JP2010265292A - ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 - Google Patents

ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】新規ニトロソ化非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらを用いた炎症、痛みおよび発熱を治療するための方法、胃腸障害を治療するための方法；創傷治癒を促進するための方法の提供。
【解決手段】式（I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Figure 2010265292

（式中、Rmは水素または低級アルキル基であり、Rnは
6-メトキシナフタレン-2-イルなどあり、Xは2-(ニトロオキシ)エチルチオエチルなどである）
【選択図】なし

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関連出願
本出願は2002年7月3日に出願された米国特許出願第60/393,111号；2002年7月24日に出願された米国特許出願第60/397,979号；2002年10月16日に出願された米国特許出願第60/418,353号；2003年2月26日に出願された米国特許出願第60/449,798号；および2003年3月21日に出願された米国特許出願第60/456,182号について優先権を主張する。
発明の分野
本発明は新規のニトロソ化非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに少なくとも1つのニトロソ化NSAIDおよび随意的に、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、酸化窒素の内因性合成を刺激する、内皮由来血管弛緩因子の内在レベルを増加させる、または酸化窒素シンターゼのための基質である少なくとも1つの化合物、および/または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物について記述する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化NSAID、および酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内皮由来血管弛緩因子の内在レベルを増加させる、酸化窒素の内因性合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼのための基質である少なくとも1つの化合物、および/または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物を提供する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化NSAID、および、随意的に、少なくとも1つの酸化窒素供与体および/または少なくとも1つの治療剤を含む新規キットを提供する。本発明はまた、炎症、痛みおよび発熱を治療する；胃腸障害を治療する；創傷治癒を促進する；非ステロイド性抗炎症化合物の使用により生じる胃腸、腎臓および/または呼吸器毒性(respiratory toxicity)を治療および/または予防する；炎症性疾患状態および/または障害を治療する；および眼疾患および/または障害を治療/予防するための方法を提供する。
本発明の背景
非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)は、痛み、炎症、ならびに急性および慢性炎症性疾患、例えば、変形関節炎および関節リウマチの治療に広く使用されている。これらの化合物は、プロスタグランジンG/Hシンターゼとしても周知の酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)の活性を阻害する。この酵素は、アラキドン酸をプラスタノイドに変換する酵素である。NSAIDはまた、他のプロスタグランジン、とりわけプロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2およびプロスタグランジンE2の産生を阻害し、これにより、炎症過程に関連するプロスタグランジン由来の痛みおよび腫脹が軽減する。NSAIDの連用は副作用、例えば胃腸潰瘍形成ならびに腎臓および呼吸器毒性と関係する。望ましくない副作用はまた、患部器官におけるプロスタグランジンの阻害によるものである。
近年、2つ別個の遺伝子によりコードされるシクロオキシゲナーゼの2つのイソ型(Kujubuら、J. Biol. Chem.、266、12866-12872(1991)：非特許文献１)が同定されている-構成型であるシクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)、および誘導型であるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)。NSAIDの抗炎症効果はCOX-2の阻害により媒介されると考えられ、一方、副作用はCOX-1の阻害により引き起こされると考えられる。現在市場に出回っているNSAIDは、COXの両方のイソ型を阻害し、いずれかのイソ型に対しても選択性がほとんどないか、またはCOX-1選択的のいずれかである。
当技術分野では、従来の化合物に関連する副作用を有しない新規NSAIDが依然として必要である。炎症性疾患状態および障害；ならびに眼疾患および障害の新規および改良治療法もまた必要である。本発明は、これらの、および他の重要な目的に向けられたものである。
Kujubuら、J. Biol. Chem.、266、12866-12872(1991)
本発明は、少なくとも1つの二酸化窒素基(NO2)で置換された(すなわち、ニトロソ化された)新規NSAIDを提供する。NSAIDは、1または複数の部位、例えば酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および/または窒素を介してニトロソ化することができる。これらの化合物は強力な鎮痛剤であり、抗炎症特性を有し、創傷治癒を促進する意外な能力を有する。新規化合物はまた良好なバイオアベイラビリティを有し、強力な鎮痛性の抗炎症特性を有し、胃腸病変(潰瘍)の形成を軽減するための意外な特性がある。新規化合物はまた、眼疾患および障害の治療および/または予防において意外な特性を有する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に、本明細書で記述した新規化合物を含む組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも1つのNO2基により置換された(すなわち、ニトロソ化された)少なくとも1つのNSAID、および、随意的に、少なくとも1つの酸化窒素供与体を投与すると、NSAIDにより誘発される胃腸、腎臓および呼吸器毒性が予防、軽減または逆転すると(reverse)いう発見に基づく。酸化窒素供与体としては、例えば、S-ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、N-オキソ-N-ニトロサミン、SPM 3672、SPM 5185、SPM 5186およびそれらの類似体、ならびに酸化窒素シンターゼの様々なアイソザイムの基質が挙げられる。このように、本発明の別の態様は、少なくとも1つのニトロソ化NSAID、ならびに、随意的に、帯電種（すなわち、ニトロソニウム(NO+)またはニトロキシル(NO-)）として、または中性種（酸化窒素(NO・)）として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性産生を刺激する、および/または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中のそのよう組成物を提供する。
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基により置換された(すなわち、ニトロソ化された)少なくとも1つのNSAID、ならびに、随意的に、帯電種（すなわち、ニトロソニウム(NO+)またはニトロキシル(NO-)）として、または中性種（酸化窒素(NO・)）として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性産生を刺激する、および/または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに/または、随意的に、少なくとも1つの治療剤、これらに限定するわけではないが、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、などを含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中のそのよう組成物を提供する。
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基により置換された(すなわち、ニトロソ化された)治療上有効量の少なくとも1つのNSAID、ならびに、随意的に、帯電種（すなわち、ニトロソニウム(NO+)またはニトロキシル(NO-)）として、または中性種（酸化窒素(NO・)）として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性産生を刺激する、および/または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物(すなわち、NO供与体)を、治療および/または予防の必要な患者に投与する段階を含む、この患者における、炎症、痛みおよび発熱を治療および/または予防する；非ステロイド性抗炎症化合物および/またはシクロオキシゲナーゼ-2-選択的阻害剤などの薬剤の使用に起因する胃腸、腎臓および/または呼吸器毒性を軽減および/または予防する；胃腸障害を治療および/または予防する；および創傷治癒を促進するための方法を提供する。方法は随意的に、少なくとも1つの治療剤、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびこれらのうちの2つ以上の混合物を投与する段階をさらに含むことができる。本発明のこの態様では、方法は、ニトロソ化NSAIDを投与する段階、ニトロソ化NSAIDおよびNO供与体を投与する段階、ニトロソ化NSAIDおよび治療剤を投与する段階、またはニトロソ化NSAID、NO供与体、および治療剤を投与する段階を含むことができる。ニトロソ化NSAID、酸化窒素供与体、および/または治療剤は、別個に、または1または複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基により置換された(すなわち、ニトロソ化された)治療上有効量の少なくとも1つのNSAID、ならびに、随意的に、帯電種（すなわち、ニトロソニウム(NO+)またはニトロキシル(NO-)）として、または中性種（酸化窒素(NO・)）として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性産生を刺激する、および/または酸化窒素シンターゼの基質である、および/またはインビボでNOまたはEDRFの内因性産生を刺激する、および/または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物(すなわち、NO供与体)を、治療および/または予防の必要な患者に投与する段階を含む、この患者における炎症性疾患状態および障害を治療および/または予防するための方法を提供する。方法は、随意的に、少なくとも1つの治療剤、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびこれらのうちの2つ以上の混合物を投与する段階をさらに含むことができる。本発明のこの態様では、方法は、ニトロソ化NSAIDを投与する段階、ニトロソ化NSAIDおよびNO供与体を投与する段階、ニトロソ化NSAIDおよび治療剤を投与する段階、またはニトロソ化NSAID、NO供与体、および治療剤を投与する段階を含むことができる。ニトロソ化NSAID、酸化窒素供与体、および/または治療剤は、別個に、または1または複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基により置換された(すなわち、ニトロソ化された)治療上有効量の少なくとも1つのNSAID、ならびに、随意的に、帯電種（すなわち、ニトロソニウム(NO+)またはニトロキシル(NO-)）として、または中性種（酸化窒素(NO・)）として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性産生を刺激する、および/または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物(すなわち、NO供与体)を、治療および/または予防の必要な患者に投与する段階を含む、この患者の眼疾患および障害を治療および/または予防するための方法を提供する。本発明のこの態様では、方法は、ニトロソ化NSAIDを投与する段階またはニトロソ化NSAIDおよびNO供与体を投与する段階を含むことができる。ニトロソ化NSAIDおよび酸化窒素供与体は、別個に、または1または複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
さらに別の態様では、本発明は、少なくとも1つのNO2基により置換された(すなわち、ニトロソ化された)少なくとも1つのNSAID、ならびに、随意的に、帯電種（すなわち、ニトロソニウム(NO+)またはニトロキシル(NO-)）として、または中性種（酸化窒素(NO・)）として酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性産生を刺激する、および/または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物(すなわち、NO供与体)を含むキットを提供する。キットはさらに、少なくとも1つの治療剤、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびこれらのうちの2つ以上の混合物をさらに含むことができる。ニトロソ化NSAID、酸化窒素供与体および/または治療剤は、キット中の別個の成分とすることができ、または1または複数の薬学的に許容される担体中のキット中の1組成物の形態であってもよい。
発明の詳細な説明
開示全体で使用されるように、下記用語は、特に記載がなければ、下記の意味を有するものと理解すべきである。
「胃腸障害」は患者の上部胃腸管の任意の疾患または障害を示し、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、逆流性食道炎、細菌感染(例えば、ヘリコバクター・ピロリ関連疾患)、短腸(吻合)症候群、全身肥満細胞症と関連する、もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症と関連する分泌過多状態、ならびに出血性消化性潰瘍であり、これらは、例えば、脳外科的手術、頭部損傷、重篤な身体的外傷または火傷に起因する。
「上部胃腸管」は、食道、胃、十二指腸および空腸を示す。
「潰瘍」は組織損失により特徴づけられる上部胃腸管内膜の病変を示す。そのような潰瘍としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃炎が挙げられる。
「NSAID」とは、非ステロイド性抗炎症化合物または非ステロイド性抗炎症薬を指す。NSAIDは、プロスタグランジンの生合成を担当する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、ある種のオータコイド阻害剤は、 (シクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2を含むがこれらに限定されない)種々のアイソザイムのシクロオキシゲナーゼの阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方の阻害剤を含む。
「循環器疾病または疾患」とは、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、狭心症(特に、慢性的な安定狭心症)、動脈瘤、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、血栓症、高血圧(特に、心臓血管系の外科手術手順に関連する高血圧)における血圧の管理、心移植アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高血圧、虚血、塞栓症、脳卒中、血栓症、静脈血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および隠遁(reclusion)、ショック、冠動脈プラーク炎症(coronary plaque inflammation)、血栓塞栓事象(Thromboemboembolic)、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、血管移植、冠動脈バイパス手術、血管再生手技（例えば、血管形成術、ステント留置、動脈内膜切除、動脈、静脈、毛細血管などに関係する血管手技など）、医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、脳血管虚血事象等を含むが、これらに限定されない、当技術分野において公知の任意の循環器疾病または疾患を指す。医療用具の使用に関連する合併症は、血小板の沈着、活性化、血栓形成、または血小板および凝固タンパク質の消費の増加の結果として生じることがある。「循環器系疾病または疾患」の定義の範囲内であるこのような合併症には、例えば心筋梗塞、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、血栓塞栓事象、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症、出血性疾患および／または上記の疾患の結果として直接または間接的に生じる任意の他の合併症が挙げられる。
「再狭窄」とは、例えば血管形成術、バルーン拡張、アテレクトミー、レーザーアブレーション治療、またはステントの挿入等の損傷によって生じる動脈への外傷による抹消動脈または冠動脈の閉塞を指す循環器系疾病または疾患である。再狭窄はまた、例えば移植手術、静脈移植、冠動脈バイパス手術、動脈内膜切除、心臓移植、バルーン血管形成、アテレクトミー、レーザーアブレーション、血管内ステント留置等の数多くの侵襲性手術技法によっても生じることがある。
「アテローム性動脈硬化症」とは、通常は血流を調節する血管緊張を制御する動脈壁の正常な血管平滑筋細胞の一部が性質を変化させて「癌様の」挙動を発生する慢性血管損傷の一形態である。これらの血管平滑筋細胞は異常に増殖するようになり、増殖因子、組織分解酵素、および他のタンパク質等の物質を分泌して、内側の血管内皮構造に侵入させて拡散させ、血流を遮断し、局所的な血液凝固によって完全に遮断されることをその血管に異常に生じやすくし、その動脈が担当している組織の死を生じる。アテローム硬化性循環器疾患、冠動脈性心疾患(冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知)、脳血管疾患、および抹消血管疾患は全てアテローム性動脈硬化症の共通の発現であり、従って「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム硬化性疾患」という用語に含まれる。
「血栓塞栓事象」には、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、急性血管事象、再狭窄、一過性虚血性発作、ならびに初回および二次的血栓性脳卒中(thrombotic stroke)が挙げられるが、これらに限定されない。血栓塞栓事象を発症するリスクにある患者には、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞を発症した経験のある、血栓塞栓性疾患の家族歴または遺伝的素因を有する者、不安定狭心症または慢性的な安定狭心症を有する者、ならびに糖尿病患者および関節リウマチ患者を含む、プロスタサイクリン／トロンボキサンA2ホメオスタシスが変更されているまたは正常なトロンボキサンA2レベルより高く、血栓塞栓症のリスクが増加している患者を挙げることができる。
「治療剤」は、本明細書で記述した疾患を治療または予防するために使用することができる任意の治療剤を含む。「治療剤」としては、例えば、ステロイド、COX-2阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤などが挙げられる。治療剤はそれらのプロドラッグおよび薬学的誘導体を含み、例えば、対応するニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。酸化窒素供与体は治療活性を有するが、「治療剤」は本明細書で記述した酸化窒素供与体を含まない。酸化窒素供与体は別個に規定されるからである。
「シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を示す。1つの態様では、化合物はヒト全血COX-2アッセイ法において、約2μM未満のシクロオキシゲナーゼ-2 IC50および約5μMを超えるシクロオキシゲナーゼ-1 IC50を有し(Brideauら、Inflamm Res.、45:68-74(1996)において記述されている)、シクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択率が少なくとも10、好ましくは少なくとも40である。別の態様では、化合物は約1μMを超える、好ましくは20μMを超えるシクロオキシゲナーゼ-1 IC50を有する。化合物はまた、酵素、リポキシゲナーゼを阻害することができる。そのような選択性により、一般的なNSAIDにより誘発される副作用の発生率を減少させることができることが示される。
「トロンボキサン阻害剤」とは、トロンボキサン合成を可逆的または非可逆的に阻害する任意の化合物をいい、いわゆるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、トロンボキサンA2／プロスタグランジンエンドペルオキシドアンタゴニスト、トロンボキサン受容体(TP)アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、ならびにトロンボキサンシンターゼ阻害剤とトロンボキサン受容体アンタゴニストとのデュアル作用型(dual acting)である化合物を含む。好ましいトロンボキサン阻害剤の特徴は、トロンボキサンA2形成の抑制(トロンボキサンシンターゼ阻害剤)、ならびに／または血小板および血管壁におけるトロンボキサンA2およびプロスタグランジンH2の遮断(トロンボキサン受容体アンタゴニスト)を含むべきである。それらの影響は血小板の活性化を遮断し、従って血小板機能を遮断するべきである。
「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」とは、任意のトロンボキサンA2受容体の活性化を可逆的または非可逆的に遮断する任意の化合物を指す。
「トロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、トロンボキサン合成酵素を可逆的または非可逆的に阻害し、それによってトロンボキサンA2形成を減少させる任意の化合物を指す。トロンボキサンシンターゼ阻害剤はまた、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンD2を含む抗凝集性のプロスタグランジンの合成を増加させる場合もある。トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、Tai、Methods of Enzymology, Vol.86,110-113 (1982); Hall、Medicinal Research Reviews, 11: 503-579 (1991)およびColemanら、Pharmacol Rev., 46: 205-229 (1994)、ならびにそこに記載されている参照文献に記載されているアッセイを使用して同定することができる。
「トロンボキサン受容体アンタゴニストとトロンボキサンシンターゼ阻害剤とのデュアル作用型」とは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤として同時に作用する任意の化合物を指す。
「トロンビン阻害剤」とは、フィブリノーゲンのフィブリンへの触媒的変換、第V因子から第Va因子への活性化、第VIII因子から第VIIIa因子への活性化、第XIII因子から第XIIIa因子への活性化、および血小板の活性化を含む、トロンビンの加水分解作用を阻害する化合物をいい、そのような化合物を含む。トロンビン阻害剤は、Lewisら、Thrombosis Research. 70:173-190 (1993)に記載されているアッセイを使用して同定することができる。
「血小板凝集」とは、１つまたは複数の血小板が互いに結合することを指す。血小板凝集は、通常全身性のアテローム性動脈硬化症に関連して言われ、医学的な手技中の物理的な損傷の結果として障害を生じた血管系への血小板の接着に関しては言わない。血小板凝集は、リガンドとその特異的な血小板表面受容体との相互作用に依存する血小板の活性化を必要とする。
「血小板の活性化」とは、細胞の形態(形状)の変化、細胞表面タンパク質の発現(例えば、IIb/IIIa受容体複合体、GPIb表面タンパク質の損失)および血小板由来因子(例えば、セロトニン、増殖因子)の分泌を指す。
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいい、男性および女性、ならびに小児および成人を含む。
「治療的に有効な量」とは、意図された目的を達成するのに有効な化合物および／または組成物の量を指す。
「経皮的」とは、皮膚を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
「経粘膜」とは、粘膜組織を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
「透過性の増加」または「浸透性の増加」とは、化合物が皮膚または粘膜組織を浸透する速度が増加するように、選択した薬学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織での透過性の増加を指す。
「担体」または「ビヒクル」は、化合物の投与に好適な担体物質をいい、無毒性で、組成物の任意の成分と有害となるように相互作用しない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、希釈液、溶解剤等の当技術分野において公知の任意のこのような物質を含む。
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、生理的条件下において、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に転移することができる化合物および官能基を指す。
「酸化窒素の放出」または「酸化窒素の供与」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に転移する方法を指す。
「酸化窒素ドナー」または「NOドナー」とは、一酸化窒素種を供与、放出、および／または直接または間接的に転移する、および／または酸化窒素または内皮由来の弛緩因子(EDRF)の内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素またはEDRFの内因的レベルをインビボにおいて上昇させる化合物を指す。「NOドナー」はまた、酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含む。
「アルキル」とは、本明細書において規定する、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。アルキル基はまた、例えばシクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基等の1つまたは複数のラジカル種を含んでもよい。
「低級アルキル」とは、炭素原子数1〜約10(好ましくは、炭素原子数1〜約8、さらに好ましくは炭素原子数1〜約6)の分岐鎖状または直鎖状非環式アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
「置換低級アルキル」とは、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のR100基(式中、各R100は、独立に、本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、またはアミノ基である)で置換されている、本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定する１つまたは複数のハロゲンが付加する、本明細書において規定する低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を1つまたは2つ含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C4炭化水素を指す。
「置換アルケニル」とは、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のR100基(式中、各R100は、独立に本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、アミノ基である)で置換されている、１つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル等が挙げられる。
「架橋シクロアルキル」とは、2つ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接もしくは非隣接原子を介して融合されるその組み合わせを指す。架橋シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基にはアダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル(quinuclidyl)、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素原子数約3〜約10の飽和または不飽和の環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニル、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が挙げられる。
「複素環または複素環基」とは、1〜約4の炭素原子が１つまたは複数の窒素、酸素、および／または硫黄原子で置換されている、炭素原子数約2〜約10(好ましくは炭素原子数約4〜約6)の飽和または不飽和の環式炭化水素基を指す。硫黄はチオ、スルフィニル、またはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は、芳香族炭化水素基と融合してもよい。複素環基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリジニル(oxazolindinyl)1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル等が挙げられる。
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む単環系、二環系、炭素環系または複素環系を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル(quinoyl)、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル(indoyl)等が挙げられる。アリール基は(二環式アリール基を含む)、独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
「アルキルアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加されている本明細書において規定するアルキルを指す。例示的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
「アリールアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
「アリールアルケニル」とは、本明細書において規定するアルケニル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書において規定するアルコキシに結合している本明細書において規定するシクロアルキル基がを指す。
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオに結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
「複素環アルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定する複素環基を指す。
「アリール複素環」とは、本明細書において規定するアリール環を含む二環式または三環式環が、アリール環の2つの隣接炭素原子を介して、本明細書において規定する複素環に付加しているものを指す。例示的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラ-ヒドロキノリン等が挙げられる。
「アルキル複素環」は、本明細書で規定したようなアルキルラジカルに結合された、本明細書で規定したような複素環ラジカルを示す。例示的なアルキル複素環としては、2-ピリジルメチル、1-メチルピペリジン-2-オン-3-メチル、などが挙げられる。
「アルコキシ」とは、R50O-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基またはハロアルキル基)である)を指す。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、R55O-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」とは、R50S-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
「低級アルキルチオ」とは、本明細書において規定するチオ基に付加している本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するアルコキシ基がを指す。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が挙げられる。
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書において規定するハロアルキルに付加している本明細書において規定するアルコキシがを指す。例示的なアルコキシハロアルキニル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が挙げられる。
「シクロアルコキシ」とは、R54O-(式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を指す。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-(式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を指す。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、１つまたは複数のアルコキシ基の水素原子が、本明細書において規定するハロゲンで置換されている、本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシ等が挙げられる。
「ヒドロキシ」とは、-OHを指す。
「オキソ」とは、=Oを指す。
「オキシ」とは、-O-R77 +(式中、R77は、有機または無機陽イオンである)を指す。
「オキシム」とは、(=N-OR81)(式中、R81は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、またはアルコキシアリール基である)を指す。
「ヒドラゾン」とは、((=N-N(R81))(R'81))(式中、R'81は、独立に本明細書において規定されるR81から選択される)を指す。
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が挙げられる。
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。例示的な無機陽イオンには、例えばナトリウム、カリウム等のI族金属の陽イオンが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するヒドロキシ基を指す。
「硝酸塩」とは、-O-NO2を指す。
「亜硝酸塩」とは、-O-NOを指す。
「チオ硝酸塩」とは、-S-NO2を指す。
「チオ亜硝酸塩」および「ニトロソチオール」とは、-S-NOを指す。
「ニトロ」とは、-NO2基を指し「ニトロソ化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
「ニトロソ」とは、-NO基を指し「ニトロシル化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
「ニトリル」および「シアノ」とは、-CNを指す。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および／またはフッ素(F)を指す。
「アミノ」とは、本明細書において規定する-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
「アルキルアミノ」とは、R50NH-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノ等が挙げられる。
「アリールアミノ」とは、R55NH-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-(式中、R52およびR53は、各々独立に、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ(propargylamino)等が挙げられる。
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-(式中、R55およびR60は、各々独立に本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」とは、R52R5５N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R79は、本明細書において規定するアリールアルキル基である)を指す。
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R80は、本明細書において規定するシクロアルキル基である)を指す。
「アミノアルキル」とは、本明細書において規定するアルキルに付加している本明細書において規定するアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が挙げられる。
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基に付加しているアリール基を指す。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が挙げられる。
「チオ」とは、-S-を指す。
「スルフィニル」とは、-S(O)-を指す。
「メタンチアル(methanthial)とは、-C(S)-を指す。
「チアル」とは、=Sを指す。
「スルホニル」とは、-S(O)2 -を指す。
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76(式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである)を指す。
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
「アリールスルホン酸」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58(式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基、またはアリール複素環である)を指す。
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は、一体として本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基である)を指す。
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加さいている本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
「アルキルチオ」とは、R50S-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基)である)を指す。
「アリールチオ」とは、R55S-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオ基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、またはアリール複素環である)を指す。
「エステル」とは、R51C(O)O-(式中、R51は、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を指す。
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76(式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオン、または無機陽イオンである)を指す。
「カルボニル」とは、-C(O)-を指す。
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-(式中、R78は、本明細書において規定する複素環アルキル基である)を指す。
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58(式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基またはアリール複素環基である)を指す。
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
「アリールカルボン酸」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51、R57、およびR59は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
「ホスホリル」とは、-P(R70)(R71)(R72)(式中、R70は、孤立電子対、チアール、またはオキソであり、R71およびR72は、各々独立に、本明細書において規定する共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、またはアリールである)を指す。
本発明によるニトロソ化された、および/または本発明の組成物に含まれるNSAIDは、下記で例示したものを含む、当業者に周知の任意のものとすることができる。
多くの新規薬物が導入されているにも関わらず、アスピリン(アセチルサリチル酸)が依然として最も広く処方される、抗炎症、鎮痛および解熱化合物であり、全ての他のNSAIDの比較および評価のための標準である。サリチル酸自体は非常に刺激性であるため、外用にしか使用できない。しかしながら、サリチル酸の摂取可能な形態を提供し、所望の抗炎症特性および他の特性を有する誘導体、特にサリチル酸エステルおよび塩、が調製されている。サリチル酸の酢酸エステルであるアスピリンの他に、ジフルオロフェニル誘導体(ジフルニサル)およびサリチルサリチル酸(サルサラート)が存在する。サリチル酸の塩、主にサリチル酸ナトリウムも入手可能である。サリチル酸ナトリウムおよびアスピリンは、全身的治療のために最も一般的に使用される2つの調製物である。他のサリチラートとしては、サリチルアミド、チオサリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられる。コリンおよびサリチル酸マグネシウムの組み合わせもまた入手可能である。5-アミノサリチル酸(メサラミン)、サリチルアゾスルファピリジン(スルファサラジン)およびサリチル酸メチルもまた、本発明での使用が考慮されている。
NSAIDの別の群は、ピラゾロン誘導体であり、例えば、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリジン、アミノピリン、ジピロンおよびアパゾン(アザプロパゾン)が挙げられる。
NSAIDの別の群は、パラ-アミノフェノール誘導体であり、いわゆる「コール・タール」鎮痛薬であり、例えば、フェナセチンおよびその活性代謝アセトアミノフェンが挙げられる。
本発明で使用するための化合物の別の群は、インドメタシン、メチル化インドール誘導体、および構造的に関連する化合物スリンダクを含む。
N-フェニルアントラニル酸の誘導体であるフェナメートとして呼ばれる化合物の群も企図されている。これらの化合物のうち最もよく知られているのは、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびエトフェナムである。これらは酸または薬学的許容される塩のいずれかとして使用される。
他の企図されたNSAIDはトルメチンであり、本明細書で記述した他のNSAIDのように、胃粘膜びらんおよび出血時間の延長を引き起こす。
NSAIDの他の群はプロピオン酸誘導体である。この群の主メンバーは、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェンおよびケトプロフェンである。米国以外の国で使用または研究されている、この群の他の群としては、例えば、フェンブフェン、ピルプロフェン、オキサプロジン、インドプロフェンおよびチアプロフェン酸が挙げられる。
抗炎症化合物として開発された一連のフェニル酢酸誘導体の1つである、ジクロフェナクもまた、本発明での使用が企図されている。本発明において適していると考えられる他のNSAIDとしては、エトドラクおよびナブメントンが挙げられる。
上記NSAIDの各々は文献、例えばGoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw-Hill、1995、Pgs.617-657；the Merck Index on CD-ROM、第13版；およびNitroMed Inc.に譲渡された米国特許第6,057,347号および同第6,297,260号においてより詳細に記述されている。これらの各々の開示内容は参照により本明細書に全体として組み込まれる。
1つの態様では、本発明は化学式(I)のニトロソ化NSAIDおよびその薬学的に許容される塩について記述する：
Figure 2010265292
(式中、
Rmは水素または低級アルキル基であり；
Rnは、
Figure 2010265292
Figure 2010265292
Figure 2010265292
Figure 2010265292
であり、
sは0または1の整数であり；
Xは、
Figure 2010265292
Figure 2010265292
であり、
R4またはR4'は各位置ごとに(at each occurrence)独立に、水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、-NO2、または-CH2ONO2であり；または、R4またはR4'はそれらに結合された炭素原子と一緒になりシクロアルキル基または複素環となり；
Vは-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-またはT-C(O)-C(O)-Tであり；
Wは共有結合またはカルボニル基であり；
Tは各位置ごとに独立に、酸素、(S(O)O)OまたはNRjであり；
Rjは水素、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり；
pは各位置ごとに独立に1〜6の整数であり；
qは各位置ごとに独立に1〜3の整数であり；
oは各位置ごとに独立に0〜2の整数であり；
Yは酸素または硫黄(-S-)であり；
Bはフェニルまたは(CH2)oのいずれかであり；
Q'はシクロアルキル基、複素環基、またはアリール基であり；
Zは(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5)または（＝CR5R'5）であり；
MおよびM'は各々独立に、-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり；
R5およびR5'は各位置ごとに独立に、水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環である；が、
ただし、化学式(I)および(II)の化合物におけるXについては：
Yが化学式1において酸素または硫黄であり、Tが-N(CH3)であり、R4およびR4'が水素である場合、pは整数2となることはできず；
Yが化学式1において酸素または硫黄であり、Tが酸素である場合、少なくとも1つのR4またはR4'は-OH、-NO2または-CH2ONO2でなければならず、またはR4およびR4'はそれらに結合された炭素原子と一緒になりシクロアルキル基または複素環基となり；
Yが化学式9において酸素または硫黄であり、Wが共有結合である場合、少なくとも1つのR4またはR4'は-OH、-ONO2、-NO2または-CH2ONO2でなければならず、またはR4およびR4'はそれらに結合された炭素原子と一緒になりシクロアルキル基または複素環基となり；
Yが化学式17において酸素または硫黄であり、Wが共有結合であり、R4およびR4'は各々独立に水素または低級アルキル基である場合、Q'はフェニル基または、5もしくは6の原子を有し、1〜3のヘテロ原子を含む飽和、不飽和もしくは芳香族複素環となることはできず、ここで、ヘテロ原子は各々独立に、窒素、酸素または硫黄であり；
Yが化学式17において酸素であり、Wが共有結合であり、R4およびR4'が水素である場合、Q'はシクロアルキル基となることはできず；
Yが化学式20、22または43において酸素または硫黄であり、R4およびR4'が各々独立に水素または低級アルキル基である場合、Q'はフェニル基または、5もしくは6の原子を有し、1〜3のヘテロ原子を含む飽和、不飽和もしくは芳香族複素環となることはできず、ここで、ヘテロ原子は各々独立に、窒素、酸素または硫黄であり；
Yが化学式20、22または43において酸素であり、Wが共有結合であり、R4およびR4'が水素である場合、Q'はシクロアルキル基となることはできず；
Yが化学式26または27において酸素または硫黄であり、Tが-N(CH3)であり、Wが共有結合であり、R4およびR4'が水素である場合、pは整数2となることはできず、-(CR4R'4)oにおいてoは整数1となることができず；
Yが化学式26または27において酸素または硫黄であり、Wが共有結合であり、Tが酸素であり、ｏが整数1である場合、少なくとも1つのR4またはR4'は-OH、-NO2または-CH2ONO2でなければならず、またはR4およびR4'はそれらに結合された炭素原子と一緒になりシクロアルキル基または複素環基となる、ことを条件とし；
さらに、
本発明は、Rmがメチル基であり、RnがACS登録番号502158-05-6、410071-57-7、311336-65-9、311336-63-7、311336-62-6、290335-27-2、290335-26-1、290335-25-0、174454-51-4、170591-17-0、163133-43-5の構造12(すなわち、ナプロキセン)である化学式(I)の化合物；ならびにRmが水素基であり、RnがACS登録番号497818-55-0、454170-89-9、326850-43-5、311336-66-0、311336-64-8、311336-61-5、290335-37-4、290335-36-3、290335-35-2、183195-09-7、183195-07-5、183195-06-4、183195-04-2、174454-43-4、156661-01-7の構造16(すなわち、ジクロフェナク)である化学式(I)の化合物；およびRmが水素であり、RnがACS登録番号301838-28-8、290335-34-1、290335-33-0、290335-32-9、290335-31-8、204268-63-3、164790-49-2、163552-70-1の構造8(すなわち、インドメタシン)である化学式(I)の化合物ならびにACS登録番号
Figure 2010265292
の化合物を含まないことを条件とする)。
好ましい態様では、Xが化学式42である場合、各場合におけるRmおよびRhは同じである。
順に存在する複数の変数の指定が「共有結合」として選択される、または選択された整数が0である場合、その意図は1つのラジカルをもう1つのラジカルに結合させる共有単結合を示すことである。例えば、B0は共有結合を示し、一方、B2は(B-B)を示し、(C(R4)(R'4))2は-C(R4)(R'4)-C(R4)(R'4)-を示す。
本発明の別の態様は、化学式(II)のニトロソ化NSAIDおよび薬学的に許容されるそれらの塩を記述する：
Figure 2010265292
(式中、
Rkは、
Figure 2010265292
Figure 2010265292
であり、
Xは化学式(I)において本明細書で規定した通り、または、
(45)-Y-(CR4R'4)p-Y-C(O)-Rkであるが、ただし、少なくとも1つのR4またはR4'は-ONO2または-CH2ONO2でなければならず、Rkは化学式(II)において本明細書で規定した通りであることを条件とし；かつ
さらに、本発明はRkがACS登録番号
Figure 2010265292
の構造5(すなわち、アスピリン)である化学式(II)の化合物；およびACS登録番号
Figure 2010265292
の化合物を含まないことを条件とする)。
好ましい態様では、Xが化学式45である場合、各場合におけるRkは同じである。
別の態様では、化学式(I)および(II)の化合物は、例えば、米国特許第5,859,053号、同第6,429,223号、同第6,355,666号、同第6,436,990号、同第6,525,098号、同第6,552,078号；および米国特許出願第2002/0028845号、同第2003/0088111号、および国際公開公報第94/03421号、同第94/04484号、同第94/12463号、同第95/09831号、同第95/30641号、同第96/34848号、同第97/04757号、同第97/16405号、同第98/09948号、同第98/17673号、同第98/25918号、同第00/44705号、同第00/51988号、同第00/61537号、同第00/61541号、同第00/72838号、同第01/04082号、同第01/10814号、同第01/12584号、同第01/49275号、同第01/66088号、同第02/00167号、同第02/092072号、同第02/11706号、同第02/11707号、同第02/30866号、同第02/30867号、同第02/100400号、同第03/000642号、同第03/000643号、同第03/013499号、同第03/022249号；および欧州特許第0738706B1号、EO 0440098A1号、ならびにEndresら、Eur. J. Med. Chem. 34:895-901(1999)；Gilmerら、Eur. J. Pharm. Sci.、16：297-304(2002)、Gilmerら、Eur. J. Pharm. Sci.、14：221-227(2001)；およびIngramら、J. Pharm Pharmacol.、53：345-350(2001)(これらの各々開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる)において開示されている化合物を含まない。
1または複数の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体混合物として存在してもよい。本発明はその範囲内に全てのそのような異性体およびそれらの混合物を含む。
本発明の1つの態様では、少なくとも1つのNO2基により置換された化学式IのNSAIDは、アセメタシン、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、ベンダザク、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジ酸(fenclozic acid)、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メチアジン酸、モフェゾラク、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、サリチルアミドO-酢酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、チアプロフェン酸、トルメチン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンまたはゾメピラクのニトロソ化誘導体であり、少なくとも1つのNO2基により置換された化学式IIのNSAIDは、アスピリン、アセメトシン、ブマジゾン、カルプロフェナク、クリダナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、フェンドサル、フルフェナム酸、フルニキシン、ゲンチシン酸、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、サルサラート、トルフェナム酸またはトロペンシンのニトロソ化誘導体である。
化学式(I)または(II)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩に対する好ましい態様においては、Xは、
Figure 2010265292
Figure 2010265292
Figure 2010265292
Figure 2010265292
Figure 2010265292
であり、
式中、
Y'は酸素または硫黄であり；
T'は酸素、硫黄またはNR6であり；
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり；
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり；
R7は低級アルキル基またはアリール基であり；
R8は各位置ごとに独立に、水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり；
n'およびm'は各々独立に0〜10の整数であり；
Oは本明細書で規定される通りである；が、
ただし、Xに対する化学式8では、
Y'およびX5は酸素とすることができず；かつ、
Y'が酸素でありX5が-N(CH3)である場合、n'およびm'は1以外の任意の整数でなければならないことを条件とする)。
より好ましい態様では、化学式(I)の化合物は、
2-(2-(ニトロオキシ)エチルチオ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-((2-(ニトロオキシ)エチル)4-ニトロフェニル)アミノ)エチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2R)-7-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
ホスホノメチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート3-(ニトロオキシ)プロピルアミン硝酸塩；
ホスホノメチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート4-ニトロ-1-(ニトロオキシ)-2-((ニトロキシ)メチル)ブト-2-イルアミン塩；
(5-((ニトロオキシ)メチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2,2-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
3-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニルカルボニルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-メチル-2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイルオキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
3-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(N-エチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(N-メチル-N-(((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(N-メチル-N-(((3-(ニトロオキシ)プロピル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(N-メチル-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
((2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート；
(1S,5S,2R,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル)オキシカルボニル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ-5-ニトロ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2S)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メトキシ)プロパンアミド；
3-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)アセチルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
4-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(N-メチル-N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエトキシ)プロパンアミド；
3-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート塩酸；
3-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)-2-メチル-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-(4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェノキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)エチル3-(ニトロオキシ)-プロピルエタン-1,2-ジオエート；
N-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルアミノ)-4(ニトロオキシ)ブタンアミド；
4-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルオキシ)(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)ブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)-4-ヒドロキシブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-((3-(ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2R)-2-(ニトロオキシ)-3-(フェニルメトキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-(N-メチル(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(1S,2S,5S,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
(1S,2S,5S,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
2-(((4-メチルフェニル)スルホニル)(2-(ニトロオキシ)エチル)アミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
2-(N-メチル-2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)アセチルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-1-(4-(ニトロオキシ)ブチルチオ)プロパン-1-オン；
(N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
およびそれらの薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、化学式(I)、(II)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の代謝産物について記述する。これらの代謝産物としては、化学式(I)、(II)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の非ニトロソ化誘導体、分解生成物、加水分解生成物、などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、本発明の新規化合物の製造方法、およびそのような製造方法において有益な中間体を提供する。反応は、試薬に適した溶媒中で実施され、使用する材料は変換を実施するのに適している。有機合成分野の当業者であれば、分子内に存在する官能基が提案した化学変換と一致しなければならないことは理解される。このため、ルーチナー(routineer)は、合成段階の順、必要な保護基および脱保護条件について判断が必要な場合がある。開始材料上の置換基が記述した方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかと適合しないこともあるが、代わりの方法および反応条件と適合する置換基は、当業者には容易に明白となるであろう。硫黄および酸素保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応に対しチオールおよびアルコール基の保護としてよく知られており、多くのそのような保護基は周知であり、例えば、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999)により記述されている。
本明細書で記述した化学反応は一般に、本発明の化合物の調製への最も広い適用という観点から開示されている。時折、反応は、開示範囲内に含まれる各化合物に対し記述したように適用することができないことがある。このようなことが起こる化合物については、当業者であれば容易に認識されるであろう。全てのそのような場合において、当業者に周知の従来の改変、例えば、妨害する官能基を適当に保護すること、代わりの従来試薬に変更すること、反応条件のありきたりの改変などにより、反応を成功させることができ、または、そうでなければ本明細書で開示した、従来の他の反応を、本発明の対応する化合物の調製に適用することができる。全ての調製法において、開始材料は全て周知であり、または周知の開始材料から容易に調製される。
本発明のNSAIDは、本明細書の実施例において記述した方法を用いて、および当業者に周知の従来の方法を用いて、酸素、硫黄および/または窒素などの1または複数の部位を介してニトロソ化することができる。例えば、化合物をニトロソ化する周知の方法は、米国特許第5,380,758号、同第5,859,053号、同第5,703,073号および同第6,297,260号；ならびに国際公開公報第94/03421号、同第94/04484号、同第94/12463号、同第95/09831号、同第95/30641号、同第97/27749号、同第98/19672号、同第01/00563号、同第00/51988号、同第00/72838号、同第01/04082号、同第01/10814号、同第01/45703号、同第02/11707号、同第02/30866号ならびにOaeら、Org. Prep. Proc. Int.、15(3)：165-198(1983)において記述されている。これらの各々の開示内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。本明細の実施例およびこれらの参考文献において記述されている化合物をニトロソ化する方法は、本明細書で記述されている任意のニトロソ化NSAIDを製造するために、当業者により応用されうる。
本発明の化合物は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素等の１つまたは複数の部位を介してニトロソ化されているNSAIDを含む。本発明のニトロソ化NSAIDは、生物学的に活性な形態の一酸化窒素(すなわち酸化窒素)を供与、転移、もしくは放出する。
一酸化窒素は3つの型：NO-(ニトロキシル)、NO・(非荷電の酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は、反応性が高く、寿命の短い種で、細胞毒性を生じる可能性がある。NOの薬理効果は、送達される形態に依存するため、このことは重大である。酸化窒素ラジカル(NO・)とは対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2 -種とは反応せず、NO+およびNO-を転移および／または放出することができる官能基も、多数の酸化還元金属の存在下での分解に耐性である。結果として、荷電したNO等価物(正および／または負)は、生物学的に活性なNOを望ましい作用部位に送達する効果的な手段である。
本発明において使用が考慮されている化合物(例えば、ニトロソ化されたNSAID)は、任意で酸化窒素および酸化窒素を放出する化合物または生物学的に活性な形態の一酸化窒素を、細胞膜上等の目的の作用部位にインビボにおいて直接もしくは間接的に送達する化合物と併用使用される。
「酸化窒素」という用語は、非荷電の酸化窒素(NO・)および荷電一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)等の荷電酸化窒素種を含む。酸化窒素の反応型はガス状の酸化窒素によって提供されうる。一酸化窒素を放出、送達、または転移する化合物は、構造式F-NO(式中、Fは一酸化窒素を放出、送達、または転移する部分である)を有し、意図された目的のために活性な形態で目的の作用部位に一酸化窒素を提供する任意の全ての化合物を含む。「NO付加物」という用語は、一酸化窒素を放出、送達、または転移する任意の化合物を含み、例えばS-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン(sydnonimine)、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、(NONOate)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR 146801)、ニトロソアミン、フロキサン、および酸化窒素を合成する内因性酵素の基質が挙げられる。NONOateには、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ))ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アンモニオプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ) ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOateまたは「SPER/NO」)、および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ) ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOateまたは「DEA/NO」)、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。NONOateは、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号、および同第5,650,447号にも記載されている。
「NO付加物」は、生物学的に活性な形態の一酸化窒素の未処理の状態で反応性が高い種々の結合部位または人工的に提供した種々の結合部位がモノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および／またはポリニトロソ化されていてもよい。
NO付加物の一つのグループは、少なくとも1つの-S-NO基を含む化合物であるS-ニトソチオールである。これらの化合物には、S-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化アミノ酸(天然型アミノ酸および合成アミノ酸、ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物、ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化糖、修飾または未修飾のS-ニトロシル化オリゴヌクレオチド(好ましくは、少なくとも5つのヌクレオチド、さらに好ましくは5〜200のヌクレオチド)、直鎖状または分岐鎖状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換S-ニトロシル化炭化水素、ならびにS-ニトロソ複素環化合物が挙げられる。S-ニトソチオールおよびそれらを製造する方法は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/19672号、ならびにOaeら、Org. Prep. Proc. Int.,15 (3): 165-198 (1983)に記載されている。
本発明の別の態様は、ニトロソ基が含硫アミノ酸およびその誘導体の硫黄基に結合しているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシン等が挙げられる。
好適なS-ニトロシル化タンパク質には、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンB等の酵素;リポタンパク質等の輸送タンパク質;ヘモグロビンおよび血清アルブミン等のヘムタンパク質;免疫グロブリン、抗体、およびサイトカイン等の生物学的防御タンパク質を含む種々の機能的クラスの、チオールを含有するタンパク質(NO基が、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の１つまたは複数の硫黄基に結合している)が挙げられる。このようなニトロシル化タンパク質は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第93/09806号に記載されている。例として、タンパク質の１つまたは複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが挙げられる。
好適なS-ニトソチオールの他の例には以下が挙げられる：
(i)HS(C(Rc)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe、または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
(式中、mは、2〜20の整数であり、ReおよびRfは、各々独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Q-、もしくは-(C(Rg)(Rh))k-T-Qであるか、またはReおよびRfは、一体としてオキソ、チアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンもしくは架橋シクロアルキル基であり、Qは-NOまたは-NO2であり、Tは、独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-もしくは-N(Ra)Ri-(式中、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基)であり;Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)、または-(N2O2-)-・M+(式中、M+は有機または無機陽イオン)であるが、ただしRiが-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基であってもよい)であり、かつRgおよびRhは、各位置ごとに独立にReである)。
ReおよびRfが複素環であるかまたはReおよびRfが一体として複素環である場合には、Riは、その基に含まれる任意の二置換窒素の置換基であってもよい(ここで、Riは本明細書において規定するとおりである)。
ニトソチオールは、種々の合成方法によって製造することができる。一般に、先ずチオール前駆体を製造し、次いで、S-ニトロソ誘導体を産生する酸性条件下において(pHは約2.5である)チオール基をNaNO2でニトロソ化することによって、S-ニトソチオール誘導体に変換する。この目的に使用することができる酸には、硫酸水溶液、酢酸水溶液、および塩酸水溶液が挙げられる。チオール前駆体は、不活性溶媒中で、亜硝酸tert-ブチル等の有機亜硝酸塩またはテトラフルオロボレートニトロソニウム等のニトロソニウム塩と反応させることによってもニトロソ化することができる。
NO付加物が、酸化窒素を供与、転移、または放出する化合物である、本発明に使用する別のグループのNO付加物には、少なくとも1つのON-OまたはON-N-基を含む化合物が挙げられる。少なくとも1つのON-OまたはON-N-基を含む化合物は、好ましくは、ON-O-またはON-N-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む);ON-O-またはON-N-アミノ酸(天然型アミノ酸および合成アミノ酸、ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む);ON-O-またはON-N-糖、修飾または未修飾のON-O-またはON-N-オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む)、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換ON-O-またはON-N-炭化水素、ならびにON-O-、ON-N-、またはON-C-複素環化合物である。
本発明に使用する別のグループのNO付加物には、O2N-O-、O2N-N-、またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物等の、酸化窒素を供与、転移、または放出する硝酸塩が挙げられる。これらの化合物の中では、O2N-O-、O2N-N-、またはO2N-S-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む);O2N-O-、O2N-N-、またはO2N-S-アミノ酸(天然型アミノ酸および合成アミノ酸、ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む);O2N-O-、O2N-N-、またはO2N-S-糖;修飾または未修飾のO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む);直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-炭化水素;ならびにO2N-O-、O2N-N-、またはO2N-S-複素環化合物が好ましい。O2N-O-、O2N-N-、またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物の好ましい例には、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、クロニトレート(clonitrate)、四硝酸エリスリチル、六硝酸マンニトール、ニトログリセリン、ペンタエリスリトール-四硝酸、ペントリニトロール(pentrinitrol)、硝酸プロパチル、ならびに例えば、SPM 3672、SPM 5185、SPM 5186等のスルフヒドリルを含有するアミノ酸、ならびに各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号および同第5,883,122号ならびに国際公開公報第97/46521号、国際公開公報第 00/54756号および国際公開公報第03/013432号に開示されているもの等の有機硝酸塩が挙げられる。
NO付加物の別のグループとしては、酸化窒素を供与、転移、または放出するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、化学式：R1''R2''N-N(O-M+)-NOによって表される(式中、R1''およびR2''は、各々独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾もしくは未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の炭化水素、または複素環基であり、M+は、例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたは第I族金属の陽イオン等の有機または無機陽イオンである)。
本発明は、内因性NOを刺激するもしくは内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させるまたは酸化窒素シンターゼの基質である化合物にも関する。このような化合物には、例えばL-アルギニン、L-ホモアルギニン、ニトロソ化およびニトロシル化類似物(例えばニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、およびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含むN-ヒドロキシ-L-アルギニン、例えばシトルリン、オルニチン、グルタミン、リジンを含むL-アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容される塩、これらのアミノ酸の少なくとも1つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、例えば、ピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、炭素原子数4以上のα-ケト酸、炭素原子数4以上のα-ケト酸の前駆体を含む酸化窒素媒介物質および／または生理学的に許容される塩 (開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第03/017996号に開示されている)ならびに酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジル、およびフェノールフタレインが挙げられる。EDRFは内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、酸化窒素(NO)または密接に関連するその誘導体として同定されている(Palmerら、Nature, 327: 524-526(1987);Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 9265-9269(1987))。
本発明はまた、本発明の化合物および組成物は、例えばステロイド、COX-2阻害剤、NSAID、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびそれら2つ以上の混合物との併用等の他の従来の抗炎症化合物と部分的または完全に代わるものとして、併用療法の他の治療薬と併用使用することができるという発見にも基づいている。
ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤は、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素を、IC50が約10μm未満、好ましくはIC50が約1μm未満で選択的に阻害する化合物を指す。好適なLTA4加水分解酵素阻害剤には、RP-64966、(S,S)-3-アミノ-4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル、N-(2(R)-(シクロヘキシルメチル)-3-(ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル)-L-アラニン、7-(4-(4-ウレイドベンジル)フェニル)ヘプタン酸、および3(3-(1E,3E-テトラデカジエニル)-2-オキシラニル)安息香酸リチウム塩、およびそれらの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なLTB4受容体アンタゴニストには、エブセレン、リナゾラスト、オンタゾラスト;WAY 121006;Bay-x-1005;BI-RM-270;CGS-25019C;ETH-615;MAFP;TMK-688;T-0757;LY 213024、LY 210073、LY 223982、LY 233469、LY 255283、LY 264086、LY 292728、およびLY2931l1;ONO-LB457、ONO-4057、およびONO-LB-448、S-2474、カルシトロール;PF 10042;Pfizer 105696;RP 66153;SC-53228、SC-41930、SC-50605、SC-51146、およびSC-53228;SB-201146およびSB-209247;SKF-104493;SM 15178;TMK-688;BPC 15およびそれら2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいLTB4受容体アンタゴニストはカルシトロール、エブセレン、Bay-x-1005、CGS-25019C、ETH-615、LY-293111、ONO-4057、およびTMK-688、ならびにそれら2つ以上の混合物である。
好適な5-LO阻害剤には、A-76745、78773、およびABT761;Bay-x-1005;CMI-392;E-3040;EF-40;F-1322;ML-3000;PF-5901;R-840;リロピロックス(rilopirox)、フロブフェン(flobufen)、リナゾラスト(linasolast)、ロナポレン(lonapolene)、マソプロコール(masoprocol)、オンタゾラスト(ontasolast)、テニダップ、ジロイトン、プランルカスト、テポキサリン、リロピロックス(rilopirox)、フレゼラスチン(flezalastine)塩酸塩、エナザドレム(enazadrem)リン酸塩およびブナプロラスト(bunaprolast)、ならびにそれら2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な5-LO阻害剤はまた、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第97/29776号に十分に記載されている。
好適な5-HTアゴニストには、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン(zolmitroptan)、エレプトリプタン(eleptriptan)、アルモトリプタン、麦角アルカロイド、ALX 1323、Merck L 741604 SB 220453およびLAS 31416が挙げられるが、これらに限定されない。好適な5-HTアゴニストは国際公開公報第00/25779号および国際公開公報第00/48583号に詳細に記載されている。5-HTアゴニストは、5-HT1アゴニスト、5-HT1Bアゴニスト、および5-HT1Dアゴニスト等を含むが、これらに限定されない、任意の5-HT受容体のアゴニストである化合物を指す。
好適なステロイドには、ブデソニド、デキサメサドン、コルチコステロン、プレドニゾロン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なステロイドは、CD-ROM版のMerck Index、第13版等の文献にさらに記載されている。
好適なHMG CoA阻害剤には、例えばスクアレン合成酵素阻害剤、ベンゾジアゼピンスクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、アシル-コエンザイムA、胆汁酸捕捉剤、コレステロール吸収阻害剤等のレダクターゼおよびシンターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適なHMG CoA阻害剤には、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン等が挙げられ、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,245,797号および国際公開公報第99/20110号にさらに詳細に記載されている。
適したCOX-2阻害剤としては、NS-386、ニメスリド、フロスリド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、COX-189、エトラコキシブ、ベクストラ、ダイナスタット、アルコキシア、SC-57666、DuP 697、SC-58125、SC-58635などが挙げられるが、これらに限定されない。適したCOX-2阻害剤は、米国特許第5,344,991号、同第5,380,738号、同第5,393,790号、同第5,409,944号、同第5,434,178号、同第5,436,265号、同第5,466,823号、同第5,474,995号、同第5,510,368号、同第5,536,752号、同第5,550,142号、同第5,552,422号、同第5,604,253号、同第5,604,260号および同第5,639,780号ならびに国際公開公報第94/03387号、同第94/15723号、同第94/20480号、同第94/26731号、同第94/27980号、同第95/00501号、同第95/15316号、同第96/03387号、同第96/03388号、同第96/06840号、同第96/21667号、同第96/31509号、同第96/36623号、同第97/14691号、同第97/16435号、同第01/45703号および同第01/87343号に記述されており、これらの開示内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
好適なNSAIDには、これらのプロドラック（それに限定しないが）を含む、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なNSAIDは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw-Hill、1995年、617〜657ページ、CD-ROM版のMerck Index、第13版、およびNitroMed Inc.に付与された米国特許第6,057,347号および同第6,297,260号等の文献に詳細に記載されている。
好適なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジン(rantidine)等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なH2受容体アンタゴニストは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw-Hill、1995年、901〜915ページ、CD-ROM版のMerck Index、第13版、およびNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00/28988号等の文献に詳細に記載されている。
好適な抗腫瘍剤には、5-FU-フィブリノーゲン、アカンチ葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、アルトレタミン、アナキシロン(anaxirone)、アクラルビシン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗悪性腫瘍剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,025,353号および国際公開公報第00/38730号にも記載されている。
好適な抗血小板薬には、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、糖タンパク質IIb/IIIa受容体アンタゴニスト等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗血小板薬は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第99/45913号にも記載されている。本発明の好ましい態様において、抗血小板薬はアスピリンであり、さらに好ましくは低用量アスピリン(すなわち、75 mg〜100 mg/日)である。
好適なトロンビン阻害剤には、N'-((1-(アミノイミノメチル)-4-ピペリジニル)メチル)-N-(3,3-ジフェニルプロピニル)-L-プロリンアミド)、3-(2-フェニルエチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレンカルボキサミドメチル-ピリジニル)-2-ピラジノン、3-(2-フェネチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレンカルボキサミドメチルピリジニル)-2-ピリジノン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なトロンビン阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第00/18352号にも記載されている。
好適なトロンボキサン阻害剤には、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なトロンボキサン阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第01/87343号にも記載されている。
好適なうっ血除去薬には、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン(pseudophedrine)、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、levo-デソキシエフェドリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な鎮咳剤には、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン(dextramethorphan)等が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロトンポンプ阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw-Hill、1995年、901〜915ページ、CD-ROM版のMerck Index、第13版、およびNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00/50037号等の文献に詳細に記載されている。
本発明の化合物および組成物は、麻薬性鎮痛薬、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性(すなわち非耽溺性)鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、N-メチル-D-アスパルテート受容体アンタゴニスト、およびそれら2つ以上の混合物を含むが、これらに限定されないオピオイドおよび他の鎮痛薬との併用療法にも使用することができる。好ましい併用療法は、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、トラマドール((+)エナンチオマー)、DuP 747、ディノルフィンA、エナドリン、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、アセトミノフェン(acetominophen)(パラセタモール)、プロポキシフェン、ナルブフィン、E-4018、フィレナドール(filenadol)、ミルテンタニル(mirtentanil)、アミトリプチリン、DuP631、トラマドール((-)エナンチオマー)、GP-531、アカデシン(acadesine)、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、トラマドールラセミ体、ディノルフィンA、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-99,994、CP-99,994、およびそれら2つ以上の混合物との併用であると思われる。
本発明の化合物および組成物は、誘導性酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤と併用使用することもできる。好適なiNOS阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,132,453号および同第5,273,875号、ならびに国際公開公報第97/38977号および国際公開公報第99/18960号に開示されている。
本発明は、本明細書に記載する化合物および組成物の治療的に有効な量の投与は、例えば頭痛、片頭痛、術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛の治療における鎮痛;リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウィルス感染症に関連する症状、感冒、腰痛および頸部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、月経痙攣を含むが、これらに限定されない発熱の治療のための解熱;関節リウマチ、変形性関節疾患(骨関節炎)、脊椎関節症(spondyloarthropathies)、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎;等の炎症、疼痛(慢性および急性)、および発熱を治療するために有効であるという発見にも基づいている。例えば、少なくとも1つのニトロソ化NSAIDの治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化NSAID、および酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素レベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化NSAIDと、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療薬と、任意で酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素レベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的に有効な量とを患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
本発明の別の態様では、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、消化管疾患を治療する方法を提供する。このような消化管疾患は、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流、細菌感染症(例えば、ヘリコバクター・ピロリ関連疾病を含む)、短腸 (吻合) 症候群、全身肥満細胞症に関連するもしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態、ならびに例えば、脳外科的手術、頭部外傷、重症の身体的外傷または火傷によって生じる出血性消化性潰瘍を含む上部消化管(例えば、食道、胃、十二指腸、空腸)の任意の疾病または疾患を指す。例えば、本発明の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDの治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化NSAID、および酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素レベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化NSAIDと、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない、かつ任意で少なくとも1つの治療薬と、酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素レベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的に有効な量とを患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
本発明の別の態様は、治療上有効量の、本明細書で記述した化合物および/または組成物を、創傷治癒を必要とする患者に投与することにより、創傷治癒(例えば、潰瘍治癒、骨粗鬆症を含む骨治癒)を促進する方法を提供する。創傷は、組織の損失により特徴づけられる任意の病変をいい、例えば、潰瘍、傷口、火傷、骨折、整形外科的処置、傷の痛み、などが挙げられるが、これらに限定されない。潰瘍は、組織の損失により特徴づけられる上部胃腸管内膜の病変を示し、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、治療上有効量の、本発明の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDを患者に投与することができる。別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAID、ならびに、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDおよび少なくとも1つの治療剤、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、ならびに、随意的に、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を患者に投与することができる。化合物は別個に、または1つの組成物の形態で投与することができる。
本発明の別の態様は、治療上有効量の、本明細書で記述した化合物および/または組成物を、毒性の減少および逆転を必要とする患者に投与することにより、非ステロイド性抗炎症薬および/またはシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤などの薬物の使用に起因する胃腸、腎臓、呼吸器および他の毒性(例えば、腎毒性)を減少および/または逆転させるための方法を提供する。例えば、治療上有効量の、本発明の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDを患者に投与することができる。別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDおよび少なくとも1つの酸化窒素供与体を患者に投与することができる。さらに別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDおよび少なくとも1つの治療剤、ならびに、随意的に少なくとも1つの酸化窒素供与体を患者に投与することができる。化合物は別個に、または1つの組成物の形態で投与することができる。
本発明の別の態様は、治療上有効量の、本明細書で記述した化合物および/または組成物を、治療を必要とする患者に投与することにより、炎症性疾患状態および障害を治療するための方法を提供する。そのような炎症性疾患状態および/または障害としては、例えば、心血管障害、虚血臓器への再潅流傷害、血管形成、関節炎（これらに限定するわけではないが、例えば関節リウマチ、変形性関節疾患(変形性関節症)、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリトマトーデスおよび若年性関節炎）；喘息、気管支炎、早産、腱炎、滑液包炎；自己免疫疾患、免疫不全；皮膚関連状態、例えば、乾癬、湿疹、外傷、火傷および皮膚炎；眼科手術、例えば、白内障手術および屈折矯正手術などによる術後炎症；腫瘍、例えば、脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞由来の新形成(上皮癌)、例えば、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、たとえば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば有棘細胞癌および基底細胞腫、前立腺癌、腎細胞癌、および身体全体の上皮細胞に影響する他の周知の癌、良性および癌性腫瘍、増殖(growth)、ポリープ、アデノーマポリープ（例えば、家族性アデノーマポリープ）、放射線治療がもたらした線維症、など(これらに限定されない)；疾患における炎症過程、例えば、血管疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、I型糖尿病、神経筋接合部疾患、例えば、重症筋無力症、白質疾患、例えば多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過感受性、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血など；肺の炎症、例えば、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連するもの、など；中枢神経系障害、例えば、皮質性痴呆、例えばアルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆、老年痴呆、記憶喪失ならびに脳卒中、虚血、および腫瘍がもたらした中枢神経系損害、など；アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒性ショック症候群、炎症および/または微生物感染、例えば、目、耳、鼻、喉および/または皮膚の炎症および/または感染；細菌誘発性炎症、例えば、クラミジア誘発性炎症；ウイルス誘発性炎症、尿道および/または泌尿器障害、例えば、失禁など；内皮機能不全、例えば、これらの不全に伴う疾患、高コレステロール血症による内皮損傷、低酸素症による内皮損傷、特に、例えば、経皮経管血管形成(PTA)および経皮経管管動脈形成(PTCA)後の狭窄した血管の薬物、および機械的再開口中、およびその後の機械的および化学的病毒による内皮損傷、心筋梗塞後期の内皮損傷、バイパス述後の内皮媒介再閉塞、末梢動脈での血液供給障害、など；性的不全；例えば、臓器移植拒絶などに対する組織障害；炎症部位での好中球の活性化、接着および浸潤の阻害および/または防止により治療される疾患；および血小板凝集の阻害および/または防止により治療される疾患が挙げられる。本発明の化合物および組成物はまた、緊急手術における麻酔前投薬として使用することができ、酸性の胃内容物の吸引の危険が軽減される。例えば、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDを患者に投与することができる。別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAID、ならびに、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDおよび少なくとも1つの治療剤、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、ならびに、随意的に、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を患者に投与することができる。化合物は別個に、または1つの組成物の形態で投与することができる。
本発明の別の態様は、治療上有効量の、本明細書で記述した化合物および/または組成物を、治療および/または予防を必要とする患者に投与することにより、眼疾患および障害を治療および/または予防するための方法を提供する。例えば、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDを患者に投与することができる。別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAID、および少なくとも1つの酸化窒素供与体を投与することができる。さらに別の態様では、治療上有効量の少なくとも1つのニトロソ化NSAIDおよび少なくとも1つの治療剤、ならびに、随意的に、少なくとも酸化窒素供与体を患者に投与することができる。化合物は別個に、または1つの組成物の形態で投与することができる。そのような眼疾患および障害としては、例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼羞明、眼組織への急性損傷、緑内障、目の炎症および眼圧の上昇などが挙げられる。
別個に投与する場合には、ニトロソ化NSAIDは、全体の治療法の一部として、すなわち併用療法としてほぼ同じ時に投与することができる。「ほぼ同じ時」は、それらが全体の治療法の一部として、すなわち併用療法または治療カクテルとして投与される限り、同時に、逐次的に、同じ時に、同じ日の異なる時間に、または異なる日にニトロソ化NSAIDを投与することを含む。
インビボにおいて投与する場合には、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される担体と併用して、本明細書に記載する用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも1つのニトロソ化NSAIDおよび／または少なくとも1つの酸化窒素ドナーおよび／または治療薬との併用として投与する場合には、それらは、治療標的の具体的な疾病状態に有効であることが公知の１つまたは複数の追加の化合物と併用して使用することもできる。酸化窒素ドナー、治療薬および／または他の追加の化合物は、ニトロソ化NSAIDの投与と同時、逐次的、またはその前に投与することができる。
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される従来の無毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを適宜含有する剤形製剤で、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所適用、注射、経皮的または直腸内(例えば、坐剤の使用による)を含むが、これらに限定されない利用可能で効果的な任意の送達システムによって投与することができる。非経口には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または注入技法が挙げられる。
当業者に公知の経皮的な化合物の投与は、化合物の経皮的通過を介して患者の全身の循環に注入する薬学的化合物の送達に関係する。局所投与も、経皮パッチまたはイオン導入装置等の経皮的投与の使用に関係することがある。他の成分を経皮パッチに組み入れることもできる。例えば、１つまたは複数の保存剤またはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むがこれらに限定されない抗菌剤と共に、組成物および／または経皮パッチを製剤化することができる。本発明の化合物および組成物の局所投与用の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、等を挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物を、例えば保存剤としての1%または2%(wt/wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成することができる。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400を含有することができる。それらを、例えば保存剤としての2%(wt/wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox) II(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成することができる。織パッドまたはロール状の包帯材、例えばガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏状の本発明の組成物を含浸させてもよく、または他のこのような形態を局所的な適用に使用してもよい。本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に含浸させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つ等の経皮的システムを使用して、局所的に適用することもできる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、発泡性の錠剤、咀嚼錠、ピル、粉末、サシェ、顆粒およびゲルを挙げることができる。このような固体剤形では、作用化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、発泡性の錠剤、およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含むことができる。軟ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油の混合物を含有するように製剤化することができる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物の顆粒を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体等の固体の粉状担体と組み合わせて含有することができる。錠剤およびピルは、腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において通常使用される水等の不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤等の補助剤も含むことができる。
小児発熱等を治療するため等の、本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与用の坐剤は、本発明の化合物または組成物を、直腸内で融解して薬物を放出するように、室温において固体であり、直腸体温において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコール等の好適な無刺激性賦形剤と混合することによって製剤化することができる。
注射用製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール溶液等の、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち本発明の作用化合物と有害に反応しない、非経口的な適用に好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。薬学的に許容される好適な担体には、例えば水、塩溶液、アルコール、植物油、半固体脂肪、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、ペトロエトラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬学的製剤は滅菌し、適宜、作用化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤、および／または芳香性物質等と混合することができる。非経口的な適用のために特に好適なビヒクルは、好ましくは油性もしくは水性溶液および懸濁液、エマルジョンまたは植え込み物からなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができ、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む。任意で、懸濁剤は安定剤も含有することができる。
本発明の組成物は、適宜少量の湿潤剤、乳化剤、および／またはpH緩衝剤も含有することができる。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤、または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリド等の担体を含有する坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学用グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。
例えば、リポソームへの封入、マイクロバブル、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が公知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。単回投与単位または徐放性剤形として必要な用量を投与することができる。
組成物のバイオアベイラビリティは、例えば、国際公開公報第01/66088号および同第03/022249号において開示されているように(各々の開示内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる)、適した賦形剤または薬剤、例えば、リン脂質および/または少なくとも1つもしくは複数の界面活性剤、ならびに随意的に共剤(cosurfactant)の存在下、従来技術、例えば、粉砕、製粉、噴霧乾燥などを用いる製剤の微粉化により増加させることができる。
適した天然または合成リン脂質としては、水素化または非水素化ホスファチジルコリン、リン酸のコリン水に結合されたジグリセリド（例えば、大豆または卵を含む任意の源から得られるレシチン）、またはこれらの混合物を含む非イオン界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
適した界面活性剤としては、界面活性両親媒性化合物、例えば、ブロックコポリマー；非イオン界面活性剤（例えば、ポロキサマー407、ポロキサマー401、ポロキサマー338、ポロキサマー331、ポロキサマー231、などのポロキサマー）；エチレンジアミンの四官能性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサミン908、ポロキサミン1307など）；ポリオキシエチレンポリオキシブチレンブロックコポリマー（例えば、ポリグリコールBM45など）が挙げられるが、これらに限定されない。
消化管疾患を治療するためのNSAIDおよび組成物の好ましい投与方法は経口、口腔内、または吸入による。炎症および微生物感染症を治療するための好ましい投与方法は経口、口腔内、局所、経皮、または吸入による。
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、例えばアルカリ金属塩および遊離酸、または遊離塩基の添加塩が挙げられる。薬学的に許容されるという条件付きで、塩の性質は重大ではない。薬学的に許容される好適な酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸(パモン(pamoic)酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸等の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環族、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される好適な塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、または一級、二級、および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカイン等から作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩全ては、例えば適当な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。
個々の必要量は変わる場合があるが、本発明の化合物および／または組成物の有効量の最適範囲の設定は当技術分野の範囲内である。一般に、当業者が調節することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するために必要な用量は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別、食餌、体重、機能不全の程度、治療頻度、ならびに患者の機能不全または疾病、医学的な状態の性質および範囲、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効果、薬学動態的および毒性プロファイル、薬物送達システムを使用するかどうか、および本発明の化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかにより変わる。
特定の疾患または状態を治療する際に有効である本発明の所定のニトロソ化NSAIDの量は、疾患または状態の性質に依存し、GoodmanおよびGilman、上記、The Physician's Desk Reference、Medical Economics Company, Inc.、Oradell、N. J.、 1995年、およびDrug Facts and Comparisons, Inc.、St. Louis、MO、1993年を参照することを含む、標準的な臨床技法によって設定することができる。製剤に使用する正確な用量も、投与経路および疾病または疾患の重篤度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
薬学的組成物中の酸化窒素供与体の量は、NSAIDのモル等量の約0.1〜約10倍の量とすることができる。NSAIDの通常の1日量は約3〜約40mg/体重kgであり、薬学的組成物中の酸化窒素供与体の用量は、1日あたり約1〜約500mg/体重kg、好ましくは1日あたり約1〜約50mg/体重kgの量とすることができる。効果的な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから導出した用量反応曲線から外挿してもよく、Physician's Desk Reference(上述)において市販の化合物に対し記述されているものと同じまたはそれより低い範囲内にある。
薬学的組成物中の酸化窒素供与体の量は、NSAIDのモル等量の約0.1〜約10倍の量とすることができる。NSAIDの通常の1日量は約3〜約40mg/体重kgであり、薬学的組成物中の酸化窒素供与体の用量は、1日あたり約1〜約500mg/体重kg、好ましくは1日あたり約1〜約50mg/体重kgの量とすることができる。化合物は、1日あたり最大6回まで、好ましくは1日あたり1〜4回、最も好ましくは1日あたり2回の投薬計画で、投与されても良い。効果的な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから導出した用量反応曲線から外挿してもよく、Physician's Desk Reference(上述)において市販の化合物に対し記述されているものと同じまたはそれより低い範囲内にある。
本発明はまた、新規ニトロソ化NSAIDの少なくとも１つまたは複数と本明細書に記載するNOドナーの１つまたは複数を含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の１つまたは複数の成分を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的キットを提供する。追加の治療薬または組成物(例えば、ステロイド、COX-2阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、およびロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等)、本発明の組成物を投与する装置、およびヒト用の製造、使用または販売に関する当局による承認を反映する薬剤、または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府当局が規定する形態の通知がこのようなキットに関連することがある。
下記の限定的でない実施例はさらに、本発明の製造および使用について記述しており、これにより当業者であれば、本発明の製造および使用が可能となる。各実施例において、フラッシュクロマトグラフィーは40μmのシリカゲル(Baker)上で実施した。
実施例1：2-(2-(ニトロオキシ)エチルチオ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
1a. 2-(2-ヒドロキシエチルチオ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
室温で、ジクロロメタン(400mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、15.0g、65mmol)、2,2'-チオジエタノール(40g、325mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.59g、13mmol)の溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、14.98g、78mmol)を固体として、徐々に添加した。3時間、室温で撹拌した後、TLC分析により反応の完了が示された。反応混合物をCH2Cl2と水の間で分け、水層をさらにCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、水、0.1N HCl、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ、5%酢酸エチル/ジクロロメタンにより精製した。適当な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。エーテル/ヘキサンにより残渣を倍散(trituration)させると、標題化合物が白色固体として得られた(17.72g、収率81%)。
Figure 2010265292
1b. 2-(2-(ニトロオキシ)エチルチオ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃の無水酢酸(3.73mL、40.3mmol)に発煙硝酸(90%、1.25mL、26.9mmol)を撹拌しながら添加した。添加完了後、反応混合物を室温で40分間撹拌し、その後、0℃の酢酸エチルに溶解した実施例1aの生成物(6.0g、17.9mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その後、酢酸エチル75mLおよび重炭酸ナトリウム100mLの予め冷却した(0℃)混合物に注ぎ入れた。混合物を20分間冷却しながら撹拌し、その後、1時間、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分け、重炭酸ナトリウム、水、および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにより、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、標題化合物が油として得られ、これは徐々に固化した(2.11g、5.56mmol、収率31%)。
Figure 2010265292
実施例2：2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
2a. 2-((2-ヒドロキシエチル)スルホニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例1aの生成物(4.55g、13.60mmol)をメタノール/水(3:1)、160mLに溶解し、0℃まで冷却した。OXONE(登録商標)(17.56g、28.6mmol)を固体として徐々に添加した。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌し、その後セライト(Celite)を通して濾過した。バルクの溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2と水の間で分けた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた(4.48g、収率90%)。
Figure 2010265292
2b. 2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例2aの生成物(4.48g、12.2mmol)および無水酢酸(4.54mL、49mmol)に溶解した発煙硝酸(90%、1.43mL、30.6mmol)から実施例1bの手順に従い、標題化合物を調製した。シリカカラムクロマトグラフィにより、50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶離して精製し、エーテル/ヘキサンにより倍散すると、標題化合物が白色の針状結晶として得られた(3.348g、収率66%)。
Figure 2010265292
実施例3：2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
3a. 2-((2-ヒドロキシエチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエートおよび2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃の無水酢酸(9.1mL、98.1mmol)に発煙硝酸(90%、2.86mL、61.3mmol)を撹拌しながら添加した。添加完了後、混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、0℃の酢酸エチル(20mL)に溶解した実施例1aの生成物(4.10g、12.3mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、酢酸エチル25mLおよび重炭酸ナトリウム50mLの予め冷却した(0℃)混合物に注ぎ入れた。混合物を20分間冷却しながら撹拌し、その後、1時間、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分け、重炭酸ナトリウム、水、および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにより、メタノール/酢酸エチル(グラジエント、0%〜20%)で溶離して精製すると、2-((2-ニトロオキシ)エチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエートが淡黄色固体(1.07g、収率22%)として、および2-((2-ヒドロキシエチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエートが白色固体として得られた。2-((2-ヒドロキシエチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート(1.87g、収率44%)。
Figure 2010265292
2-((2-ニトロオキシ)エチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
Figure 2010265292
実施例4：2-((2-(ニトロオキシ)エチル)4-ニトロフェニル)アミノ)エチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
4a. 2-((ヒドロキシエチル)(4-ニトロフェニル)アミノ)エタン-1-オール
4-フルオロニトロベンゼン(5g、35mmol)およびジエタノールアミン(7.5g、71mmol)の混合物を、130℃で溶媒無しで4時間加熱した。粗反応混合物から、シリカゲルクロマトグラフィ後(重力、メタノール：ジクロロメタン1:19その後1:9)により標題化合物が得られた(6.7g、収率85%)。
Figure 2010265292
4b. 2-((2-ヒドロキシエチル)(4-ニトロフェニル)アミノ)エチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノエート
溶解させるために過剰のDMFを加えたジクロロメタン(90ml)に溶解した実施例4bの生成物(6.7g、29.6mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.24g、2mmol)、および(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、2.27g、9.9mmol)の溶液を、1-エチル-3(3-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルボジイミド(2.35g、12.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水(8x)、HCl(2N)、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフ(重力、メタノール:ジクロロメタン、1:24)にかけると、標題化合物(2.7g、収率64%)が得られた。
Figure 2010265292
4c. 2-((2-(ニトロオキシ)エチル)4-ニトロフェニル)アミノ)エチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル))プロパノエート
無水酢酸(5mL)を<10℃(内部温度)まで冷却し、同じ温度を維持しながら発煙硝酸(90%、1mL)を添加した。酢酸エチル(30ml)に溶解した実施例4bの生成物(2.4g、5.5mmol)の溶液を同じ温度で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を氷浴中で1時間撹拌し、注意深く過剰の重炭酸ナトリウム溶液に中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(重力、酢酸エチル:ヘキサン、1:1)にかけると、標題化合物が得られた(1.7g、収率64%)。
Figure 2010265292
実施例5：(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
5a. 1-(((4S)-2,2-ジメチル(1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2,2-ジメチル-1,1-ジフェニル-1-シラプロパン
無水ジクロロメタン(40mL)に溶解した((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタン-1-オール(9g、68.6mmol)の溶液に、室温で、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(11.2mL)、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(19.8g、372mmol)、およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、418mg、3.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、追加のジクロロメタンで希釈し、反応混合物を水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物(27g)が得られた。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
5b. (2S)-3-(2,2-ジメチル-1,1-ジフェニル-1-シラプロポキシ)プロパン-1,2-ジオール
実施例5aの生成物(12.3g、33.2mmol)を70%酢酸水溶液(100mL)に溶解し、得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、炭酸ナトリウムを添加し、酸を中和した。その後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物(8.3g)が無色粘性油として得られた。これをそのまま次の工程で使用した。
5c. ((1S)-1-((2,2-ジメチル-1,1-ジフェニル-1-シラプロポキシ)メチル)-2-(ニトロオキシ)エチル)ニトロオキシ
実施例5bの生成物(9.82g、38.5mmol)を酢酸エチル(200mL)に溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却した。酢酸(20mL)および発煙硝酸(90%、3.8mL)の混合物を添加し、続いて無水酢酸(20mL)を添加した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮すると、標題化合物が黄色油として得られた(10.6g、収率80%)。これをさらに精製することなく使用した。
5d. (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロパン-1-オール
実施例5cの生成物(8.67g、25.1mmol)をアセトニトリル(200mL)に溶解し、フッ酸(48%水溶液、100mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酸性溶液をpH7.0に中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、5%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶離して精製すると、標題化合物(1.38g、収率23%)が無色油として得られた。
5e. (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水ジクロロメタン(25mmol)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、1.05g、5mmol)および実施例5dの生成物(0.91g、5mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC)(0.955g、5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.61g、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を合わせ、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc：ヘキサン(20:80)で溶離して精製すると、標題化合物(1.5g、収率82%)が白色固体として得られた。
Figure 2010265292
実施例6：(2R)-7-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水ジクロロメタン(25mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、1g、4.43mmol)および(2S)-7-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン-2-オール(イソソルビド5-モノニトレート、1g、5.21mmol)の溶液に、室温で、窒素雰囲気下、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、1.17g、1.4当量)および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc：ヘキサン(3:7〜1:1)で溶離して精製すると、標題化合物が白色結晶固体として得られた(1.71g、収率97.6%)。
Figure 2010265292
実施例7：ホスホノメチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート3-(ニトロオキシ)プロピルアミン硝酸塩
7a. (ジエトキシカルボニル)メチル(2S)-2(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
ジクロロメタン(200mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、16.55g、71.9mmol)、ジエチル(ヒドロキシメチル)ホスホネート(12.68g、75.4mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、20mg)の溶液を、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、14.45g、75.4mmol)で処理し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を1N HCl(100ml)および水(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(2:1)を用いて(Rf=0.2)シリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、標題化合物が得られた(20.63g、収率75%)。
Figure 2010265292
7b. ホスホノメチル(2S)-2(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
ジクロロメタン(250ml)に溶解した実施例7aの生成物の氷冷溶液にブロモトリメチルシラン(14mL、106.1mol)を添加した。得られた溶液を氷浴中で15分間、その後室温で一晩中撹拌した。反応を1N HCl(80ml)およびメタノール(20ml)でクエンチし、2時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、水(150mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると白色固体が得られた。固体をクロロホルム(50mL)およびヘキサン(200mL)の溶液に懸濁させ、濾過し、固体をヘキサン(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた(12.73g、収率82%)。
Figure 2010265292
7c. 3-(ニトロオキシ)プロピルアミン硝酸塩
3-アミノ-1-プロパノール(6.17g、82.2mmol)の溶液を、無水酢酸(50mL)に溶解した発煙硝酸(90%、12mL)の氷冷溶液に滴下した。反応物を氷浴中で10分間撹拌し、その後、室温で10分間撹拌した。溶媒を真空下40℃で蒸発させた。生成物が沈澱するまで、残渣をジエチルエーテル(200mL)中で撹拌した。混合物を濾過し、白色結晶固体を真空で乾燥させると、標題化合物が得られた(1.21g、収率80%)。
Figure 2010265292
7d. ホスホノメチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート3-(ニトロオキシ)プロピルアミン硝酸塩
ジクロロメタン(5ml)に溶解した実施例7cの生成物(0.264g、2.2mmol)をメタノール(5mL)に溶解した実施例7bの生成物に添加し、得られた溶液を5分間撹拌した。溶液を蒸発乾燥させ、固体をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた(0.43g、収率90%)。
Figure 2010265292
実施例8：ホスホノメチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート4-ニトロ-1-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)ブト-2-イルアミン塩
4-ニトロ-1-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)ブト-2-イルアミン(0.734g、2.86mmol)塩酸塩を米国特許第2,975,208号における手順に従い調製し、その後、CH2Cl2(5mL)に溶解した遊離酸に変換し、メタノール(5mL)に溶解した実施例7bの生成物(0.39g、1.2mmol)に添加し、5分間撹拌した。溶液を蒸発乾燥させた。残渣をEtOAc(4mL)に溶解し、ヘキサン(40mL)により処理した。溶媒を除去し、得られた油を真空下で乾燥させると、標題化合物が泡として得られた(0.563g、収率81%)。
Figure 2010265292
実施例9：(5-((ニトロオキシ)メチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
9a. 5-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(150mL)に溶解した1,3-ジオキサン-5,5-ジメタノール(7.41g、50mmol)、(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、5.16g、25mmol)および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.16g、25mmol)の撹拌溶液に、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、10mg)を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(シリカゲル、1:1 EtOAc:Hex)により精製すると、標題化合物が白色角柱として得られた(7.92g、収率88%)。
Figure 2010265292
9b. (5-((ニトロオキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水酢酸(6mL)を<10℃(内部温度)まで冷却し、同じ温度を維持しながら発煙硝酸(90%、2mL、43mmol)を添加した。THF(100mL)に溶解した実施例9aの生成物(5.40g、15mmol)の溶液を直ちに添加した。添加が完了した後、反応混合物を氷浴中で1時間撹拌した。混合物にEtOAcを添加し、氷+飽和NaHCO3(2x)、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を1:2 EtOAc:Hexからの結晶化により精製すると、標題化合物が白色フレークとして得られた(4.81g、収率79%)。
Figure 2010265292
実施例10：2,2-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
10a. 3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
アセトニトリル(200mL)に溶解した1,1,1-トリス(ヒドロキシメチル)エタン(13.1g、109mmol)、(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、5.00g、21.7mmol)、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(4.80g、25mmol)、およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、20mg、触媒量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で25時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮乾燥させた。残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl(2x)、飽和NaHCO3、および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料をEtOAc:Hex(1:3 v/v)からの結晶化(2x)により精製すると、標題化合物が白色フレークとして得られた(4.72g、収率66%)。
Figure 2010265292
10b. 2,2-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水酢酸(12mL)を<10℃(内部温度)まで冷却し、同じ温度を維持しながら発煙硝酸(90%、4mL、86mmol)を添加した。30分後、THF(30mL)に溶解した実施例10aの生成物(4.72g、14.2mmol)の予め冷却した溶液(-10℃)を直ちに添加した。添加が完了した後、反応混合物を氷浴中で15分間撹拌した。混合物を氷+EtOAcに注ぎ入れ、飽和NaHCO3(3x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィにより、標題化合物が黄色固体として得られた(3.60g、収率60%)。
Figure 2010265292
実施例11：3-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニルカルボニルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
11a. (4-((ニトロオキシ)メチル)安息香酸
THF(150mL)およびアセトニトリル(150mL)に溶解した硝酸銀(17.73g、104.4mmol)およびα-ブロモ-p-トルイル酸(10.84g、50.4mmol)の溶液を室温で一晩中、その後50℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩類溶液(150mL)と1時間撹拌した。セライトを通して得られた混合物を濾過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。粗生成物をブフナー漏斗上でCH2Cl2(50mL)により洗浄し、その後真空下で乾燥させると、標題化合物が白色固体として得られた(7.27g、収率73%)。
Figure 2010265292
11b. 3-ヒドロキシ-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
アセトン(100mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、3.14g、13.6mmol)、1,3-ジヒドロキシ-アセトン(3.11g、34.5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.4g、11.5mmol)の溶液に、アセトン(40mL)に溶解した1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.84g、13.8mmol)の溶液を滴下し、周囲温度で一晩中撹拌した。副産物、ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(150mL)に溶解し、3N HCl(150mL)、水(150mL×3)、塩類溶液を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(1:2、Rf=0.l3)を用いて溶離し分離すると、標題化合物とその2量体の混合物が得られた。反応混合物をエチルエーテルで処理し、2量体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させると、標題化合物が粘性油(1.59g)として得られた。得られた材料をさらに精製せずに次の工程で使用した。マススペクトル(API-TIS) m/z=303(MH)+。
11c. 3-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニルカルボニルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CHCl3(100mL)に溶解した実施例11b(1.59g、5.26mmol)、実施例11a(1.03g、5.2mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.66g、5.36mmol)の溶液に1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.18g、5.7mmol)を添加し、周囲温度で一晩中撹拌した。副産物、ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、3N HCl(100mL)、水(100mL)、塩類溶液を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で処理し、ドライアイス浴で-30℃まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、エチルエーテル(100mL)に溶解し、生成物が沈澱するまで撹拌した。固体を真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた(1.11g、収率44%)。
Figure 2010265292
実施例12：2-メチル-2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
12a. 3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ニトロプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(50mL)およびTHF(50mL)に溶解した1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.23g、20.5mmol)、(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、4.34g、18.9mmol)、および2-ニトロ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(2.56g、19.0mmol)の溶液を周囲温度で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗材料にEtOAc(100mL)を添加し、ドライアイス浴で冷却し、副産物、ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(1:3、Rf=0.l)を用いて溶離し分離すると、標題化合物(ジアステレオマー混合物)が油として得られた(2.77g、収率42%)。
Figure 2010265292
12b. 2-メチル-2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
発煙硝酸(90%、120μL、2.9mmol)を氷冷無水酢酸(10mL)に添加し、混合物を氷浴中で5分間、その後周囲温度でさらに5分間撹拌した。その後、溶液をEtOAc(10mL)に溶解した実施例12a(0.92g、2.7mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を氷浴中で5分間、その後周囲温度で2時間撹拌した。第2の同じ分量(second and equal portion)の硝酸アセチルを反応混合物に添加し、その後、さらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3、水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(1:3、Rf=0.4)で溶離し分離すると、標題化合物(ジアステレオマー混合物)が粘性油として得られた(0.70g、収率67%)。油は周囲温度で一晩中放置すると固化した。
Figure 2010265292
実施例13：2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
13a. 3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
アセトン(100mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、4.27g、18.5mmol)、2-ヒドロキシメチル-2-ニトロ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(2.89g、19.1mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.88g、7.2mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(4.86g、25.4mmol)およびNEt(i-Pr)2(11mL、63.2mmol)を周囲温度で一晩中撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を3N HCl(100mL)およびCH2Cl2(200mL×2)の間で分けた。有機層を合わせ水および塩類溶液で逆洗し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(1:2〜1:1のグラジエント、1:2においてRf=0.1)を用いて溶離し分離すると、標題化合物が白色固体として得られた(2.48g、収率39%)。
Figure 2010265292
13b. 2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
発煙硝酸(90%、430μL、4.2mmol)を氷冷無水酢酸(5mL)に添加し、混合物を氷浴中で5分間、その後周囲温度でさらに5分間撹拌した。その後、溶液をEtOAc(20mL)に溶解した実施例13a(1.51g、4.2mmol)の氷冷溶液に添加した。反応物を氷浴中で5分間、その後周囲温度で2時間撹拌した。Ac2O(2mL)に溶解した発煙硝酸(90%、100μl、2.4mmol)から調製した第2の分量の硝酸アセチルを反応混合物に添加し、さらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3、水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(1:3〜2:3のグラジエント、1:3においてRf=0.4)を用いて溶離し分離すると、標題化合物が白色固体として得られた(0.79g、収率42%)。
Figure 2010265292
実施例14：2-(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイルオキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
14a. 2(N-(2-ブロモエチル)カルバモイルオキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(100mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、0.74g、2.2mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(10mg、0.05mmol)および2-ブロモエチルイソシアナート(1.18g、7.9mmol)を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(2:3〜1:1のグラジエント、2:3においてRf=0.3)を用いて溶離し分離すると、標題化合物が油として得られた(1.57g、収率54%)。
Figure 2010265292
14b. 2-(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイルオキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
アセトニトリル(40mL)に溶解した実施例14aの生成物(1.57g、3.7mmol)およびAgNO3(7.7mmol)の溶液を60℃まで3時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、塩類溶液(50mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。セライトを通して得られた混合物を濾過し、濾液をCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(1:2、Rf=0.22)を用いて溶離し分離すると、標題化合物が得られた。生成物をエチルエーテルから再結晶化した(0.63g、収率41%)。
Figure 2010265292
実施例15：3-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
15a. (2-ブロモエチル)ニトロオキシ
硫酸(14.55g、148mmol)を氷-水浴で5℃まで冷却した。温度を<10℃に維持しながら、発煙硝酸(90%、6.2mL、9.2g、146mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を氷水浴中で40分間撹拌した。温度を<10℃で維持しながら、2-ブロモエタノール(4.8mL、8.5g、67.7mmol)を徐々に添加した。反応混合物を氷水浴で2時間撹拌し、氷上に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機層を水(3x)、重炭酸ナトリウム溶液(2x)および塩類溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた(10.48g、収率91%)。
Figure 2010265292
15b. 3-ヒドロキシフェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(900mL)に溶解した粉末レゾルシノール(6.7073g、60.915mmol)の懸濁液に、(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、4.4467g、19.311mmol)、その後に1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、5.3733g、28.030mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌すると、油相および溶液相が得られた。溶液相を水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、その後濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(100%塩化メチレン、その後1%メタノール/99%塩化メチレン、その後2%メタノール/98%塩化メチレン)により精製すると、所望の生成物およびナプロキセンの混合物が得られた。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(3x)および塩類溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた(804.8mg、2.497mmol、収率13%)。
Figure 2010265292
15c. 3-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例15bの生成物(757.4mg、2.3495mmol)および炭酸カリウム粉末(1.02g、7.38mmol)の固体混合物に、アルゴン下、乾燥アセトン(100mL)、その後に実施例15aの生成物(0.45mL、810mg、4.76mmol)を添加した。得られた混合物を2日間還流させ、さらに実施例15aの生成物(0.45mL、810mg、4.76mmol)を添加した。反応混合物を1週間還流させ、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生物を塩化メチレンおよび水で処理した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィにより2度、(100%塩化メチレン)および(10%酢酸エチル/90%ヘキサン)精製すると、標題化合物が得られた(30mg、0.073mmol、収率3%)。
Figure 2010265292
実施例16：4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
16a. 4-ヒドロキシフェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
塩化メチレン(300mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、6.14g、26.64mmol)に、塩化メチレン(20mL)に溶解した1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.86g、13.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、その後濾過した。濾液を、塩化メチレン(1.6L)に溶解したヒドロキノン(8.13g、73.84mmol)の撹拌懸濁液に添加した。N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、3.071g、25.14mmol)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、その後濾過した。濾液を10%クエン酸、塩類溶液、重炭酸カリウム溶液および塩類溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(100%塩化メチレン、その後、塩化メチレン中のメタノールの割合を0.5%、0.75%、1%、2%、3%から4%まで徐々に増加させる)により精製すると、標題化合物が得られた(1.76g、収率41%)。
Figure 2010265292
16b. 4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例16aの生成物(1.29g、3.99mmol)および炭酸カリウム(1.54g、11.11mmol)の固体混合物に、アルゴン下、乾燥アセトン(150mL)、その後に実施例15aの生成物(0.75mL、1.35g、7.95mmol)を添加した。反応物を2日間還流させた。さらに、実施例15aの生成物(0.75mL、1.35g、7.95mmol)を添加した。反応混合物を10日間還流させ、その後濾過した。濾液を濃縮乾燥し、塩化メチレンおよび水で処理した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィにより2度、(100%塩化メチレン)および(10%酢酸エチル/90%ヘキサン)精製すると、標題化合物が得られた(49.2mg、収率3%)。
Figure 2010265292
実施例17：(N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
17a. ((tert-ブチル)オキシカルボニル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
DMF(30mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、3g、13.0mmol)、NaHCO3(1.4g、16.7mmol)およびtert-ブチルブロモアセテート(5.08g、26.0mmol)を室温で2日間撹拌し、溶媒を高真空下で除去した。その後、残渣をCH2Cl2で希釈し、溶媒を濾過により除去し、残渣をCH2Cl2/EtOAc/Hexの混合物から再結晶化させると標題化合物が定量的収率で白色固体として得られた。
Figure 2010265292
17b. 2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルオキシ)酢酸
トリフルオロ酢酸(8.4mL)を、CH2Cl2(20mL)に溶解した実施例17aの生成物(4.8g、14mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、揮発性物質を真空で除去した。蒸発後の残渣をEtOAc/Hexから再結晶化させると、標題化合物が白色固体として得られた(2.7g、収率66%)
Figure 2010265292
17c. メチル(2-(ニトロオキシ)エチル)アンモニウムニトレート
EtOAc(65mL)に溶解したメチル(2-(ニトロオキシ)エチル)アミン(1.5g、20mmol)を、-10℃で、発煙HNO3(6.3g、4.2mL、100mmol)およびAc2O(16.3g、15.1mL、160mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、EtOAcおよびヘキサンで希釈した。沈澱を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄すると標題化合物がオフホワイトの固体として得られた(2.79g、収率82%)。
Figure 2010265292
17d. (N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(20mL)に溶解した実施例17bの生成物(1.03g、3.57mmol)、実施例17cの生成物(0.72g、3.93mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.44g、3.57mmol)の混合物を1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.75g、3.93mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、さらにCH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:3〜1:2〜1:1のEtOAc：Hexで溶離すると、標題化合物が得られた(0.71g、収率51%)。
Figure 2010265292
実施例18：(N-エチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
18a. エチル(2-(ニトロオキシ)エチル)アンモニウムニトレート
EtOAc(60mL)に溶解したエチル(2-(ヒドロキシ)エチル)アミン(5g、56mmol)を、-10℃で、発煙HNO3(17.7g、11.8mL、280mmol)およびAc2O(45.8g、42.3mL、448mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、EtOAcおよびヘキサンで希釈した。油層を分離し、高真空で乾燥させると、標題化合物が薄緑色の油として得られた(8.4g、収率76%)。
Figure 2010265292
18b. (N-エチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(20mL)に溶解した実施例17bの生成物(1.0g、3.47mmol)、実施例18aの生成物(0.75g、3.82mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.42g、3.47mmol)の混合物を1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.73g、3.82mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、さらにCH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:2〜1:1のEtOAc：Hexで溶離すると、標題化合物が得られた(0.4g、収率29%)。
Figure 2010265292
実施例19：2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
19a. ニトロオキシ(4-ピペリジルメチル)水素ニトレート
EtOAc(25mL)およびCH2Cl2(5mL)の混合物に溶解した4-ピペリジルメタン-1-オール(2.5g、21.7mmol)を、-10℃で、発煙HNO3(6.83g、4.6mL、109mmol)およびAc2O(17.7g、16.3mL、174mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、EtOAcおよびヘキサンで希釈した。沈澱を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄すると、標題化合物が淡緑色固体として得られた(2.5g、収率52%)。
Figure 2010265292
19b. 2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(30mL)に溶解した実施例17bの生成物(1.5g、5.21mmol)、実施例19aの生成物(1.16g、5.21mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.63g、5.21mmol)の混合物を1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.21mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:2〜1:1のEtOAc：Hexで溶離すると、標題化合物が白色固体として得られた(1.74g、収率78%)。
Figure 2010265292
実施例20：(N-メチル-N-(((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
20a. (N-(((tert-ブチル)オキシカルボニル)メチル)-N-メチルカルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(125mL)に溶解した実施例17bの生成物(10g、34.7mmol)、サルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(6.3g、34.7mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、4.24g、34.7mmol)の混合物を1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(6.7g、34.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:9〜1:1のEtOAc：ヘキサンで溶離すると、標題化合物が白色固体として得られた(11.8g、収率82%)。
Figure 2010265292
20b. 2-(2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)-N-メチルアセチルアミノ)酢酸
CH2Cl2(15mL)に溶解した実施例20aの生成物(3.54g、8.5mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を滴下した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、揮発材料を真空で除去した。蒸発後、残渣をCH2Cl2/EtOAc/ヘキサンから再結晶化させると、標題化合物が白色固体として得られた(2.55g、収率83%)。
Figure 2010265292
20c. (N-(((2-ヒドロキシエチル)オキシカルボニル)メチル)-N-メチルカルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(4mL)に溶解した実施例20bの生成物(0.5g、1.4mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、84.9mg、0.69mmol)およびエチレングリコール(1.6g、27.8mmol)の溶液に、CH2Cl2(2mL)に溶解したDCC(0.36g、1.7mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。沈澱を濾過した。溶媒の蒸発後の残渣をEtOAcに再溶解し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:1:0.1のEtOAc：ヘキサン：MeOHで溶離すると、標題化合物が白色固体として得られた(0.4g、収率71%)。
Figure 2010265292
20d. (N-メチル-N-(((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
EtOAc(0.28mL)に溶解した実施例20cの生成物(0.26g、0.64mmol)の懸濁液を、0℃で、発煙HNO3(61.3mg、41μL、0.97mmol)およびAc2O(148mg、137μL、1.45mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。その後、発煙HNO3(61.3mg、41μL、0.97mmol)およびAc2O(148mg、137μL、1.45mmol)の追加の氷冷混合物を0℃で反応混合物に滴下した。撹拌をさらに2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、氷冷飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:1:0.1のEtOAc：ヘキサン：MeOHで溶離すると、標題化合物が白色固体として得られた(0.2g、収率69%)。
Figure 2010265292
実施例21：(N-メチル-N-(((3-(ニトロオキシ)プロピル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
21a. (N-(((3-ヒドロキシプロピル)オキシカルボニル)メチル)-N-メチルカルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(4mL)に溶解した実施例20bの生成物(0.5g、1.4mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、84.9mg、0.69mmol)および1,3-プロパンジオール(2.1g、27.8mmol)の溶液に、CH2Cl2(2mL)に溶解したDCC(0.36g、1.7mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。沈澱を濾過した。溶媒の蒸発後の残渣をEtOAcに再溶解し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:1:0.1のEtOAc：ヘキサン：MeOHで溶離すると、生成物が白色固体として得られた(0.35g、収率60%)。
Figure 2010265292
21b. (N-メチル-N-(((3-(ニトロオキシ)プロピル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
EtOAc(7.6mL)に溶解した実施例21aの生成物(355mg、0.85mmol)の懸濁液を、0℃で、発煙HNO3(80.9mg、54μL、1.28mmol)およびAc2O(196mg、181μL、1.92mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。その後、発煙HNO3(80.9mg、54μL、1.28mmol)およびAc2O(196mg、181μL、1.92mmol)の追加の氷冷混合物を0℃で反応混合物に滴下した。撹拌をさらに1時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、氷冷飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:1:0.1のEtOAc：ヘキサン：MeOHで溶離すると、標題化合物が白色固体として得られた(0.34g、収率86%)。
Figure 2010265292
実施例22：(N-メチル-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
22a. 2-(ニトロオキシ)エチルアンモニウムニトレート
EtOAc(40mL)に溶解した2-ヒドロキシエチルアミン(5g、81.9mmol)を、-10℃で、発煙HNO3(18g、12mL、0.29mmol)およびAc2O(54g、50mL、0.53mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を0℃で10分間、室温で10分間撹拌した。溶媒を高真空、40℃で蒸発させた。残渣を、エーテルを用いて超音波処理した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、標題化合物が白色固体として得られた。
Figure 2010265292
22b. (N-メチル-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(8mL)に溶解した実施例20bの生成物(0.5g、1.39mmol)、実施例22aの生成物(0.26g、1.53mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.17g、1.39mmol)の混合物を、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.29g、1.53mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後の残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、1:2のEtOAc：ヘキサン〜1:1:0.1のEtOAc：ヘキサン：MeOHで溶離すると、標題化合物が白色固体として得られた(0.61g、収率89%)。
Figure 2010265292
実施例23：((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
23a. ((2-ヒドロキシエチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例17bの生成物(1.48g、5.1mmol)、エチレングリコール(1.52mL、25.7mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、124.1mg、1.0mmol)をCH2Cl2 20mLに溶解し、CH2Cl2 10mLに溶解した1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、1.17g、6.2mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で4.5時間撹拌した。水溶性生成物を、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去すると、白色固体(1.7g)が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより2:1ヘキサン/EtOAcで溶離し精製した。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると標題化合物が白色固体として得られた(1.2g、収率68%)。
Figure 2010265292
23b. ((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水酢酸(742.2μl、8.0mmol)を0℃まで冷却し、発煙硝酸(90%、244.2μL、5.2mmol)を添加した。混合物を20分間0℃で撹拌した。発煙硝酸/無水酢酸混合物を直ちに、0℃で、EtOAc(15mL)に溶解した実施例23aの生成物(1.2g、3.5mmol)の溶液に滴下し、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで温め、飽和NaHCO3を添加した。有機物を分離し、水性部分をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。サンプルをシリカゲルプラグを通して濾過し、2:1のヘキサン/EtOAcで溶離すると、標題化合物が黄色油として得られた(882.6mg、収率74%)。これを放置すると固化した。
Figure 2010265292
実施例24：(N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例17bの生成物(1.7g、5.9mmol)、実施例7cの生成物(1.3g、7.1mmol)、Et3N(2.6mL、18.9mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、142.7mg、1.2mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解し、CH2Cl2 5mLに溶解した1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、1.4g、7.1mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩中撹拌した。試料をH2O(35mL)、1N HCl(3mL)、および塩類溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、黄色油(2.1g)が得られた。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより1:1ヘキサン/EtOAcで溶離し精製すると、ベージュの固体が得られた。Et2O中で倍散すると、標題化合物がベージュの固体として得られた(861.3mg、収率37%)。
Figure 2010265292
実施例25：((2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート
25a. ((2-(2-ヒドロキシエチルチオ)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート
実施例17bの生成物(1.02g、66.4mmol)、2,2'-チオジエタノール(1.76mL、17.7mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、85.5mg、0.71mmol)をCH2Cl2 10mLに溶解し、CH2Cl2 5mLに溶解した1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、810.4mg、4.24mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した。水性生成物を、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去すると、黄色油(1.65g)が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより2:1ヘキサン/EtOAcで溶離し精製すると生成物が白色固体として得られた(1.0g、収率75%)。
Figure 2010265292
25b. ((2-((2-ヒドロキシエチル)スルホニル)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート
実施例25aの生成物(1.03g、2.62mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解し、0℃まで冷却した。OXONE(登録商標)(3.23g、5.25mmol)を添加し、混合物を0℃で3時間撹拌し、室温まで温めた。追加のOXONE(登録商標)を添加し(6.05g、2.31mmol)、混合物を室温で6時間撹拌した。水性生成物について、減圧下で溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、標題化合物がオフホワイト結晶として得られた(43.9mg、収率40%)。
Figure 2010265292
25c. ((2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート
無水酢酸(1.00g、11.5mmol)を0℃まで冷却し、発煙硝酸(90%、351.2μL、7.52mmol)を添加した。発煙硝酸/無水酢酸混合物を直ちに、0℃で、EtOAc(10mL)に溶解した実施例25bの生成物(2.13g、5.02mmol)の溶液に滴下し、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。CH2Cl2(7mL)およびNaHCO3(3mL)を0℃まで冷却し、反応混合物をそれに添加した。水性部分を分離し、追加のCH2Cl2(10mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより2:1 ヘキサン/EtOAc、その後、1:1 ヘキサン/EtOAcで溶離し精製すると標題化合物が白色固体として得られた(29.7mg、収率1.3%)。
Figure 2010265292
実施例26：(1S,5S,2R,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル)オキシカルボニル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水ジクロロメタン(25mL)に溶解した実施例17bの生成物(1.11g、3.85mmol)および(2S)-7-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン-2-オール(773mg、4.04mol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC)(812mg(4.24mmol))および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加した。反応混合物を一晩中室温で撹拌し、その後、CH2Cl2で希釈し、H2O、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を真空で蒸発させると、白色泡が得られた。固体を沸騰EtOAc/ヘキサンから再結晶化すると、標題化合物が白色結晶固体として得られた(1.26g、収率71%)。
Figure 2010265292
実施例27：(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ-5-ニトロ(2-ナフチル))プロパノエートおよび(2S)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
27a. ((4R)-2,2,4-トリメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水ジクロロメタン(750mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、32.2g、0.14mol)および((4S)-2,2,4-トリメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタン-1-オール(15g、0.113mol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC)(23g、0.12mol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、7.5g、61mmol)を室温で、窒素雰囲気下、添加した。反応混合物を一晩中室温で撹拌し、その後、水でクエンチした。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより20%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶離し精製すると標題化合物が白色固体として得られた(37.5g、収率96.5%)。
Figure 2010265292
27b. (2R)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
テトラフドロフラン(250mL)、水(25mL)、およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)に溶解した実施例27aの生成物(25g、72.6mmol)の溶液を24時間、還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより酢酸エチル:ヘキサン(50:50)で溶離し精製すると標題化合物が白色固体として得られた(19.5g、収率89%)。
Figure 2010265292
27c. (2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ-(2-ナフチル))プロパノエートおよび(2S)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水酢酸(3.1mL)を0℃で発煙硝酸(90%、0.9mL)に添加した。その後、この混合物を、0℃で、無水酢酸エチル(40mL)に溶解した実施例27bの生成物(1.84g、6.05mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、氷冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより、EtOAc：ヘキサン(1:9)で溶離して精製した。より極性の低い生成物(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエートが白色固体として得られた(480mg、収率20%)。
Figure 2010265292
より極性の高い生成物(2S)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエートが白色固体(1.1g、収率53%)として単離された。
Figure 2010265292
実施例28：(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
28a. ((4R)-2,2,4-トリメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水ジクロロメタン(750mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、33.5g、0.145mmol)および((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタン-1-オール(15g、0.113mol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC、23g、0.12mol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、7.5g、61mmol)を室温で、窒素雰囲気下、添加した。反応混合物を一晩中室温で撹拌し、その後、水でクエンチした。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を低温下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによりEtOAc:ヘキサン(2:8)で溶離し精製すると標題化合物が白色固体として得られた(35.8g、収率92%)。
Figure 2010265292
28b. (2R)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
テトラフドロフラン(360mL)、水(40mL)、およびトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解した実施例28aの生成物(38g、110mmol)の溶液を24時間、還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによりEtOAc:ヘキサン(1:1)で溶離し精製すると標題化合物が白色固体として得られた(27.5g、収率81%)。
Figure 2010265292
28c. (2R)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例28bの生成物を実施例27dの手順に従い硝化すると、実施例5の生成物(収率29%)および標題化合物(収率34%)の混合物が白色固体として得られた。
Figure 2010265292
実施例29：(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メトキシ)プロパンアミド
29a. tert-ブチル2-(1,3-ジオキソベンゾ(c)アゾリン-2-イルオキシ)アセテート
DMF(60mL)に溶解したN-ヒドロキシフタルイミド(10g、61.3mmol)、K2CO3(16.9g、122mmol)およびtert-ブチルブロモアセテート(12g、9mL、61.3mmol)の混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、残渣をCH2Cl2/EtOAc/ヘキサンから再結晶化させると、標題化合物が白色固体として得られた(12g、収率71%)。
Figure 2010265292
29b. tert-ブチル2-アミノオキシアセテート
ヒドラジン一水和物(2.1g、2.1mL、67.3mmol)を、室温で、CH2Cl2(25mL)およびメタノール(3mL)に溶解した実施例29aの生成物(4.65g、16.8mmol)の溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を5% Na2CO3に溶解し、EtOAcで抽出した。有機層を水、塩類溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させると、標題化合物が無色油として得られた(2.36g、収率96%)。
Figure 2010265292
29c. tert-ブチル2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルアミノオキシ)アセテート
0℃で、CH2Cl2(20mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、1.6g、7.0mmol)、実施例29bの生成物(1g、7.0mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.85g、7.0mmol)の混合物を、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.34g、7.0mmol)で処理した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過、蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:3〜1:2)で溶離すると標題化合物が白色固体として得られた(1.9g、収率74%)。
Figure 2010265292
29d. 2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルアミノオキシ)酢酸
CH2Cl2(8mL)に溶解した実施例29cの生成物(1.8g、5.0mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、揮発物質を真空で除去した。蒸発後、残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶化すると標題化合物が白色固体として得られた(1.32g、収率87%)。
Figure 2010265292
29e. (2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メトキシ)プロパンアミド
0℃で、CH2Cl2(5mL)に溶解した実施例29dの生成物(0.5g、1.65mmol)、実施例22aの生成物(0.28g、1.65mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.20g、1.65mmol)の混合物を、CH2Cl2(5mL)に溶解した1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.35g、1.65mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過、蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:2)〜MeOH:EtOAc:ヘキサン(0.1:1:1)で溶離すると標題化合物が白色固体として得られた(0.33g、収率51%)。
Figure 2010265292
実施例30:3-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)アセチルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
30a. 2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)酢酸
THF(100mL)およびアセトニトリル(50mL)に溶解した硝酸銀(7.78g、45.8mmol)および4-(ブロモメチル)フェニル酢酸(5.18g、22.6mmol)の溶液を周囲温度で一晩中、その後50℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩類溶液(100mL)と共に1時間撹拌した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、その後酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(2:3、Rf=0.13)で溶離し精製すると標題化合物が白色固体として得られた(3.2g、収率67%)。
Figure 2010265292
30b. 3-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)アセチルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(100mL)に溶解した実施例11bの生成物(2.13g、7.1mmol)、実施例30aの生成物(1.49g、7.1mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.93g、7.6mmol)の溶液に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.55g、7.5mmol)を添加し、周囲温度で一晩中撹拌した。副産物、ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(150mL)に溶解し、3N HCl(100mL)、水(100mL)、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:2、Rf=0.15)で溶離し精製すると標題化合物が油として得られた(1.25g、収率36%)。周囲温度で3ヶ月間放置して、油を固化させた。
Figure 2010265292
実施例31：2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
31a. ニトロオキシ(2-(4-ピペリジル)エチル)水素ニトレート
EtOAc(90mL)およびCH2Cl2(5mL)の混合物に溶解した4-ピペリジルエタン-1-オール(10g、77.3mmol)を、-10℃で、発煙HNO3(24.4g、16.3mL、387mmol)およびAc2O(63.2g、58.4mL、619mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、EtOAcおよびヘキサンで希釈した。沈澱を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄すると標題化合物が白色固体として得られた(7.5g、収率41%)。
Figure 2010265292
31b. 2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(30mL)に溶解した実施例17bの生成物(1.5g、5.21mmol)、実施例31aの生成物(1.2g、5.21mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.63g、5.21mmol)の混合物を、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.21mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過、蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:3〜1:2〜1:1)で溶離すると標題化合物が白色固体として得られた(1.0g、収率43%)。
Figure 2010265292
実施例32：4-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
32a. 2-(ニトロオキシ)エチル4-ヒドロキシベンゾエート
DMF(10mL)に溶解した4-ヒドロキシ安息香酸(1.2918g、9.347mmol)に、炭酸カリウム(1.60g、11.6mmol)および実施例15aの生成物(1.44g、8.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、濾過し、濃縮し乾燥させた。生成物をEtOAcに溶解し、H2O、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:CH2Cl2(0:100、その後2:98)で溶離すると標題化合物が得られた(430.2mg、収率22%)。
Figure 2010265292
32b. 4-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(20mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、456.0mg、1.980mmol)および実施例32aの生成物(399.1mg、1.757mmol)に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(418.4mg、2.028mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後、N,N-ジメチルアミノピリジン(185.0mg、1.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濾過し固体を除去した。固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液をクエン酸(0.2M)、塩類溶液、重炭酸ナトリウム溶液、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、CH2Cl2で溶離すると標題化合物が得られた(0.62g、収率81%)。
Figure 2010265292
実施例33：2-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
33a. 2-(ニトロオキシ)エチル2-ヒドロキシベンゾエート
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した実施例15aの生成物(1.80g、10.6mmol)に、サリチル酸(1.4620g、10.6mmol)および炭酸カリウム(1.4827g、10.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間、その後65℃で一晩中撹拌し、濃縮、乾燥させた。生成物をEtOAcで処理し、濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、EtOAc：ヘキサン(3:97、1:9、1:5、2:3)で溶離すると標題化合物が得られた(0.35g、収率14%)。
Figure 2010265292
33b. 2-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、324.5mg、1.409mmol)、実施例33aの生成物(292.6mg、1.288mmol)、およびN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(153.2mg、1.254mmol)の混合物に、CH2Cl2(15mL)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(284.4mg、1.378mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濾過した。濾液をクエン酸(0.2M)、塩類溶液、重炭酸ナトリウム溶液、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、CH2Cl2で溶離すると標題化合物が得られた(355.8mg、収率63%)。
Figure 2010265292
実施例34：(N-メチル-N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
34a. N-(3-ヒドロキシプロピル)カルボキサミド
3-アミノ-1-プロパノール(10.0mL、130.7mmol)およびギ酸エチル(31.7mL、392.2mmol)を混合し、室温で24時間撹拌した。過剰のギ酸エチルを減圧下で除去すると標題化合物が黄色油として得られた(8.6g、収率64%)。
Figure 2010265292
34b. 3-(メチルアミノ)プロパン-1-オール
THF 10mLに溶解した実施例34aの生成物(8.60g、83.3mmol)の溶液を、0℃で、THHに溶解したLAH(1M、100mL)に添加した。混合物を3時間、加熱し、還流させた。水(3.79mL)、続いてNaOH溶液(10%、11.4mL)および水(3.79mL)を添加した。得られた固体を濾過により除去し、固体を追加のTHF(10mL)により洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去すると標題化合物が黄色油として得られた(4.40g、収率59%)。これをさらに精製せずに使用した。
Figure 2010265292
34c. メチル(3-(ニトロオキシ)プロピル)アミン
EtOHに溶解した実施例34bの生成物(750.0mg、4.28mmol)を0℃まで冷却した。1当量の発煙硝酸(90%、199.8μL、4.28mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。得られた溶液を、0℃で、発煙硝酸(90%、300μL、6.42mmol)および無水酢酸(913μL、9.84mmol)の混合物に滴下し、溶液混合物を3時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去した。エーテルを添加し、試料を15分間、超音波処理した。過剰のエーテルをデカンテーションにより除去し、試料を真空下で一晩中乾燥させると、黄色油(1.29g)が得られた。これをさらに精製せずに使用した。
Figure 2010265292
34d. (N-メチル-N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(7mL)に溶解したEDC(1.10g、5.77mmol)の溶液を、CH2Cl2(5mL)に溶解した実施例17bの生成物(1.38g、4.81mmol)および実施例34cの生成物(1.29g、9.61mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で5時間撹拌した。水(15mL)を添加し、有機相を分離した。水層を追加のCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、黄色油が得られた(1.96g)。油をシリカゲルプラグ上でカラムクロマトグラフにかけ、ヘキサン/EtOAc(3:1)で溶離し、溶離液を濃縮し、真空下で一晩中乾燥させた。得られた固体をEt2O中で倍散させ、続いてCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、標題化合物が白色固体として得られた(535.5mg、収率28%)。
Figure 2010265292
実施例35：(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエトキシ)プロパンアミド
35a. (2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエトキシ)プロパンアミド
0℃で、CH2Cl2(10mL)に溶解した実施例29dの生成物(1g、3.33mmol)、実施例19aの生成物(0.73g、3.33mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.40g、3.33mmol)の混合物を、CH2Cl2(10mL)に溶解した1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.70g、3.63mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過、蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:2)〜MeOH:EtOAc:ヘキサン(0.1:1:1)で溶離すると標題化合物が白色泡固体として得られた(0.93g、収率63%)。
Figure 2010265292
実施例36：3-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
36a. 2-(ニトロオキシ)エチル3-ヒドロキシベンゾエート
DMF(10mL)に溶解した実施例15aの生成物(2.1042g、12.380mmol)および3-ヒドロキシ安息香酸(1.95g、14.12mmol)に、炭酸カリウムを添加した(1.98g、14.33mmol)。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し乾燥させ、EtOAcに溶解し、水、重炭酸ナトリウム溶液、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、MeOH:CH2Cl2(0:100、2:98、3:97)で溶離すると、標題化合物が得られた(1.51g、収率53%)。
Figure 2010265292
36b. 3-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(40mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、1.67g、7.25mmol)、実施例36aの生成物(1.4492g、6.379mmol)、およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、752.7mg、6.161mmol)の混合物に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.61g、7.80mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、濾過した。濾液をCH2Cl2で希釈し、クエン酸(0.2M)、塩類溶液、重炭酸ナトリウム溶液、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、CH2Cl2で溶離すると標題化合物がとして得られた(2.32g、収率83%)。
Figure 2010265292
実施例37：2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート塩酸
37a. ニトロオキシ(2-ピペラジニルエチル)二水素ニトレート
EtOAc(132mL)およびCH2Cl2(5mL)の混合物に溶解した2-ピペラジニルエタン-1-オール(15g、115mmol)を、-10℃で、発煙HNO3(36.3g、24.2mL、576mmol)およびAc2O(94.1g、87mL、921mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、EtOAcおよびヘキサンで希釈した。油を分離し真空下で乾燥させると標題化合物(5.1g、収率19%)が粘性油として得られた。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
Figure 2010265292
37b. 2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(20mL)およびDMF(9.3mL)に溶解した実施例17bの生成物(2.67g、9.27mmol)、実施例37aの生成物(2.2g、9.27mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、3.39g、27.8mmol)の混合物を、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.78g、9.27mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過、蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:EtOAc:CH2Cl2(1:25:25)で溶離すると標題化合物が油として得られた(1.2g、収率29%)。
Figure 2010265292
37c. 2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート塩酸
0℃で、EtOAc(4.3mL)に溶解した実施例37bの生成物(0.3g、0.67mmol)の溶液に、Et2Oに溶解したHClガスの溶液(24mg、0.33mL、2M 溶液、0.67mmol)を滴下した。雲状溶液を過剰のEtOAcに溶解し、ヘキサンを添加した。溶媒を蒸発させ少量とした。沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄すると標題化合物が白色固体として得られた(0.3g、収率92%)。
Figure 2010265292
実施例38：3-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)-2-メチル-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
38a. 2-(((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
アセトニトリル(100mL)に溶解した1,1,1-トリス(ヒドロキシメチル)エタン(1.32g、11mmol)、(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、5.07g、22mmol)および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.54g、22mmol）の撹拌溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、10mg)を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:1)で溶離すると標題化合物が白色固体として得られた(4.36g、収率72%)。
Figure 2010265292
38b. 3-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)-2-メチル-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
発煙硝酸(90%、1.00mL、21mmol)を撹拌しながら、0℃の無水酢酸(3mL)に滴下した。15分後、THF(30mL)に溶解した実施例38aの生成物(2.72g、5.00mmol)の予め冷却した溶液を添加した。混合物を同じ温度で20分間撹拌し、EtOAcを添加し、NaHCO3(2x)水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(1:2)で溶離し精製すると標題化合物が白色固体として得られた(2.55g、収率87%)。
Figure 2010265292
実施例39：2-(4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェノキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
39a. 2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェノキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
DMF(100mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、4.27g、18.5mmol)、ヒドロキノンビス(2-ヒドロキシエチル)エーテル(10.6g、53.3mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、2.71g、22.2mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（9.34g、48.7mmol）およびNEt3(13mL、93.3mmol)の溶液を、周囲温度で一晩中撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾燥させ、残渣をHCl(3N、100mL)とCH2Cl2(200mL)の間で分けた。有機層を、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(1:1、Rf=0.15)で溶離して分離し、その後エチルエーテルおよびヘキサンから再結晶化させると標題化合物が白色固体として得られた(6.01g、収率31%)。
Figure 2010265292
39b. 2-(4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェノキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(50mL)に溶解した実施例39a(3.76g、9.2mmol)の溶液に、NEt3(1.4mL、10.0mmol)および塩化メタンスルホニル(0.9mL、11.6mmol)を添加し、周囲温度で2時間撹拌した。反応をHCl(3N、50mL)でクエンチし、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。抽出物を合わせHCl(3N)、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させると、粗生成物(メタンスルホネート、精製せずに使用)が得られた。テトラブチルアンモニウムニトレート(5.61g、18.4mmol)を粗生成物に添加し、混合物を一晩中トルエン(100mL)中で一晩中加熱し還流させた。反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(100mL×4)との間で分け、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(1:3、Rf=0.25)で溶離して分離し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化すると、標題化合物が白色固体として得られた(2.17g、2工程に対し収率52%)。
Figure 2010265292
実施例40：2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)エチル3-(ニトロオキシ)-プロピルエタン-1,2-ジオエート
40a. 3-(ニトロオキシ)プロパン-1-オール
アセトニトリル(20mL)に溶解した3-ブロモ-1-プロパノール(5.42g、39.0mmol)の溶液を、アセトニトリル(50mL)に溶解したAgNO3(10.16g、59.8mmol)の溶液に添加し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に塩類溶液(350mL)を添加し、1時間撹拌した。銀塩を、セライトを通して濾過して除去し、濾液をEt2O(200mL×3)で抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させると、標題化合物(4.08g、収率86%、純度>95%)が得られた。これを精製せずに次の工程で使用した。
Figure 2010265292
40b. 2-ヒドロキシエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
DMF(150mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸ナトリウム塩(10.9g、43.2mmol)および2-ブロモエタノール(27.11g、0.22mol)の溶液を80℃まで3.5時間加熱した。過剰の2-ブロモエタノールおよびDMFを真空下、60℃で蒸発させた。得られた粗材料をCH2Cl2(400mL)に溶解し、水(400mL)、飽和NaHCO3(100mL)、3N HCl(100mL)、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エーテル/ヘキサンで残渣を倍散させると、標題化合物が白色固体として得られた(9.97g、収率84%)。
Figure 2010265292
40c. 2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)エチル3-(ニトロオキシ)-プロピルエタン-1,2-ジオエート
実施例40aの生成物の溶液(1.36g、11.2mmol)を、CH2Cl2(50mL)に溶解した塩化オキサリル(3mL、34.4mmol)およびNa2CO3(2.86g、27.0mmol)の混合物に添加し、周囲温度で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発、乾燥させた。CH2Cl2(50mL)に溶解した実施例40bの生成物(2.78g、10.1mmol)の溶液を得られた混合物に添加し、その後、2時間、加熱して還流させた。周囲温度まで冷却した後、Na2CO3を濾過により除去し、CH2Cl2(100mL)で洗浄した。濾液を3N HCl、水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(2:3、Rf=0.25)で溶離し精製すると、標題化合物が油として得られた(2.49g、収率55%)。周囲温度で2週間放置して油を固化させた。
Figure 2010265292
実施例41：N-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルアミノ)-4(ニトロオキシ)ブタンアミド
41a. 1,3-ジオキソベンゾ(c)アゾリジン-2-イル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃で、CH2Cl2(70mL)およびDMF(30mL)に溶解したN-ヒドロキシフタルイミド(7.1g、43.4mmol)、(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、10g、43.4mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、5.3g、43.4mmol)の混合物を、CH2Cl2(50mL)に溶解した1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（8.3g、43.4mmol）で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。その後、残渣をEtOAcに溶解し、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:1)で溶離すると標題化合物が白色固体として得られた(7.6g、収率47%)。
Figure 2010265292
41b. (2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパンヒドラジド
ヒドラジン一水和物(1.7g、1.7mL、53.3mmol)を、室温で、CH2Cl2(30mL)およびメタノール(2.4mL)に溶解した実施例41aの生成物(5g、13.3mmol)の溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を5% Na2CO3に溶解し、EtOAcで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:EtOAc:ヘキサン(0.1:1:1)で溶離すると標題化合物が白色固体として得られた(1.7g、収率52%)。
Figure 2010265292
41c. N-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルアミノ)-4-ヒドロキシブタンアミド
THF(3mL)に溶解したγ-ブチロラクトン(0.78g、0.7mL、9.1mmol)および実施例41bの生成物(1.12g、4.57mmol)の混合物を120℃で3時間加熱した。沈澱を濾過した。濾液を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:EtOAc:ヘキサン(0.1:1:1)で溶離すると標題化合物が白色固体として得られた(0.25g、収率17%)。
Figure 2010265292
41d. N-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルアミノ)-4-(ニトロオキシ)ブタンアミド
EtOAc(6.5mL)に懸濁させた実施例41cの生成物(0.23g、0.69mmol)の懸濁液を、0℃で、発煙HNO3(0.22g、146μL、3.48mmol)およびAc2O(0.56g、0.53mL、5.56mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、氷冷飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:EtOAc:ヘキサン(0.1:1:1)で溶離すると標題化合物が淡黄色固体として得られた(0.1g、収率38%)。
Figure 2010265292
実施例42：4-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルオキシ)(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)ブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエートおよび(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)-4-ヒドロキシブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
42a. (2S,3S)-1,4-ビス(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-2,3-ジオール
DMF(100mL)に溶解したL-トレイトール(4.8958g、40.090mmol)およびトリエチルアミン(8.93g、88mmol)に、0℃のt-ブチルジメチルシリルクロリド(12.0851g、80.177mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮、乾燥させた。得られた生成物をEtOAcに溶解し、水および塩類溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:CH2Cl2(0:100、0.5:99.5、1:99、2:98、3:97)で溶離すると標題化合物が得られた(8.592g、収率61%)。
Figure 2010265292
42b. (2S,3S)-(1,4-ビス(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ))-(2,3-ビス(ニトロオキシ))ブタン-2,3-ジオール
0℃の無水酢酸(22.7g、222mmol)に、10分間にわたり、発煙硝酸(100%、11.9g、189mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を0℃で0.5時間、撹拌した。THF(25mL)に溶解した実施例42aの生成物(5.4119g、15.434mmol)を添加した。反応混合物を室温で50分間撹拌し、濃縮した。生成物をEtOAcで処理し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥せ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、CH2Cl2:ヘキサン(1:4)で溶離すると標題化合物が得られた(6.40g、収率94%)。
Figure 2010265292
42c. (2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)ブタン-1,4-ジオール
0℃でアルゴン下、THF(150mL)に溶解した実施例42bの生成物(5.82g、13.21mmol)に、酢酸(2.99mg、49.8mmol)、その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M、26.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、濃縮し、乾燥させた。得られた生成物をEtOAcに溶解し、水および塩類溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:CH2Cl2(1.5:98.5、3:97)で溶離すると標題化合物が得られた(2.28g、収率81%)。
Figure 2010265292
42d. 4-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルオキシ)(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)ブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエートおよび(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)-4-ヒドロキシブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
THF(50mL)に溶解した実施例42cの生成物(1.8502g、8.7224mmol)に、(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、2.305g、10.010mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.01g、8.21mmol)を添加した。得られた溶液に、CH2Cl2(10mL)に溶解したN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.07g、10.02mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩中撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させた。得られた生成物をEtOAcに溶解し、クエン酸(0.2M)、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、MeOH:CH2Cl2(0:100、0.5:99.5、1:99、1.5:98.5、2:98)で溶離すると、4-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルオキシ)(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)ブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート(2.01g、収率36%)および(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)-4-ヒドロキシブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート(1.25g、収率34%)が得られた。
Figure 2010265292
実施例43：2-((3-(ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
43a. 3-((ニトロオキシ)メチル)安息香酸
アセトニトリル(160mL)に溶解した硝酸銀(12.98g、76.4mmol)および3-(クロロメチル)安息香酸(6.53g、76.4mmol)を75℃まで一晩中加熱した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩類溶液(100mL)と共に1時間撹拌した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、その後、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。粗生成物をEt2O/ヘキサン(15:85)で洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、標題化合物が白色固体として得られた(6.08g、収率80%)。
Figure 2010265292
43b. 2-((tert-ブトキシ)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(200mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、7.60g、33.0mmol)、tert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(5.30g、32.9mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.35g、2.86mmol)および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（6.80g、33.0mmol）の溶液を、周囲温度で一晩中撹拌した。副産物、ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。濾液を濃縮し、EtOAc(50mL)に溶解し、その後、ドライアイス浴で冷却し、残りのジシクロヘキシル尿素を析出させ、濾過した。濾液を濃縮し、CH2Cl2(15mL)およびヘキサン(200mL)に溶解し、その後、生成物が沈澱するまで撹拌した。固体を真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた(10.12g、収率82%)。
Figure 2010265292
43c. 2-アミノエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート塩酸塩
HCl/Et2O(9.4g/50mL)の溶液を実施例43bの生成物(4.85g、13.0mmol)に添加し、周囲温度で一晩中撹拌した。得られた白色固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた(3.79g、収率94%)。
Figure 2010265292
43d. 2-((3-(ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(50mL)に溶解した実施例43cの生成物(1.76g、5.7mmol)、実施例43aの生成物(1.06g、5.4mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.14g、1.1mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.27g、6.6mmol）およびNEt3(2.5mL、17.9mmol)の溶液を、周囲温度で一晩中撹拌した。反応混合物を3N HCl(100mL)とCH2Cl2(200mL×2)の間で分けた。有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で逆洗し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(1:1、Rf=0.22)で溶離して分離すると標題化合物が白色固体として得られた(0.46g、収率19%)。
Figure 2010265292
実施例44：(2R)-2-(ニトロオキシ)-3-(フェニルメトキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
44a. (2R)-2-ヒドロキシ-3-(フェニルメトキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
CH2Cl2(120mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、3.70g、16.1mmol)、(R)-(+)-3-ベンジルオキシ-1,2-プロパンジオール(2.92g、19.0mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.40g、3.3mmol)および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.61g、17.5mmol）の溶液を、周囲温度で一晩中撹拌した。副産物、ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。反応混合物をHCl(3N、50mL)とCH2Cl2(50mL×2)の間で分けた。有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で逆洗し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(1:2、Rf=0.23)で溶離して分離すると1-および2-グリセロールエステル異性体が得られた(88:12、3.87g)。
Figure 2010265292
44b. (2R)-2-(ニトロオキシ)-3-(フェニルメトキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例12の手順に従い、標題化合物を調製することができる。
実施例45：2-(N-メチル(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
45a. (tert-ブトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルボキサミド
2-(メチルアミノ)エタノール(7.5g、0.1mol)を無水THF(250mL)に溶解し、この溶液に、室温で、THF(50mL)に溶解したジ-t-ブチルジカーボネート(19.5g、0.1mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させると、標題化合物が無色の濃厚油として得られた(16.5g)。
Figure 2010265292
45b. 2-((tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水CH2Cl2(300mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、11.51g、50mmol)および実施例45aの生成物(7.5g、50mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC、9.55g、50mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、6.1g、50mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcで抽出し、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、MeOH：CH2Cl2(5:95)で溶離して精製すると、標題化合物が無色の濃厚油として得られた(17.1g、収率99%)。
Figure 2010265292
45c. 2-(メチルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例45bの生成物(17.1g、50mmol)をCH2Cl2(400mL)に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、TFA(80mL)を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(10%)で処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた固体をヘキサンで倍散させると、純粋生成物が白色固体として得られた。
Figure 2010265292
45d. 2-(N-メチル(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
無水CH2Cl2(17mL)に溶解した実施例45cの生成物(1.0g、3.50mmol)および実施例11aの生成物(1.03g、5.25mmol)の溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、430mg、3.50mmol)および1-(3-ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、670mg、3.50mmol)を連続して添加し、反応混合物を不活性窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、その後、飽和NaHCO3水溶液、KHSO4水溶液(5%)、水、塩類溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(2:8、1:1)で溶離して精製すると、標題化合物(490mg、収率30%)が白色固体として得られた。
Figure 2010265292
実施例46：(1S,2S,5S,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
0℃で、CH2Cl2(20mL)に溶解したインドメタシン(2.16g、6.04mmol)および(2S)-7-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン-2-オール(イソソルビド5-モノニトレート、1.21g、6.34mmol、1.05当量)のスラリーに、1-(3-ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、1.27g、1.1当量)および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加した。反応混合物を0℃で30分間、その後、室温で一晩中撹拌し、CH2Cl2で希釈し、H2O、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、オフホワイトの固体が得られた。固体をCH2Cl2/EtOAcから再結晶化すると、標題化合物が白色固体として得られた(2.0g、収率62%)。
Figure 2010265292
実施例47：(1S,2S,5S,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート
0℃で、CH2Cl2(20mL)に溶解したジクロフェナク(1.01g、3.41mmol)および(2S)-7-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン-2-オール(イソソルビド5-モノニトレート、658mg、3.44mmol、1.01当量)のスラリーに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、3.58mmol、1.05当量、1Mの塩化メチレン溶液3.58mL)および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加した。ジシクロヘキシル尿素(DCU)がほとんど直ぐに沈澱し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を小パッドのセライトを通して濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。有機濾液をHCl(1N)、重炭酸ナトリウム、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させると、粘性黄色油が得られた。油をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィにより、CH2Cl2で溶離して精製すると、標題化合物が白色泡沫として得られた(268mg、収率17%)。
Figure 2010265292
実施例48：2-(((4-メチルフェニル)スルホニル)(2-(ニトロオキシ)エチル)アミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
48a. 2-((2-ヒドロキシエチル)((4-メチルフェニル)スルホニル)アミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
室温で、CH2Cl2(250mL)およびDMF(3mL)に溶解した(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン酸(ナプロキセン、5.0g、21.7mmol)、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-p-トルエンスルホンアミド(16.89g、65.1mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.530g、4.34mmol)の溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC、4.99g、26.05mmol)を添加した。反応混合物を一晩中室温で撹拌し、その後、CH2Cl2とHCl(1N)の間で分けた。水層をCH2Cl2で洗浄し、有機抽出物を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc:ヘキサン(1:1)で溶離して精製すると、標題化合物が濃厚油として得られた(7.15g、15.16mmol、収率70%)。
Figure 2010265292
48b. 2-(((4-メチルフェニル)スルホニル)(2-(ニトロオキシ)エチル)アミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
0℃の無水酢酸(5.6mL、60.6mmol)に発煙硝酸(90%、1.77mL、37.9mmol)を撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で25分間撹拌し、その後、0℃のEtOAc(20mL)に溶解した実施例48aの生成物(7.15g、15.16mmol)の溶液に滴下し、それから0℃で1時間撹拌し、その後、酢酸エチル(25mL)および重炭酸ナトリウム(50mL)の0℃混合物に注ぎ入れた。混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、1時間、室温まで温め、酢酸エチルと水との間で分け、重炭酸ナトリウム、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離して精製すると、標題化合物が淡黄色油として得られた(6.92g、13.4mmol、収率88%)。油が固化し、ジクロロメタン/石油エーテルから再結晶化させると、淡黄色針状結晶が得られた。
Figure 2010265292
実施例49：2-(N-メチル-2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)アセチルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート
実施例48に対する手順に従い、実施例30aの生成物(1.10g、5.25mmol)および実施例45cの生成物(1g、3.5mmol)から、標題化合物を無色油として調製した(660mg、収率40%)。
Figure 2010265292
実施例50：(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
無水CH2Cl2(25mL)に溶解したインドメタシン(1.789g、5mmol)および実施例5dの生成物(0.91g、5mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC)(0.96g、5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.61g、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出し、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:4)で溶離して精製すると、標題化合物が無色の濃厚油として得られた(1.6g、収率62%)。
Figure 2010265292
実施例51：(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
51a. (2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロパン-1-オール
標題化合物を、実施例5a、5b、5c、および5dに対する手順に従い、((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタン-1-オールから4工程で調製した。
51b. (2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
無水CH2Cl2(25mL)に溶解したインドメタシン(1.789g、5mmol)および実施例51aの生成物(0.91g、5mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC、0.955g、5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.61g、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出し、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:4)で溶離して精製すると、標題化合物が無色の濃厚油として得られた(1.6g、収率62%)。
Figure 2010265292
実施例52：(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート
無水CH2Cl2(25mL)に溶解したジクロフェナク(1.47g、5mmol)および実施例51aの生成物(0.91g、5mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC、0.955g、5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.61g、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:9)で溶離して精製すると、標題化合物が無色の濃厚油として得られた(1g、収率43%)。
Figure 2010265292
実施例53：(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート
無水CH2Cl2(25mL)に溶解したジクロフェナク(1.47g、5mmol)および実施例5dの生成物(0.91g、5mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC)(0.955g、5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.61g、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:9)で溶離して精製すると、標題化合物が無色の濃厚油として得られた(0.5g、収率22%)。
Figure 2010265292
実施例54：(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-1-(4-(ニトロオキシ)ブチルチオ)プロパン-1-オン
54a. (2S)-1-(4-ヒドロキシブチルチオ)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパン-1-オン
室温で、ジクロロメタン(200mL)に溶解したナプロキセン(5.03g、21.9mmol)、4-メルカプト-1-ブタノール(2.32g、21.9mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.534g、4.37mmol)の溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(5.03g、26.2mmol)を固体として徐々に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと水の間で分け、水層を追加のジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィにより、50% 酢酸エチル:ヘキサンで精製した。適当な画分を合わせ、溶媒を回転蒸発により除去すると、油が2.647g得られた。これは19重量%の4-メルカプト-1-ブタノールを含んだ(生成物質量2.07g、6.5mmol、収率30%)。
Figure 2010265292
54b. (2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-1-(4-(ニトロオキシ)ブチルチオ)プロパン-1-オン
0℃の無水酢酸(3.45mL、37.2mmol)に発煙硝酸(90%、1.01mL、23.3mmol)を撹拌しながら添加した。添加完了後、混合物を室温で25分間撹拌し、その後、-10℃の酢酸エチル(20mL)に溶解した実施例54aの生成物(2.547g、15.5mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム5mLでクエンチした。混合物を20分間冷却しながら撹拌し、その後、1時間、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分け、重炭酸ナトリウム、水、および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにより、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、淡黄色油としてニトレートが得られた(1.17g、収率50%)。油はフリーザー内で徐々に固化した。
Figure 2010265292
実施例55：(N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
55a. ((tert-ブチル)オキシカルボニル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
無水DMF(45mL)に溶解したインドメタシン(6.388g、18mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、NaHCO3(1.4g、16.7mmol)およびtert-ブチルブロモアセテート(2.95g、15mmol)を連続して添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ、撹拌し、白色固体を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をEtOAc/ヘキサン(1:4)から再結晶化すると、標題化合物が白色固体として得られた(7.06g、収率88%)。
Figure 2010265292
55b. 2-(2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセチルオキシ)酢酸
実施例55aの生成物(6.12g、13mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解し、TFA(15mL)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒およびTFAを真空で蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、溶媒を再び蒸発させ、微量のフルオロ酢酸を除去した。得られた残渣をEtOAc/ヘキサン(1:4)から再結晶化すると、標題化合物が灰色固体として得られた(4.3g、収率80%)。
Figure 2010265292
55c. (N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
実施例17cの生成物(457mg、2.5mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解して撹拌し、Et3N(0.25mL)を室温で添加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、CH2Cl2(10mL)に溶解した実施例55bの生成物(1.04g、2.5mmol)を、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC、0.483g、2.5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.305g、2.5mmol)を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下室温で一晩中撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、NaHCO3水溶液、水、0.5N HCl、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、有機抽出物を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離して精製すると、標題化合物が白色泡沫として得られた(1.1g、収率85%)。
Figure 2010265292
実施例56：(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート
実施例55cに対する手順に従い、実施例22aの生成物、2-(ニトロオキシ)エチルアンモニウムニトレート(850mg、5mmol)および実施例55bの生成物(1.68g、4mmol)を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC、4mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)と反応させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離して精製すると、標題化合物が白色固体として得られた(1.22g、収率60%)。
Figure 2010265292
実施例57：(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート
57a. オキシカルボニルメチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート
無水DMF(60mL)に溶解したジクロフェナク(7.7g、26mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、NaHCO3(2.8g、33.4mmol)およびtert-ブチルブロモアセテート(5.07g、26mmol)を連続して添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を20%の酢酸エチルを含むヘキサン混合物で倍散すると、標題化合物が白色固体として定量的収率で得られた(10.1g)。
Figure 2010265292
57b. オキシカルボニルメチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート
実施例57aの生成物(0.3g、0.73mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を真空で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより、40%の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製すると、標題化合物が白色固体として得られた(0.15g、収率57%)。
Figure 2010265292
57c. (N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート
実施例55cで記述した手順に従い、実施例22aの生成物、2-(ニトロオキシ)エチルアンモニウムニトレート(132mg、0.84mmol)および実施例57bの生成物(150mg、0.42mmol)をEDAC(80mg、0.42mmol)およびDMAP(51mg、0.42mmoL)と反応させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、20%の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製すると、標題化合物が白色固体として得られた(23mg、収率13%)。
Figure 2010265292
実施例58：比較インビボ抗炎症活性および胃病変活性
ラット足浮腫試験を使用して抗炎症活性を測定した。ラット足浮腫試験は、Winterら、Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:544-547、1962の方法に従い実施した。雄Sprague-Dawleyラット(250-275g)を一晩中絶食させ、カラギーナンの1%懸濁液、50μlの足底下注入1時間前に、ビヒクルまたは化合物の懸濁液を経口強制飼養により投与した。3時間後、足の容積を測定し、カラギーナン注入後直ちに測定した最初の容積と比較した。
Kitagawaら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、253：1133-1137(1990)、およびAl-Ghamdiら、J.Int.Med.Res.、19:2242(1991)に記述されているラット胃病変試験を使用して、胃病変を発生させる化合物の活性を評価した。体重230〜250gの雄Sprague-Dawleyラット(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン)を実験に使用した。ラットは、試験前、実験固形飼料および水を無制限に与えて飼育した。ラットは水を自由に摂取できるようにして24時間絶食させ、その後、0.5mL/100gの体積で、ビヒクルまたは試験化合物を経口強制飼養により投与した。最初に投与した後、食物を与えなかった。投与3時間後、ラットをCO2により安楽死させた。大彎に沿って胃を切開し、0.9%の生理食塩水の指定ストリームで洗浄し、シルガード(sylgard)をひいたペトリ皿上に開いてピンで留めて、出血性病巣の検査を実施した。胃病変のスコアはmmで表し、各病変の長さを合計することにより計算した。
表1は、鎮痛、抗炎症および胃病変試験における化合物の相対活性を示したものであり、親NSAIDに対する活性の比率として表される。結果から、ニトロソ化NSAIDはその親NSAID分子と比べて、匹敵する抗炎症活性を有することが示される。表1はまた、本発明のニトロソ化NSAIDがかなり、意外にも減少した胃病変活性を有することを示している。
Figure 2010265292
本明細書で引用または記述された各特許、特許出願および出版物の開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本発明について詳細に説明してきたが、当業者であれば、本発明に対し多くの変更および改変が可能であること、そのような変更および改変は本発明の精神および範囲から逸脱せずに実施することができることは理解されると思われる。

Claims (58)

  1. 下記の化学式(I)もしくは(II)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩；
    ここで、化学式(I)の化合物は以下である：
    Figure 2010265292
    (式中、
    Rmは水素または低級アルキル基であり；
    Rnは、
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    であり、
    sは0または1の整数であり；
    Xは、
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    であり、
    R4またはR4'は各位置ごとに独立に、水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、-NO2、または-CH2ONO2であり；または、R4またはR4'はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または複素環となり；
    Vは-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり；
    Wは共有結合またはカルボニル基であり；
    Tは各位置ごとに独立に、酸素、(S(O)O)OまたはNRjであり；
    Rjは水素、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり；
    pは各位置ごとに独立に1〜6の整数であり；
    qは各位置ごとに独立に1〜3の整数であり；
    oは各位置ごとに独立に0〜2の整数であり；
    Yは酸素または硫黄(-S-)であり；
    Bはフェニルまたは(CH2)oであり；
    Q'はシクロアルキル基、複素環基、またはアリール基であり；
    Zは(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5)または（＝CR5R'5）であり；
    MおよびM'は各々独立に、-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり；
    R5およびR5'は各位置ごとに独立に、水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環である；が、ただし、化学式(I)および(II)の化合物におけるXについては以下の：
    Yが化学式1において酸素または硫黄であり、Tが-N(CH3)であり、かつR4およびR4'が水素である場合、pは整数2となることはできず；
    Yが化学式1において酸素または硫黄であり、かつTが酸素である場合、少なくとも1つのR4もしくはR4'は-OH、-NO2もしくは-CH2ONO2でなければならず、またはR4およびR4'はそれらに結合された炭素原子と一緒になりシクロアルキル基もしくは複素環基となり；
    Yが化学式9において酸素または硫黄であり、かつWが共有結合である場合、少なくとも1つのR4もしくはR4'は-OH、-ONO2、-NO2もしくは-CH2ONO2でなければならず、またはR4およびR4'はそれらに結合された炭素原子と一緒になりシクロアルキル基もしくは複素環基となり；
    Yが化学式17において酸素もしくは硫黄であり、Wが共有結合であり、R4およびR4'は各々独立に水素もしくは低級アルキル基である場合、Q'はフェニル基または、5もしくは6の原子を有し、1〜3のヘテロ原子を含む飽和、不飽和もしくは芳香族複素環となることはできず、ここで、ヘテロ原子は各々独立に、窒素、酸素または硫黄であり；
    Yが化学式17において酸素であり、Wが共有結合であり、R4およびR4'が水素である場合、Q'はシクロアルキル基となることはできず；
    Yが化学式20、22または43において酸素または硫黄であり、R4およびR4'が各々独立に水素または低級アルキル基である場合、Q'はフェニル基または、5もしくは6の原子を有し、1〜3のヘテロ原子を含む飽和、不飽和もしくは芳香族複素環となることはできず、ここで、ヘテロ原子は各々独立に、窒素、酸素または硫黄であり；
    Yが化学式20、22または43において酸素であり、Wが共有結合であり、かつR4およびR4'が水素である場合、Q'はシクロアルキル基となることはできず；
    Yが化学式26または27において酸素または硫黄であり、Tが-N(CH3)であり、Wが共有結合であり、R4およびR4'が水素である場合、pは整数2となることはできず、-(CR4R'4)oにおいてoは整数1となることができず；
    Yが化学式26または27において酸素または硫黄であり、Wが共有結合であり、Tが酸素であり、oが整数1である場合、少なくとも1つのR4またはR4'は-OH、-NO2または-CH2ONO2でなければならず、またはR4およびR4'はそれらに結合された炭素原子と一緒になりシクロアルキル基または複素環基となる、ことを条件とし；
    さらに、本発明は、化学式(I)の化合物が、ACS登録番号
    Figure 2010265292
    の化合物を含まないことを条件とする)、ならびに
    ここで、化学式(II)の化合物は以下である：
    Figure 2010265292
    (式中、
    Rkは、
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    であり、
    Xは化学式(I)において本明細書で規定した通りであり、または、
    (45)-Y-(CR4R'4)p-Y-C(O)-Rであるが、ただし、少なくとも1つのR4またはR4'は-ONO2または-CH2ONO2でなければならず、Rkは化学式(II)において本明細書で規定した通りであることを条件とし；かつ
    化学式(II)の化合物がACS登録番号
    Figure 2010265292
    の化合物を含まないことを条件とする)。
  2. 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  3. Xが下記である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    Figure 2010265292
    (式中、
    Y'は酸素または硫黄であり；
    T'は酸素、硫黄またはNR6であり；
    X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり；
    R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり；
    R7は低級アルキル基またはアリール基であり；
    R8は各位置ごとに独立に、水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2または-CH2-ONO2または-CH2-OHであり；
    n'およびm'は各々独立に0〜10の整数であり；
    Oは本明細書で規定される通りである；が、
    ただし、Xに対する化学式8では、
    Y'およびX5は酸素とすることができず；
    Y'が酸素でありX5が-N(CH3)である場合、n'およびm'は1以外の任意の整数でなければならないことを条件とする)。
  4. 化学式(I)の化合物が、ニトロソ化アセメタシン、ニトロソ化アセクロフェナク、ニトロソ化アルミノプロフェン、ニトロソ化アムフェナク、ニトロソ化ベンダザク、ニトロソ化ベノキサプロフェン、ニトロソ化ブロムフェナク、ニトロソ化ブクロキシ酸、ニトロソ化ブチブフェン、ニトロソ化カルプロフェン、ニトロソ化シンメタシン、ニトロソ化クロピラク、ニトロソ化ジクロフェナク、ニトロソ化エトドラク、ニトロソ化フェルビナク、ニトロソ化フェンクロジ酸、ニトロソ化フェンブフェン、ニトロソ化フェノプロフェン、ニトロソ化フェンチアザク、ニトロソ化フルノキサプロフェン、ニトロソ化フルルビプロフェン、ニトロソ化イブフェナク、ニトロソ化イブプロフェン、ニトロソ化インドメタシン、ニトロソ化イソフェゾラク、ニトロソ化イソキセパク、ニトロソ化インドプロフェン、ニトロソ化ケトプロフェン、ニトロソ化ロナゾラク、ニトロソ化ロキソプロフェン、ニトロソ化メチアジン酸、ニトロソ化モフェゾラク、ニトロソ化ミロプロフェン、ニトロソ化ナプロキセン、ニトロソ化オキサプロジン、ニトロソ化ピロゾラク、ニトロソ化ピルプロフェン、ニトロソ化プラノプロフェン、ニトロソ化プロチジン酸、ニトロソ化サリチルアミド、ニトロソ化スリンダク、ニトロソ化スプロフェン、ニトロソ化スキシブゾン、ニトロソ化チアプロフェン酸、ニトロソ化トルメチン、ニトロソ化キセンブシン、ニトロソ化キシモプロフェン、ニトロソ化ザルトプロフェン、ニトロソ化ゾメピラクであり；化学式IIの化合物が、ニトロソ化アスピリン、ニトロソ化アセメトシン、ニトロソ化ブマジゾン、ニトロソ化カルプロフェナク、ニトロソ化クリダナク、ニトロソ化ジフルニサル、ニトロソ化エンフェナム酸、ニトロソ化フェンドサル、ニトロソ化フルフェナム酸、ニトロソ化フルニキシン、ニトロソ化ゲンチシン酸、ニトロソ化ケトロラク、ニトロソ化メクロフェナム酸、ニトロソ化メフェナム酸、ニトロソ化メサラミン、ニトロソ化ニフルム酸、ニトロソ化サルサラート、ニトロソ化トルフェナム酸またはニトロソ化トロペンシンである、請求項1記載の化合物。
  5. 治療上有効量の請求項2記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の炎症、痛みまたは発熱を治療または軽減するための方法。
  6. 治療上有効量の請求項2記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の胃腸障害を治療するための方法。
  7. 胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、逆流性食道炎、細菌感染、短腸(吻合)症候群、または全身肥満細胞症と関連する、もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症と関連する分泌過多状態である、請求項6記載の方法。
  8. 治療上有効量の請求項2記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の創傷治癒を促進するための方法。
  9. 創傷が潰瘍である、請求項8記載の方法。
  10. 治療上有効量の請求項2記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の胃腸、腎臓および/または呼吸器毒性を治療または逆転させるための方法。
  11. 治療上有効量の請求項2記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の炎症性疾患を治療するための方法。
  12. 炎症性疾患が、心血管障害、虚血臓器への再潅流傷害、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、早産、腱炎、滑液包炎、自己免疫疾患、免疫不全、皮膚関連状態、新形成、疾患における炎症過程、肺の炎症、中枢神経系障害、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒性ショック症候群、微生物感染、細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、尿道障害、泌尿器障害、内皮機能不全、臓器障害、組織障害、性的不全または炎症部位での好中球の活性化、接着および浸潤である、請求項11記載の方法。
  13. 新形成が、脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞由来の新形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、有棘細胞癌、基底細胞腫、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、アデノーマポリープ、家族性アデノーマポリープ、または放射線治療がもたらした線維症である、請求項12記載の方法。
  14. 中枢神経系障害が、皮質性痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆、老年痴呆、記憶喪失、または脳卒中、虚血、もしくは腫瘍がもたらした中枢神経系損傷である、請求項12記載の方法。
  15. 治療上有効量の請求項2記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の眼障害を治療するための方法。
  16. 少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項2記載の組成物。
  17. 治療剤が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはこれらのうちの2つ以上の混合物である、請求項16記載の組成物。
  18. 治療上有効量の請求項16記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の炎症、痛みまたは発熱を治療または軽減するための方法。
  19. 治療上有効量の請求項16記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の胃腸障害を治療するための方法。
  20. 胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、逆流性食道炎、細菌感染、短腸(吻合)症候群、または全身肥満細胞症と関連する、もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症と関連する分泌過多状態である、請求項19記載の方法。
  21. 治療上有効量の請求項16記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の創傷治癒を促進するための方法。
  22. 創傷が潰瘍である、請求項21記載の方法。
  23. 治療上有効量の請求項16記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の胃腸、腎臓および/または呼吸器毒性を治療または逆転させるための方法。
  24. 治療上有効量の請求項16記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の炎症性疾患を治療するための方法。
  25. 炎症性疾患が、心血管障害、虚血臓器への再潅流傷害、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、早産、腱炎、滑液包炎、自己免疫疾患、免疫不全、皮膚関連状態、新形成、疾患における炎症過程、肺の炎症、中枢神経系障害、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒性ショック症候群、微生物感染、細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、尿道障害、泌尿器障害、内皮機能不全、臓器障害、組織障害、性的不全または炎症部位での好中球の活性化、接着および浸潤である、請求項24記載の方法。
  26. 新形成が、脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞由来の新形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、有棘細胞癌、基底細胞腫、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、アデノーマポリープ、家族性アデノーマポリープ、または放射線治療がもたらした線維症である、請求項25記載の方法。
  27. 中枢神経系障害が、皮質性痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆、老年痴呆、記憶喪失または脳卒中、虚血、もしくは腫瘍がもたらした中枢神経系損傷である、請求項25記載の方法。
  28. 治療上有効量の請求項16記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の眼障害を治療するための方法。
  29. 少なくとも1つの請求項1記載の化合物、および酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物を含む組成物。
  30. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項29記載の組成物。
  31. 酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、S-ニトロソチオールである、請求項29記載の組成物。
  32. S-ニトロソチオールが、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、またはS-ニトロソ-システイニル-グリシンである、請求項31記載の組成物。
  33. S-ニトロソチオールが以下である、請求項31記載の組成物：
    (i)HS(C(Re)(Rf))mSNO；
    (ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe；または
    (iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；
    （式中、
    mは2〜20の整数であり；ReおよびRfは独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルチルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Q-、もしくは-C(Rg)(Rh))k-T-Qであり、または、ReおよびRfは一緒になり、オキソ、チアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンまたは架橋シクロアルキル基となり；Qは-NOまたは-NO2であり；Tは独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-N(Ra)(Ri)-であり、ここでoは0〜2の整数であり、Raは電子の孤立電子対、水素またはアルキル基であり；Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)、または-(N2O2-)-・M+であり、ここでM+は有機または無機カチオンである；が、ただし、Riが-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合、「-T-Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリールであってもよいことを条件とし；かつ、RgおよびRhは各位置ごとに独立にReである）。
  34. 酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、ニトロシル化L-ホモアルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リシン、アルギナーゼ阻害剤または酸化窒素メディエータである、請求項29記載の組成物。
  35. 酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が以下である、請求項29記載の組成物：
    (i)少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物；
    (ii)少なくとも１つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物；
    (iii)化学式R1''R2''N-N(O-M+)-NO(式中、R1''およびR2''は各々独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の炭化水素、または複素環基であり、M+は有機または無機カチオンである)を有するN-オキソ-N-ニトロソアミン。
  36. 少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-O-アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-O-オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の脂肪族または芳香族ON-O-炭化水素、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の脂肪族または芳香族ON-N-炭化水素、ON-O-複素環化合物またはON-N-複素環化合物である、請求項35記載の組成物。
  37. 少なくとも1つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-O-オリゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-O-炭化水素、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-N-炭化水素、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-S-炭化水素、O2N-O-複素環化合物、O2N-N-複素環化合物またはO2N-S-複素環化合物である、請求項35記載の組成物。
  38. 少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項29記載の組成物。
  39. 治療剤が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはこれらのうちの2つ以上の混合物である、請求項38記載の組成物。
  40. 治療上有効量の請求項29または38記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の炎症、痛みまたは発熱を治療または軽減するための方法。
  41. 治療上有効量の請求項29または38記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の胃腸障害を治療するための方法。
  42. 胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、逆流性食道炎、細菌感染、短腸(吻合)症候群、または全身肥満細胞症と関連する、もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症と関連する分泌過多状態である、請求項41記載の方法。
  43. 治療上有効量の請求項29または38記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の創傷治癒を促進するための方法。
  44. 創傷が潰瘍である、請求項43記載の方法。
  45. 治療上有効量の請求項29または38記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の胃腸、腎臓および/または呼吸器毒性を治療または逆転させるための方法。
  46. 治療上有効量の請求項29または38記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の炎症性疾患を治療するための方法。
  47. 炎症性疾患が、心血管障害、虚血臓器への再潅流傷害、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、早産、腱炎、滑液包炎、自己免疫疾患、免疫不全、皮膚関連状態、新形成、疾患における炎症過程、肺の炎症、中枢神経系障害、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒性ショック症候群、微生物感染、細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、尿道障害、泌尿器障害、内皮機能不全、臓器障害、組織障害、性的不全または炎症部位での好中球の活性化、接着および浸潤である、請求項46記載の方法。
  48. 新形成が、脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞由来の新形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、有棘細胞癌、基底細胞腫、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、アデノーマポリープ、家族性アデノーマポリープ、または放射線治療がもたらした線維症である、請求項47記載の方法。
  49. 中枢神経系障害が、皮質性痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆、老年痴呆、記憶喪失または脳卒中、虚血、もしくは腫瘍がもたらした中枢神経系損傷である、請求項47記載の方法。
  50. 治療上有効量の請求項29または38記載の組成物を、その治療が必要な患者に投与する段階を含む、該患者の眼障害を治療するための方法。
  51. 少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含むキット。
  52. (i)酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物；(ii)少なくとも1つの治療剤；または(iii)酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの治療剤、をさらに含む、請求項51記載のキット。
  53. 酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物；少なくとも1つの治療剤；または、酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの治療剤が、キット内の別個の成分の形態である、請求項52記載のキット。
  54. 請求項16、29または38記載の組成物を含むキット。
  55. 以下からなる群から選択される化合物：
    2-(2-(ニトロオキシ)エチルチオ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルフィニル)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-((2-(ニトロオキシ)エチル)4-ニトロフェニル)アミノ)エチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2R)-7-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    ホスホノメチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート3-(ニトロオキシ)プロピルアミン硝酸塩；
    ホスホノメチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート4-ニトロ-1-(ニトロオキシ)-2-((ニトロキシ)メチル)ブト-2-イルアミン塩；
    (5-((ニトロオキシ)メチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2,2-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    3-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニルカルボニルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-メチル-2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-ニトロ-3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-(N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイルオキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    3-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (N-エチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (N-メチル-N-(((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (N-メチル-N-(((3-(ニトロオキシ)プロピル)オキシカルボニル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (N-メチル-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    ((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    ((2-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エチル)オキシカルボニル)メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート；
    (1S,5S,2R,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル)オキシカルボニル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ-5-ニトロ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2S)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2R)-2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-((N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メトキシ)プロパンアミド；
    3-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)アセチルオキシ)-2-オキソプロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペリジル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    4-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (N-メチル-N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルバモイル)メチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-N-(2-(4-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)-2-オキソエトキシ)プロパンアミド；
    3-((2-(ニトロオキシ)エチル)オキシカルボニル)フェニル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-(4-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピペラジニル)-2-オキソエチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート塩酸；
    3-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)-2-メチル-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-(4-(2-(ニトロオキシ)エトキシ)フェノキシ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルオキシ)エチル3-(ニトロオキシ)-プロピルエタン-1,2-ジオエート；
    N-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル)プロパノイルアミノ)-4(ニトロオキシ)ブタンアミド；
    4-((2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノイルオキシ)(2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)ブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2S,3S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)-4-ヒドロキシブチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-((3-(ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2R)-2-(ニトロオキシ)-3-(フェニルメトキシ)プロピル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-(N-メチル(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)カルボニルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (1S,2S,5S,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
    (1S,2S,5S,6R)-6-(ニトロオキシ)-4,8-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクト-2-イル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
    2-(((4-メチルフェニル)スルホニル)(2-(ニトロオキシ)エチル)アミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    2-(N-メチル-2-(4-((ニトロオキシ)メチル)フェニル)アセチルアミノ)エチル(2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロパノエート；
    (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
    (2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
    (2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
    (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
    (2S)-2-(6-メトキシ(2-ナフチル))-1-(4-(ニトロオキシ)ブチルチオ)プロパン-1-オン；
    (N-メチル-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
    (N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(1-((4-クロロフェニル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル)アセテート；
    (N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)メチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート；
    または薬学的に許容されるそれらの塩。
  56. 請求項55記載の少なくとも1つの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  57. (i)酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物；(ii)少なくとも1つの治療剤；または(iii)酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内在酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子の産生を誘発する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの治療剤、をさらに含む請求項56記載の組成物。
  58. 請求項55記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。
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