7.87 (m, 5H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 6.82-6.86 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.04 (s, 3H); 메스 스펙트럼(APl-TIS) m/z 397 (MH+).
5b.l-[3-(4-플로로페닐)-7-(니트로옥시메틸)(3a-하이드로이미다졸로[l,2-a]피리딘-2-일)]-4-(메틸슐포닐)벤젠
실시예 5a의 생성물(210mg, 0.52mmol)의 부유물은 아세틱 언하이드라이드 (393μL, 4.16 mmol) 및 질산(nitric acid; 110μL, 2.61mmol)의 얼음같이 차가운 혼합물에 첨가되었다. 그 결과 생성된 혼합물은 10℃까지 데워졌고 1시간동안 교반되었다. 다음으로, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석되었고 차가운 포화 소듐 비카보네이트 용액(sodium bicarbonate solution) 및 소금물로 세척되어, 언하이드러스 소듐 슐페이트(anhydrous sodium sulfate)에 의해 건조되고 진공중에서 응축되었다. 잔유물은 헥산/에틸 아세테이트 (2:1) 혼합물에 부유시키고 이를 여과하여 상기 표제의 혼합물을 230 mg (수율 99 %)의 오렌지색의 고체를 얻었다. m.p. 145-147℃.lH-NMR(300MHZ,CDCl3) δ8.07-8.12 (d,1H,J = 7.0Hz), 7.82-7.56 (m, 4H), 7.48-7.56(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 6.95-7.01(t,1H,J = 7.0Hz), 5.96 (s, 2H), 3.12 (s, 3H).
실시예 6:에틸 6-클로로-8-[(니트로옥시)메틸]-2-(트리플로로메틸)-2H-크로멘-3 카복시레이트
6a. 에틸 6-클로로-8-포밀-2-(트리플로로메틸)-2H-크로멘-3 카복시레이트
상기 화합물은 특허출원 W098/47890(상기 문헌의 개시사항은 참고문헌 전체를 포함한다), 실시예 76에 기재된 바와 같이 합성되었다.lH-NMR(300MHz, CDCl3) δ10.39(s, lH), 7.79 (s, lH), 7.69(s, lH), 7.40(s, lH), 5.86(q, J = 6.6Hz, lH), 4.31-4.44(mult, 2H), 1.37(t, J = 7.1Hz, 3H);l3C-NMR(75MHz, CDCL3) δ 186.3, 163.0, 153.5, 134.4, 134.1, l3O.l, 128.4, 125.0, 124.8, l2l.8, 121.0, 119,2, 7l.1(q, JC-F= l34Hz), 62.0, 14.1.
6b. 에틸 6-클로로-8-(하이드록시메틸)-2-(트리플로로메틸)-2H-크로멘-3 카복시레이트
Na(OAc)3BH (2.4 g, 11.2 mmol)를 CH2Cl2(50 mL)에 실시예 6a의 생성물 (1.5g, 4.5mmol)을 섞은 용액에 첨가하고, 그 결과 생성된 용액을 상온에서 3일동안 교반하였다. 상기 용액을 물(100 mL)에 붓고, CH2Cl2층이 분리되었고 수용성 층이 CH2Cl2(2 x 25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층들은 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매를 감압하에 증발시켰고 미정제된 물질이 EtOAc:Hexne (1:5)로 추출하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 분류되어 상기 표제의 화합물(1.2g, 79%)을 백색 고체로 얻었다. mp 98-100℃.lH-NMR(300MHz, CDCl3) 7.66(s, 1H), 7.41(d, J = 2.3Hz, lH), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.7 Hz, lH), 4.71 (d, J : 5.5 Hz, 2H), 4.26-4.70(mult, 2H), 2.06-2.10 (br mult, lH), 1.15-1.21 (mult, 3H);l3C-NMR(75MHz, CDCl3) δ163.4, 146.7, 135.7, 131.2, 130.3, 127.7, 127.6, 121.3, 120.1. 118.0, 70.6 (q, JC-F= 133 Hz), 61.7, 59,6, 14.1; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 354 (M+NH4 +). Anal. Calcd for C14H12ClF3O4: C, 49.94; H, 3.59; F, 16.93; Cl, 10.53. Found: C, 49.83; H, 3.52; F, 17.10; Cl, 10.77.
6c. 에틸 6-클로로-8-[(니트로옥시)메틸]-2-(트리플로로메틸)-2H-크로멘-3 카복시레이트
HNO3(340 μL, 3.6 mmol) 증기를 0℃에서 주입기를 통해 EtOAc (10 mL)에 아세틱 언하이드라이드(1.12 mL, 11.8 mmo1)를 섞은 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물은 0℃에서 5분동안 교반되었다. 다음으로, EtOAc(10mL) 내에 실시예 6b의 생성물(0.5g, 1.49mmol)을 첨가하고 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음같이 차가운 포화 NaHCO3(25mL)에 붓고 잘 흔들었다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4에 의해 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 헥산(15mL)에 용해되어 있는 점성 오일을 얻었다. 그 결과 생성된 용액을 -20℃에서 12시간을 냉각기에 방치하여 상기 표제의 화합물(0.44g, 77%)를 얻었다. mp 53℃.lH-NMR(300MHz, CDCL3) δ7.65 (s, lH), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, lH), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.78 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4.28-4.38 (mult, 3H), 1.35 (t,J = 7.1Hz, 3H);l3C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ163-0, 150.0, 135.0, l33.O, 130.0, 127.6, 125,0, 121.8, 121.1, 120.8, 118.8, 71.3(q, JC-F= 133 Hz), 68.0, 61.8, 14; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 399 (M+NH4 +). Anal. Calcd for Cl4H11ClF3O6: C, 44.06; H, 2.90; F, 14.93; Cl, 9.29; N, 3.67. Found: C, 44.00; H, 2.85; F, 14.83; Cl, 9,14; N, 3.57.
실시예 7: 2-{l-[(4-클로로페닐)카보닐]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}-N-(2-메틸-2-(니트로소티오)프로필)아세타미드
7a. 2-{l-[(4-클로로페닐)카보닐]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}-N-(2-메틸-2-슐파닐프로필)아세타미드
THF(50mL) 내의 인도메타신(indomethacin; 3.6g, 10mmol) 및 Et3N(1.5mL, 11mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. i-부틸 클로로포메이트(1.5mL, 11mmol)를 적량(適量)으로 첨가하였고 반응이 20분간 교반되었다. 그 결과 생성된 용액에 DMF(20mL) 내의 1-아미노-2-메틸-2-프로판에티오.HCl(1.4g, 10mmol) 및 Et3N(1.5mL, 11mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물은 2시간동안 차갑게 유지되었고, 상온까지 데워지고 한시간동안 교반되었다. 상기 혼합물은 Et2O 및 묽은 HCl 사이에 분할되었다. 유기층을 분리하고 포화 NaHCO3, 소금물로 세척하고, 여과하고 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매의 증발은 EtOAc로부터 결정화되어 백색 고체의 상기 표제의 화합물(1.1g, 25%)을 제공하는 잔유물을 제공한다. mp 177-178℃.lH-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2,3 Hz, lH), 6.91 (d, J = 9.0Hz, lH), 6.71 (dd, J = 2.5 및 9.1Hz, 1H), 6.10(br t, J = 6,3Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.36 (s, lH), 1.26(s, 6H); 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 445(447) MH+(l-Cl).
7b. 2-{l-[(4-클로로페닐)카보닐]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}-N-(2-메틸-2-(니트로소티오)프로필)아세타미드
실시예 7a의 생성물(25mg, 0.056mmol)을 CH2Cl2(1mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2내의 t-BuONO(7.5μL, 0.056mmol) 용액을 적량(適量)으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분간 교반하면서 상온까지 데워졌다. 용매의 증발은 녹색의 결정질 고체인 상기 표제의 화합물(25mg, 100%)를 제공한다. mp 122-125℃ dec.lH-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, lH), 6.82(d, J = 2.5 Hz, lH), 6.78 (dd, J = 2.5 및 9,1 Hz,1H), 5.96 (br t, J = 6.4 Hz, lH), 3.97(d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 491(493) M+NH+(l-Cl).
실시예 8: 에틸(2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]-2-[2-(니트로옥시)에틸]프롭-2-에노에이트
8a.에틸(2Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]프롭-2-에노에이트
상기 화합물은 미국 특허 5,807,873호(상기 문헌의 개시사항은 참고문헌 전체를 포함한다), 실시예 64에 기재된 바와 같이 합성되었다. mp 126℃.lH-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.93 (dd,J = 1.75 및 8.3 Hz, 2H), 7.46(dd, J = 1.78 및 6.7 Hz, 2H), 7.25-7.30 (mult, 2H), 7.04-7.09 (mult, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.1Hz, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ170.2, 145.6, 144.6, 140.0, 139.5, 134.2, 132.7, 130.3, 129.9, 128.5, 127.6, 61.3, 61.1, 44.4, 35.0, 13.6; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 409 (MH+), 426 (MNH4 +). Anal. Calcd for C20H21ClO5S: C, 58.75; H, 5.18; Cl, 8.67; S, 7.84. Found: C, 58.64; H, 5.02; Cl, 8.80; S,7.79.
8b. 에틸(2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]-2-[2-(니트로옥시)에틸]프롭-2-에노에이트
CHCl3(20mL)의 실시예 8a의 생성물(2.02g, 4.95mmol)의 부유물이 적량(適量)으로 -12℃에서 아세틱 언하이드라이드(3.71mL, 4.04g, 39.6mmol) 및 90% 질산 증기(1.03mL, 1.56g, 24.8mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 생성물 용액은 -12℃에서 1시간동안 교반되었다. CH2Cl2(30mL)가 첨가되고, 얼음같이 차가은 포화 NaHCO3로 세척되고, Na2SO4에 의해 건조되고, 여과되었다. 용매의 증발은 1:2 Hexane:CH2Cl2로부터 결정화되어 백색 고체인 상기 표제의 화합물(1.82g, 82%)을 제공하는 잔유물을 제공한다. mp 127-128℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.97 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27-7.31 (mult, 2H), 7.03-7.08 (mult, 2H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J : 7.1 Hz, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ168.8, 147.6, 145.3, 140.5, 139.2, 134.6, 129.9, 129.8, 129.4, 128.7, 128.0, 70.8, 61.4, 44.5, 29.9, 13.6; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 471 (MNH4 +). Anal. Calcd for C20H20ClNO7S: C, 52.92; H, 4.44; N, 3.09; C1, 7.81; S, 7.06. Found: C, 52.91; H, 4.35; N, 2.93; Cl, 7.89, S, 7.20.
실시예 9: (2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]2-[2-(니트로옥시)에틸]프롭-2-에노익 액시드
9a. (2Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]프롭-2-에노익 액시드
NaOH(1.5N의 6.4mL, 0.38g, 9.6mmol)를 적량(適量)으로 0℃에서 EtOH(80mL) 내의 실시예 8a의 생성물(3.62g, 8.87mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성물 황색 용액을 상온에서 2시간 교반하였다. 용매의 증발 후에, 잔유물은 물에 용해되었고 EtOAc로 세척되었다. 얼음 부스러기가 수용성 층에 첨가되어 10% HCl로 ~pH=4까지 산성화되었고, EtOAc로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되었고, 여과되었다. 용매의 증발은 EtOAc:Hex:CH2Cl2로부터 결정화되어 백색고체인 상기 표제의 화합물(2.79g, 82%)을 얻는 잔유물을 제공한다. mp 144-145℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ7.98 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7.29-7.32 (mult, 2H), 7.16-7.19 (mult, 2H), 3.71 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H);l3C NMR(75MHz, CDCl3) δl73.l, 147.4, l45.l, l4l.4, 141.2, 134.9, 134.3, 131.4, 131.3, 129.4, 128.7, 61.3, 61.3, 44.3, 36.3; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 363 (M-H2O), 381 (MH+), 398 (MNH4 +). Anal. Calcd forCl8Hl7ClO5S: C, 56.77; H, 4.50; Cl, 9.31; S, 8.42. Found: C, 56.64; H, 4.44; Cl, 9.40; S, 8.18.
9b. (2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]2-[2-(니트로옥시)에틸]프롭-2-에노익 액시드
CHCl3(54mL)의 실시예 9a의 생성물(1.37g, 3.66mmol)의 부유물이 적량(適量)으로 -12℃에서 아세틱 언하이드라이드(2.72mL, 2.94g, 28.8mmol) 및 90% 질산 증기(0.76mL, 1.14g, 18.0mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 생성물 용액은 -12℃에서 30분동안 교반되었다. CH2Cl2(25mL)가 첨가되었고, 물로 세척되었고, Na2SO4에 의해 건조되었고, 여과되었다. 용매의 증발은 EtOAc:Hexane:CH2Cl2로부터 결정화되어 백색 고체인 상기 표제의 화합물(0.9g, 59%)을 제공하는 잔유물을 제공한다. mp 143-144℃.1H-NMR(300MHz/CDCl3) δ7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.27-7.32(mult, 2H), 7.07-7.11 (mult, 2H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H);l3C NMR(75MHz, CDCl3) δ172.8, 150.9, 145.4, l4O.7, 138.7, l35.1, 129.8, 129.7, 129.0, 128.1, 127.7, 70.8, 44.5, 30.0; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 443 (MNH4 +). Anal. Calcd for C18H16ClNO7S: C, 50.77; H, 3.79; N, 3.29; Cl, 8,33; S, 7.53. Found: C, 50.87; H, 3.67; N,3.67; Cl, 8.26, S, 7.43,
실시예 10: (2Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-N-[2-메틸-2(니트로소티오)프로필]-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]프롭-2-에나미드
10a. (2Z)-3-(4-클로로페닐)-N-[2-메틸-2-슐파닐프로필)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]-2-[2-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)에틸]프롭-2-에나미드
드라이 THF(10mL) 내에 실시예 9a의 생성물(0.5g, 1.32mmol) 및 이미다졸(0.18g, 2.63mmol)의 용액에 드라이 THF(10mL)의 t-부틸디메틸-클로로실란 (0.4g, 2.63mmol)의 용액을 상온에서 적량(適量)으로 첨가하였다. 그 결과 생성된 백색 부유물은 16시간동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc 및 포화 NaHCO3사이에 분류된다. 유기층이 분리되고, 10% HCl로 세척되고, Na2SO4에 의해 건조되고, 여과되어, 진공중에서 응축되어 더이상 정제되지 않고 다음 공정에 사용되는 백색 거품의 1:1 모노:디실리레이티드 생성물을 제공한다. 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 495 및 609 (MH+). 백색 거품 전체는 THF(10mL) 내에 용해된다. 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드(0.70g, 1.58mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.16g, 1.32mmol)이 상온에서 첨가되었다. 5분후에, THF(2mL) 내의 1-아미노-2-메틸-2-프로판에티올(0.15g, 1.41mmol)을 적량(適量)으로 첨가하였다. 그 결과로 생성된 옅은 황색 용액을 상온에서 2.5시간동안 교반하였다. 용매의 증발은 1:1 EtOAc:Hexane을 추출하여 실리카 겔에서 크로마토그래피로 분류되는 잔여물을 제공하여 백색 거품인 상기 표제의 화합물(0.28g, 37%)을 제공하는 잔유물을 제공한다.lH-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.91 (t, J = 6.2 Hz, lH), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.64 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.11 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.09 (s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ170.2, 145.9, 140.2, 139.8, 139.4, l37.9, 134.4, 130.9, 130.6, 129.1, 127,4, 60.6, 60.4, 53.5, 52.7, 44.6, 44.5, 35.0, 29.9, 26,1, 21.1, l8.4, 14.3, -5.2; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 582 (MH+). Anal. Calcd for C28H40ClNO4S2Si: C, 57.76; H, 6.92; N, 2.41. Found: Cl 57.79; H, 6.67; N, 2.30.
10b. (2Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-N-[2-메틸-2-슐파닐프로필)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]프롭-2-에나미드
THF(10mL) 내에 실시예 10a의 생성물(225g, 0.39mmol)의 용액에 0℃에서 트리플로로아세틱 액시드(129μL, 1.67mmol)을 적량(適量)으로 첨가하였다. 여기에 테트라부틸암모늄 플로라이드(THF 1M 용액의 385μL, 0.39mmol)을 적량으로 첨가하였다. 생성된 용액은 점차 상온까지 데우고 25시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc(50mL) 및 얼음같이 차가운 1% HCl 사이에 분할되었다. 유기층이 분리되었고, Na2SO4에 의해 건조되었고, 여과되었다. 용매를 증발시키고 잔유물은 5% MeOH:CH2Cl2로 추출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피로 분류되어 백색 거품인 상기 표제의화합물(175mg, 97%)을 얻었다. mp 62-64℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (a, J : 8.5 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05 (t, J : 6.1 Hz, lH), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.16 (s, 6H);l3C NMR(75MHz, CDCl3) δ171.1, 145.8, 141.1, 140.0, 138.8, 137.3, 134.7, 130.5, 130.4, 129.2, 127.8, 61.0, 52.9, 44.7, 44.6, 34.9, 30.0; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 468 (MH+).
10c. (2Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-N-[2-메틸-2(니트로소티오)프로필)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]프롭-2-에나미드
1:1 MeOH:CH2Cl2(1.2mL)의 t-부틸 니트라이트(90%용액의 0.2mL, 158mg, 1.53mmol) 용액에 0℃에서 1:1 MeOH:CH2Cl2(2mL) 내의 실시예 10b의 생성물(156mg, 0.33mmol) 용액을 적량으로 첨가하였다. 생성된 용액은 암실에서 30분동안 교반되었다. 추가로 t-부틸 니트라이트(90%용액의 0.15mL, 188mg, 1.15mmol)를 첨가하였고 생성물인 녹색 용액은 0℃에서 추가로 30분간 더 교반한 다음 상온에서 20분간 교반하였다. 진공중에서 휘발물이 제거되고 잔유물은 1:1 EtOAc:CH2Cl2로 추출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피로 분류되어 녹색 고체인 상기 표제의 화합물(95mg, 58%)을 얻었다. mp 150-153℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J = 8,3 Hz, 2H),7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 1.9 및 6.6 Hz, 2H), 7.09-7.12 (mult, 2H), 6.40 (br t, J = 6.3 Hz, lH), 3.86 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H);13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ171.4, 145.8, 141.2, 139.8, 138.8, 136.9, 134.5, 130.5, 130.3, 129.0, 127.6, 60.5, 56.5, 44.5, 34.7, 26.8; 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 467 (M-NO), 497 (MH+).
실시예 11: l-[5-메틸-l-(2-메틸-2-(니트로소티오)프로필)피롤-2-일]-4-(메틸슐포닐)벤젠
11a. l-(4-메틸티오페닐)펜탄-l,4-디온
4-(메틸티오)벤잘디하이드(20mL, 150mmol)), 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(7g, 30mmol), 메틸 비닐 케톤(15mL, 180mmol), 및 Et3N(21mL, 150mmol)을 플라스크에 두고 80℃에서 오일 욕조에 담갔다. 초기의 자주색 용액은 30분이 지나자 오렌지 색으로 변했다. 상기 용액을 상온으로 냉각시키고, EtOAc(30mL)를 여과에 의해 제거된 침전물 티아졸륨 솔트(thiazolium salt)에 첨가하였다. 필터 케이크(filter cake)를 뜨거운 EtOAc(2 x 30mL)로 세척하였다. 결합된 마더 리쿼(mother liquor)와 와쉬(washes)는 잔유물이 43g이 되도록 응축되었다. 잔유물은 뜨거운 1:1 Hexane:EtOAc(100mL)에 녹이고, 이를 냉각시켜 고체로침전시켰다. 이 고체를 글래스 프릿(glass frit) 위에 격리시키고 뜨거운 4:1 Hexane:EtOAc(50mL)로 세척하였다. 이러한 열간 세척으로부터 상기 표제의 화합물(16.4g, 49%)을 황갈색 고체로 침전시켰다. mp 72-73℃.lH,-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 223 (MH+). Anal. Calcd. for C12Hl4O2S: C, 64.84; H, 6.35; S,14.42. Found C, 64.68; H, 6.19; S, 14.24..
11b. l-[4-(메틸슐포닐)페닐]펜탄-l,4-디온
실시예 11a의 생성물(16.4g, 74mmol)을 CH2Cl2(300mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 고체 70% m-클로로퍼벤조익 액시드(37g, 150mmol)를 5분이 지나서 첨가하였다. 첨가를 종료한 후에 냉각 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반하면서 상온까지 데웠다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고 CH2Cl2(2 x 50mL)로 세척하였다. 결합된 유기 여과액은 1M의 Na2CO3로 세척되었고, Na2SO4에 의해 건조되어 응축되었다. 잔유물은 EtOAc(200mL) 및 1M의 Na2CO3(50mL) 사이에 분할되었다. 고체를 수용성 층에 유지시키고 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 수용성 층은 여과되어 진공중에서 건조된 후 상기 표제의 화합물(8.9g)을 얻었다. 결합된 유기층들은 물, 브라인(brine)으로 세척되었고, Na2SO4에 의해 건조되었고, 응축되어 부가의 표제 화합물(6.5g)을 얻었다. 상기 표제의 화합물의 전체 수율은 15.4g, 82%이었다. mp 132-133℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.27 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.26 (s, 3H); 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 255 (MH+). Anal. Calcd. for C12Hl4O4S: C, 56.68; H, 5.55; S, 12.61. Found: C, 56.39; 5.40; S, 13.36.
11c. l-[5-메틸-l-(2-메틸-2-슐파닐프로필)피롤-2-일]-4-(메틸슐포닐)벤젠
실시예 11b의 생성물(2g, 7.9mmol), NaOAc(1.3g, 16mmol), 및 1-아미노-2-메틸-2-프로판티올.HCl(1.2g, 8.7mmol)을 HOAc(15mL)에 첨가하였고 3시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되어 HOAc를 감압하에서 제거되었다. 잔유물은 EtOAc(40mL) 및 1N Na2CO3(15mL) 사이에 분할되었다. 유기층이 분리되어 1N Na2CO3, 브라인으로 세척된 다음 Na2SO4에 의해 건조되어 응축되었다. 잔유물은 뜨거운 MeOH(5mL)로부터 결정화되어 상기 표제의 화합물(1.6g, 63%)을 오렌지의 황갈색 고체로 얻었다. mp 124-126℃.lH-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.22 (d,J = 3,6 Hz, 1H), 6.03(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.24 (br, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1,55 (s, 1H), 1.04 (s, 6H); 메스 스펙트럼(API-TIS) m/z 324 (MH+).
11d. l-[5-메틸-l-(2-메틸-2-(니트로소티오)프로필)피롤-2-일]-4-(메틸슐포닐)벤젠
실시예 11c의 생성물(100mg, 0.31mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2(1mL) 내의 t-BuONO(40mL, 31mmol) 용액을 적량(適量)으로 첨가하였다. 첨가를 종료한 후에 반응 혼합물을 상온까지 데우고 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔유물을 2:1 Hexane:EtOAc로 추출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피로 분류하였다. 이를 통해 출발물질과 원하는 생성물의 1:3 혼합물(67mg, 61%)을 얻었다. 이 혼합물의 일부는 t-BuONO와 반응하여 상기 표제의 화합물을 검은색 거품으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.89(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.22(d,J=3.6 Hz, 1H), 6.05(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.60-5.00(br, 2H), 3.15(s, 3H),2.39(s,3H), 1.6-2.0(br s, 6H); 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 353(MH+).
실시예 12: 3-{4-[1-메틸-1-(니트로소디오)에틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3 yl} 프로필(2Z)-4-아세틸록시-2-(4-플르오르페닐)-3-[4(메틸술포닐) 페닐]-부트-2-에노에이트
12a. 3-(4-플르오르페닐)-4[4-(메틸술포닐)페닐]-5-하이드로푸란-2-one
상기 합성물은 특허 EP 0 788 476 B1( 개시된 부분은 전문이 참조란에 첨부됨)에 나와 있는 방식에 따라 합성된다. mp 163℃.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.94(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38-7.43 (mult, 2H), 7.06-7.27(mult, 2H), 5.18H(s, 2H), 3.08(s, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ172.5, 165.0, 161.7, 153.7, 142.2, 136.3, 131.4, 131.3, 128.6, 128.3, 128.0, 125.3, 125.2, 116.4, 116.1, 70.5, 44.4; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 333(MH+),350(MNH4 +). Anal. Calcd for C17H13FO4S:C,61.44;H,3.94;F,5.72;S,9.65. Found:C,61.24;H, 3.89;F,5.70;S,9.52.
12b,. 1-[(1Z)-2-(4-플르오르페닐)-3-히드록시-1-(히드록시메틸)프로프-1-에닐]-4-(메틸술포닐)벤젠
THF(190mL)에 들어있는 디이소부틸알루미늄 수소화물(70.2mL, THF 에서의 1M 용액, 9.98g, 70.2 mmol) 용액이 0℃에서 THF(190mL)에 들어있는 예 12a(4.68g, 14.1mmol)의 결과물 용액에 첨가된다. 0℃에서 30분간 휘저은뒤 실온에서 1시간 두고 혼합물은 0℃까지 냉각된다. 부가적인 DIBAL( 30mL, THF 에서 1M 용액, 4.27g, 30mmol)이 첨가되고 실온에서 약 1시간동안 휘저어진다. 상기 반응 혼합물은 MeOH(50mL)를 함유하는 1M의 나트륨 칼륨 타르타르산에 부어진다. 수화된 혼합물이 EtOAc로써 추출된다. 유기 층이 Na2SO4위에서 건조되고 여과된다. 용매는 진공상태에서 제거되고 주요 성분(4.7g, 99%)만 무색의 오일로서 산출된다.1H-NMR(300MHz, MeOH-d4)δ7.73(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07-7.12(mult, 2H),6.85-6.91(mult, 2H), 4.64(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.06(s, 3H); 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 337(MH+), 354(MNH4 +).
12c. (2Z)-3-(4-플르오르페닐)-4-히드록시-2-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에닐 아세테이드
아세트산 무수물(1.33 mL, 1.4g, 14.0 mmol)을 예 12b의 결과물(4.7g, 14.0mmol), DMAP(56mg, 0.46mmol), 및 트라이에틸라민(5.89 mL, 42.3 mmol)이 들어있는 CH2Cl2(600ml) 용액에 상온에서 첨가한다. 상기 혼합물은 상온에서 한 시간동안 휘저어진 뒤 물로 세척되고 Na2SO4상에서 건조된다. 용매가 증발한 후, 잔류물은 1:1 EtOAc:헥산으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래프를 통해 주요 성분(1.31g, 25%)으로 무색의 오일형태로서 산출되고, 그것의 레기오-이성핵(isomer), (2Z)-2-(4-플르오르페닐)-4-히드록시-3-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에닐아세테이트(1.37g, 26%) 역시 무색의 오일 형태로서 산출된다. (2Z)-3-(4-플르오르페닐)-4-히드록시-2-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에닐 아세테이트:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=8.5Hz, 2H), 7.02-7.06(mult, 2H), 6.80-6.86(mult, 2H), 5.17(s, 2H), 4.63(s, 2H), 3.01(s, 3H), 1.99(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ171.4, 163.6, 160.4, 145.9, 143.6, 139.0, 135.6(J19F-C= 3.4Hz), 134.3, 131.0, 130.9, 130.5, 127.3, 115.5, 115.2, 64.4, 63.4, 44.5, 21.0; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 396(MNH4 +). (2Z)-2-(4-플르오르페닐)-4-히드록시-3-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에닐 아세테이트:1H-NMR(300Mhz, CDCl3)δ7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82-6.97(mult, 4H), 5.16(s, 2H), 4.61(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.99(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ171.4, 163.4, 160.1, 146.8, 141.0, 138.5, 136.7, 134.7(J19F-C=3.5Hz), 131.0, 130.9, 130.1, 126.9, 115.4, 115.1, 64.4, 62.8, 44.3, 20.8; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 396(MNH4 +).
12d. (2Z)-3-(4-플르오르페닐)-2-[4[(메틸술포닐)페닐]-4-옥소부트-2-에닐 아세테이트
CH2Cl2(175mL)내의 12c의 결과물(1.31g, 3.47mol) 및 Mn02(6.96g, 80mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 휘저은 뒤 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과시킨다. 여과물은 Na2SO4상에서 건조되고 진공중에서 여과 및 응축되어 주요 성분(0.81g, 62%)이 노란색 고체로 산출된다.1H-NMR(300Mhz, CDCl3) δ10.39(s, 1H), 7.79(d, J=10.3Hz, 2H), 7.31(d, J=12.2Hz, 2H), 6.88-6.91(mult, 4H), 5.45(s, 2H), 3.02(s, 3H), 2.00(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ190.9, 170.4, 164.1, 160.8, 149.6, 143.9, 141.3, 140.3, 132.4, 132.3, 130.0, 129.9, 127.4,115.7, 115.5, 62.1, 44.4, 20.7;질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 394(MNH4 +).
12e. (2Z)-4-아세틸록시-2-(4-플르오르페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에노익산
예 12d의 결과물(0.81g, 2.15nmol) 및 2-메틸-2-부텐(28.9mL, 19.1g, 273 mmol)이 들어있는 t-부타놀(170mL)용액에 NaClO2(4.87g, 53.9 mmol) 및 NaH2PO4(4.80g, 40.1 mmol) 수용액(10mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 휘젓는다. 용매가 증발한 후, 잔류물은 pH 7의 버퍼 용액(250mL)에 용해되고 EtOAc가 추출된다. 수성층은 10% HCL(pH 4 ~ 5)에 의해 산성화 되고 EtOAc를 이용해 추출된다. 결합된 유기층들은 Na2SO4위에서 건조되고 여과된다. 용매가 증발한 후의 잔여물은 EtOAc:Hex:CH2Cl2로부터 재결정화되어 주요 합성물(0.31g, 37%)로 흰가루 형태로서 산출된다.1H-NMR(300MHz, THF-d8) δ7.87(d, J=8.1Hz, 2H), 7.47(d, J=8.1Hz, 2H), 7.21-7.25(mult, 2H), 6.97-7.03(mult, 2H), 5.35(mult, 2H), 3.08(s, 3H), 1.97(s, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ170.8, 169.7, 165.2, 162.0, 144.9, 142.2, 141.9, 137.7, 133.9(JC-F=3.5Hz), 133.2, 133.1, 131.6, 128.4 116.3, 116.0, 65.9, 44.5, 20.8, 질량스펙트럼(API-TIS) m/z 333(M-HOAc), 410(M+NH4 +). Anal. Calcd for C19H17FO6Sㆍ1/2H2O:C,56.85;H,4.52;F,4.73;S,7.99.Found:C,56.83;H,4.45;F,5.07;S,7.94.
12f. 2-아미노-3-메틸-3-[(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸티오]부타노익산
2-아미노-3-메틸-3-술퍼닐부타노익산(D-페니실라민)(5.0g, 34mmol)의 CH2Cl2상의 서스펜션을 0℃까지 냉각한다. 트리플르오르아세트산(54mL, 703mmol)을 5분동안에 걸쳐서 한방울씩 첨가한다. 그런 후, CH2Cl2(137mL)에 들어있는 2,4,6-트리메톡시벤질알코올(6.64g, 34mmol)을 0℃에서 휘저으면서 한방울씩 떨어뜨린다. 휘젓기는 0℃에서 1시간동안, 그런후 실온에서 2시간동안 계속된다. 용매는 진공상태에서 제거되고, 잔류물은 고진공 상태에서 3시간 동안 건조된다. 정제되지 않은 붉은색 고체가 1:1:1 의 CH2Cl2/MeOH/EtOAc 로부터 재결정화되어 흰 가루형태로서 주요 합성물(10.5g, 95%)로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ6.10(s, 2H), 3.84(s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.40-4.10(m, 3H), 1.69(s, 3H), 1.23(s, 3H); 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 330(MH+).
12g. 2-아미노-3-메틸-3-[(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸티오]부탄-1-올
THF(80mL)내의 예 12f의 결과물(10.5g, 32mmol)의 휘저어진 용액에 0℃의 질소 대기하에서 리튬 알루미늄 수소화물(TFT 상의 1M, 64mL, 64mmol)을 첨가한다. 결과물인 용액은 0℃에서 1시간동안 휘저어진 뒤, 실온에서 2시간 동안 휘저어진다. 잉여 환원제를 Na2SO4·10H2O를 0℃에서 조심스러운 비율로 첨가하여 제거한다.과립상의 흰색 침전물이 여과되고 CH2Cl2에 들어있는 30%의 메탄올로 세척된다. 혼합된 여과물은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고 증발하여 더이상의 정제과정 없이 다음 단계에 쓰일 노란 오일 형태의 주요 성분(7.6g, 76%)으로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ6.10(s, 2H), 3.85(s, 6H), 3.81(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.60-3.80(mult, 2H), 3.37-3.43(mult, 1H), 2.93-2.98(mult, 1H), 1.45(s, 3H), 1.30(s, 3H); 질량 스펙트럼(API-TIS)m/z 316(MH+)
12h. 4-{1-메틸-1-[(2,4,6-트리메톡시페놀)메틸티오]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2-one
K2CO3(0.33g, 2.4mmol), 디에틸카보네이트(50mL) 및 예 12g의 결과물(7.6g, 24mmol)의 혼합물이 100℃에서 24시간동안 가열된다. 잉여 디에틸카보네이트가 증발되된 후, 밝은 갈색의 슬러리가 실온까지 냉각되며, CH2Cl2로 희석되고 여과되어 K2CO3가 제거된다. 여과물은 증발되고 잔여물은 1:1 의 EtOAc:헥산으로써 용리시키는 실리카겔을 크로마토그래프를 통해서 점성이 있는 노란 오일형태의 주요합성물 2.6g(32%)로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ6.13(s, 2H), 6.07(bs, 1H), 4.30-4.40(mult, 1H), 4.25-4.28(mult, 1H), 4.03-4.08(mult, 1H), 3.86(s, 6H), 3.83(s, 2H), 3.81(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.27(s, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ160.7, 159.5, 158.7, 106.3, 90.9, 66.5, 59.5, 56.0, 55.5, 47.1, 23.8, 22.3, 20.3; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 342(MH+), 359(MNH4 +).
12i. 3-브로모-1-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)프로판
드라이 THF(50mL)에 들어있는 t-부틸디메틸클로로실란(17.4g, 115 mmol)에 드라이 THF(50mL)에 들어 있는 1,3-브로모프로패놀(16g, 115mmol) 및 이미다졸(7.85g, 115mmol) 용액을 실온에서 첨가한다. 결과적으로 생성된 흰색 서스펜션을 실온에서 16시간 동안 휘젓는다. 반응 혼합물은 EtOAc(200mL)로 희석되고, 물, 간수에 세척되고 Na2SO4상에서 건조되며, 실온 진공상태에서 여과되고 응축되어 주요 성분 28.5g(98%)를 무색의 휘발성 액체로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ3.74(t, J=5.7Hz, 2H), 3.52(t, J=6.5Hz, 2H), 2.02-2.06(mult, 2H), 0.90(s, 9H), 0.07(s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ60.6, 35.7, 30.8, 26.1,-5.2.
12j. 4-{1-메틸-1-[(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸티오]에틸}-3-[3-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)프로필]-1,3-옥사졸리딘-2-one
드라이 DMF(25mL)에 들어있는 예 12h의 결과물(8.03g, 35.3mmol)에 0℃의 질소대기하에서 NaH(0.84g, 35.3mmol)을 첨가한다. 결과물인 서스펜션은 0℃에서 20분간 휘저어진 뒤 적갈색의 용액으로 산출된다. DMF(7mL)에 들어있는 예 12i의 결과물(7.14g, 28.2mmol)을 실온에서 16시간동안 한방울씩 첨가하면서 휘저어주고, 용매는 증발한다. 잔류물에는 1:1의 EtOAc:물을 첨가하고 유기층이 분리된다. 수용층에서는 EtOAc가 추출되고, 결합된 유기상(phase)들이 물로 세척되고, Na2SO4상에서 건조되고 여과된다. 용매를 증발시킨 후의 남겨진 잔류물은 5% 에서 25%까지의 EtOAc:헥산으로써 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 흰 거품형태의 주요 성분 6.2g(51%)으로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ6.11(s, 2H), 4.38-4.42(mult, 1H), 4.05-4.11(mult, 1H), 3.93-3.96(mult, 1H), 3.83(s, 6H), 3.80(s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.65(t,J=6.1Hz, 2H), 3.58-3.71(mult, 1H), 3.34-3.44(mult, 1H), 1.66-1.96(mult, 2H), 1.56(s, 3H), 1.24(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.04(s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ160.7, 159.5, 158.7, 107.0, 90.8, 65.7, 61.7, 60.6, 55.9, 55.4, 48.3, 42.6, 30.3, 26.8, 26.0, 22.2, 20.4, 18.4, -5.3; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 514(MH+).
12k. 3-(3-히드록시프로필)-4-(1-메틸-1-술퍼닐에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-one
예 12j의 결과물(5.0g, 9.75mmol)를 물(4.0mL), 페놀(4.0g), 아니졸(4.0mL) 그리고 최종적으로 트리플루오로아세트산(49mL)으로 처리한다. 상기 용액은 실온에서 1시간동안 휘저어진다. 휘발성 물질은 증발되고 노락색 오일이 산출된다. 정제되지 않은 노란색 오일은 1:1의 EtOAc:헥산으로써 5%의 MeOH:CH2Cl2까지 추출하는 실리카겔 크로마토그래프과정을 거쳐서 1.4g(66%)의 주요성분을 연한 노란색의 오일 형태로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ4.30-4.35(mult, 2H), 3.50-3.82(mult, 5H), 2.80-2.95(bs, 1H), 1.83-1.89(mult, 2H), 1.78(s, 1H), 1.42(s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ160.5, 65.8, 65.4, 59.2, 47.2, 42.2, 30.1, 29.0, 28.0; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 220(MH+), 237(MNH4 +). Anal. Calcd for C9H17NO3S:C,49.29;H,7.81;N,6.39. Found:C,48.99;H,7.71;N,6.04.
12l.3-(3-히드록시프로필)-4-[1-메틸-1-(니트로소디오)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-one
CH2Cl2(10mL)에 들어있는 t-BuONO(90% 용액 1.67mL, 1.32g, 12.8mmol)용액에 CH2Cl2에 들어있는 예 12k의 결과물(1.4g, 6.4mmol)용액을 0℃에서 한 방울씩 첨가한다. 결과물인 녹색 용액은 0℃에서 한 시간동안 휘저어진 후, 상온 어두운 곳에서 20분간 휘저어진다. 용매의 증발은 잔류물을 남기고, 잔류물에 1:1의 EtOAc:CH2Cl2로써 5%의 MeOH:CH2Cl2까지를 용출시키는 실리카겔 크로마토크래피를 통해서 녹색 오일형태의 주 합성물 0.98g(62%)로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ4.61-4.66(mult, 1H), 4.36-4.46(mult, 2H), 3.42-3.75(mult, 4H), 2.30-2.45(br s, 1H), 1.97(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.74-1.80(mult, 2H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ160.2, 65.3, 63.3, 59.3, 58.8, 42.3, 29.8, 25.4, 25.0; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 219(M-NO), 249(MH+), 266(MNH4 +). Anal. Calcd forC9H16N2O4S:C,43.54;H,6.50;N,11.28 Found:C,43.61;H,6.59;N,10.99.
12m. 3-{4-[1-메틸-1-(니트로소디오)에틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-yl}프로필(2Z)-4-아세틸록시-2-(4-플르오르페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에노에이트
비스(2-옥소-3-옥소졸리디닐) 포스포닉 클로라이드(0.14g, 0.32mmol) 및 4-(디메틸라미노) 피리딘(19.0mg, 0.16mmol)에 예 12l의 결과물(100mg, 0.40mmol) 및 예 12e의 결과물(61mg, 0.16mmol)이 녹아있는 THF(2mL) 용액을 0℃에서 첨가한다. 용액은 0℃에서 1시간동안 휘저어진 뒤 상온에서 20시간동안 휘저어진다. 용매의 증발은 잔류물을 남기고, 잔류물은 1:1 EtOAc:CH2Cl2를 이용한 실리카겔 크로마토크래프를 통해 녹색 거품형태의 주 합성물 68mg(70%)로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.78(d,J=8.3Hz, 2H), 7.31(d, J=8.3Hz, 2H), 6.99-7.03(mult, 2H), 6.82-6.88(mult, 2H), 5.17(s, 2H), 4.53-4.57(mult, 1H), 4.36-4.43(m, 2H), 4.25(t, J=6.1Hz, 2H), 3.64-3.74(mult, 1H), 3.18-3.28(mult, 1H), 3.02(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.85-2.06(mult, 2H);질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 593(M-NO),623(MH+), 640(MNH4 +).
실시예 13:(2Z)-3-(4-플르오르페닐)-3-{N-메틸-N-[2-메틸-2-(니트로소디오)프로필]카르바모일}-2-[4-(메틸술포닐)페닐]프로프-2-에닐 아세테이트
13a. (2Z)-3-(4-플르오르페닐)-3-[N-메틸-N-[2-메틸-2-술포닐프로필]카프바모일]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]프로프-2-에닐 아세테이드
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스포닉 클로라이드(0.242g, 0.55 mmol)을 예 12e(0.18g, 0.46mmol)의 결과물, 트리에틸라민(0.62mL, 0.45g, 4.4mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(56mg, 0.46mmol)이 들어있는 THF(6mL) 용액에 실온에서 첨가한다. 5분후, 1-아미노-2-메틸-2-티오프로페인(85.6mg, 0.55mmol)이 첨가된다. 최종 혼합물은 실온에서 16시간동안 휘저어진다. 반응 혼합물은 EtOAc(50mL)에 희석되고, 물, 간수로 세척되고 Na2SO4상에서 건조되며, 여과된다. 용매의 증발은 잔류물을 남기고, 잔류물은 2% MeOH:CH2Cl2로써 용출시키는 실리카겔 크로마토그래프를 통해서 흰 가루 형태의 주 합성물(189mg, 83%)로 산출된다. mp 45-47℃1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.08-7.11(mult, 4H), 4.95-5.05(br s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.21(s, 3H), 3.14(s, 3H), 2.86(s, 1H), 1.95(s, 3H), 1.33(s, 6H);13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ170.6, 170.2, 160.9, 143.9, 141.0, 139.8, 132.7, 131.3, 131.2, 130.6, 127.6, 116.1, 115.8, 65.5, 60.6, 46.5, 44.6, 39.4, 31.7, 21.0; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 494(MH+).
13b. (2Z)-3-(4-플르오르페닐)-3-{N-메틸-N-[2-메틸-2-(니트로소디오)프로필]카르바모닐}-2-[4-(메틸술포닐)페닐]프로프-2-에닐 아세테이트
CH2Cl2(1.4mL)에 녹아있는 t-BuONO(90% 의 용액 중 14㎕, 111mg, 1.08mmol) 용액에 CH2Cl2(4.3mL)에 녹아있는 예 13a의 결과물(163mg, 0.33mmol) 용액을 0℃에서 한방울씩 첨가한다. 결과물인 녹색 용액은 0℃에서 15분간 휘저어지고, 그후 실온에서 어두운 상태로 15분간 휘저어진다. 용매의 증발후 남겨진 잔류물은 1:1 에서 2:1 에 해당하는 EtOAc:CH2Cl2로써 용출시키는 실리카겔 크로마로그래피를 거쳐 녹색 거품 형태의 주요 합성물 60mg(35%)로 산출된다. mp 37-38℃.1 H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.80(d, J=8.3Hz, 2H), 7.35(d, J=8.3Hz, 2H), 7.04-7.08(mult, 2H), 6.85-6.90(mult, 2H), 4.96(s, 2H), 4.25(s, 2H), 3.04(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.92(s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ170.6, 170.5, 164.2, 160.9, 143.7, 140.6, 139.8, 133.0, 131.2, 131.1, 130.5, 130.2, 127.5, 116.1, 115.8, 65.4, 58.2, 57.8, 44.5, 39.3, 27.9, 20.9; 질량 스펙트럼(API-TIS)m/z 493(M-NO), 523(MH+), 540(MNH4 +).
실시예14: 2-[1-메틸-4-(니트로소디오)-4-피페리딜]에틸(2Z)-3-(4-아세틸록시-2-(4-플르오르페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에노에이트
14a. 2-[1-메틸-4-(니트로소디오)-4-피페리딜]에틸(2Z)-3-(4-아세틸록시-2-(4-플르오르페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에노에이트
CH2Cl2(5mL)에 들어있는 DCC(0.11g, 0.53mmol)에 예 12e의 결과물(0.21g, 0.53mmol), 2-[1-메틸-4-(니트로소디오)-4-피페리딜]에탄-1-올(특허출원 WO/025776 에 개시된 발명(상기 발명의 전문이 참고문헌으로 개시됨)에 의해 준비됨, 예 13d, 0.123g, 0.64mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(33mg, 0.27mmol)의 CH2Cl2(5mL) 용액을 실온에서 한방울씩 저어가며 첨가한다. 결과물인 서스펜션은 실온에서 16시간동안 휘저어지고, 그런 후 침전물은 여과되고 CH2Cl2(10mL)에 의해 세척된다. 결합된 유기상은 Na2SO4상에서 건조되고 여과된다. 용매가 증발하고 남겨진 잔류물은 2% MeOH:CH2Cl2로써 용리시키는 실리카겔 크로마토그래프를 거져서 주 합성물 13mg(4%)로 녹색의 오일형태로서 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.76(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28(d, J=9.1Hz, 2H), 6.94-6.98(mult, 2H), 6.81-6.86(mult, 2H), 5.15(s, 2H), 4.42(t, J=6.7Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 2.68(t, J=6.8Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.15-2.43(mult, 8H), 1.93(s, 3H); 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 549(M-NO), 579(MH+).
실시예 15 : (3Z)-4-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-3-에노익산
15a. (3Z)-4-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-3-에노익산
상기 합성물은 미국 특허 No.5,807,873(상기 발명의 전문이 참고문헌으로 개시됨)에 개시된 방법에 의해 합성된다, 예 63.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.96(d, J=8.2, 2H), 7.40(d, J=8.3Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 4.03(q, J=7.1Hz, 2H), 3.45(s,2H), 3.10(s, 3H), 0.97(t, J=7.1Hz, 3H); 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 377(M-CO2), 423(MH+), 440(MNH4 +), 445(MNa+).
15b. 2-브로모-1-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)에탄
드라이 THF(50mL)에 들어있는 t-부틸디메틸클로로실란(21.7g, 144mmol)에 1,2-브로모에탄올(18g, 144mmol) 및 이미다졸(9.81g, 144mmol)이 녹아있는 드라이 THF(50mL)용액을 실온에서 한방울씩 첨가한다. 결과물인 하얀색 서스펜션은 실온에서 16시간동안 휘저어진다. 반응 혼합물은 EtOAc(200mL)에 의해 희석되고, 물, 간수에 의해 세척되며, Na2SO4상에서 건조되고, 실온 진공상태에서 여과되고 응축되어 주 합성물 33.2g(96%)로 무색의 액체 형태로서 산출된다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ3.89(t, J=6.5Hz, 2H), 3.39(t, J=6.6MHz, 2H), 0.90(s, 9H), 0.10(s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ63.7,60.5, 33.4, 26.0, 21.2, 14.3, -5.1.
15c. 4-{1-메틸-1-[(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸티오]에틸}-3-[2-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-one
드라이 DMF(50mL)의 예 12h의 결과물(15.3g, 44.9mmol)수용액을 0℃, 질소대기압하에서 NaH(1.6g, 66.7mmol)에 첨가한다. 결과물인 서스펜션은 0℃에서 20분간 휘저어져서 적갈색의 용액으로 산출된다. DMF(10mL)에 들어있는 예 15b의 결과물(12.9g, 53.8mmol)을 실온에서 16시간동안 한방울씩 더해가며 휘저어준다. 용매가 증발한다. 잔류물은 1:1 의 EtOAc:물에 의해 분할되고 유기층이 갈라진다. 수용층은 EtOAc로써 추출되고 결합된 유기층들은 물로 세척되며, Na2SO4상에서 건조되고, 여과된다. 용매가 증발한 후 남은 잔류물은 1:1의 EtOAc:헥산으로서 용리시키는 실리카겔 크로마토그래프를 통하여 주 합성물(18g, 80%)로 흰 거품 형태로서 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ6.12(s, 2H), 4.38-4.47(mult, 1H), 4.09-4.21(mult, 3H), 3.83(s, 9H), 3.79(s, 2H), 3.71-3.79(mult, 2H), 3.42-3.53(m, 1H), 1.50(s, 3H), 1.29(s, 3H), 0.95(s,9H), 0.08(s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ160.8, 159.7,158.9, 106.5, 90.9, 65.9, 62.3, 60.5, 56.0, 55.5, 48.6, 47.5, 26.4, 26.0, 22.6, 21.2, 20.3, 18.3, 14.4, -5.3; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 500(MH+).
예15c의 결과물(14.9g,29.8mol)은 물(11.8mL), 페놀(11.8g), 에니졸(11.8mL) 그리고 최종적으로 트라이플르오르아세트산(147mL)에 의해 처리된다. 결과물인 용액은 상온에서 1시간동안 휘저어진 뒤, 용매가 증발되어 노란색 오일형태로 산출되는데, 1:1 의 EtOAc:헥산으로 5% MeHO:CH2Cl2까지 용리시키는 실리카겔 크로마토그래프를 통해 주 합성물 4.2g(69%)로 연한 노란색의 오일로서 산출된다.1 H-NMR(300MHz, CDCl3)δ4.33-4.43(mult, 2H), 3.72-3.92(mult, 4H), 3.50-3.59(mult, 1H), 2.55-2.80(br s, 1H), 1.78(s, 1H), 1.41(s, 6H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ160.6, 66.2, 66.0, 60.4, 48.3, 47.6, 29.0, 27.8; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 206(MH+), 223(MNH4 +). Anal. Calcd for C8H15NO3S: C,46.82;H,7.37;N,6.82. Found:C,46.81;H,7.11;N,6.61.
15e. 3-(2-히드록시에틸)-4-[1-메틸-1-(니트로소디오)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-one
CH2Cl2(28mL)에 들어있는 t-부틸 아질산염(90% 용액 중 4.45mL, 3.5g, 34.1mmol) 용액에 CH2Cl2(58mL)에 들어있는 예 15d의 결과물(3.88g, 18.9mmol) 용액을 0℃에서 휘저어 가며 한방울씩 섞어준다. 결과물인 녹색 용액을 0℃에서 한시간동안 휘저은 뒤, 어두운 곳에서 실온 상태로 20분간 휘저어준다. 용매가 증발한 뒤 남은 잔류물은 1:1의 EtOAc:CH2Cl2로써 5% MeOH:CH2Cl2까지 용리시키는 실리카겔 크로마토그래프를 통하여 주 합성물 3.7g(84%)로 녹색의 오일 형태로서 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ4.70-4.74(mult, 1H), 4.41-4.52(mult, 2H), 3.77-3.89(mult, 3H), 3.44-3.50(mult, 1H), 1.99(s, 3H), 1.96(s, 3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.4, 65.8, 63.9, 60.0, 59.3, 48.1, 25.7, 24.8; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 205(M-NO), 235(MH+), 252(MNH4 +). Anal.Calcd for C8H14N2O4S:C,41.02;H,6.02;N,11.96. Found:C,41.30;H,5.87;N,11.68.
15f. (3Z)-4-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-3-에노익산
CH2Cl2(50mL) 내의 DCC(32mg, 0.155mmol)에 CH2Cl2(2mL) 내의 예 15a의 결과물(66mg, 0.155mmol), 예 15e의 결과물(36mg, 0.154mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(19mg, 0.155mmol)의 휘저어진 수용액을 0℃에서 한방울씩 첨가한다. 결과물인 서스펜션을 0℃에서 15분간 휘저은 뒤, 실온에서 1.5 시간동안 휘젓는다. 침전물은 여과되고 CH2Cl2(5mL)로 세척된다. 결합된 유기상들은 Na2SO4상에서 건조되고 여과된다. 용매가 증발하고 남은 잔류물은 1:3 의 EtOAc:CH2Cl2로써 용리시키는 실리카겔 크로마토그래프를 통해서 주 합성물 69mg(70%)로 녹색의 고체형태로서 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.96(d, J=6.7Hz, 2H), 7.39(d, J=6.6Hz, 2H), 7.28-7.31(mult, 2H), 7.04-7.07(mult, 2H), 4.69-4.73(m, 1H), 4.01-4.47(m, 2H+2H+1H), 3.98(q, J=7.1Hz, 2H), 3.42-3.50(mult, 1H), 3.37(s, 2H), 3.09(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.93(s, 3H), 0.93(t, J=7.1Hz, 3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.7, 168.3, 159.1, 149.3, 145.6, 149.7, 139.4, 134.6, 130.0, 128.6, 128.0, 126.9, 65.4, 62.6, 61.3, 61.3, 59.1, 44.5, 44.3, 37.9, 25.2, 25.1, 13.6; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 609(M-NO), 639(MH+), 659(MNH4 +). Anal.Calcd forC28H31ClN2O9S2:C,52.62;H,4.89;N,4.38;Cl,5.55;S,10.03.Found:C,52.40;H,4.98;N,4.17;Cl,5.68;S,9.80.
실시예 16: 3-메틸-N-{[4-(5-메틸-3-페닐리소사졸-4-yl)페닐]술포닐}-3-(니트로소디오)부탄아미드
16a. 3-메틸-N-{[4-(5-메틸-3-페닐리소사졸-4-yl)페닐]술포닐}-3-{(2,4,6-트라이메톡시페닐)메틸티오부탄아미드
3-메틸-3-[(2,4,6-트라이메톡시페닐)메틸티오]부타노믹산(특허출원WO97/34871(상기 발명의 개시된 내용은 첨부된 참조란에 전문이 개시됨)에 개시된 방법에 따라 준비됨,예 1a, 1.05g, 3.37mmol)를 THF(30mL)내의 4-(5-메틸-3-페닐리소사졸-4-yl)벤젠 술폰아미드( Talley et. al., J.Med. Chem. 43, 775(2000)(상기 발명의 개시된 내용은 참고문헌에 전문이 첨부됨)에 설명된 방법으로 준비됨, 0.85g, 2.70mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.1g) 의 잘 휘저어진 용액에 첨가한다. 결과물인 수용액을 실온에서 15분간 잘 휘저은 뒤, 고체 DCC(0.84g, 4.04mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 휘젓고, 고체물질을 여과를 통해 제거한다. 여과물은 응축되고, 잔류물은 1:1 EtOAc:헥산으로써 용리시키는 실리카겔 크로마토그래프를 통해서 주 합성물(0.92g, 56%)로 흰 고체형태로서 산출된다. mp 138-140℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ9.98(s, 1H), 7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.42(mult, 7H), 6.20(s, 2H), 3.92(s, 6H), 3.83(s, 3H), 3.79(s, 2H), 2.54(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.20(s, 6H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ168.8, 167.3, 161.0, 158.5, 138.0, 136.1, 129.8, 129.7, 128.9, 128.7, 128.4, 114.5, 105.2, 91.1, 56.1, 55.4, 47.3, 43.8, 29.0, 21.2, 11.7; 질량 스펙트럼(API-TIS) m/z 611(MH+).
16b. 3-메틸-N-{[4-(5-메틸-3-페닐리소사졸-4-yl)페닐]술포닐}-3-술포닐부탄아미드
CH2Cl2(5mL)에 들어있는 예 16a의 결과물(0.6g, 0.98mmol)을 TFA(5mL) 내의 잘 저어진 시스테인(1.1g, 9.07mol) 용액에 첨가하고 결과물인 연한 노란색의 용액을 상온에서 1시간동안 휘젓는다. 잘게 부수어진 얼음(~3g)을 첨가하고 농축된 NH4OH(8mL)로 혼합물을 중화시킨다. 수성 혼합물은 EtOAc(3 x 25mL)로써 추출된다. 결합된 유기층들은 Na2SO4상에서 건조되고 응축되어 점성 오일 형태의 주 합성물(0.4g, 95%)로 산출된다. 상기 물질은 더 이상의 정제과정없이 다음 반응에서 사용된다. mp 138-140℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.05(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30-7.40(mult, 7H), 2.57(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.09(s, 1H), 1.37(s, 6H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ168.5, 167.5, 161.1, 137.6, 136.3, 130.0, 129.7, 128.8, 128.7, 128.4, 128.1, 114.4, 52.0, 42.0, 32.4, 11.7; 질량 스펙트럼(API-TIS), m/z 431(MH+).
16c. 3-메틸-N-{[4-(5-메틸-3-페닐리소사졸-4-yl)페닐]술포닐}-3-(니트로소디오)부탄아미드
CH2Cl2(5mL) 및 MeOH(5mL)에 들어있는 예 16b의 결과물(0.4g, 0.93mmol)의 잘 저어진 용액에 HCl 몇 방울을 첨가한다. 그런 다음, t-BuONO(90%, 120mL, 0.93mmol)을 첨가한다. 결과물인 올리브 그린색의 용액을 상온에서 질소 대기 상태로 15분간 휘저어준다. 냉수(25mL)를 첨가한 후, 결과물이 EtOAc(2 x 25mL)로 추출된다. 유기층은 Na2SO4상에서 건조되고 응축된다. 잔류물은 1:1 EtOAc:헥산으로 용리시키는 실리카겔 플래시 크로마토그래프를 통하여 녹색 거품형태의 주 합성물(0.32g, 75%)로 산출된다.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ9.38(s, 1H), 7.96(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.43(mult, 7H), 3.22(s, 2H), 2.52(s, 3H), 1.98(s, 6H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ167.8, 167.6, 161.1, 137.4, 136.2, 130.0, 129.8, 128.7, 128.5, 128.0, 114.4, 53.6, 48.3, 27.8, 11.6; 질량 스펙트럼(API-TIS), m/z 460(MH+)
실시예 17: 2-메틸-2-(니트로소디오)프로필-5-(4-클로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)피라졸-3-카르복실레이트
17a. 메틸5-(4-클로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)피라졸-3-카르복실레이트
상기 합성물은 Penning et. al.J.Med.Chem. 40, 1347-1365(1997)(개시 내용은 전문이 본원의 참조란에 첨부됨 ), Compound 3a 에 설명된 방법에 따라 준비된다. mp 186℃.1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.6-7.4(m, 6H), 7.32(d, J=8.6Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 3.87(s, 3H);
실시예 17: 2-메틸-2-(니트로소티오)프로필-5-(4-클로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)피라졸-3-카복시레이트
17a. 메틸5-(4-크로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)피라졸-3-카르복실레이트
이 화합물은 Penning et.al. J. Med. Chem. 40, 1347~1365(1997)에서 설명된 바와 같이 화합물 3a, 녹는 점(mp) 186℃,1H-NMR(300㎒, DMSO-d6)δ7.89(d, J=8.6㎐, 2H), 7.6-7.4(m, 6H), 7.32(d,J=8.6Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 3.87(s, 3H); 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 392(MH+)로 제조된다.
17b. 5-(4-클로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)필라졸-3카르복실 산
실시예 17a(9.75g, 24.9m몰)의 생산물의 교반 혼합물, 수용성 NaOH(1.5N, 60mL), 및 THF(200mL)가 5시간동안 가열되어 역류한다. 이 반응 혼합물은 회전식증발기상에 응축된다. 나머지는 EtOAc(200mL)와 2N 수용성 HCl(100mL) 사이에 분배된다. 유기층이 분리되고, 물로 씻겨져서, Na2SO4로 건조되고 여과되어 고체상에 제공되도록 응축된다. EtOH/THF(1:1)로부터 나온 결정은 오프-흰색 고체, 녹는 점 203℃.1H-NMR(300㎒, DMSO-d6)δ8.02(d, J=8.4㎐, 2H), 7.7-7.6(m, 4H), 7.45(d,J=8.4Hz, 2H), 7.28(s, 1H); 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 378(MH+)로서 상기 화합물(8.8g, 90%)에 제공된다.
17c. 2-메틸-2-술포닐프로판-1-올
술퍼 모노클로라이드(2ml, 25m몰)이 카본 테트라클로라이드(30ml)에 있는 2-메틸프로파날(3.53g, 49n몰)에 첨가되고, 이 반응 혼합물은 55℃에서 2시간동안 교반된다. 상온에서 냉각한 후, 휘발성분이 2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)디슬파닐]-2-메틸프로파날에 제공되도록 바큐오에서 증발된다. 디술파이드(17.5g, 85.7m몰)가 THF(100ml)에서 용해되어, LiAlH4(86ml. 1M/THF)에 천천히 첨가된다. 상온에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물은 얼음위에 부어져서, 3N HCl(150ml)와 함께 처리되어EtOAc로 추출된다. 유기 추출물은 소듐 술페이트로 건조되어 휘발성분은 무색 오일.1H-NMR(300㎒, CDCl3)δ3.44(s, 2H), 2.25(brs, 1H), 1.63(s, 1H), 1.36(s, 6H);13C NMR(CDCl3) 73.3, 46.3, 28.3으로 상기 화합물의 12.8g (71%)의 수율로 중발된다.
17d. 2-메틸-2-(니트로소티오)프로판-1-올
CH2Cl2(50ml)에 있는 실시예 17c(4.4g, 41.5m몰)의 용액에 t-BuONO (5.5ml, 41.5m몰)이 첨가된다. 반응 혼합물은 상온에서 10분간 교반되어, 휘발성분은 진녹색 오일.1H-NMR(300㎒, CDCl3)δ3.44(s, 2H), 2.25(brs, 1H), 1.63(s, 1H), 1.36(s, 6H);13C NMR(CDCl3) 70.5, 57.7, 25.1으로 상기 화합물의 4.6g (82%)에 제공되기 위하여 40℃에서 바큐오에서 증발된다.
17e. 2-메틸-2-(니트로소티오)프로필-5-(4-클로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)필라졸-3-카르복실레이트
실시예 17b(3.78g, 10.0m몰)의 생산물의 교반된 용액에 실시예 17d의 생산물(1.35g, 10.0m몰), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(3.83g, 20.0m몰), 4-(디메틸아미노)피리딘(10mg) 및 트리에딜라민(2.79mL, 20.0m몰)이 첨가된다. 상온에서 4시간동안 교반된 후, 혼합물은 EtOAc(200mL)로 희석되어, 1N HCl, 물로 씻겨지고, Na2SO4에서 건조되고, 여과되어 농축된다. 1:4 EtOAc:헥산으로 추출된 나머지의 크로마토그래피는 녹색 고체. 녹는 점 153℃.1H-NMR(300㎒, DMSO-d6)δ7.88(d, J=8.6㎐, 2H), 7.55-7.49(m, 4H), 7.32(d,J=8.6Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 3.32(s, 2H), 1.82(s, 6H); 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 495(MH+). Anal. Calcd. for C20H19CIN4O5S2:C, 48.53; H, 3.87; N,11.32; Cl, 7.16; S, 12.96. Found: C, 48.79; H4. 12; N, 11.50; Cl, 6.81; S12.76으로서 상기 화합물(0.20g, 4%)에 제공된다.
실시예 18: 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-({4-[(니드록시)메틸]페닐}메틸]-2-하이드록시필리다진-3-온
18a. 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-벤질-2-하이드로필리다진-3-원
이 화합물은 특허출원 WO99/10331(상세한 설명은 생략함)에 설명된, 실시예 10. 녹는 점 151~153℃.1H-NMR(300㎒, CDCl3)δ7.85(d, J=8.4㎐, 2H), 7.83(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.31(m, 5H), 7.15(m, 2H), 6.93(m, 2H), 5.93(s, 2H), 3.02(s, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ164.3, 161.0, 159.5, 140.5, 138.7, 13706, 135.8, 132.5, 132.4, 129.9, 129.1, 128.6, 128.1, 127.7, 115.2, 115.2, 56.1, 44.2; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 435(MH+).로 합성된다.
18b. 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-하이드로필리다진-3-원
AlBr3(140mg, 0.52m몰)이 톨루엔(20ml)에서 실시예 18a(74mg, 0.17m몰)의 생성물에 첨가된다. 반응 혼합물은 90℃에서 15분간 가열되어 0℃에서 냉각된다. 반응 혼합물은 이 후 얼음 냉각수에 부어져서 1N HCl로 산화되고, 에틸에스테이트(2×50mL)와함께 추출된다. 결합된 추출물은 물(2×25mL) 및 브라인(1×25mL)로 씻겨져서, Na2SO4로 건조되어 여과된다. 용매의 증발은 상기 화합물(45mg, 76%).1H-NMR(300㎒, CDCl3)δ7.8-7.9(m, 3H), 7.35(d, J=9MHz, 2H), 7.2(m, 2H), 7.0(t, J=9MHz, 2H), 3.05(s, 3H); LRMS(APIMS) m/z 345(M+H)에 제공하기 위하여 CH2Cl2에서 5% 메탄올로 추출되는 실리카 갤에서 칼럼 크로마토그래피에 의하여 여과된 나머지에 제공된다.
18c. 메틸 4-(5-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-옥소하이드로피리다지닐}메틸)벤조에이트
실시예 18b의 생성물(210mg, 0.61m몰)이 안하이드로우스 DMF(3mL)에 용해되어, K2CO3(336mg, 2.44m몰)이 첨가된다. 이 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(140mg, 0.61m몰)이 첨가되고, 이 혼합물은 상온에서 하루동안 교반된다. 이 반응혼합물은 물(25mL)와 희석되고, 에틸 아세데이트(2×50mL)로 추출된다. 이 결합된 추출물은 물(4×50mL), 브라인(1×25mL) 및 건조된 소듐 술파이트로 씻겨진다. 용매의 증발은 무색의 거품.1H-NMR(300㎒, CDCl3)δ8.02(d, J=7.8Hz, 2H), 7.86(d, J=8.5MHz, 2H), 7.84(s, 1H), 7.58(d, J=7.8MHz, 2H), 7.32(t, J=7.9MHz, 2H), 7.15(t, J=6.8MHz, 2H), 6.94(t, J=8.2MHz, 2H), 5.43(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.03(s, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ166.7, 164.5, 159.5, 140.8, 140.7, 140.4, 138.8, 137.4, 137.3, 132.5, 132.4, 130.0, 129.9, 129.0, 128.3, 127.8, 127.4,115.3, 55.8, 52.1, 44.3; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 493(MH+).로 상기 화합물(210mg, 70%)에 제공하기 위하여 1:1 EtOAc:헥산으로 추출되는 실리카 갤에서 칼럼 크로마토그래피에 의하여 여과된 나머지에 제공된다.
18d. 4-(4-플루오로페닐)-2-{4-(하이드록시메틸)페닐}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-하이드록시피라다진-3-원
실시예 18C의 생성물(190mg, 0.386m몰)은 안하이도로우스 CH2Cl2(10mL)에 용해된다. 이 용액은 0℃에서 냉각되고, 1M DIBAL-H(1.05mL)가 질소 분위기 하에서 액적으로 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분간 교반된 후, 상온에서 15분간 교반된다. 그 후 1N HCl로 산화되고 CH2Cl2(2×50ml)로 추출된 얼음 냉각수에서 담금질된다. 결합 추출물은 물(2×25mL), 브라인(1×25mL) 및 건조된 Na2SO4로 씻겨진다. 용매의 증발은 무색의 거품. 녹는 점 155-164℃.1H-NMR(CDCl3)δ7.86(d, J=8.2Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.52(d, J=7.8MHz, 2H), 7.34(d, J=7.9MHz, 2H), 7.29(d, J=8.1MHz, 2H), 7.14(t, J=7.6MHz, 2H), 6.93(t, J=8.5MHz, 2H), 5.43(s, 2H), 4.65(s, 2H), 3.03(s, 3H);13C-NMR(300MHz, CDCl3)δ164.4, 161.1, 159.5, 140.9, 140.7, 140.5, 138.8, 137.2, 135.1, 132.4, 129.9, 129.4, 127.7, 127.6, 115.6, 115.3, 64.8, 55.9, 44.3; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 465(MH+).로 상기 화합물(210mg, 70%)에 제공하기 위하여 CH2Cl2에서 5% 메탄올을 추출하는 실리카 갤에서 칼럼 크로마토그래피에 의하여 여과된 나머지에 제공된다.
18e. 4-(4플루오르페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-({4-(니트록시)-메틸]페닐}메틸)-2-하이드록시피리다진-3-원
실시예 18d의 생성물(30mg, 0.065m몰)은 안하이드로우스 에틸 아세테이트(0.5ml)에 용해된다. 분리된 플라스크에서 질산염처리된 혼합물이 아세틱 안하이드라이드(472μL, 5.20m몰)을 계속해서 첨가하고, 질산(137μL, 3.25m몰)을 0℃에서 내뿜음으로서 준비된다. 이 반응 혼합물은 0℃에서 5분간교반되고, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기층이 준비되어 물, 브라인 및 건조된 Na2SO4로 씻겨진다. 용매의 증발은 힌색 고체. 녹는 점 78-87℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.86(d, J=8.2Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 7.58(d, J=8.0MHz, 2H), 7.39(d, J=8.0MHz, 2H), 7.31(d, J=8.2MHz, 2H), 7.15(t, J=6.4MHz, 2H), 6.95(t, J=8.6MHz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.40(s, 2H), 3.04(s, 3H); 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 510(MH+).로 상기 화합물(5.5mg, 17%)에 제공하기 위하여 6:4 EtOAc:Hexane를 이용한 박층 크로마토그래피(0.25mm 실리카 겔 플레이트)에 의하여 정제된 나머지에 제공된다.
실시예 19: 4-(메틸술포닐)-1-{1-[2-(니트록시)에틸]-4-벤질필라졸-5-일}벤젠
19a. 1-(4-메틸티오페닐)-3-페닐프로판-1-원
질소 분위기로 THF(100mL)에서 4-(메틸티오)벤조니트라이드(25.0g, 0.17몰)의 교반된 용액에 페네틸마그네슘 클로라이드(THF에 1.0M, 210mL, 0.21몰)이 첨가된다. 용액은 4시간동안 역류되도록 가열괴고, 0℃에서 냉각되어 물(10mL)로 조심스럽게 급냉된다. 남은 슬러리는 6N 하이드로클로릭 산(200mL)으로 처리되어 상온에서 하루동안 교반된다. THF는 혼합물로부터 증발되고, 나머지는 EtOAc(2×300mL)로 추출된다. 결합된 유기 추출물은 2M Na2CO3로 씻겨지고 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 고체 재료를 주도록 농축된다. EtOAc-Hex(1:4)로부터 재결정화는 녹색 플레이트. 녹는 점 105℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.85(d, J=8.5Hz, 2H), 7.32-7.19(m, 7H), 3.24(t, J=6.8MHz, 2H), 3.06(t, J=6.8MHz, 2H), 2.50(s, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ198.4, 145.8, 141.3, 133.2, 128.48, 128.42, 128.38, 126.1, 125.0, 40.2, 30.2, 14.7; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 257(M+H).로 상기 화합물(210mg, 70%)에 제공된다.
19b. 2-[3-(4-메틸티오페닐)-4-벤질필라조릴]에탄-1-올 및 2-[5-(4-메틸티오페닐)-4-벤질필라조릴]에탄-1-올
질소 분위기로 -78℃에서 THF(8mL)에서 실시예 19a의 생성물(850mg, 3.3m몰)ml 교반 용액이 리튬 디이소프로필라마이드(사이클로헥산에서 1.5M, 2.66mL, 4.0m몰) 액적에 첨가된다. THF(1mL)에 30분 후 HCO2Et(0.32mL, 4.0m몰)의용액이 첨가되고, 상온에서 점차 가열된 후 하루동안 교반된다. 혼합물은 1N HCl에 부어지고, EtOAc(2×20mL)로 추출된다. 결합 유기 추출물은 포화된 NaHCO3(10mL)로 씻겨져서, Na2SO4로 건조되고, 여과되어 오프-화이트 고체(905mg)를 제공하도록 농축된다. 이 고체의 교반된 용액 및 EtOH(15ml)에 있는 2-하이드록시에틸하이드라진(0.37mL, 5.00m몰)은 가열되어 질소 분위기에서 3시간동안 환류되어 농축된다. 나머지는 EtOAc(50mL)로 용해되고, 1N HCl로 씻겨지고, Na2SO4로 건조되고, 여과되어 농축된다. 나머지는 분리가 되지 않는 혼합물(0.81g, 75%). 양자 NMR1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.53-7.09(m, ArH), 4.17(t, J=4.5Hz), 4.08(t, J=4.5Hz), 3.98(t, J=5.0Hz), 3.96(s), 3.91(t, 5.0Hz), 3.71(s), 2.51(s), 2.49(s); 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 325(M+H)에 의하여 결정되도록 3:2의 이소머의 비율로서 위치이성질 피라졸에 제공하기 위하여 EtOAc로 추출된 실리카 겔상에 크로마토그래피된다.
19c 및 19d. 1-[1-(2-하이드록시에틸)-4-벤질필라졸-3-일]-4-(메틸술포닐)벤질
실시예 19b의 생성물(810mg, 2.50m몰)은 MeOH에서 용해되고, 옥손(4.61g, 7.50m몰) 및 물(10ml)로 처리된다. 슬러리는 상온에서 30분간 교반된다. 반응 혼합물은 물에 부어져서, 수용성 Na2SO4로 중화되고, EtOAc(50mL×2)로 추출된다. 결합된 유기 추출물은 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 농축된다. 나머지는 실시예19d(260mg, 29%). 실시예 19c의 물리적 데이터: Rf0.47 (EtOAc, 실리카 겔). 녹는 점 96℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.93(d, J=8.6Hz, 2H), 7.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.31-7.17(m, 6H), 4.03(t, J=4.5Mz, 2H), 4.00(s, 2H), 3.05(s, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ147.7, 139.9, 139.1, 138.8, 131.8, 128.6, 128.3, 128.0, 127.4, 126.3, 118.6, 61.6, 54.0, 44.4, 30.7; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 357(M+H).Anal. calcd for C19H20N2)3S: C, 64.02, H, 5.66; N, 8.10, S, 8.98. 실시예 19d의 물리적 데이터: Rf0.38 (EtOAc, 실리카 겔). 녹는 점 68℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.99(d, J=8.2Hz, 2H), 7.51(d, J=8.2Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.25-7.14(m, 3H), 7.06(d, J=7.2Mz, 2H), 4.07(t, J=4.6Hz, 2H), 3.93(t, J=4.6Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 3.09(s, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ140.5, 140.3, 139.6, 139.5, 135.5, 135.3, 130.9, 128.3, 128.1, 127.5, 126.0, 119.1, 61.3, 51.1, 44.2, 29.8; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 357(M+H).Anal. calcd for C19H20N2O3S:C, 64.02, H, 5.66; N, 7.86, S, 9.00. Found: C, 64.18; H, 5.87; N, 7.79; S, 8.94.
19e. 퓨밍 HNO3(90%, 1mL)가 0℃에서 Ac2O(5mL)에 첨가되고, 그 혼합물을 10분간 교반한다. EtOAc(6ml)에 있는 실시예 19d의 생성물(235mg, 0.66m몰)이 첨가되고, 용액은 0℃에서 5부간 교반된다. 혼합물은 얼음 냉각된 포화 NaHCO3(10mL)로 부어져서, EtOAc(2×20mL)로 추출된다. 결합된 유기 추출물은 오일(259mg, 96%).1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.02(d, J=8.4Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.18(m, 4H), 7.06(m, 2H), 4.77(t, J=5.0Mz, 2H), 4.31(t, J=5.0Mz, 2H), 3.72(s, 2H), 3.10(s, 3H); 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 402(M+H).로서 상기 생성물을 만들기 위하여 다시 브라인으로 씻어지고, Na2SO4로 건조되고, 여과되어 농축된다.
실시예 20: 4-{1-사이클로헥실-3-[(니트로옥시)메틸]피라졸-5-일}-1-메틸술포닐)벤젠
20a. 메틸(2Z)-2-하이드록시-4-(4-메틸티오페닐)-4-옥소부트-2-에노에이트
디메틸옥살레이트(2g, 180m몰)가 0℃의 건조한 톨루엔(200mL)에서 소듐 메토옥사이드(9.75g, 180.7m몰)의 교반된 현탁액에 첨가된다. 흰 현탁액은 0℃에서 15분간 료반된다. 건조한 톨루엔(150mL)에서 4'-(메틸티오)아세토페논(15g, 90.4m몰) 용액은 상온에서 2시간동안 교반된 노란색 현탁액을 제공하도록 액적에 첨가된다. 두꺼운 노란색 현탁액은 2리터 플라스크로 전송되어, 모든 고체들이 용해되도록 10% HCl(250mL)과 EtOAc(200mL)로 강하게 교반된다. 유기층이 분리되고, 수용성층이 EtOAc(100mL)와 함께 추출된다. 결합된 유기 추출물은 물로 씻겨지고, Na2SO4로 건조되어, 용매는 두꺼운 갈색 오일을 제공하도록 감소된 압력하에서 증발된다. 갈색 오일은 CH2Cl2(25mL) 및 헥산(125mL)에서 용해되어 오랜지 색 고체. 녹는 점 81℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.83(d, J=8.6Hz, 2H), 7.23(d, J=8.6Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2,47(s, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3); 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 253(MH+).Anal.로 상기 화합물(18g, 79%)을 제공하도록 -20℃에서 16시간동안 냉동된다.
20b. 메틸-1-사이클로헥산-5-(4-메틸티오페닐)필라졸-3-카복시레이트
메탄올(40mL)에서 실시예 20a의 생성물(1.98mg, 7.8m몰)과 사이클로헥실드라진 하이드로클로라이트(1.54g, 10.2m몰)가 70℃에서 3시간동안 가열되고 상온에서 냉각된다. 혼합물은 10% Na2CO3기초로 만들어지고 EtOAc(3×25mL)로 추출된다. 유기 추출물은 Na2SO4로 건조되고 용매는 두꺼운 오일을 제공하도록 줄어든 압력하에서 증발된다. 오일은 CH2Cl2(4ml) 및 헥산(20mL)에서 용해되고, -10℃에서 16시간동안 냉각되어서 흰색 고체. 녹는 점 84℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.33(d, J=8.3Hz, 2H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 4.08-4.13(mult, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ163.1, 143.6, 142.3, 140.1, 129.4, 126.4, 126.2, 108.8, 58.7, 51.9, 33.1, 25.5, 24.8, 15.3; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 331(MH+).Anal. calcd for C19H20N2O3S:C, 65.43, H, 6.71; N, 8.48, S, 9.70. Found: C, 65.28; H, 6.66; N, 8.47; S, 9.61.
20c. 1-사이클론헥실-5-(4-axlfxldhvpslf)필라졸-3-일]메탄-1-올.
리튬 알루미늄 하이드라이드(1M에서 2mL, 2m몰) 용액이 THF(15mL)에서 실시예 20b의 생성물(0.7g, 2.1m몰)에 첨가된다. 그 결과 생성된 순수한 용액은 상온에서 1시간 동안 교반된다. 고체 Na2SO410H2O(2g)이 두텁게 침전물이 형성될 때까지 교반되도록 소량 첨가된다. CH2Cl2(10%, 50mL)에 있는 메탄올이 첨가되어, 혼합물이 여과된다. 고체는 CH2Cl2(10%, 50mL)에 있는 추가된 메탄올로 씻겨지고, 결합된 여과액은 흰색 고체로서 녹는 점 97℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.31(d, J=8.3Hz, 2H), 7.24(d, J=8.3Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 4.71(d, J=4.8Hz, 2H), 4.00-4.15(mult, 1H), 2.53(s, 3H), 1.65-2.10(mult, 7H), 1.15-1.30(mult, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ151.0, 143.2, 139.3, 129.9, 127.5, 126.6, 104.1, 59.0, 57.7, 33.2, 25.6, 25.1, 15.4; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 303(MH+).로 상기 화합물(0.61mg, 95%)를 제공하기 위하여 증발된다.
20d. 4-[1-사이클로헥실-3-(하이드록시메틸)피라졸-5-일]-1-(메틸술포닐)벤젠
실시예 20c의 생성물(0.6g, 2.0m몰)이 MeOH(20mL)와 물(8mL)의 혼합물에서 용해되고 0℃에서 냉각된다. 고체 옥손(3g)이 첨가되어 그 결과 생성된 현탁액이 0℃에서 1시간동안 교반된다. 물(25mL) 및 15% NH4OH(25mL)이 첨가된다. 혼합물은EtOAc(3×25mL)로 추출되어 유기추출물은 Na2SO4에서 건조된다. 용매는 흰색 고체. 녹는 점 148℃.1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.03(d, J=8.3Hz, 2H), 7.56(d, J=8.3Hz, 2H), 6.31(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.90-4.10(mult, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ151.4, 141.7, 140.4, 136.5, 129.7, 127.9, 105.5, 59.0, 58.2, 44.4, 33.3, 25.6, 25.0; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 335(MH+)로 상기 화합물(0.62g, 94%)를 제공하도록 CH2Cl2(5mL)로부터 재결정화된 흰색고체를 제공하기 위하여 저압력에서 증발된다.
20e. 4-{1-사이클로헥실-3-(니트로옥시)메틸]필라졸-5-일}-1-(메틸솔포닐)벤젠
퓨밍(fuming) HNO3(0.76mL, 18m몰)이 세척기를 경유하여 0℃에서 Ac2O(2.7mL. 28.8m몰)에 첨가된다. 혼합물이 상온에서 EtOAc(40mL)에서 실시예 20d의 생성물(1.2g, 3.6m몰)의 교반된 현탁액에 파스퇴르 피펫으로 전송되고, 혼합물은 상온에서 45분간 교반된다. 냉각 포화된 NaHCO3(40mL)가 첨가되고, 분리 퓨넬에서 잘 혼합된다. 유기층이 분리되어 Na2SO4로 건조된다. 용매는 CH2Cl2(5mL)와 헥산(25mL)에서 용해된 점성이 있는 오일을 제공하도록 줄어든 압력하에서 증발된다. 그 결과 생성된 순수한 용매는 노란색 고체. 녹는 점 104℃. H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 5.50(s, 2H), 3.95-4.10(mult, 1H), 3.13(s, 3H), 1.60-2.10(mult, 7H), 1.15-1.30(mult, 3H);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ143.1, 142.1, 140.7, 136.0, 129.8, 127.9, 107.3, 68.6, 58.6, 44.4, 33.3, 25.5, 25.0; 매스 스펙트럼(API-TIS) m/z 380(MH+).Anal. calcd for C17H21N3O5S:C, 53.81, H, 5.58; N, 11.07, S, 8.45. Found: C, 53.55; H, 5.55; N, 10.83; S, 8.36.으로 상기 화합물(1.05g, 77%)을 제공하도록 -10℃에서 4시간동안 냉각된다.
실시예 21: 오바인 COX-1 및 COX-2 활동성을 위한 시험
오바인 COX-1 및 COX-2 활동성 및 합성된 프로스타그란딘 생성물의 측정은 COX 면역억제제 검색 시험(프로스타그란딘 수량화에 이용되는 프로스타그란딘 측정 EIA, Kit를 포함하는 Cayman, Chemcal, Ann, Arbor, MI)를 이용하여 수행된다. 시험 화합물은 DMSO 또는 스톡(stock) 용체로서 다른 적절한 용매에서 에서 최고로 최종 농축을 50회 용해시킨다.
이 스톡 용체는 동일한 용매로 희것된다. 8개의 유리 시험 튜브 (13×100mm)가 37℃에서 물 바스(bath)에 위치한다. 각각의 테스트 튜브는 반응 완충기(0.1M Tris-HCl, pH 8.0, 5.M EDTA 및 2mM 페놀 함유)가 950μL, 100M gpa 용액 10μL(5 유닛) 및 다른 오바인 COX-1 또는 COX-2 10μL가 첨가되고, 그 혼합물은 2분간 효소로 인큐베이트된다. 20μL의 용매가 한 개의 튜브(100% 초기 활성도 또는 용매 통제)에 첨가되고, 시험 화합물의 각각의 희석액 20μL는 각각 한 개의 튜브에 첨가된다. 각각의 튜브는 첨가 즉시 와류(vortex)된다. 효소는 37℃에서 3.5분간 면역 억제제로 인큐베이팅된다. 효소 반응은 신선하게 준비된 10mM 아라키도닉 산(KOH로 중화된) 10μL를 첨가함으로서 시작되고, 와류되며 37℃에서 2분간 인큐베이트된다. 반응은 1M HCl 50μL를 첨가함으로서 억제되고, 상온에서 와류되어 있는다. 증발된 스태뉴어스 클로라이드 용액(0.1M HCl 50mg/mL) 100 μL가 첨가되어 반응 혼합물은 상온에서 적어도 5분간 유지된다.
반응에서 생성된 프로스타그란딘(PG)이 2000-홀드 희석 후 프로스타그란딘 스크리닝 EIA Kit(Cayman, Chemcal, Ann, Arbor, MI)를 이용하여 실험된다. 실험은 COZ-1/COX-2 반응에서 합성된 모든 프로스타그란딘 군(PGF, PGE, PGD 및 트롬복세인 B-타입)을 위하여 광범위한 한정성을 갖는 항체를 포함한다. 하성된 프로스타그란딘은 PG 항체에 결합하기 위하여 아세닐클로린 에스테레이즈로 태그된 PG와 맞선다. 합성된 PG의 결합은 Ellan의 시약(%B/B0로 계산된)의 비색계 발생을 낮게 한다. 합성된 PG의 실제 양은 공급된 프로스타그란딘 E2(PGE2)의 알려진 표준 곡선(PGE2 농도 대 %B/B0)에 포함된다. 발생한 데이터는 주어진 면역 억제제 농도에서 단일 반응을 위한 EIA에서 트리플리케이트 웰의 평균값 ± 표준편차이다. 제어(즉, 면역 억제제가 없는 용매 제어)의 플롯 % 대 두 개의 이소엔자임을 위한 시험 화합물의 면역 억제제 농도는 시험 화합물을 위한 COX-1 및 COX-2를 위한 IC50을 결정하는데이용된다. 화합물을 위한 IC50은 표 1에 제공된다.
COX-1 및 COX-2에서 IC50부피
시험 화합물 COX-1IC50 COX-2IC50
인도메타신 0.18 0.35
셀레콕시브 34 0.34
실시예 1a 100 3.3
실시예 1b 190 10
실시예 2a 300까지 반응억제제 없음 24
실시예 2b 300까지 반응억제제 없음 1.2
실시예 3e 62 0.006
실시예 3g 300까지 반응억제제 없음 70
실시예 5a 300까지 반응억제제 없음 12
실시예 5b 300까지 반응억제제 없음 33
NSAID, 인도메타신은 COX-1 또는 COX-2를 위하여 선택적으로 도시되지 않는다. 통제에 이용되는 셀레콕시브, 선택된 COX-2 면역 억제제는 COX-2 용으로 선택된다. 결과는 니트로스테이티드 화하불(즉, 실시예 1b, 2b 및 5b)가 모 니트로스테이티드가 아닌 화합물로서 COX-2 선택성을 갖는다는 것을 보여준다. 따라서, 모 COX-2 면역억제제에 있는 솔포나마이드의 니트로소화가 니트로소화된 화합물의 COX-2 면역억제 특성에 영향을 미쳤다고 볼 수 있다.
실시예 22: 휴먼 COX-1 및 COX-2 활동도 실험
휴먼 COX-1 및 COX-2 활동성 및 합성된 프로스타그란딘 생성물의 측정은 COX 면역억제제 검색 시험(프로스타그란딘 수량화에 이용되는 프로스타그란딘 측정 EIA, Kit를 포함하는 Cayman, Chemcal, Ann, Arbor, MI)를 이용하여 수행된다. 시험 화합물은 DMSO 또는 스톡(stock) 용체로서 다른 적절한 용매에서 에서 최고로 최종 농축을 50회 용해시킨다. 이 스톡 용체는 동일한 용매로 희석된다. 8개의 유리 시험 튜브(13×100mm)가 25℃에서 물 바스(bath)에 위치한다. 각각의 테스트 튜브는 반응 완충기(0.1M Tris-HCl, pH 8.0, 5.M EDTA 및 2mM 페놀 함유)가 950μL, 100M gpa 용액 10μL(5 유닛) 및 다른 휴먼 COX-1 또는 COX-2 10μL가 첨가되고, 그 혼합물은 2분간 효소로 인큐베이트된다. 20μL의 용매가 한 개의 튜브(100% 초기 활성도 또는 용매 통제)에 첨가되고, 시험 화합물의 각각의 희석액 20μL는 각각 한 개의 튜브에 첨가된다. 각각의 튜브는 첨가 즉시 와류(vortex)된다. 효소는 20℃에서 25분간 면역 억제제로 인큐베이팅된다. 효소 반응은 신선하게 준비된 10mM 아라키도닉 산(KOH로 중화된) 10μL를 첨가함으로서 시작되고, 와류되며 37℃에서 2분간(EH는 일부 경우는 앞서 언급하였들이 30초간) 인큐베이트된다. 반응은 1M HCl 50μL를 첨가함으로서 억제되고, 상온에서 와류되어 있는다. 증발된 스태뉴어스 클로라이드 용액(0.1M HCl 50mg/mL) 100 μL가 첨가되어 반응 혼합물은 상온에서 적어도 5분간 유지된다.
반응에서 생성된 프로스타그란딘(PG)이 2000-홀드 희석 후 프로스타그란딘 스크리닝 EIA Kit(Cayman, Chemcal, Ann, Arbor, MI)를 이용하여 실험된다. 실험은 COZ-1/COX-2 반응에서 합성된 모든 프로스타그란딘 군(PGF, PGE, PGD 및 트롬복세인 B-타입)을 위하여 광범위한 한정성을 갖는 항체를 포함한다. 하성된 프로스타그란딘은 PG 항체에 결합하기 위하여 아세닐클로린 에스테레이즈로 태그된 PG와 맞선다. 합성된 PG의 결합은 Ellan의 시약(%B/B0로 계산된)의 비색계 발생을 낮게 한다. 합성된 PG의 실제 양은 공급된 프로스타그란딘 E2(PGE2)의 알려진 표준 곡선(PGE2 농도 대 %B/B0)에 포함된다. 발생한 데이터는 주어진 면역 억제제 농도에서 단일 반응을 위한 EIA에서 트리플리케이트 웰의 평균값 ± 표준편차이다. 제어(즉, 면역 억제제가 없는 용매 제어)의 플롯 % 대 두 개의 이소엔자임을 위한 시험 화합물의 면역 억제제 농도는 시험 화합물을 위한 COX-1 및 COX-2를 위한 IC50을 결정하는데 이용된다. 시험된 면역 억제제의 선택된 농도를 위한 면역억제제 %는 표 2에 제공된다.
휴먼 COX-1 및 COX-2에서 % 억제
시험 화합물 COX-1 억제(100μM에서 %) COX-2에서 억제(10μM에서 %)
실시예 2a 0a 65
실시예 2b 0a 100
실시예 4a 89b 69b
실시예 4b 49b 91b
실시예 19d 95 100
실시예 19e 0 100
실시예 20d 16 34
실시예 20e 0 37
상기 표에서 a=오바인 COX-1
b=아라키도닉 산 기질로 30초간 인큐베이트
결과는 니트로스테이티드 화합물(즉, 실시예 2b, 5b, 19e 및 20e)가 니트로소화 되지 않은 모 화합물(즉, 각각 실시예 2a, 4a, 19d 및 20d)와 비교하여 동일하거나 미세하게 향상된 COX-2 선택성을 갖는다는 것을 보여준다. 따라서, 니트로소화는 COX-2 면역역제제 특성에 영향을 주지 않고 COX-2 면역억제제 특성을 향상시킬 수 있다.
실시예 23: 쥐 대동맥의 민무늬 근육 링의 준비
수컷의 Sprage-Dawley rat(Charles River Laboratories(Wilmington, MA)는 많은 양의 소듐 펜토바르비톤(80-100mg)을 복강내 주사함으로서 안락사했다. 가슴 대동맥은 급격히 활동하고 따뜻하게(37℃) 산소를 첨가한(95% O2및 5% CO2) Kreb의 완충기(밀로몰 당 구성물: NaCl(119); KCl(4.69); CaCl2H2O(2.52); MgSO47H2O(0.57); NaHCO3(25); NaH2PO4H2O(1.01) 및 글루코오스(11.1)를 포함한 Petri 디시(dish)에 위치한다. 입체적인 해부 현미경에서 대동맥은 깨끗하고, 부착된 지방질 및 연결된 조직이 없었다. 이 조직은 각각 2-3mm의 길이로 링 부분으로 잘려졌다.
다양한 조건에서 조직의 이완을 측정하기 위한 실험으로서 스테인리스 스틸 조직 지지대 및 U형상의 스테인리스 스텔 와이어가 대동맥 링의 세포내로 삽입되었다. 조직 지지대는 U-형상의 스틸 와이어가 미세한 실크 실로 고정되는 방식으로 기관 배스의 바닥에서 링을 고정하여, FT-202 트랜스듀서에 연결되었다. 대동맥 링을 따라있는 조직 지지대 및 스틸 와이어는 다음으로 신선한 Kreb의 완충기로 채워진 5mL의 이중-씌움 온도 통제 유리 조직 배스(Radnoti Glass Technology, Inc.,Monrovia, CA)에 연장된다. 95% O2와 5% CO2의 혼합물은 배스의 바닥에서 기공이 있는 소결된 디스크를 통하여 비등된다. 링은 1.5g의 초기 휴식 긴장에 제공되고, 준비는 약 90분 동안 초기 긴장과 평형을 이루게 된다. 이 평형 기간동안 배스 유체는 모든 15분 동안 변화하며, 신선하게 미리 가열된(37℃) Kreb의 완충기로 위치한다. 휴식시의 대동맥 근육의 등거리 긴장 및 다른 자극에 대한 반응은 저소음 ETH-400을 통하여 초기 증폭 후 Maclab 8/s 컴퓨터 인터페이스(CB Science, Inc. Milford, MA)를 경유하여 Power Mackintosh 6100 컴퓨터에 기록된다. 조직 스트립의 수축 반응은 페닐에프린 10μM로 증명되고, 스트립은 수축의 안정된 레벨을 증명하기 위하여 20분간 약물로 인큐베이팅 된다. 이완효과를 시험하기 위하여, 시험 화합물이 0.1μM 내지 0.1mM의 누적 농도로 조직 배스에서 미리 수축된 페닐에프린 스트립에 첨가된다. 시험 화합물의 수축은 사전 수축으로 이완이 이미 높은 수준으로 도달한 한 후에만 증가하였다.
실시예 24: 실시예 1에 의한 대동맥의 민무늬 근육 링의 이완
실시예 23에 따라서 조직이 준비된다. 이소솔바이드 디니트라이드(ISDN), 실시예 1a 및 실시예 1b(니트레이트)에 의하여 줄어든 수축된 페닐에프린대동맥 민무늬 근육 링의 수축 비율이 측정된다. 도 1은 실시예 1a의 니트로소화되지 않은 모 화합물이 대동맥 링을 이완시키지 않음을 보여준다. 실시예 1b의 니트로소화된 화합물은 대동맥 링의 이완을 줄여준다. 관찰된 이완은 니트레이트 화합물에 의하여 획득된 이소솔바이드 디니트레이트와 유사하다.
실시예 25: 실시예 2에 의한 대동맥의 민무늬 근육 링의 이완
실시예 23에 따라서 조직이 준비된다. 이소솔바이드 디니트라이드(ISDN), 실시예 2a 및 실시예 2b(니트레이트)에 의하여 줄어든 수축된 페닐에프린대동맥 민무늬 근육 링의 수축 비율이 측정된다. 도 2는 실시예 2a의 니트로소화되지 않은 모 화합물이 대동맥 링을 이완시키지 않음을 보여준다. 실시예 2b의 니트로소화된 화합물은 대동맥 링의 이완을 줄여준다. 관찰된 이완은 니트레이트 화합물에 의하여 획득된 이소솔바이드 디니트레이트와 유사하다.
실시예 26: 실시예 3에 따른 대동맥 민무늬 근육 링의 이완
조직은 실시예 23에 따라서 준비된다. S-니트로솔루다티온(GSNO), 실시예 3e 및 실시예 3h(니트로졸티올)에 의하여 줄어든 수축된 페닐에프린대동맥 민무늬 근육 링의 수축 비율이 측정된다. 도 3은 실시예 3e의 니트로소화되지 않은 모 화합물이 대동맥 링을 이완시키지 않음을 보여준다. 실시예 3h의 니트로소화된 화합물은 대동맥 링의 이완을 줄여준다. 관찰된 이완은 니트레이트 화합물에 의하여 획득된 이소솔바이드 디니트레이트와 유사하다.
실시예 27: 실시예 20에 따른 대동맥 민무늬 근육 링의 이완
조직은 실시예 23에 따라서 준비된다. 이소솔바이드 디니트라이드(ISDN), 실시예 20d 및 실시예 20e(니트레이트)에 의하여 줄어든 수축된 페닐에프린대동맥 민무늬 근육 링의 수축 비율이 측정된다. 도 4는 실시예 20d의 니트로소화되지 않은 모 화합물이 대동맥 링을 이완시키지 않음을 보여준다. 실시예 20e의 니트로소화된 화합물은 대동맥 링의 이완을 줄여준다. 관찰된 이완은 니트레이트 화합물에 의하여 획득된 이소솔바이드 디니트레이트와 유사하다.
실시예 28: 실시예 2에 대한 안티-인플라마토리 포 에데마(paw edama) 시험
카라기난이 유도된 쥐 포 에데마 시험은 안티인플라마토리 활동성을 측정하는데 이용된다. 포 에데마 시험은 Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111: 544-547, 1962 방법에 따라서 측정된다. 수컷의 Sprague-Dawley 쥐(200~250g)를 물과 리비튬으로 24시간동안 절식시킨다. 쥐는 5mL/kg의 양으로 시험 화합물을 위내에 투약된다. 투약 1시간 후 포 부피를 측정하였다. 다음으로 각각의 쥐는 1% 카라기난의 현탁액을 50μl 서브팔랜타 주사되었다. 포 부피의 증가는 그룹당 5마리에서 평균 ± SEM으로 나타났다. 데이터는 Student-Keuls 포스트 호크 테스트에 의하여 이루어지는 ANOVA 시험을 수행함으로서 분석되었다.
도 5는 니트로소화 되지 않은 모 화합물인 실시예 2, 니트로소화된 화합물 시시예 2b 및 셀레콕시브는 모두 포 부피가 줄어들고, 따라서, 이 화합물들은 안티인플라마토리 활동성을 가짐을 보여준다. 따라서, 니트로소롸는 화합물의 COX-2 반응억제제 특성에 영향을 미치지 못한다.
각 특허, 특허 출원 및 공개된 자료의 이용 또는 발명의 명세서의 기재는 전체적으로참고자료로 기록되었다.
비록 발명은 여기에 구체적으로 기재되었지만, 본 기술은 본 발명의 범위내에서 다양한 변형 및 수정이 가능하고 본 발명의 범위 또한 상기에 기재된 것으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의한 화합물은 약학적 조성물 및 키트로 제조되어, 다양한 질병의 치료, 예방, 감소에 적용될 수 있다.

Claims (70)

  1. 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15 또는 화학식 16으로 표현되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염:
    여기서, 상기 화학식 1 (Ⅰ)은
    [화학식 1]
    로 표현되며,
    여기서, b 쪽이 이중결합이고, a 쪽 및 c 쪽은 단일결합일 때, -X1-Y1-Z1-은:
    (a) -CR4(R5)-CR5(R5')-CR4-(R5)-;
    (b) -C(O)-CR4(R4')-CR5-(R5')-;
    (c) -CR4(R4')-CR5-(R5')-C(O)-;
    (d) -(CR5(R5'))k-O-C(O)-;
    (e) -C(O)-O(CR5(R5'))k-;
    (f) -CR4(R4')-NR3-CR5(R5')-;
    (g) -CR5(R5')-NR3-C(O)-;
    (h) -CR4=CR4'-S-;
    (i) -S-CR4=CR4'-;
    (j) -S-N=CR4-;
    (k) -CR4=N-S-;
    (l) -N=CR4-O-;
    (m) -O-CR4=N-;
    (n) -NR3-CR4=N-;
    (o) -N=CR4-S-;
    (p) -S-CR4=N-;
    (q) -C(O)-NR3-CR5'(R5')-;
    (r) -R3N-CR5=CR5'-;
    (s) -CR4=CR5-NR3-;
    (t) -O-N=CR4-;
    (u) -CR4=N-O-;
    (v) -N=N-S-;
    (w) -S-N=N-;
    (x) -R3N-CR4=N-;
    (y) -N=CR4-NR3-;
    (z) -R3N-N=N-;
    (aa) -N=N-NR3-;
    (bb) -CR4(R4')-O-CR5(R5')-;
    (cc) -CR4(R4')-S-CR5(R5')-;
    (dd) -CR4(R4')-C(O)-CR5(R5')-;
    (ee) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(S)-;
    (ff) -(CR5(R5'))k-O-C(S)-;
    (gg) -C(S)-O-(CR5(R5'))k-;
    (hh) -(CR5(R5'))k-NR3-C(S)-;
    (ii) -C(S)-NR3-(CR5(R5'))k-;
    (jj) -(CR5(R5'))k-S-C(O)-;
    (kk) -C(0)-S-(CR5(R5'))k-;
    (ll) -O-CR4=CR5-;
    (mm) -CR4=CR5-O-;
    (nn) -C(O)-NR3-S-;
    (oo) -S-NR3-C(0)-;
    (pp) -C(0)-NR3-0-;
    (qq) -O-NR3-C(O)-;
    (rr) -NR3-CR4=CR5-;
    (ss) -CR4=N-NR3-;
    (tt) -NR3-N=CR4-;
    (uu) -C(0)-NR3-NR3-;
    (vv) -NR3-NR3-C(O)-;
    (ww) -C(O)-O-NR3-;
    (xx) -NR3-O-C(O)-;
    (yy) -CR4R4'-CR5R5'-;
    (zz) -C(O)-CR4'R4'-
    (aaa) -CR4R4'-C(O)-;
    (bbb) -C(S)-CR4R4'-;
    (ccc) -CR4R4'-C(S)-;
    (ddd) -C(=NR3)-CR4R4'-; or
    (eee) -CR4R4'-C(=NR3)-; 이고,
    a측 및 c측이 이중결합이고, b측이 단일결합일 때, -X1-Y1-Z1-는:
    (a) =CR4-O-CR5=;
    (b) =CR4-NR3-CR5=;
    (c) =N-S-CR4=;
    (d) =CR4-S-N=;
    (e) =N-O-CR4=;
    (f) =CR4-O-N=;
    (g) =N-S-N=;
    (h) =N-O-N=;
    (i) =N-NR3-NR4=;
    (j) =CR4-NR3-N=;
    (k) =N-NR3-N=;
    (l) =CR4-S-CR5=; or
    (m) =CR4-CR4(R4')-CR5=; 이고,
    R1은;
    (a) -S(0)2-CH3;
    (b) -S(0)2-NR3(D1);
    (c) -S(0)2-N(D1)-C(O)-CF3;
    (d) -S(0)-(NH)-NH(D1);
    (e) -S(0)-(NH)-N(D1)-C(O)-CF3;
    (f) -P(O)(CH3)NH(D2);
    (g) -P(O)(CH3)2;
    (h) -C(S)-NH(D1);
    (i) -S(O)(NH)CH3;
    (j) -P(O)(CH3)OD1; 또는
    (k) -P(O)(CH3)NH(D1);
    R1'는;
    (a) 수소(하이드로젠)
    (b) 할로겐
    (c) 메틸; 또는
    (d) CH2OH;
    R2는;
    (a) 저급 알킬;
    (b) 시클로알킬;
    (c) 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸이며, 여기서, 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 수소(하이드로젠);
    (2) 할로;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬,
    (7) 저급 알킬;
    (8) N3;
    (9) -CO2D1;
    (10) -CO2-저급 알킬;
    (11) -(C(R5)(R6))z-OD1;
    (12) -(C(R5)(R6))z-O-저급 알킬;
    (13) 저급 알킬-CO2-R5;
    (14) -OD1;
    (15) 할로알콕시;
    (16) 아미노;
    (17) 니트로;
    (18) 알킬설피닐; 또는
    (19) heteroaryl;
    (d) 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향족 링으로서, 상기 링은 S, O 또는 N로 된 헤테로 원자를 가지며, 선택적으로, 1, 2 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며; 또는 상기 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 링으로서, 상기 링은 N으로 된 헤테로원자를 가지며, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 부가적인 N 원자를 가지며; 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로;
    (1) 수소(하이드로젠);
    (2) 할로;
    (3) 저급 알킬;
    (4) 알콕시;
    (5) 알킬티오;
    (6) CN;
    (7) 할로알킬;
    (8) N3;
    (9) -C(R5)(R6)-OD1;
    (10) -C(R5)(R6)-O-저급 알킬; 또는
    (11) 알킬설피닐;
    (e) 벤조가 결합된 (d)의 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴
    (f) -NR10R11;
    (g) -SR11;
    (h) -OR11;
    (i) -R11;
    (j) 알케닐;
    (k) alkynyl;
    (i) 비치환되거나, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 시클로알케닐로서, 여기서 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시;
    (3) 알킬티오;
    (4) CN;
    (5) 할로알킬;
    (6) 저급 알킬;
    (7) N3;
    (8) -CO2D1;
    (9) -C02-저급 알킬;
    (10) -C(R12)(R13)-OD1;
    (11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
    (12) 저급 알킬-CO2-R12;
    (13) 벤질옥시;
    (14) -O-(저급 알킬)-CO2R12;
    (15) -O-(저급 알킬)-NR12R13; 또는
    (16) 알킬술피닐;
    (m) 5, 6 또는 7 멤버의 모노-, 디- 트리- 또는 테트라-치환된 헤테로시클로알킬기, 또는 벤조헤테로사이클로서, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 벤조헤테로사이클은 O, S 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 포함하고, 선택적으로, 카보닐기 또는 술포닐기를 가지며, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) N3;
    (8) -C(R12)(R13)-OD1;
    (9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬; 또는
    (10) 알킬설피닐;
    (n) 스티릴, 모노 또는 디-치환된 스티릴로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시;
    (3) 알킬티오;
    (4) CN;
    (5) 할로알킬;
    (6) 저급 알킬;
    (7) N3;
    (8) -CO2D1;
    (9) -CO2-저급 알킬;
    (10) -C(R12)(R13)-OD1;
    (11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
    (12) 저급 알킬-CO2-R12;
    (13) 벤질옥시;
    (14) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는
    (15) -O-(저급 알킬)-NR12R13;
    (o) 페닐아세틸렌, 모노- 또는 디-치환된 페닐아세틸렌으로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시;
    (3) 알킬티오;
    (4) CN;
    (5) 할로알킬;
    (6) 저급 알킬;
    (7) N3;
    (8) -CO2D1;
    (9) -CO2-저급 알킬;
    (10) -C(R12)(R13)-OD1;
    (11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
    (12) 저급 알킬-CO2-R12;
    (13) 벤질옥시;
    (14) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는
    (15) -O-(저급 알킬)-NR12R13;
    (p) 플루오르알케닐;
    (q) 8, 9 또는 10 멤버의 모노-, 디-치환된 바이사이클릭 헤테로아릴로서 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 가지며, 여기서, 적어도 하나의 헤테로원자는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 링에 위치하고, 상기 헤테로원자들은 각각 독립적으로 O, S 및 N이고, 상기 치환기는 각각 독립적으로
    (1) 수소(하이드로젠);
    (2) 할로;
    (3) 저급 알킬;
    (4) 알콕시;
    (5) 알킬티오;
    (6) CN;
    (7) 할로알킬 CF3;
    (8) N3;
    (9) -C(R5)(R6)-OD1; 또는
    (10) -C(R5)(R6)-O-저급 알킬;
    (r) 칼륨;
    (s) 아릴;
    (t) 아릴알킬;
    (u) 시크로알킬알킬;
    (v) -C(O)R11;
    (u) 수소(하이드로젠);
    (v) 아릴아케닐;
    (w) 아릴알콕시;
    (x) 알콕시;
    (y) 아릴옥시;
    (z) 시크로알콕시;
    (aa) 아릴티오;
    (bb) 알킬티오;
    (cc) 아릴알킬티오; 또는
    (dd) 시크로알킬티오;
    R3는;
    (a) 수소(하이드로젠);
    (b) 할로알킬;
    (c) -CN;
    (d) 저급 알킬;
    (e) -(C(Re)(Rf))p-U-V;
    (f) 칼륨;
    (g) 치환되거나 치환되지 않은:
    (1) 저급 알킬-Q;
    (2) 저급 알킬-O-저급 알킬-Q;
    (3) 저급 알킬-S-저급 알킬-Q;
    (4) 저급 알킬-0-Q;
    (5) 저급 알킬-S-Q;
    (6) 저급 알킬-0-V;
    (7) 저급 알킬-S-V;
    (8) 저급 알킬-0-K; 또는
    (9) 저급 알킬-S-K;
    여기서, 상기 치환기는 저급알킬기에 존재하고;
    (h) Q;
    (i) 알킬카보닐;
    (j) 아릴카보닐;
    (k) 알킬아릴카보닐;
    (l) 아릴아킬카보닐;
    (m) 카르복실 에스테르;
    (n) 카르복스아미도;
    (o) 시크로알킬;
    (p) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸이고,여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 수소(하이드로젠);
    (2) 할로;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) 저급 알킬;
    (8) N3;
    (9) -CO2D1;
    (10) -CO2-저급 알킬;
    (11) -(C(R5)(R6))z-OD1;
    (12) -(C(R5)(R6))z-O-저급 알킬;
    (13) 저급 알킬-CO2-R5;
    (14) -CD1;
    (15) 할로알콕시;
    (16) 아미노;
    (17) 니트로; 또는
    (18) 알킬설피닐;
    (q) 알케닐;
    (r) 알키닐(alkynyl);
    (s) 아닐알킬;
    (t) 저급 알킬-OD1;
    (u) 알콕시알킬;
    (v) 아미노알킬;
    (w) 저급 알킬-CO2R10;
    (x) 저급 알킬-C(O)NR10(R10);
    (y) heterocyclicalkyl; 또는
    (z) 헤테로사이클릭 링(heterocyclic ring)-C(O)-;
    R4,R4',R5및 R5'는 각각 독립적으로:
    (a) 수소(하이드로젠);
    (b) 아미노;
    (c) CN:
    (d) 저급 알킬;
    (e) 할로알킬;
    (f) 알콕시;
    (g) 알킬티오;
    (h) Q;
    (i) -O-Q;
    (j) -S-Q;
    (k) 칼륨(K);
    (l) 시크로알콕시;
    (m) 시크로알킬티오;
    (n) 치환되지 않거나, 모노-, 또는 디-치환된 페닐 또는 치환되지 않거나, 모노-, 디-치환된 벤질로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) N3;
    (8) Q;
    (9) 니트로; 또는
    (10) 아미노;
    (o) 치환되지 않거나, 모노-, 또는 디-치환된 헤테로아릴 또는 치환되지 않거나, 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴메틸로서, 여기서 상기 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향족 링이고, 상기 링은 S, O 또는 N에서 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함하고, 선택적으로, 1, 2 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며;또는 상기 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 링이고, 상기 링은 하나의 헤테로 원자로서 N을 가지며, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 부가적인 N 원자를 가지며; 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
    (7) N3;
    (8) -C(R6)(R7)-OD1;
    (9) -C(R6)(R7)-O-저급 알킬; 또는
    (10) 알킬설피닐;
    (p) -CON(R8)(R8);
    (q) -CH2OR8;
    (r) -CH2OCN;
    (s) 치환되거나 또는 치환되지 않은:
    (1) 저급 알킬-Q;
    (2) -O-저급 알킬-Q;
    (3) -S-저급 알킬-Q;
    (4) 저급 알킬-0-저급 알킬-Q;
    (5) 저급 알킬-S-저급 알킬-Q;
    (6) 저급 알킬-0-Q;
    (7) 저급 알킬-S-Q;
    (8) 저급 알킬-0-K;
    (9) 저급 알킬-S-K;
    (10) 저급 알킬-0-V; 또는
    (11) 저급 알킬-S-V;
    여기서 상기 치환기는 저급알킬기에 존재하고;
    (t) 시크로알킬;
    (u) 아릴;
    (v) 아릴알킬;
    (w) 시크로알킬알킬;
    (x) 아릴옥시;
    (y) 아릴알콕시;
    (z) 아릴알킬티오;
    (aa) 시크로알킬알콕시;
    (bb) 헤트로시크로알킬;
    (cc) 알킬설피닐옥시;
    (dd) 알킬설피닐;
    (ee) 아릴설피닐;
    (ff) 아릴술포닐옥시;
    (gg) -C(O)R10;
    (hh) 니트로;
    (ii) 아미노;
    (jj) 아미노알킬;
    (kk) -C(O)-알킬-헤테로사이클릭 링;
    (ll) 할로;
    (mm) 헤테로사이클릭 링;
    (nn) -CO2D1;
    (oo) 카르복실;
    (pp) 아미딜; 또는
    (qq) 알콕시알킬;
    선택적으로, 그들이 결합되는 탄소와 함께 R4및 R5는:
    (a) 시클로알킬;
    (b) 아릴; 또는
    (c) 헤테로사이클릭 링;
    선택적으로, 결합된 탄소와 함께 취해진 R4및 R4' 또는 R5및 R5'는:
    (a) 시클로알킬; 또는
    (b) 헤테로사이클릭 링;
    선택적으로, 반대쪽 탄소원자의 치환체가 결합된 탄소와 함께 취해진 경우, R4및 R5, R4' 및 R5', R4및 R5', R4'및 R5는:
    (a) 시클로알킬;
    (b) 헤테로사이클릭 링; 또는
    (c) 아릴;
    R6및 R7은 각각 독립적이며:
    (a) 수소;
    (b) 치환되지 않거나 모노- 또는 디-치환된 페닐기; 치환되지 않거나 모노- 또는 디- 치환된 벤질기; 치환되지 않거나 모노-또는 디-치환된 헤테로아릴기; 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴메틸기이며, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시:
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) N3;
    (8) -C(R14)(R15)-OD1; 또는
    (9) -C(R14)(R15)-O-저급 알킬;
    (c) 저급 알킬;
    (d) -CH2OR8;
    (e) CN;
    (f) -CH2CN;
    (g) 할로알킬;
    (h) -CON(R8)(R8);
    (i) 할로; 또는
    (j) -OR8;
    R8는;
    (a) 수소;
    (b) K; 또는
    (c) R9 ;
    선택적으로, 결합된 탄소와 함께 R5및 R5', R6및 R7또는 R7및R8는 3, 4, 5, 6 또는 7 원자의 포화된 모노사이클릭 링을 형성하고; 선택적으로 산소, S(O)o또는 NR1에서 선택된 2종 이상의 헤테로 원자를 함유하고;
    R9는;
    (a) 저급 알킬;
    (b) 저급 알킬-CO2D1;
    (c) 저급 알킬-NHD1;
    (d) 페닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) 저급 알킬-CO2D1;
    (6) 저급 알킬-NHD1;
    (7) CN;
    (8) CO2D1; 또는
    (9) 할로알킬;
    (e) 벤질, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 벤질로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시:
    (4) 알킬티오;
    (5) 저급 알킬-CO2D1;
    (6) 저급 알킬-NHD1;
    (7) CN;
    (8) -CO2D1; 또는
    (9) 할로알킬;
    (f) 시클로알킬;
    (g) K; 또는
    (h) 벤질, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 벤조일로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시:
    (4) 알킬티오;
    (5) 저급 알킬-CO2D1;
    (6) 저급 알킬-NHD1;
    (7) CN;
    (8) -CO2D1; 또는
    (9) 할로알킬;
    R10및 R10''는 각각 독립적으로:
    (a) 수소; 또는
    (b) R11;
    R11는;
    (a) 저급 알킬;
    (b) 시클로알킬;
    (c) 치환되지 않거나 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸로서, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시:
    (3) 알킬티오;
    (4) CN;
    (5) 할로알킬;
    (6) 저급 알킬;
    (7) N3;
    (8) -CO2D1;
    (9) -CO2-저급 알킬;
    (10) -C(R12)(R13)-OD1;
    (11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
    (12) 저급 알킬-CO2D1;
    (13) 저급 알킬-CO2R12;
    (14) 벤질옥시;
    (15) -O-(저급 알킬)-CO2D1;
    (16) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는
    (17) -O-(저급 알킬)-NR12R13;
    (d) 치환되지 않거나 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기로서, 여기서, 헤테로아릴기는 5원자의 모노사이클릭 방향족링이며, 상기의 링은 S, O 또는 N의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 첨가된 N 원자를 가지며; 또는 상기의 헤테로아릴기는 6개 원자의 모노사이클릭 링이고, 상기 링은 N, 및 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 N 원자가 첨가된 헤테로원자이고, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시:
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) N3;
    (8) -C(R12)(R13)-OD1; 또는
    (9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
    (e) 치환되지 않거나 모노- 또는 디- 치환된 벤조헤테로사이클이며, 여기서 벤조헤테로사이클은 O, S 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로, 카보닐기 또는 술포닐기를 함유하는 5, 6 또는 7 멤버의 링이며, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시:
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) N3;
    (8) -C(R12)(R13)-OD1; 또는
    (9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
    (f) 치환되지 않거나 모노- 또는 디-치환된 벤조카르보사이클로서, 여기서 카르보사이클은 선택적으로 카르복실기를 함유하는 5, 6, 또는 7-멤버의 링이며, 상기 치환체들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시:
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) N3;
    (8) -C(R12)(R13)-OD1; 또는
    (9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬;
    (g) 수소; 또는
    (h) K
    R12및 R13는 각각 독립적으로:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬; 또는
    (c) 아릴; 또는
    결합된 원소와 함께 R12및 R13는 3, 4, 5, 6 또는 7 원소의 포화된 모노사이클 링을 형성한다.
    R14및 R15는 각각 독립적으로:
    (a) 수소; 또는
    (b) 저급 알킬; 또는
    결합된 원소와 함께 R14및 R15는 카보닐, 티알(thial) 또는 3, 4, 5, 6 또는 7 원소의 포화된 모노사이클 링을 형성한다.
    D1는:
    (a) 수소 또는
    (b) D;
    D 는:
    (a) V; 또는
    (b) K;
    U 는:
    (a) 산소;
    (b) 설퍼(황); 또는
    (c) -N(Ra)(RI)-;
    V 는:
    (a) -NO;
    (b) -NO2; 또는
    (c) 수소
    K는 -Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V이고;
    상기에서 aa, b, c, d, g, i 및 j는 각각 독립적으로 0~3의 정수이고; p, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0~10의 정수이고; 각 사항에서 W는 독립적으로:
    (a) -C(O)-;
    (b) -C(S)-;
    (c) -T-;
    (d) -(C(Re)(Rf))h-;
    (e) 알킬;
    (f) 아릴;
    (g) 헤테로사이클릭 링;
    (h) 아릴헤테로사이클릭 링, 또는
    (i) -(CH2CH2)q-;
    각 사항에서 E는 독립적으로:
    (a) -T-;
    (b) 알킬;
    (c) 아릴;
    (d) -(C(Re)(Rf))h-;
    (e) 헤테로사이클릭 링;
    (f) 아릴헤테로사이클릭 링; 또는
    (g) -(CH2CH2)q-;
    h 는 1~10의 정수이고;
    q 는 1~5의 정수이고;
    Re및 Rf는 각각 독립적으로:
    (a) 수소;
    (b) 알킬;
    (c) 시클로알콕시;
    (d) 할로겐;
    (e) 하이드록시;
    (f) 하이드록시알킬;
    (g) 알콕시알킬;
    (h) 아릴헤테로사이클릭 링;
    (i) 시클로알킬알킬;
    (j) 헤테로사이클릭 알킬;
    (k) 알콕시;
    (l) 할로알콕시;
    (m) 아미노;
    (n) 알킬아미노;
    (o) 디알킬아미노;
    (p) 아릴아미노;
    (q) 디아릴아미노;
    (r) 알킬아릴아미노;
    (s) 알콕시할로알킬;
    (t) 할로알콕시;
    (u) 술포산;
    (v) 알킬술포산;
    (w) 아릴술포산;
    (x) 아릴알콕시;
    (y) 알킬티오;
    (z) 아릴티오;
    (aa) 시아노;
    (bb) 아미노알킬;
    (cc) 아미노아릴;
    (dd) 아콕시;
    (ee) 아릴;
    (ff) 아릴알킬;
    (gg) 카르복스아미도;
    (hh) 알킬카르복스아미도;
    (ii) 아릴카르복스아미도;
    (jj) 아미딜;
    (kk) 카르복실;
    (ll) 카바모일;
    (mm) 알킬카르복실산;
    (nn) 아릴카르복실산;
    (oo) 알킬카르복실;
    (pp) 아릴카르복실;
    (qq) 에스테르;
    (rr) 카르복시닉 에스테르;
    (ss) 알킬카르복시닉 에스테르;
    (tt) 아릴카르복시닉 에스테르;
    (uu) 할로알콕시;
    (vv) 술포닉아미도;
    (ww) 알킬술포닉아미도;
    (xx) 아릴술포닉아미도;
    (yy) 아킬술포닐;
    (zz) 알킬술포닐옥시,
    (aaa) 아릴술포닐,
    (bbb) 아릴술포닐옥시,
    (ccc) 술포닉 에스테르;
    (ddd) 카바모일;
    (eee) 우레아(urea);
    (fff) 니토로; 또는
    (ggg) -U-V; 또는
    함께 취해진 Re및 Rf는:
    (a) 옥소(oxo);
    (b) 티알(thial); 또는
    결합된 탄소와 함께 취해진 Re및 Rf는:
    (a) 헤테로사이클닉 링;
    (b) 시크로알킬기; 또는
    (c) 다리(bridged) 결합된 시클로알킬기;
    k는 1~2의 정수이고;
    각 사항에서 T는 독립적으로:
    (a) 공유결합,
    (b) 카르보닐,
    (c) 산소,
    (d) -S(O)o-; 또는
    (e) -N(Ra)(RI)-;
    o는 0~2의 정수이고;
    Q는:
    (a) -C(O)-U-D1;
    (b) -CO2-저급알킬;
    (c) tetrazolyl-5-yl;
    (d)-C(R7)(R8)(S-D1);
    (e) -C(R7)(R8)(O-D1); 또는
    (f) -C(R7)(R8)(O-저급알킬);
    Ra는:
    (a) 고립전자쌍(a lone pair of electron);
    (b) 수소; 또는
    (c) 저급알킬;
    Ri는:
    (a) 수소;
    (b) 알킬;
    (c) 아릴:
    (d) 알킬카르복실산;
    (e) 아릴카르복실산;
    (f) 알킬카르복실 에스테르;
    (g) 아릴카르복실 에스테르;
    (h) 알킬카르복시아미도;
    (i) 아릴카르복시아미도;
    (j) 알킬설피닐;
    (k) 알킬술포닐;
    (l) 알킬술포닐옥시;
    (m) 아릴설피닐;
    (n) 아릴설포닐;
    (o) 아릴설포닐옥시;
    (p) 술폰아미도;
    (q) 카르복시아미도;
    (r) 카르복실 에스테르;
    (s) 아미노알킬;
    (t) 아미노아릴;
    (u) -CH2-C(U-V)(Re)(Rf);
    (v) 반대쪽 원자와 결합하여 이중결합을 형성하는 원자; 또는
    (w) -(N2O2-)-ㆍM+, 여기서 M+는 유기 또는 무기 양이온이고;
    조건부로, 화학식 1 (I)의 화합물은 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염기에서 선택된 1종 이상을 함유하여야 하며;
    여기서 화학식 2 (Ⅱ)는
    [화학식 2]
    로 표현되고,
    여기서, A-B는:
    (a) N-C;
    (b) C-N; 또는
    (c) N-N;
    d쪽 및 f쪽이 이중결합이고, e쪽 및 g쪽이 단일결합이 경우, -X2-Y2-Z2-는:
    (a) =CR4-CR4'=CR5-;
    (b) =N-CR4=CR4'-;
    (c) =N-CR4=N-;
    (d) =CR4-N=CR4'-;
    (e) =CR4-N=N-;
    (f) =N-N=CR4-;
    (g) =N-N=N-;
    (h) =CR4-CR5=N-; 또는
    (i) =CR2'-CR5=N-;
    함께 취해진 R2및 R2'은:
    (a)
    또는
    (b)
    이고,
    또는 결합된 탄소와 함께 취해진 R2'및 R5는:
    (a) 시크로알킬; 또는
    (b) 헤테로사이클릭 링;
    R97은:
    (a) 수소;
    (b) 아릴티오;
    (c) 알킬설피닐;
    (d) 알킬술포닐;
    (e) 시아노;
    (f) 카르복실;
    (g) 아미노;
    (h) 저급 알킬;
    (i) 할로알킬;
    (j) 하이드록시;
    (k) 알콕시;
    (l) 할로알콕시;
    (m) 알킬아릴알킬아미노;
    (n) 아미노알킬;
    (o) 아미노아릴;
    (p) 술포아미도;
    (q) 알킬술포아미도;
    (r) 아릴술포아미도;
    (s) 헤테로사이클릭 링;
    (t) 하이드록시알킬; 또는
    (u) 니트로이고;
    a 는 1~3의 정수이고;
    e쪽 및 g쪽은 이중결합이고, d쪽 및 f쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2- 는:
    (a) -CR4=N-N=;
    (b) -N=N-CR4=;
    (c) -CR4=N-CR4'=;
    (d) -N=CR4-N=;
    (e) -CR4=CR4'-N=;
    (f) -N=CR4-CR5=;
    (g) -CR4=CR5-CR5'=; 또는
    (h) -N=N-N=;
    g쪽은 이중결합이고, d, e 및 f쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2- 는:
    (a) -C(O)-O-CR4=;
    (b) -C(O)-NR3-CR4=;
    (c) -C(O)-S-CR4=; 또는
    (d) -C(H)R4-C(OH)R5-N=;
    d쪽은 이중결합이고, e, f 및 g쪽이 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2- 는:
    (a) =CR4-O-C(O)-;
    (b) =CR4-NR3-C(O)-;
    (c) =CR4-S-C(O)-; 또는
    (d) =N-C(OH)R4-C(H)R5-;
    f쪽은 이중결합이고, d, e 및 g쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2-은:
    (a) -CH(R4)-CR5=N-; 또는
    (b) -C(O)-CR4=CR5-;
    e쪽은 이중결합이고, d, f 및 g쪽은 단일결합일 경우, -X2-Y2-Z2-는:
    (a) -N=CR4-CH(R5)-; 또는
    (b) -CR4=CR5-C(O)-;
    d, e, f 및 g쪽이 단일 결합일 때,
    -X2-Y2-Z2-는:
    (a) -C(O)-CR4(R4')-C(O)-;
    R1, R1', R2, R3, R4, R4', R5및 R5'은 여기에서 정의된 바와 같고;
    조건부로 화학식 2의 화합물 (Ⅱ)은 적어도 하나의 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종을 포함하여야만 하고;
    여기서, 화학식 3 (Ⅲ)은
    [화학식 3]
    로 표현되며,
    (Ⅲ)
    여기서, X3은:
    (a) C(O)-U-D1;
    (b) -CH2-U-D1;
    (c) -CH2-C(O)-CH3;
    (d) -CH2-CH2-C(O)-U-D1;
    (e) -CH2-O-D1; 또는
    (f) -C(O)H 이고
    Y3은
    (a) -(CR5(R5'))k-U-D1;
    (b) -CH3;
    (c) -CH2OC(O)R6; 또는
    (d) -C(O)H;
    선택적으로, 취해진 X3및 Y3은 모두 -CR82(R83)-CR82'(R83')-이고;
    R82, R82', R83및 R83'는 각각 독립적으로;
    (a) 수소;
    (b) 하이드록시;
    (c) 알킬;
    (d) 알콕시;
    (e) 저급 알킬-OD1';
    (f) 알킬티오;
    (g) CN;
    (h) -C(O)R84; 또는
    (i) -OC(O)R85;
    R84는:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬; 또는
    (c) 알콕시;
    R85는:
    (a) 저급 알킬;
    (b) 알콕시
    (c) 치환되지 않거나, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시;
    (3) 할로알킬;
    (4) CN
    (5) -C(O)R84;
    (6) 저급 알킬;
    (7) -S(O)0-저급알킬; 또는
    (8) OD1;
    선택적으로, 취해진 R82, R82', R82'및 R83'는 모두:
    (a) 옥소;
    (b) 티알;
    (c) =CR86R87; 또는
    (d) =NR88;
    R86및 R87은 각각 독립적으로:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) 저급 알킬-OD1;
    (d) CN; 또는
    (e) -C(O)R84;
    R88은
    (a) OD1;
    (b) 알콕시
    (c) 저급 알킬; 또는
    (d) 치환되지 않거나, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시;
    (3) 할로알킬;
    (4) CN;
    (5) -C(O)R84;
    (6) 저급알킬;
    (7) -S(O)0-저급알킬; 또는
    (8) -OD1;
    R1, R2, R5, R5', R6, U, D1, o 및 k는 여기에 정의된 바와 같으며;
    조건부로 화학식 3 (Ⅲ)의 화합물은 적어도 하나의 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종 이상을 포함하여야 하고;
    여기서,화학식 4 (Ⅳ)의 화합물이
    [화학식 4]
    (Ⅳ) 로 표현되고,
    여기서, X4및 Z4는 각각 독립적으로:
    (a) N; 또는
    (b) CR21;
    R20은:
    (a) -S(O)2-CH3;
    (b) -S(O)2-NR8(D1); 또는
    (c) -S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3;
    R21및 R21'는 각각 독립적으로:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) 알콕시;
    (d) 알킬티오;
    (e) 할로알킬;
    (f) 할로알콕시;
    (g) CN;
    (h) -CO2D1;
    (i) -CO2R14;
    (j) 저급 알킬-O-D1;
    (k) 저급 알킬-CO2D1;
    (l) 저급 알킬-CO2R14;
    (m) 할로;
    (n) -O-D1;
    (o) -N3;
    (p) -NO2;
    (q) -NR14D1;
    (r) -N(D1)C(O)R14;
    (s) -NHK;
    (t) 아릴;
    (u) 아릴알킬티오;
    (v) 아릴알콕시;
    (w) 알킬아미노;
    (x) 아릴옥시;
    (y) 알킬아릴알킬아미노;
    (z) 시클로알킬알킬아미노; 또는
    (aa) 시클로알킬알콕시;
    R22는:
    (a) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 피리디닐(또는 그의 N-산화물)이고, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 수소;
    (2) 할로;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 저급알킬;
    (7) 할로알킬;
    (8) N3;
    (9) -CO2D1;
    (10) -CO2-저급 알킬;
    (11) -C(R14)(R15)-OD1;
    (12) -OD1;
    (13) 저급 알킬-CO2-R14; 또는
    (14) 저급 알킬-CO2-D1;이고
    (b) -T-C(R23)(R24)-(C(R25)(R26))0-C(R27)(R28)-U-D1;
    (c)
    (d) 아릴알킬; 또는
    (e) 시클로알킬알킬;
    여기서 R14및 R15는 각각 독립적으로:
    (a) 수소; 또는
    (b) 저급 알킬;
    R23, R24, R25, R26, R27, R28은 각각 독립적으로:
    (a) 수소; 또는
    (b) 저급 알킬; 또는
    결합된 원자와 함께 취해진 R23및 R27, 또는 R27및 R28는 3, 4, 5, 6 또는 7 원자의 카르보사이클릭 링을 형성하거나, R23및 R25는 공유 결합을 형성하고;
    Y5는:
    (a) CR29R30;
    (b) 산소; 또는
    (c) 황;
    R29및 R30는 각각 독립적으로:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) (CH2)0-OD1;
    (d) 할로; 또는
    함께 취해진 R29및 R30는 옥소 그룹이고;
    s는 2에서 4까지의 정수이고;
    R8, D1, T, U, K 및 o는 여기에서 정의한 바와 같으며;
    조건부로 화학식 4 (Ⅳ)의 화합물은 적어도 하나의 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종 이상을 포함하여야 하며;
    여기서, 화학식 5 (Ⅴ)의 화합물이:
    [화학식 5]
    로 표현되며,
    (Ⅴ)
    여기서,
    X5는:
    (a) 산소; 또는
    (b) 황;
    R31은:
    (a) 알콕시;
    (b) 할로알콕시;
    (c) 알킬티오;
    (d) 할로알킬;
    (e) 할로; 또는
    (f) 저급 알킬;
    R32, R33, R34, R35, R36및 R37은 각각 독립적으로:
    (a) 수소;
    (b) 할로;
    (c) 저급알킬;
    (d) 시클로알킬;
    (e) 할로알킬;
    (f) -OD1;
    (g) -OR43;
    (h) -SD1;
    (i) -SR43;
    (j) -S(O)R43;
    (k) -S(O)2R43;
    (l) 치환되지 않거나, 모노- 또는 디-치환된 벤질, 여기서 치환기들은각각 독립적으로:
    (1) 할로알킬;
    (2) CN;
    (3) 할로;
    (4) 저급알킬;
    (5) -OR43;
    (6) -SR43;
    (7) -S(O)R43; 또는
    (8) -S(O)2R41;
    (m) 페닐 또는 모노- 또는 디-치환된 페닐, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로알킬;
    (2) CN;
    (3) 할로;
    (4) 저급알킬;
    (5) -OR43;
    (6) -SR43;
    (7) -S(O)R43; 또는
    (8) -S(O)2R41; 또는
    R32는 R33과 함께 옥소기를 형성하고; 또는
    R34는 R35과 함께 옥소기를 형성하고; 또는
    R36는 R37과 함께 옥소기를 형성하고; 또는
    R32및 R33는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되고, 선택적으로 바람직한 산소인 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    R33및 R34는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 또는 방향족 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되거나; 또는
    R33및 R36는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 또는 방향족 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되거나; 또는
    R34및 R35는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되고, 선택적으로 바람직한 산소인 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    R34및 R36는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 또는 방향족 모노사이클링을 형성하기 위해 결합하거나; 또는
    R36및 R37는 결합된 탄소와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버의 포화된 모노사이클링을 형성하기 위해 결합되고, 선택적으로 바람직한 산소인 헤테로원자를 함유하며;
    R38및 R39는 수소이거나 함께 취해진 R38및 R39는 옥소이며;
    R40, R41및 R42는 각각 독립적으로:
    (a) 수소;
    (b) 할로;
    (c) 저급 알킬;
    (d) 알콕시;
    (e) 알킬티오;
    (f) -S(O)-저급알킬;
    (g) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
    (h) CN;
    (i) -N3;
    (j) -NO2;
    (k) -SCF3; 또는
    (l) -OCF3;
    R43은:
    (a) 저급 알킬; 또는
    (b) 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 벤질, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로알킬;
    (2) CN;
    (3) 할로; 또는
    (4) 저급 알킬;
    선택적으로, 결합된 탄소와 함께 취해진 X5및 U는 5-, 6-, 또는 7-멤버의 헤테로사이클 링을 형성하며;
    각 사항에서 n은 0~1의 정수이고;
    D1,U 및 K는 여기서 정의된 바와 같으며;
    조건부로 화학식 5 (Ⅴ)의 화합물은 아질산염, 질산염, 티오아질산염 또는 티오질산염 군에서 선택된 1종 이상을 함유하여야 하며;
    화학식 6 (Ⅵ)의 화합물이:
    [화학식 6]
    로 표현되며
    상기 식중,
    X6은:
    (a) 산소;
    (b) 황;
    (c) CH2;
    (d) -S(O)0;
    (e) -NH; 또는
    (f) -C(O);
    Z6는:
    (a) K;
    (b) -C(O)CH3; 또는
    (c) 수소;
    R45는:
    (a) 저급 알킬; 또는
    (b) 모노-, 디-, 트리- 테트라- 또는 퍼(per)-치환된 저급 알킬, 여기서 치환기는 할로이고, 바람직하게는 플루오르이며;
    R46은:
    (a) O, S, 또는 N, 및 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 첨가된 N에서 선택된 1종을 함유하는 5 원자의 모노- 또는 디-치환된 방향족 링이며, 여기서 치환체는 각각 독립적으로:
    (1) 수소;
    (2) 저급알킬;
    (3) 할로;
    (4) -O-저급알킬;
    (5) -S-저급알킬;
    (6) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
    (7) -COCH3; 또는
    (8) -S(O)2-저급알킬;
    (b) 0, 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하는 6 원자의 모노- 또는 디-치환된 방향족 고리, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 수소;
    (2) 저급알킬;
    (3) 할로;
    (4) -O-저급알킬;
    (5) -S-저급알킬;
    (4) -O-할로알킬;
    (5) -S-할로알킬;
    (6) 할로알킬;
    (7) CN;
    (8) -N3;
    (9) -COCH3;
    (10) -S(O)2-저급알킬;
    (11) 알케닐; 또는
    (12) 알키닐;
    (c) 시클로알킬알킬;
    (d) 치환되지 않거나, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 페닐 또는 나프틸, 여기서, 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) CN;
    (3) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
    (4) -N3;
    (5) 비닐;
    (6) 아세틸레닐;
    (7) 저급알킬;
    (8) 알콕시;
    (9) 할로알콕시;
    (10) 알킬티오; 또는
    (11) 할로알킬티오;
    (e) 치환되지 않거나, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 벤조헤테로아릴, 여기서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) CN; 또는
    (3) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
    (f) 치환된 저급알킬;
    (g) 치환된 알케닐;
    (h) 시클로알킬; 또는
    (i) 저급알킬-O-저급알킬;
    R47은:
    (a) -C(O)-저급알킬;
    (b) -CN;
    (c) -CO2D1;
    (d) -CO2-저급알킬 에스테르;
    (e) -C(O)-NHD1;
    (f) -S(O)-저급알킬;
    (g) -S(O)2-저급알킬;
    (h) -NO2;
    (i) 할로알킬, 바람직하게는 CF3;
    (j) 할로;
    (k) K;
    (l) -S(O)0NR10R11; 또는
    (m)-S(O)oNR12R13;
    R48은:
    (a) 수소; 또는
    (b) 저급 알킬; 또는
    R47및 R48은 5,6 또는 7-번째가 비치환된, 모노-, 디- 또는 트리치환된 포화 또는 불포화의 -S(O)2-을 선택적으로 포함하는 고리환(cyclic ring)에 결합되어 있는 형태의 원자인데, 여기에서 치환기는 각각 독립적으로;
    (a) 옥소;
    (b) 저급 알킬
    (c) OD1; 또는
    (d) =N=OD1;
    R10, R11,R12,R13,K, D1및 o는 여기에서 정의된 바와 같으며;
    화학식 6 (Ⅵ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 7 (Ⅶ)의 화합물이:
    [화학식 7]
    ...(Ⅶ) 로 표현되며;
    여기에서;
    X7는:
    (a) 산소;
    (b) 황;
    (c) -NR51;
    (d) -N-O-R52; 또는
    (e) -N-NR52R53;
    X7는:
    (a) 수소;
    (b) 할로;
    (c) 저급 알킬;
    (d) 알케닐; 또는
    (e) 알키닐;
    Z7는:
    (a) -C(O)-;
    (b) 산소;
    (c) -S(O)o-;
    (d) -NR93-; 또는
    (e) 공유결합;
    R49는:
    (a) R3; 또는
    (b) R4;
    R50및 R50'는 서로 독립적이다.
    (a) 수소;
    (b) 할로;
    (c) 저급 알킬;
    (d) 아릴;
    (e) 아릴알킬
    (f) 시클로알킬
    (g)시클로알킬알킬
    (h)-OD1;
    (i) 저급알킬-OD1;
    (j) 카르복사미도(carboxamido);
    (k) K;
    R51는:
    (a) 저급 알킬;
    (b) 알킬;
    (c) 시클로알킬;
    (d) 시클로알킬알킬;
    (e) 아릴;
    (f) 아릴알킬;
    (g)헤테로사이클릭 고리; 또는
    (h)저급 알킬-헤테로사이클릭 고리;
    R52및 R53는 서로 독립적이다.
    (a) 저급 알킬;
    (b) 시클로알킬;
    (c) 시클로알킬알킬;
    (d) 아릴;
    (e) 아릴알킬;
    (f) 헤테로사이클릭 고리; 또는
    (g)헤테로사이클릭알킬
    R93은:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    R1, R3, R4, K 및 D1및 o는 여기에서 정의된 바와 같으며;
    화학식 7 (Ⅶ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 8 (Ⅷ)의 화합물이
    [화학식 8]
    ...(Ⅷ)
    여기서, X8는:
    (a) 산소;
    (b) 황;
    (c) NRi; 또는
    (d)-CR58R59;
    A1,A2,A3및 A4는 적어도 두 개의 A1,A2,A3및 A4가 탄소 원자를 인 것을 조건으로 하는 각각 독립적인 탄소 또는 질소이며;
    R54는:
    (a) 할로알킬알킬;
    (b) 할로;
    (c) 알킬티오;
    (d) 알콕시;
    (e) -NO2;
    (f) CN;
    (g)저급 알킬-CN;
    (h) 헤테로사이클릭 고리;
    (i) 저급 알킬;
    (j) 아릴알킬;
    (k) 사이클로알킬; 또는
    (l) 페닐 또는 모노- 또는 디- 치횐된 페닐이고, 여기에서 치환기는 각각 독립적으로;
    (1) 알킬티오
    (2) 니트로; 또는
    (3) 알킬술포닐(alkylsulfonyl);
    R55는:
    (a) -CO2D1;
    (b) -C(O)-N(R8)(R8);
    (c) -CO2-저급 알킬;
    (d) -C(O)-N(D1)-S(O)2-(C(Re)(Rf))P-U-V; 또는
    (e) -CO2-저급 알킬 -U-V;
    R56는:
    (a) 수소;
    (b) 페닐;
    (c) 티에닐;
    (d) 알키닐;
    (e) 알케닐; 또는
    (f) 알킬;
    Rg는:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) 아릴알킬;
    (d) 알콕시;
    (e) 아릴록시;
    (f) 아릴알콕시;
    (g)할로알킬
    (h) 할로알콕시;
    (i) 알킬아미노;
    (j) 아릴아미노;
    (k) 아릴알킬아미노;
    (l) 니트로;
    (m) 술폰아미도(sulfonamido);
    (n) 카르복사미도(carboxamido);
    (o) 아릴;
    (p) -C(O)-아릴; 또는
    (q) -C(O)-알킬;
    선택적으로, Rg및 6개의 원자 중 4개를 포함하는 A1,A2,A3및 A4의 모노사이클릭 고리 라디칼은;
    (a) 나프틸(naphthyl);
    (b) 퀴놀릴(quinolyl);
    (c) 이소퀴놀릴(isoquinolyl);
    (d) 퀴놀리지닐(quinolizinyl);
    (e) 퀴녹살리닐(quinoxalinyl); 또는
    (f) 디벤조퓨릴(dibenzofuryl);
    R58및 R59는 서로 독립적으로;
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬
    (c) 저급 알킬-페닐;
    (d) 할로알킬, 바람직하게는 플루오로알킬;
    (e) 할로;
    (f) -NO2;
    (g)CN
    (h)저급 알킬-CN;
    (i) 알콕시;
    (j) 알킬티오; 또는
    (k) 알케닐;
    선택적으로, R58및 R59는 그들이 결합되어 있는 원자들이 사이클로알킬이다;
    R8,Ri,Re,Rf,D1,U,V s 및 p는 여기에서 정의된 바와 같으며;
    화학식 8 (Ⅷ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 9 (Ⅸ)의 화합물이:
    [화학식 9]
    ...(Ⅸ) 로 표현되며;
    여기에서,
    X9은-C(O)-U-D1및 Y9는 -CH2-CR5(R5')-U-D1; 또는
    X9은 -CH2-CR5(R5')-U-D1및 Y9s C(O)-U-D1; 또는
    함께 취해지는 X9및 X9는
    (a) -C(O)-O-CR4(R4')-CR5(R5')-;
    (b) -(CR4(R4'))K-CR5(R5')-CR5(R5')-;
    (c) -C(O)-(CR4(R4'))K-CR5(R5')-;
    (d) -(CR4(R4'))K-CR5(R5')-C(O)-; 또는
    (e) -C(O)-(CR4(R4'))-CR5(R5')-;
    여기에서 X9는 a, b, c, d 및 e의 첫 번째 탄소 원자이며;
    R1, R2, R4, R4',R5,R5',U, D1및 k는 여기에서 정의된 바와 같으며;
    화학식 9 (Ⅸ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 10 (Ⅹ)의 화합물이:
    [화학식 10]
    ...(Ⅹ)로 표현되며
    여기에서,
    사이드 h, k 및 j가 단일 결합이고, 사이드 I 및 l이 이중 결합일 때, -X10-Y10-Z10는;
    (a)
    또는
    (b)
    사이드 i, k 및 l 단일 결합이고, 사이드 h 및 j가 이중 결합일 때, -X10-Y10-Z10는;
    ...(c)
    사이드 i, k 및 l 단일 결합이고, 사이드 h 및 j가 이중 결합일 때, -X10-Y10-Z10is
    (a)
    또는
    (b)
    P10는;
    (a) -N=;
    (b) -NR3-;
    (c) -O-; 또는
    (d) -S-;
    Q10및 Q10는 서로 독립적으로:
    (a) CR60; 또는
    (b) 니트로겐;
    A10…B10-C…D10-는:
    (a) -CR4=CR4'-CR5=CR5'-;
    (b) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-CR4(CR4)-C(O)-;
    (c) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-C(O)-CR4(CR4')-;
    (d) -CR4(CR4')-C(O)-CR4(CR4)-CR5(CR5')-;
    (e) -C(O)-CR4(CR4')-CR5(CR5')-CR4(CR4)-;
    (f) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-C(O)-;
    (g)-CR4(CR4')-C(O)-CR5(CR5')-;
    (h)-C(O)-CR4(CR4)'-CR5(CR5')-;
    (i) -CR4(CR4')-CR5(CR5')-O-C(O)-;
    (j) -CR4(CR4')-O-C(O)-CR5(CR5')-;
    (k)-O-C(O)-CR4(CR4')-CR5(CR5')-;
    (l)-CR4(CR4')-CR5(CR5')-C(O)-O;
    (m)-CR4(CR4')-C(O)-O-CR5(CR5')-;
    (n) -C(O)-O-CR4(CR4')-CR5(CR5')-;
    (o) -CR12(R13)-O-C(O)-;
    (p)-C(O)-O-CR12(R13)-;
    (q)-O-C(O)-CR12(R13)-;
    (r)-CR12(R13)-C(O)-O-;
    (s)-N=CR4-CR4'=CR5-;
    (t)-CR4=N-CR4'=CR5-;
    (u)-CR4=CR4'-N=CR5-;
    (v)-CR4=CR5-CR5'=N-;
    (w)-N=CR4-CR4'=N-;
    (x)-N=CR4-N=CR4'-;
    (y)-CR4=N-CR4'=N-;
    (z)-S-CR4=N-;
    (aa)-S-N=CR4-;
    (bb)-N=N-NR3-;
    (cc)-CR4=N-S-;
    (dd)-N=CR4-S-;
    (ee)-O-CR4=N-;
    (ff)-O-N=CR4-; 또는
    (cc)-N=CR4-O-;
    -A10'…B10'…D10'…는:
    (a) -CR4=CR5-CR5'=
    (b) -CR4(R4')-CR5(R5')-CR4(R4')-;
    (c) -C(O)-CR4(R4'`)-CR5(R5')-;
    (d) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(O)-;
    (e) -N=CR4-CR5=;
    (g) -N=N-CR4=;
    (h) -N=N-NR3-;
    (i) -N=N-N=;
    (j) -N=CR4-NR3-;
    (k) -N=CR4-N=;
    (l) -CR4-N-NR3-;
    (m) -CR4=N-N;
    (n) -CR4=N-CR5=;
    (o) -CR4=CR5-NR3-;
    (p) -CR4=CR5-N=;
    (q) -S-CR4=CR5-;
    (r) -O-CR4=CR5;
    (s) -CR4=CR5-O-;
    (t) -CR4=CR5-S-;
    (u) -CR4=N-S-;
    (v) -CR4=N-O-;
    (w) -N=CR4-S-;
    (x) -N=CR4-O-;
    (y) -S-CR4=N-;
    (z) -O-CR4=N-;
    (aa) -N=N-S-;
    (bb) -N=N-O-;
    (cc) -S-N=N-;
    (dd) -O-N=N-;
    (ee) -CR4=CR5-S;
    (ff) -CR4(R4')-CR5(R5')-S-;
    (gg) -CR4(R4')-CR5(R5)-O-;
    (hh) -S-CR4(R4')-CR5(R5)-; 또는
    (ii) -O-CR4(R4')-CR5(R5')-;
    R60및 R61는 독립적으로;
    (a) 저급 알킬
    (b) 할로알킬;
    (c) 알콕시
    (d) 알킬티오
    (e) 저급 알킬-OD1;
    (f) -C(O)H;
    (h) -(CH2)q-CO2-저급 알킬
    (i) -(CH2)q-CO2D1;
    (j) -O-(CH2)q-S-저급 알킬;
    (k) -(CH2)q-S-저급 알킬;
    (l) -S(O)2-저급 알킬;
    (m) -(CH2)q-NR12R13; 또는
    (n) -C(O)N(R8)(R8);
    R1, R2, R3, R4, R4′, R5, R5′, R8, R12, R13, T ,D1및 q는 여기에서 정의된 바와 같으며;
    화학식 10 (Ⅹ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 11 (ⅩⅠ)의 화합물이
    [화학식 11]
    ...(XI) 로 표현되며
    여기에서:
    X11은:
    (a) 산소; 또는
    (b) CH2;
    Y11는:
    (a) 산소;
    (b) -H2;
    (c) -N-OD1;
    (d) -N-O-저급 알킬;
    (e) -N-O-아릴;
    (f) -N-C(O)-O-저급 알킬;
    (g) -N-N(R8)(R8); 또는
    (h) -N-N(R8)-S(O)2-저급 알킬;
    R62, R63, R64및 R65는 서로 독립적이며;
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) 알콕시;
    (d) 할로;
    (e) CN;
    (f) OD1;
    (g) 알콕시;
    (h) -NR12R13;
    (i) -CF3;
    (j) -NO2;
    (k) 알킬티오;
    (l) -S(O)O-저급알킬;
    (m) -C(O)N(R8)(R8);
    (n) -CO2D1
    (o) -CO2-저급 알킬; 또는
    (p) -NR8-C(O)-저급 알킬;
    R66i은:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) 알케닐;
    (d) 알콕시알킬;
    (e) 시클로알킬알킬;
    R8, R12, R13, o, K 및 D1은 여기에서 정의된 바와 같으며;
    화학식 11 (ⅩⅠ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;.
    화학식 12 (ⅩⅡ)의 화합물이
    [화학식 12]
    ...(XII) 로 표현되며
    여기에서:
    X12는:
    (a)
    (b)
    또는
    (c) NR71;
    Y12은:
    (a)
    (b)
    (c)
    (d)
    (e) -NR73(R74);
    (f) 수소; 또는
    (g) K;
    Z12은:
    (a)
    (b) R67;
    R67;
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) 저급 알킬-OD1;
    (d) -OD1;
    (e) 할로알킬; 또는
    (f)
    R68은:
    (a) 저급 알킬;
    (b) 할로;
    (c) 알콕시
    (d) 할로알킬;
    (e) 알킬티오;
    (f) 할로알킬티오;
    (g) -OCH2-
    (h) 비치환된, 모노-, 또는 디-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N, 및 광학적으로 1, 2 또는 3의 추가적인 질소 원자와 같은 하나의 헤테로원자를 포함하며; 또는 상기 헤테로아릴은 6개의 원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 N, 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소와 같은 하나의 헤테로원자를 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적으로;
    (1) 할로; 또는
    (2) 저급 알킬
    (i) -S(O)0-저급 알킬;
    (j) -S(O)0-저급 할로알킬;
    (k) 아미노;
    (l) 알킬아미노;
    (m) 디알킬아미노;
    (n) -N(H)SO2-저급 알킬;
    (o) -N(H)SO2-저급 할로알킬;
    (p) 니트로;
    (q) 시아노;
    (r) -CO2D1;
    (s) 카르복실릭 에스테르;
    (t)저급 알킬-OD1;
    (u) 카르복사미드; 또는
    (v) -C(O)N(R12)D1;
    R69는:
    (a) 저급 알킬;
    (b) 수소;
    (c) 알콕시;
    (d) 모노-디, 트리, 테트라- 또는 펜타-치환된 페닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적르로;
    (1) 수소;
    (2) 할로;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) -S(O)0-저급 알킬;
    (6) 저급 알킬;
    (7) 할로 알킬;
    (8) -CO2D1;
    (9) -저급 알킬-CO2D1;
    (10) OD1;
    (11) -저급 알킬-OD1; 또는
    (12) 할로알콕시;
    (e) 모노-, 디-, 트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 광학적으로, 질소 및 1, 2, 3 또는 4의 추가적인 질소 원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적르로:
    (1) 수소;
    (2) 할로;
    (3) 저급 알킬;
    (4) 알콕시;
    (5) 알킬티오;
    (6) 아릴록시;
    (7) 아릴티오;
    (8) -CO2D1;
    (9) -C(O)NH(D1);
    (10) 할로알킬; 또는
    (11) -OD1;
    R70는:
    (a) 저급 알킬;
    (b) 수소; 또는
    (c) 모노- 또는 디-치환된 페닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다.
    (1) 수소;
    (2) 할로;
    (3) 알콕시;
    (4) 할로알킬; 또는
    (5) 저급 알킬;
    R71은:
    (a) 벤조일(benzoyl), 또는 모노- 또는 디-치환된 벤조일, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (b) 벤조일, 또는 모노- 또는 디-치환된 벤질, 여기에서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (c) 저급 알킬-피리디닐, 또는 비치환된, 모노-디-치환된 피리디닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (d) -C(O)-피리디닐, 또는 모노-, 또는 디-치환된 -C(O)-피리디닐, 여기에서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 저급 알킬;
    (3) 알콕시;
    (e) 수소;
    (f) 아릴;
    (g) 시클로알킬;
    (h) 시클로알킬알킬
    R72은:
    (a) 저급 알케닐-CO2D1; 또는
    (b) K;
    R73는 비치환된 또는 모노-치환된 저급 알킬, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
    (a) 하이드록시;
    (b) 알콕시;
    (c) 니트로;
    (d) -NH2;
    (e) 알킬아미노;
    (f) 디알킬아미노;
    (g)카르복실;
    (h) 카르복실릭 에스테르; 또는
    (i) 카르복사미드;
    R74는:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬; 또는
    (c) -C(O)R76;
    R75는:
    (a) 저급 알킬;
    (b) 할로알킬;
    (c) 치환된 저급 알킬;
    (d) 시클로알킬; 또는
    (e) 비치환된, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸, 여기에서 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시;
    (3) -S(O)0-저급 알킬;
    (4) 하이드록시;
    (5) -S(O)0-할로알킬;
    (6) 저급알킬;
    (7) 할로알킬;
    (8) -CO2D1;
    (9) -CO2-저급 알킬;
    (10)-S(O)2NR8(D1);
    (11) -저급 알킬-O-저급 알킬;
    (12) -CN;
    (13) 저급 알킬-OD1;
    (14)아릴알콕시;
    (15) -C(O)NR8(D1); 또는
    (16) 아릴;
    (f) 모노-, 디-트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 광학적으로, 질소 및 1, 2, 3 또는 4의 추가적인 질소 원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적이다:
    (1) 할로;
    (2) 알콕시;
    (3) -S(O)0-저급 알킬;
    (4) 하이드록시;
    (5) -S(O)0-할로알킬;
    (6) 저급 알킬;
    (7) 할로알킬;
    (8) -CO2D1;
    (9) -CO2-저급 알킬;
    (10)-S(O)2NR8(D1);
    (11) -저급 알킬-O-저급 알킬;
    (12) -N(D1)S(O)2-저급 알킬;
    (13) 저급 알킬-OD1;
    (14)-N(D1)S(O)2-할로알킬;
    (15) -C(O)NR8(D1); 또는
    (16) 아릴;
    R76은:
    (a) 알킬;
    (b) 치환된 알킬;
    (c) 알킬-N(D1)S(O)2-아릴;
    (d) 치환된 알킬-시클로알킬;
    (e) 치환된 알킬-헤테로사이클릭 고리; 또는
    (f) 아릴알콕시;
    R77은:
    (a) -OD1;
    (b) 알콕시; 또는
    (c) -NR78R79;
    R78및 R79는 서로 독립적이다:
    (a) 수소;
    (b) 하이드록시;
    (c) 알콕시;
    (d) 저급 알킬;
    (e) 치환된 저급 알킬; 또는
    그들이 결합되어 있는 질소와 함께 위치하는 R78및 R79는 헤테로사이클릭 고리이고;
    R80및 R81는 서로 독립적이다:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬; 또는
    (c) 할로;
    R89및 R89는 서로 독립적이다:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬; 또는
    그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 위치하는 R89및 R89'~는 시크로알킬 고리이고;
    m은 0에서 6의 정수이다.
    D1, R1, R8, R12, K, X5, a, p 및 o 는 여기에서 정의된; 및
    화학식 12의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 13 (ⅩⅢ)의 화합물이
    [화학식 13]
    ...(ⅩⅢ) 로 표현되며
    X13및 Y13는 서로 독립적이다:
    (a) =C(H)-; 또는
    (b) =N-;
    R90은:
    (a) 저급 알킬;
    (b) 저급 알킬-OD1;
    (c) 알케닐;
    (d) 저급 알킬-CN;
    (e) 저급 알킬-CO2D1;
    (f) 아릴;
    (g) 헤테로사이클릭 고리; 또는
    (h) 헤테로사이클릭알킬;
    R91은:
    (a) 모노-, 디-또는 트리-치환된 페닐이고, 여기에서 치환기들은 각각 독립적이다:
    (1) 수소;
    (2) 할로;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) 저급 알킬;
    (8) -CO2D1;
    (9) -CO2-저급 알킬;
    (10)저급 알킬-OD1;
    (11)저급 알킬-NR12R13;
    (12) 저급 알킬-CO2D1; 또는
    (13) -OD1;
    (b) 모노-, 디-또는 트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향성 고리인데, 상기 고리는 S, O, 또는 N 및 광학적으로 1, 2, 또는 3의 추가적인 질소원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 고리인데, 상기 고리는 광학적으로, 질소 및 1, 2, 3 또는 4의 추가적인 질소 원자의 헤테로원자를 하나 포함하며; 상기 치환기들은 각각 독립적으로:
    (1) 수소;
    (2) 할로;
    (3) 알콕시;
    (4) 알킬티오;
    (5) CN;
    (6) 할로알킬;
    (7) 저급 알킬;
    (8) -CO2D1;
    (9) -CO2-저급 알킬;
    (10)저급 알킬-OD1;
    (11)저급 알킬-NR12R13;
    (12) 저급 알킬-CO2D1; 또는
    (13) -OD1;
    D1, R1, R12and R13은 여기에서 정의된;
    화학식 13 (ⅩⅢ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 14 (ⅩⅣ)의 화합물이
    [화학식 14]
    ...(ⅩⅣ)
    X14는:
    (a) -C(O)-; 또는
    (b) -C(S)-;
    Y14는:
    (a) -O-; 또는
    (b) -S-;
    A14…B14…D14는:
    (a) -CR4=CR4'-CR5=CR5'-;
    (b) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(O)-;
    (c) -CR4(R4')-C(O)-CR5(R5')-;
    (d) -C(O)-CR4(R4')-CR5(R5')-;
    (e) -CR4(R5)-O-C(O)-;
    (f) -C(O)-O-CR4(R5)-;
    (g)-O-C(O)-CR4(R5)-;
    (h)-S-N=CR4-;
    (i)-O-N=CR4-;
    (j)-CR4(R5)-NR3-C(O)-;
    (k)-C(O)-NR3-CR4(R5)-;
    (l)-NR3-C(O)-CR4(R5)-;
    (m)-CR4(R5)-S-C(O)-;
    (n)-C(O)-S-CR4(R5)-;
    (o)-S-C(O)-CR4(R5)-;
    (p)-CR4=CR4'-C(O)-;
    (q)-C(O)-CR4=CR4'-;
    (r)-O-CR4=CR4'-;
    (s)-S-CR4=CR4'-;
    (t)-NR3-CR4=CR5-;
    (u)-S-NR3-C(O)-;
    (v)-O-NR3-C(O)-; 또는
    (w)-NR3=N=CR4-;
    R1, R2, R3, R4,R4',R5및 R5'는 여기에서 정의된 바와 같으며; 및
    식 ⅩⅣ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 15 (ⅩⅤ)의 화합물이
    [화학식 15]
    ...(ⅩⅤ) 로 표현되며;
    X15는:
    (a) -C(O)-;
    (b) -CH2-;
    (c) -CH(OD1);
    (d) -C=N-O-저급 알킬-;
    (e) -O-;
    (f) -S(O)0-;
    (g)-NR92; 또는
    (h) 공유결합;
    Y15는:
    (a) 아릴; 또는
    (b) 시클로알킬;
    Z15는:
    (a) 수소;
    (b) 알킬;
    (c) 할로알킬;
    (d) 시클로알킬-;
    (e) 알콕시;
    (f) 알킬티오;
    (g)시클로알킬알킬티오;
    (h) 시클로알킬알콕시;
    (i) -OD1-;
    (j) 할로;
    (k) 시아노;
    (l)-C(O)OD1;
    (m)-C(O)-저급알킬; 또는
    R92는:
    (a) 수소;
    (b) 저급 알킬;
    (c) -C(O)-저급 알킬; 또는
    (d) -K-;
    R1, D1, K 및 o는 여기에서 정의된 바와 같으며; 및
    식 ⅩⅤ의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 하며;
    화학식 16 (ⅩⅥ)의 화합물이:
    [화학식 16]
    ...(ⅩⅥ)
    여기에서:
    X16는:
    (a)
    (b)
    Y16는:
    (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) 메틸; 또는
    (d) 에틸;
    Z16는:
    (a) 수소; 또는
    (b) 메틸;
    R93는:
    (a) 클로로; 또는
    (b) 플로로;
    R94및 R94"는 각각 독립적이다.
    (a) 수소; 또는
    (b) 플로로;
    R95는:
    (a) 클로로;
    (b) 플로로;
    (c) 수소;
    (d) 메틸;
    (e) 에틸;
    (f) 메톡시;
    (g)에톡시; 또는
    (h) 하이드록시;
    R96는
    (a) 클로로;
    (b) 플로로;
    (c) 트리플로로메틸; 또는
    (d) 메틸;
    R95:는
    (a) 저급 알킬;
    (b) 저급 알케닐;
    (c) 알콕시; 또는
    (d) 알킬티오;
    K 및 X13은 여기에서 정의된 바와 같으며;
    화학식 16 (ⅩⅥ)의 화합물이 적어도 하나의 질산(nitrate), 아질산(nitrite), 티오아질산(thionitrate) 또는 티오질산 군을 반드시 포함하는 것을 조건으로 한다.
  2. 제 1항에 의한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 조성물.
  3. 제 2항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는것을 포함하는, 염증, 통증 또는 열을 가진 환자의 염증, 통증 또는 열을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법.
  4. 제 2항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 위장 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 환자에게서 COX-2 억제제의 위장 특성을 향상시키는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 위장 장애는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 크론 질환(Crohn's diseas), 위염, 과민성 장 증상(irritable bowel syndrom), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 궤양(bleeding ulcer), 위산 과다증(gastric hyperacidity), 소화불량, 위장마비(gastroparesis), 졸링거-엘리슨 증상(Zollinger-Ellison syndrome), 위장식도 환류증세(gastroesophageal reflux disease), 박테이라 감염, 단장(short-bowel; anastomosis) 증세, 또는 마스토사이토시스(mastocytosis) 또는 호염기성(basophilic) 류케이마 및 하이퍼히스타미네미아(hyperhistaminemia)와 관련된 과분비 상태(hypersecretory state)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상처 치료를 용이하게 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 상처는 궤양인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 신장(renal) 또는 다른 독성을 치료 또는 반전(reversing) 방법.
  9. 제 2항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환은, 안지오제네시스(angiogenesis), 관절염, 천식, 기관지염, 월경경련, 조산진통(premature labor), 건염(tendinitis), 활액낭염(bursitis), 피부관련 조건, 네오플라시아(neoplasia), 질병에서의 염증, 안과질환(ophthalmic disorder), 폐렴(pulmonary inflammation), 중추신경게질환(central nervous system disorder), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 호흡 곤란증(respiratory distress syndrome), 내독소 쇼크증(endotoxin shock syndrome), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 염증 및/또는 세균감염, 심장혈관 질환(cardiovascular disorder), 소변계 및/또는 비뇨기 질환(urinary and/or urological disorder), 엔도텔리알 기능장애(endothelial dysfucntion), 기관 및 조직의 보존, 활성의 억제및/또는 예방, 염증부위에서 친핵제(neutrophil)의 부착 및 침입, 또는 혈소판 응집(platelet aggregation)의 억제 및/또는 예방인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2항에 있어서, 적어도 하나의 치료제(therapeutical agent)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 치료제는, 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물, 5-리포옥시지나제 억제제, 류코트리엔(leukotriene) B4수용체 길항제, 류코트리엔 A4하이드롤라제 억제제, 5-HT 길항제, 3-하이드록시-3메틸글루타릴 조효소 A 억제제, H2수용체 길항제, 항종양제(antineoplastic agent), 항혈소판제(antiplatelet agent), 소염제(decongestant), 이뇨제(diuretic), 진정 및/또는 비진정(sedating and/or non-sedating) 항히스타민, 유도성 일산화질소 합성 억제제(inducible nitric oxide synthase inhibitor), 오피오이드(opioid), 진통제(analgesic), 헬리코박터 파일로리 억제제(Helicobacter pyloriinhibitor), 프로톤 펌프 억제제, 이스프로스테인(isoprostane) 억제제, 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물
  13. 제 11항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 통증 또는 열을 가진 환자의 염증, 통증 또는 열을 치료,예방 또는 감소시키는 방법.
  14. 제 11항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 위장 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 환자에게서 COX-2 억제제의 위장 특성을 향상시키는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 위장 질환은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 크론 질환(Crohn's diseas), 위염(gastritis), 과민성 장 증상(irritable bowel syndrom), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 궤양(bleeding ulcer), 위산 과다증(gastric hyperacidity), 소화불량, 위장마비(gastroparesis), 졸링거-엘리슨 증상(Zollinger-Ellison syndrome), 위장식도 환류증세(gastroesophageal reflux disease), 박테이라 감염, 단장(short-bowel; anastomosis) 증세, 또는 마스토사이토시스(mastocytosis) 또는 호염기성(basophilic) 류케이마 및 하이퍼히스타미네미아(hyperhistaminemia)와 관련된 과분비 상태(hypersecretory state)인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상처 치료를 용이하게 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 상처는 궤양(ulcer)인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 11항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 신장(renal) 또는 다른 독성을 치료 또는 반전(reversing)하는 방법.
  19. 제 11항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환은, 안지오제네시스(angiogenesis), 관절염, 천식, 기관지염, 월경경련(menstrual cramps), 조산진통(premature labor), 건염(tendinitis), 활액낭염(bursitis), 피부관련 조건, 네오플라시아(neoplasia), 질병에서의 염증, 안과질환(ophthalmic disorder), 폐렴(pulmonary inflammation), 중추신경게질환(central nervous system disorder), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 호흡 곤란증(respiratory distress syndrome), 내독소 쇼크증(endotoxin shock syndrome), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 염증 및/또는 세균감염, 심장혈관 질환(cardiovascular disorder), 소변계 및/또는 비뇨기 질환(urinary and/or urological disorder), 엔도텔리알 기능장애(endothelial dysfucntion), 기관 및 조직의 보존, 활성의 억제및/또는 예방, 염증부위에서 친핵제(neutrophil)의 부착 및 침입, 또는 혈소판 응집(platelet aggregation)의 억제 및/또는 예방인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 적어도 하나의 제 1항에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염, 및 일산화질소를 공여(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 약제학적으로 허용가능항 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 일산화질소를 공여, 전달 또는 방출하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 화합물은 S-니트로소티올(S-nitrosothiol)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 S-니트로소티올은 S-니트로소-N-아세틸시스테인, S-니트로소-캡토프릴, S-니트로소-N-아세틸페니실아민, S-니트로소-호모시스테인, S-니트로소-시트테인, S-니트로소-글루타티온, 또는 S-니트로소-시스테이닐-글리신인것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 S-니트로소티올은,
    (ⅰ) HS(C(Re)(Rf))mmSNO;
    (ⅱ) ONS(C(Re)(Rf))mmRe; 및
    (ⅲ) H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H;
    상기에서 mm은 2-40의 정수이고; Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시할로알킬, 할로알콕시, 설폰산, 설포닉 에스테르, 알킬설폰산, 아릴설폰산, 아릴알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 아미노알킬, 아미노아릴, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 카르복스아미도, 알킬카르복스아미도, 아릴카르복스아미도, 아미딜, 카르복실, 카바모일, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 에스테르, 카르복실 에스테르, 알킬카르복실 에스테르, 아릴카르복실 에스테르, 할로알콕시, 설폰아미도, 알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 우레아, 니트로, -T-Q-, 또는 (C(Re)(Rf))k-T-Q-이고, 또는 Re및 Rf모두 옥소, 메탄티얼, 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬그룹 또는 다리결합 사이클로알킬 그룹이고; Q는 -NO 또는 -NO2이고; 및 T는 독립적으로 공유결합, 카르보닐, 산, -S(O)o- 또는 -N(Ra)Ri- 이고, 여기에서 o는 0-2의 정수이고 Ra는 전자의 고립쌍, 수소 또는 알킬 그룹이며; Ri는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 알킬카르복실 에스테르, 아릴카르복실 에스테르, 알킬카르복스아미도, 아릴카르복스아미도, 아릴설피닐, 아릴설포닐옥시, 아릴설포닐, 설폰아미도, 카르복스아미도, 카르복실 에스테르, 아미노알킬, 아미노아릴, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)), 또는 -(N2O2-)-·M+, 여기에서 M+는 유기 또는 무기 양성자이고; "-T-Q"는 수소, 알킬 그룹,알콕시알킬 그룹, 아미노알킬 그룹, 히드록시 그룹 또는 아릴 그룹인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 21항에 있어서, 상기 일산화질소를 공여, 전달 또는 방출하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물은, L-아르기닌, L-호모아르기닌, N-하이드록시-L-아르기닌, 니트로세이티드(nitrosated) L-아르기닌, 니트로실레이티드(nitrosylated) L-아르기닌, 니트로세이티드 N-하이드록시-L-아르기닌, 니트로실레이티드 N-하이드록시-L-아르기닌, 시트룰린(citrulline), 오르니틴(ornithine), 글루타민 또는 아르기나제 억제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 21항에 있어서, 상기 일산화질소를 공여, 전달 또는 방출하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물은:
    (ⅰ) ON-O-, ON-N- 또는 0N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물;
    (ⅱ) O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- 또는 O2N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물;
    (ⅲ) R1R2-N(OM+)-NO 의 식으로 표현되는 N-옥소-N-니트로소아민으로서, 여기서, 상기 R1및 R2는 각각 독립적으로 폴리펩티드, 아미노산, 슈가(설탕; sugar), 올리고뉴클레오티드, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 또는 헤테로사이클릭 기이며, 상기 M+는 유기 또는 무기 케타이온(cation)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 ON-O-, ON-N- 또는 0N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물은 ON-O-폴리펩티드, ON-N-폴리펩티드, 0N-C-폴리펩티드, ON-O-아미노산, ON-N-아미노산, 0N-C-아미노산, ON-O-슈가(sugar), ON-N-슈가, 0N-C-슈가, ON-O-올리고뉴클레오티드, ON-N-올리고뉴클레오티드, 0N-C-올리고뉴클레오티드, 직쇄 또는분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 지방족 또는 방향족 ON-O-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 지방족 또는 방향족 ON-N-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 지방족 또는 방향족 0N-C-탄화수소, ON-O-헤테로사이클릭 화합물, ON-N-헤테로사이클릭 화합물 또는 0N-C-헤테로사이클릭 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 27항에 있어서, 상기 O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- 또는 O2N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물은 O2N-O-폴리펩티드, O2N-N-폴리펩티드, O2N-S-폴리펩티드, O2N-C-폴리펩티드, O2N-O-아미노산, O2N-N-아미노산, O2N-S-아미노산, O2N-C-아미노산, O2N-O-슈가(sugar), O2N-N-슈가(sugar), O2N-S-슈가(sugar), O2N-C-슈가(sugar), O2N-O-올리고뉴클레오티드, O2N-N-올리고뉴클레오티드, O2N-S-올리고뉴클레오티드, O2N-C-올리고뉴클레오티드, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-O-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-N-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-S-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-C-탄화수소, O2N-O-헤테로사이클릭 화합물, O2N-N-헤테로사이클릭 화합물, O2N-S-헤테로사이클릭 화합물, O2N-C-헤테로사이클릭 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 21항에 있어서, 적어도 하나의 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 치료제는, 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물, 5-리포옥시지나제 억제제, 류코트리엔(leukotriene) B4수용체 길항제, 류코트리엔 A4하이드롤라제 억제제, 5-HT 길항제, 3-하이드록시-3메틸글루타릴 조효소 A 억제제, H2수용체 길항제, 항종양제(antineoplastic agent), 항혈소판제(antiplatelet agent), 소염제(decongestant), 이뇨제(diuretic), 진정 및/또는 비진정(sedating and/or non-sedating) 항히스타민, 유도성 일산화질소 합성 억제제(inducible nitric oxide synthase inhibitor), 오피오이드(opioid), 진통제(analgesic), 헬리코박터 파일로리 억제제(Helicobacter pyloriinhibitor), 프로톤 펌프 억제제, 이스프로스테인(isoprostane) 억제제, 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물
  32. 제 21항 또는 제 30항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 통증 또는 열을 가진 환자의 염증, 통증 또는 열을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법.
  33. 제 21항 또는 제 30항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 위장 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 환자에게서 COX-2 억제제의 위장 특성을 향상시키는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 위장 질환은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 크론 질환(Crohn's diseas), 위염(gastritis), 과민성 장 증상(irritable bowel syndrom), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 궤양(bleeding ulcer), 위산 과다증(gastric hyperacidity), 소화불량, 위장마비(gastroparesis), 졸링거-엘리슨 증상(Zollinger-Ellison syndrome), 위장식도 환류증세(gastroesophageal reflux disease), 박테이라 감염, 단장(short-bowel; anastomosis) 증세, 또는 마스토사이토시스(mastocytosis) 또는 호염기성(basophilic) 류케이마 및 하이퍼히스타미네미아(hyperhistaminemia)와 관련된 과분비 상태(hypersecretory state)인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 21항 또는 제 30항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상처 치료를 용이하게 하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 상처는 궤양(ulcer)인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 21항 또는 제 30항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 신장(renal) 또는 다른 독성을 치료 또는 반전(reversing)하는 방법.
  38. 제 21항 또는 제 30항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환은, 안지오제네시스(angiogenesis), 관절염, 천식, 기관지염, 월경경련(menstrual cramps), 조산진통(premature labor), 건염(tendinitis), 활액낭염(bursitis), 피부관련 조건, 네오플라시아(neoplasia), 질병에서의 염증, 안과질환(ophthalmic disorder), 폐렴(pulmonary inflammation), 중추신경게질환(central nervous system disorder), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 호흡 곤란증(respiratory distress syndrome), 내독소 쇼크증(endotoxin shock syndrome), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 염증 및/또는 세균감염, 심장혈관 질환(cardiovascular disorder), 소변계 및/또는 비뇨기 질환(urinary and/or urological disorder), 엔도텔리알 기능장애(endothelial dysfucntion), 기관 및 조직의 보존, 활성의 억제 및/또는 예방, 염증부위에서 친핵제(neutrophil)의 부착 및 침입, 또는 혈소판 응집(platelet aggregation)의 억제 및/또는 예방인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 1항에 의한 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 적어도 하나 포함하는 키트.
  41. 적어도 하나의 제 1항에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염, 및 일산화질소를 공여(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 제 1항에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염, 및 상기 일산화질소를 공여(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물은 키트 내에서 분리된 성분이거나 또는 키트 내에서 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 키트.
  43. 적어도 하나의 제 1항에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염, 및 적어도 하나의 치료제(therapeutical agent)를 포함하는 키트.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 제 1항에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염, 및 상기 적어도 하나의 치료제는 키트 내에서 분리된 성분이거나 또는 키트 내에서 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 키트.
  45. 4-{5-(4-클로로페닐)-3-[(니트로옥시)메틸]-3-하이드로피라졸릴]벤젠술폰아미드, 4-{5-[니트로옥시)메틸]-3-페닐이속사졸-4-일}벤젠슐폰아미드, 2-[l-메틸-4-(니트로소티오)-4-피페리딜]에틸3-(N-{[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]슐포닐}카바모일)프로파노에이트, (2-{l-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}에틸)니트로옥시, l-[3-(4-플로로페닐)-7-(니트로옥시메틸)(3a-하이드로이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-일]-4-(메틸슐포닐)벤젠, 에틸 6-클로로-8-[(니트로옥시)메틸]-2-(트리플로로메틸)-2H-크로멘-3 카르복시레이트, 2-{l-[(4-클로로페닐)카보닐]-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일}-N-(2-메틸-2-(니트로소티오)프로필)아세타미드, 에틸(2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]-2-[2-(니트로옥시)에틸]프롭-2-에노에이트, (2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]2-[2-(니트로옥시)에틸]프롭-2-에노익 애시드, (2Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-N-[2-메틸-2(니트로소티오)프로필]-3-[4-(메틸슐포닐)페닐]프롭-2-에나미드, l-[5-메틸-l-(2-메틸-2-(니트로소티오)프로필)피롤-2-일]-4-(메틸슐포닐)벤젠, 3-{4-[1-메틸-1-(니트로소디오)에틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3yl}프로필(2Z)-4-아세틸록시-2-(4-플르오르페닐)-3-[4(메틸술포닐) 페닐]-부트-2-에노에이트, (2Z)-3-(4-플르오르페닐)-3-{N-메틸-N-[2-메틸-2-(니트로소디오)프로필]카르바모일}-2-[4-(메틸술포닐)페닐]프로프-2-에닐 아세테이트, 2-[1-메틸-4-(니트로소디오)-4- 피페리딜]에틸(2Z)-3-(4-아세틸록시-2-(4-플르오르페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-에노에이트, (3Z)-4-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-3-에노익산, 3-메틸-N-{[4-(5-메틸-3-페닐리소사졸-4-yl)페닐]술포닐}-3-(니트로소디오)부탄아미드, 2-메틸-2-(니트로소디오)프로필-5-(4-클로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)피라졸-3-카르복실레이트, 2-메틸-2-(니트로소티오)프로필-5-(4-클로로페닐)-1-(4-술파모일페닐)피라졸-3-카복시레이트, 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-({4-[(니드록시)메틸]페닐}메틸]-2-하이드록시필리다진-3-온, 1-1(2-하이드록시에틸)-4-벤질피라졸-3-일)-4-(메틸술포닐)벤젠, 4-(메틸술포닐)-1-{1-[2-(니트록시)에틸]-4-벤질필라졸-5-일}벤젠, 4-(1-사이클로헥실-3-(하이드록시메틸)피라졸-5-일}-1-(메틸술포닐)벤젠 및 4-{1-사이클로헥실-3-[(니트로옥시)메틸]피라졸-5-일}-1-메틸술포닐)벤젠으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  46. 제 1항에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 조성물.
  47. 제 45항에 의한 화합물을 적어도 하나 포함하고 있는 키트.
  48. 적어도 하나의, 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15 또는 화학식 16으로 표현되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염의 모 COX-2 억제제(parent COX-2 inhibitor) 및 적어도 하나의 일산화질소를 공여(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 48항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 48항에 있어서, 상기 일산화질소를 공여, 전달 또는 방출하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 화합물은 S-니트로소티올(S-nitrosothiol)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 S-니트로소티올은 S-니트로소-N-아세틸시스테인, S-니트로소-캡토프릴, S-니트로소-N-아세틸페니실아민, S-니트로소-호모시스테인, S-니트로소-시트테인, S-니트로소-글루타티온, 또는 S-니트로소-시스테이닐-글리신인 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 50항에 있어서, 상기 S-니트로소티올은,
    (ⅰ) HS(C(Re)(Rf))mmSNO;
    (ⅱ) ONS(C(Re)(Rf))mmRe; 및
    (ⅲ) H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H;
    상기에서 mm은 2-40의 정수이고; Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시할로알킬, 할로알콕시, 설폰산, 설포닉 에스테르, 알킬설폰산, 아릴설폰산, 아릴알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 아미노알킬, 아미노아릴, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 카르복스아미도, 알킬카르복스아미도, 아릴카르복스아미도, 아미딜, 카르복실, 카바모일, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 에스테르, 카르복실 에스테르, 알킬카르복실 에스테르, 아릴카르복실 에스테르, 할로알콕시, 설폰아미도, 알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 우레아, 니트로, -T-Q-, 또는 (C(Re)(Rf))k-T-Q-이고, 또는 Re및 Rf모두 옥소, 메탄티얼, 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬 그룹 또는 다리결합 사이클로알킬 그룹이고; Q는 -NO 또는 -NO2이고; 및 T는 독립적으로 공유결합, 카르보닐, 산, -S(O)o- 또는 -N(Ra)Ri- 이고, 여기에서 o는 0-2의 정수이고 Ra는 전자의 고립쌍, 수소 또는 알킬 그룹이며; Ri는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 알킬카르복실 에스테르, 아릴카르복실 에스테르, 알킬카르복스아미도, 아릴카르복스아미도, 아릴설피닐, 아릴설포닐옥시, 아릴설포닐, 설폰아미도, 카르복스아미도, 카르복실 에스테르, 아미노알킬, 아미노아릴, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)), 또는 -(N2O2-)-·M+, 여기에서 M+는 유기 또는 무기 양성자이고; "-T-Q"는 수소, 알킬 그룹,알콕시알킬 그룹, 아미노알킬 그룹, 히드록시 그룹 또는 아릴 그룹인 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 48항에 있어서, 상기 일산화질소를 공여, 전달 또는 방출하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물은, L-아르기닌, L-호모아르기닌, N-하이드록시-L-아르기닌, 니트로세이티드(nitrosated) L-아르기닌, 니트로실레이티드(nitrosylated) L-아르기닌, 니트로세이티드 N-하이드록시-L-아르기닌, 니트로실레이티드 N-하이드록시-L-아르기닌, 시트룰린(citrulline), 오르니틴(ornithine), 글루타민 또는 아르기나제 억제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 48항에 있어서, 상기 일산화질소를 공여, 전달 또는 방출하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물은:
    (ⅰ) ON-O-, ON-N- 또는 0N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물;
    (ⅱ) O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- 또는 O2N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물;
    (ⅲ) R1R2-N(OM+)-NO의 식으로 표현되는 N-옥소-N-니트로소아민으로서, 여기서, 상기 R1및 R2는 각각 독립적으로 폴리펩티드, 아미노산, 슈가(설탕; sugar), 올리고뉴클레오티드, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 또는 헤테로사이클릭 기이며, 상기 M+는 유기 또는 무기 케타이온(cation)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제 54항에 있어서, 상기 ON-O-, ON-N- 또는 0N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물은 ON-O-폴리펩티드, ON-N-폴리펩티드, 0N-C-폴리펩티드, ON-O-아미노산, ON-N-아미노산, 0N-C-아미노산, ON-O-슈가(sugar), ON-N-슈가, 0N-C-슈가, ON-O-올리고뉴클레오티드, ON-N-올리고뉴클레오티드, 0N-C-올리고뉴클레오티드, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 지방족 또는 방향족 ON-O-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 지방족 또는방향족 ON-N-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 지방족 또는 방향족 0N-C-탄화수소, ON-O-헤테로사이클릭 화합물, ON-N-헤테로사이클릭 화합물 또는 0N-C-헤테로사이클릭 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  56. 제 54항에 있어서, 상기 O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- 또는 O2N-C- 기를 적어도 하나 포함하는 화합물은 O2N-O-폴리펩티드, O2N-N-폴리펩티드, O2N-S-폴리펩티드, O2N-C-폴리펩티드, O2N-O-아미노산, O2N-N-아미노산, O2N-S-아미노산, O2N-C-아미노산, O2N-O-슈가(sugar), O2N-N-슈가(sugar), O2N-S-슈가(sugar), O2N-C-슈가(sugar), O2N-O-올리고뉴클레오티드, O2N-N-올리고뉴클레오티드, O2N-S-올리고뉴클레오티드, O2N-C-올리고뉴클레오티드, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-O-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-N-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-S-탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환된 또는 비치환된 O2N-C-탄화수소, O2N-O-헤테로사이클릭 화합물, O2N-N-헤테로사이클릭 화합물, O2N-S-헤테로사이클릭 화합물, O2N-C-헤테로사이클릭 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  57. 제 48항에 있어서, 적어도 하나의 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 치료제는, 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물, 5-리포옥시지나제 억제제, 류코트리엔(leukotriene) B4수용체 길항제, 류코트리엔 A4하이드롤라제 억제제, 5-HT 길항제, 3-하이드록시-3메틸글루타릴 조효소 A 억제제, H2수용체 길항제, 항종양제(antineoplastic agent), 항혈소판제(antiplatelet agent), 소염제(decongestant), 이뇨제(diuretic), 진정 및/또는 비진정(sedating and/or non-sedating) 항히스타민, 유도성 일산화질소 합성 억제제(inducible nitric oxide synthase inhibitor), 오피오이드(opioid), 진통제(analgesic), 헬리코박터 파일로리 억제제(Helicobacter pyloriinhibitor), 프로톤 펌프 억제제, 이스프로스테인(isoprostane) 억제제, 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물
  59. 제 48항 또는 제 57항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 통증 또는 열을 가진 환자의 염증, 통증 또는 열을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법.
  60. 제 48항 또는 제 57항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 위장 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 환자에게서 COX-2 억제제의 위장 특성을 향상시키는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 위장 질환은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 크론 질환(Crohn's diseas), 위염(gastritis), 과민성 장 증상(irritable bowel syndrom), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 궤양(bleeding ulcer), 위산 과다증(gastric hyperacidity), 소화불량, 위장마비(gastroparesis), 졸링거-엘리슨 증상(Zollinger-Ellison syndrome), 위장식도 환류증세(gastroesophageal reflux disease), 박테이라 감염, 단장(short-bowel; anastomosis) 증세, 또는 마스토사이토시스(mastocytosis) 또는 호염기성(basophilic) 류케이마 및 하이퍼히스타미네미아(hyperhistaminemia)와 관련된 과분비 상태(hypersecretory state)인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 48항 또는 제 57항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상처 치료를 용이하게 하는 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 상처는 궤양(ulcer)인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 48항 또는 제 57항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 신장(renal) 또는 다른 독성을 치료 또는 반전(reversing)하는 방법.
  65. 제 48항 내지 제 57항에 의한 조성물을 치료학적으로 효과적인 양만큼을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 상기 COX-2의 수준이 증가되어 발생하는 질환은, 안지오제네시스(angiogenesis), 관절염, 천식, 기관지염, 월경경련(menstrual cramps), 조산진통(premature labor), 건염(tendinitis), 활액낭염(bursitis), 피부관련 조건, 네오플라시아(neoplasia), 질병에서의 염증, 안과질환(ophthalmic disorder), 폐렴(pulmonary inflammation), 중추신경게질환(central nervous system disorder), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 호흡 곤란증(respiratory distress syndrome), 내독소 쇼크증(endotoxin shock syndrome), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 염증 및/또는 세균감염, 심장혈관 질환(cardiovascular disorder), 소변계 및/또는 비뇨기 질환(urinary and/or urological disorder), 엔도텔리알 기능장애(endothelial dysfucntion), 기관 및 조직의 보존, 활성의 억제 및/또는 예방, 염증부위에서 친핵제(neutrophil)의 부착 및 침입, 또는 혈소판 응집(platelet aggregation)의 억제 및/또는 예방인 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 적어도 하나의 모 COX-2 억제제(parent COX-2 inhibitor) 및 적어도 하나의 일산화질소를 공여(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  68. 제 67항에 있어서, 적어도 하나의 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  69. 제 67항에 있어서, 상기 모 COX-2 억제제(parent COX-2 inhibitor) 및 상기 일산화질소를 공여(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물은 키트 내에서 분리된 성분인 것을 특징으로 하는 키트.
  70. 제 67항에 있어서, 상기 모 COX-2 억제제(parent COX-2 inhibitor) 및 상기 일산화질소를 공여(donate), 전달(transfer) 또는 방출(release)하거나, 또는 내재적인 일산화질소 또는 내피유도 완화인자(endothelium-derived relaxing factor)의 생산을 유도하거나, 또는 일산화질소 합성효소의 기질인 적어도 하나의 화합물은키트 내에서 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 키트.
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