HUT74986A - Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them - Google Patents
Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74986A HUT74986A HU9601875A HU9601875A HUT74986A HU T74986 A HUT74986 A HU T74986A HU 9601875 A HU9601875 A HU 9601875A HU 9601875 A HU9601875 A HU 9601875A HU T74986 A HUT74986 A HU T74986A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- furanone
- methylsulfonyl
- fluorophenyl
- lzs
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
- C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány ciklooxigenáz által közvetített betegségek kezelésére szolgáló vegyületekre és gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Nem-szteroid, gyulladásgátló gyógyszerek a ciklooxigenázként is ismert prosztaglandin G/H szintetáz gátlásán keresztül fejtik ki gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító hatásukat, gátolják a hormon útján kiváltott méhösszehúzódást és a rák bizonyos típusainak terjedését. A ciklooxigenáznak eddig csupán egyetlen alakját írták le, ez a ciklooxigenáz-1 vagy a konstitutív enzim, amelyet először borjú ondóhólyagjában azonosítottak. Újabban csirke, egér és humán forrásból a ciklooxigenáz egy másik származékos alakját (a ciklooxigenáz-2-t) klónozták, szekvenálták és ismertették. Ez az enzim eltér a ciklooxigenáz-1-tői, amely utóbbit szintén klónozták, szekvenálták és ismertették juh, egér és humán forrásból. A ciklooxigenáz második alakja, a ciklooxigenáz-2 gyorsan és könnyen kiváltható számos szer, többek között mitogének, endotoxin, hormonok, citokinek és növekedési faktorok által. Minthogy a prosztaglandinok mind fiziológiai, mind pedig patológiai szempontból szerepet játszanak, arra következtettünk, hogy főleg a konstitutív enzim, a ciklooxigenáz-1 felelős a prosztaglandinok endogén alapi kibocsátásáért, és így jelentős azok fiziológiai funkciói, így a gyomor/bél traktus integritása és a vese vérárama tekintetében. Másrészt viszont arra következtettünk, hogy a kiváltható alak, a ciklooxigenáz-2 felelős főleg a prosztaglandinok patológiai hatásaiért, ahol az enzim gyors kiváltása lép fel olyan szerekre adott válaszban, mint gyulladásgátló szerek, hormonok, növekedési faktorok és citokinek.
83977-2037/VO/LZs
P96 01875 • · . ·· ··· · ··· « ·· · · · * · · · · • · ·· ··* *
- 3 így a ciklooxigenáz-2 hatását gátló anyag - hagyományos nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerhez hasonlóan - gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatást fog kiváltani, ezenkívül gátolja a hormon által kiváltott méhösszehúzódásokat, valamint potenciális rákellenes hatást fejt ki, viszont kevesebb mellékhatást vált ki. Egy ilyen vegyület különösképpen csökkent toxikusságú a gyomor/bél traktusra nézve, a vesében kevesebb mellékhatást okoz, kevésbé befolyásolja a vérzési időt, valamint aszpirinra érzékenyre asztmás betegeknél várhatóan csökkenti asztmás rohamok kiváltásának lehetőségét.
A találmány új, (I) általános képletü vegyületeket foglal magában, amelyek hasznosak a ciklooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésében.
A találmány továbbá a ciklooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésében használatos, hatóanyagként (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is kiterjed.
A fentiek alapján a találmány a ciklooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésében hasznos új, (I) általános képletei vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói, amely képletben
X-Y-Z jelentése (a) -CH2CH2CH2-, (b) -C(O)CH2CH2-, (c) -CH2CH2C(O)-, (d) -S-N=CH- vagy (e) -CH = N-S- képletü csoport vagy (f) -CH2-NR3-CH2-,
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
(g) -CR5(R5')-NR3-C(O)-, (h) -CR5(R5’)-O-C(O)-, (i) -C(O)-O-CR5(R5’)-, (j) -N=CR4-O-, (k) -O-CR4=N-, (l) -N=CR4-NH-, (m) -C(O)-NR3-CR5(R5')-, (n) -CR4=CR4'-S-, (o) -S-CR4=CR4-, (p) -N = CR4-S-, (q) -S-CR4 = N- vagy (r) -R3N-CH=CH- általános képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése -S(O)2Me képletü csoporttól eltérő, vagy (s) -CH = CH-NR3- általános képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése -S(O)2Me képletü csoporttól eltérő, ha b jelentése kettős kötés, valamint a és c jelentése egyszeres kötés; vagy
X-Y-Z jelentése (a) = N-S-CH = , (b) = CH-S-N = , (c) =N-O-CH = , (d) =CH-O-N=, (e) =N-S-N = , (f) =N-O-N= vagy (g) =CH-O-CH= képletü csoport vagy (h) =CH-NR3-CH= általános képletü csoport,
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
ha a és c jelentése kettős kötés, és b jelentése egyszeres kötés;
R1 jelentése (a) S(O)2CH3, (b) S(O)2NH2, (c) S(O)2NHC(O)CF3, (d) S(O)(NH)CH3, (e) S(O)(NH)NH2, (f) S(O)(NH)NHC(O)CF3, (g) P(O)(CH3)OH vagy (h) P(O)(CH3)NH2 képletü csoport,
R2 jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (c) 1-3-szorosan helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők a következők lehetnek:
(1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, (5) CN képletü csoport, (6) CF3 képletü csoport, (7) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (8) N3 képletü csoport, (9) -CO2H képletü csoport, (10) -CO2-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, (11) -C(R5)(R6)-OH általános képletü csoport, (12) -C(R5)(R6)-O-(1-4 szénatomos)alkil-csoport vagy
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 (13)-(1-6 szénatomos)alkil-CO2-R5 általános képletü csoport, (d) 1-3-szorosan helyettesített heteroarilcsoport, ahol a heteroarilcsoport monociklusos, 5 atomot tartalmazó aromás gyűrű, amely S, O vagy N közül választott egy heteroatomot és adott esetben 1-3 további N-atomot tartalmaz, vagy a heteroarilcsoport monociklusos, 6 atomot tartalmazó gyűrű, amely heteroatomként egy N-atomot és adott esetben 1-4 további N-atomot tartalmaz, ahol a helyettesítők a következó'k lehetnek:
(1) hidrogénatom, (2) halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, (6) CN képletü csoport, (7) CF3 képletü csoport, (8) N3 képletü csoport, (9) -C(R5)(R6)-OH általános képletü csoport, (10) -C(R5)(R6)-O-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
e) benzo-heteroaril-csoport, amely magában foglalja a d) pont alatt felsorolt helyettesítők kondenzált benzocsoporttal alkotott analógjait;
R3 jelentése (a) hidrogénatom, (b) CF3 képletü csoport, (c) CN képletü csoport,
83977-2037/VO/LZs
P96 01875 a··· ·· ♦ ·· · ♦· · • · · · · · · • ·· · · · · ··· ·· · · · · · · · · »« ·· ··· · · (d) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (e) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) -C(O)-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (g) adott esetben helyettesített (1) -(1-5 szénatomos)alkil-Q, (2) -(1-3 szénatomos)alkil-0-(1-3 szénatomos)alkil-Q, (3) -(1-3 szénatomos)alkil-S-(1 -3 szénatomos)alkil-Q, (4) -(1-5 szénatomos)alkil-O-Q vagy (5) -(1-5 szénatomos)alkil-S-Q általános képletü cso- port, ahol a helyettesítő az alkilcsoporthoz kapcsolódik, és az 1-3 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy (h) -Q,
R4 és R4 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) CF3 képletü csoport, (c) CN képletü csoport, (d) 1-6. szénatomos alkilcsoport, (e) -Q, (f) -O-Q, (g) -S-Q vagy (h) adott esetben helyettesített (1) -(1-5 szénatomos)alkil-Q, (2) -0-(1-5 szénatomos)alkil-Q, (3) -S-(1-5 szénatomos)alkil-Q, (4) -(1-3 szénatomos)alkil-O-(1-3 szénatomos)alkil-Q, (5) -(1-3 szénatomos)alkil-S-(1-3 szénatomos)alkil-Q, (6) -(1-5 szénatomos)alkil-0-Q vagy
83977-2037Λ/0/LZs
P 96 01875 (7) -(1-5 szénatomos)alkil-S-Q általános képletü csoport, ahol a helyettesítő az alkilcsoporthoz kapcsolódik, és az 1-3 szénatomos alkilcsoport lehet,
R5, R5 és R6, R7, és R8 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R5 és R6 vagy R7 és R8 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, monociklusos, telített, 3-7 szénatomos gyűrűt alkotnak;
Q jelentése -CO2H, CO2-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, tetrazolil-5-il-csoport, C(R7)(R8)(OH) vagy C(R7)(R8)O-(1-4 szénatomos)alkil-csoport általános képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X-Y-Z jelentése -S-CR4=CR4általános képletü csoport, akkor R4 és R4 jelentése CF3 képletű csoporttól eltérő.
A fenti kiviteli alakon belül a találmány előnyösebben olyan (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói, ahol
X-Y-Z jelentése -C(O)-O-CR5(R5)- általános képletü csoport, ha b jelentése kettős kötés, valamint a és c jelentése egyszeres kötés; és
R1 jelentése (a) S(O)2CH3 vagy (b) S(O)2NH2 képletü csoport,
R2 jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 (c) heteroarilcsoport, (d) benzo-heteroaril-csoport, (e) egy- vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők a következők lehetnek:
(1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, (5) CN képletü csoport, (6) CF3 képletü csoport, (7) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (8) N3 képletü csoport, (9) -CO2H képletü csoport, (10) -CO2-(1 -4 szénatomos)alkil-csoport, (11) -C(R5)(R6)-OH általános képletü csoport, (12) -C(R5)(R6)-O-(1-4 szénatomos)alkil-csoport vagy (13) -(1-6 szénatomos)alkil-CO2-R5 általános képletü csoport, ahol
R5, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R5 és R6 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, monociklusos, telített, 3-7 szénatomos gyűrűt alkotnak.
A leírásban alkilcsoporton 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklikus szerkezeteket értünk, amelyek többek között lehetnek metil-, etil-, propil-, 2-propil-, szék- és terc-butil-, butil-, pentil-, hexil-, 1,1-dimetil-etil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. Hasonlóképpen 1-6
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • ·
- 10 szénatomos alkoxicsoporton 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklikus konfigurációjú alkoxicsoportot értünk. A rövid szénláncú alkoxicsoportok többek között metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, ciklopropil-oxi-, ciklohexil-oxi-csoport és hasonlók lehetnek. Az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport kifejezés is hasonlóképpen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklikus konfigurációjú alkil-tio-csoportokat jelent. A rövid szénláncú alkil-tio-csoport többek között metil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, és cikloheptil-tio-csoportot jelent. Szemléltetésül megjegyezzük, hogy a propil-tio-csoport jelentése -SCH2CH2CH3 képletü csoport.
Heteroaromás gyűrűkre példák a furán, tiofén, pírról, izoxazol, izotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,3,4-triazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4,5-tetrazin és hasonlók.
A benzo-heteroaromás vegyületek magukban foglalják a fenti heteroaromás gyűrűket, amelyekhez benzolgyűrű kondenzálható.
A találmányt szemléltető vegyületek többek között a következők:
(a) 3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-5-(2-hidroxi-2-propil)-tiofén, (b) 3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-tiofén, (c) 3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-5-(2-propil)-
-tiofén, (d) 3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-ciklohexil-tiofén,
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · · · • ·· ··« · · · · « ·· · ·· 4·«·« ·· ·· ··· · · (e) 5-(4-karboxi-feni 1)-4-(4-(metil-szu Ifo n il)-fe n il]-tiofén-2-karbonsav, (f) 4-(4-fluor-fenil)-2-metil-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiazol, (g) 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(meti l-szu Ifon il)-fenil]-2-ciklopentén-1-on, (h) 4-(4-( metil-szulfonil-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-izotiazol, (i) 3-(4-fl uor-feni l)-4-[4-(meti l-szu lfonil)-fen il]-2-(5H)-furanon, (j) 3-(4-fl uor-feni l)-4-[4-(amino-szu Ifo nil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (k) 3-(4-f I uor-feni l)-4-[4-(meti l-szu Ifo ni I )-f en ii]-f urán, (l) 5,5-dimetil-3-(4-fluor-fenil)-4-[(4-metil-szu lfonil)-fen il]-2-(5H)-furanon, (m) 2-(4-(amino-szulfonil)-fenil]-3-(4-fluor-fenil)-tiofén, (n) 3-[4-(trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-tiofén, (o) 3-(3-fluor-fenil )-4-(4-(metil-szu Ifonil )-fenil]-2-(5H)-f uránon, (p) 5,5-dimetil-3-(3-fl uor-feni 1)-4-(4-(metil-szu Ifonil )-fen il]-2-(5H)-furanon, (q) 5,5-d imetil-3-(3-klór-fe ni 1)-4-(4-(metil-szu Jfo nil)-fe ni IJ-2-(5H)-furanon, (r) 3-(3,4-d ifi uor-feni l)-4-[4-(m etil-szu Ifo ni l)-fenil]-2-(5 H)-furanon, (s) 3-(3,4-d iklór-fe n il)-4-[4-(m éti l-szu Ifon i I )-fe n i l]-2-(5 H )-furanon, (t) 5,5-dimetil-3-(3,4-d ifi uor-feni I)-4-(4-metil-szu Ifon il)-fe ni I]-2-(5H)-furanon,
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • ·· · · · «·«·« * · «« ··· · * (u) 5,5-dimetil-3-(3,4-diklór-fenil)-4-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (v) 5,5-dimetil-3-(4-klór-fenil)-4-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (w) 3-(2-naftil)-4-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (x) 5,5-dimetil-3-(2-naftil)-4-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-
-furanon, (y) 3-fenil-4-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon.
A leírásban ismertetett bizonyos vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, így diasztereomerek és optikai izomerek keletkezhetnek. A találmány az ilyen lehetséges diasztereomerekre, valamint racém és rezolvált, tiszta enantiomer alakjaira és azok gyógyászatilag elfogadható sóira is vonatkozik.
A leírásban ismertetett bizonyos vegyületek kettős kötést tartalmaznak, amelyek - egyéb utalás hiányában - mind az E, mind a Z geometriai izomereket magukban foglalják.
A találmány továbbá ciklooxigenáz gátlására és ciklooxigenáz által közvetített betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény, amely a leírásban ismertetett módon gyógyászatilag elfogadható hordozót és egy fenti, (I) általános képletü vegyület nem toxikus, gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A fenti kiviteli alak keretein belül a találmány továbbá ciklooxigenáz-2 gátlására és ciklooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény, amely a leírásban ismertetett módon gyógyászatilag elfogadható hordo83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • 4 • «« «·· · · · · • ·· « · · ♦ ···· • 4 ·· ··* * *
- 13 zót és egy fenti, (I) általános képletü vegyület nem toxikus, gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmány továbbá eljárás ciklooxigenáz gátlására előnyösen olyan hatóanyaggal történő kezelés útján, amellyel ciklooxigenáz-2 (COX-2) szelektív módon gátolható ciklooxigenáz-1-hez (COX-1) képest. E célból a betegnek a leírás szerinti (I) általános képletü vegyület nem mérgező, terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
A leírásban használt értelemben egy vegyület akkor gátolja szelektív módon a COX-2-t a COX-1-hez viszonyítva, ha a COX-1, illetve a COX-2 gátlásához szükséges IC50 koncentrációk aránya legalább 100.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletü vegyületet vagy abból képzett gyógyászatilag elfogadható sót tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó és adott esetben egyéb, gyógyászati készítményekben szokásos alkotórészek mellett. A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus - szervetlen és szerves - bázisokból készített sókra vonatkozik. Szervetlen bázisokból képzett sók többek között alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, vas(III)-, vas(II)-, lítium-, magnézium-, mangán(III)-, mangán(II)-, kálium-, nátriumés cinkvegyületeket foglalnak magukban. Különösen előnyösek az ammónium-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. Gyógyászatilag elfogadható szerves, nem toxikus bázisokból származó sók többek között primer, szekunder és tercier aminok, helyettesített aminok, így természetes előfordulású helyettesített aminok, ciklusos aminok és bázikus ioncserélő gyanták,
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · * * • ···«·» · · · • · · · · · ···· β ··«·<· » · így arginin, bétáin, kaffein, kolin, N.N-dibenzil-etilén-diamin, dietil-amin, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamin, etilén-díamin, N-etil-morfolin, N-etil-piperidin, glükamin, glükózamin, hisztidin, hidrabamin, izopropil-amin, lizin, metil-glükamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin-gyanták, prokain, purinok, teobromin, trietil-amin, trimetil-amin, tripropil-amin, trometamin és hasonlók sói.
Az (I) általános képletü vegyületek hasznosak fájdalom, láz és gyulladás csökkentésére számos állapot esetében, amelyek lehetnek reumás láz, influenzával vagy egyéb vírusfertőzéssel kapcsolatos tünetek, közönséges meghűlés, hát- és nyakfájdalom, menstruációs zavar, fejfájás, fogfájás, rándulás, húzódás, izomgyulladás, idegzsába, izületi hártyagyulladás, izületi gyulladás, amely magában foglalja a reumás izületi gyulladást, degeneratív csontbetegségek, csont-izületi gyulladás, köszvény, izületmerevség, nyálkatömlő-gyulladás, égések, valamint sebészeti és fogászati beavatkozások utáni sérülések. Ezenkívül a fenti vegyületek gátolhatják a sejtburjánzás áttételeit és az áttételes tumornövekedést, és ezért alkalmazhatók a rák kezelésében. Az (I) általános képletü vegyületek az elmebaj, így az öregkor előtti és az öregkori elmebaj, különösen az Alzheimer-kórral kapcsolatos elmebaj kezelésében is hasznosak.
Az (I) általános képletü vegyületek a kontraktilis prosztanoidok szintézisének gátlása útján a simaizmok prosztanoid által kiváltott összehúzódását is gátolják, így a mentruációs zavarok, az időelőtti vajúdás és az asztma kezelésében is hasznosak lehetnek.
83977-2037A/O/LZs
P 96 01875 « · · · · · * * ·«»·<»· · · · • ·· · · · « ·· ·· ·« ·· «·· · ·
Nagy ciklooxigenáz-2 aktivitásuk és/vagy a ciklooxigenáz-1-hez viszonyítva a ciklooxigenáz-2-vel szemben mutatott, a fentiekben definiált szelektivitásuk révén az (I) általános képletei vegyületek a hagyományos nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) hasznos alternatívájának bizonyulnak különösen olyan esetekben, ahol gyomorfekély, gasztritisz, bélhurut, vastagbélgyulladás, divertikulum-gyulladás vagy a gyomor/bél traktus sérülései, a gyomor/bél traktusban fellépő vérzés, véralvadási rendellenességek, így nagy protonbinhiány vagy egyéb vérzési rendellenességek (közöttük csökkent vérlemezke-funkció), vesebetegségek (így csökkent veseműködés) tüneteit mutató vagy sebészeti beavatkozásra váró vagy antikoagulánsokat szedő, továbbá NSAID által kiváltott asztmára érzékeny betegek esetében ellenjavallat forog fenn.
Az (I) általános képletü vegyületek hasonlóképpen kedvezően alkalmazhatók hagyományos NSAID részleges vagy teljes helyettesítésére olyan készítményekben, amelyekben ezeket a hagyományos hatóanyagokat jelenleg egyéb hatóanyagokkal vagy alkotórészekkel együtt adják be. így a találmány továbbá gyógyászati készítmények a fenti, ciklooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésére, amelyek a fenti, (I) általános képletú vegyület nem mérgező, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák egy vagy több alkotórész mellett, amely(ek) többek között lehet(nek) fájdalomcsillapítók, így acetominofén vagy fenacetin; hatásfokozó, így kaffein; H2-antagonista, alumínium- vagy magnézium-hidroxid, szimetikon, pangáscsökkentő, így fenil-efrin, fenil-propanol-amin, pszeudofedrin, oximetazolin, efinefrin, nafazolin, xilometazolin,. propil-hexedrin vagy
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 to · ► · ·· · to to« ··· · · ·· to · · · · * · ···· ·· ·· ··· ·j levo-dezoxi-efedrin; köhögéscsillapító, így kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentán vagy dextrametorfán; vizelethajtó: nyugtató vagy nem nyugtató hatású antihisztamin.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a ciklooxigenáz-2-t, ezért hasznosak a ciklooxigenáz-2 által közvetített, az előzőekben felsorolt betegségek kezelésében. Ezt a hatást szemlélteti a vegyületeknek az a képessége, hogy a ciklooxigenáz-1-hez viszonyítva szelektív módon gátolják a ciklooxigenáz-2-t. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek alkalmassága ciklooxigenáz által közvetített betegségek kezelésére szemléltethető vizsgálat útján az arachidonsav, ciklooxigenáz-1 vagy ciklooxigenáz-2 és (I) általános képletü vegyület jelenlétében szintetizált prosztaglandin E2 (PGE2) mennyiségének mérésével. Az IC50 értékek a gátló hatású anyagoknak azt a koncentrációját jelentik, amely a PGE2 szintézisének a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva 50%-ra csökkentéséhez szükséges. Ennek szemléltetése kapcsán megállapítottuk, hogy a példák szerinti vegyületek több, mint 100-szor hatásosabbak COX-2 gátlása terén, mint COX-1 gátlása esetén. Ezenkívül a fenti vegyületek COX-2-re vonatkozó IC50 értéke 1 nmol - 1 pmol. Összehasonlításul ibuprofen COX-2-re vonatkozó IC50 értéke 1 pmol, míg indometacin COX-2-re vonatkozó IC50 értéke 100 nmol. Ezen ciklooxigenáz által közvetített betegségek kezelésére az (I) általános képletü vegyületeket beadhatjuk orálisan, topikálisan, parenterálisan, spray inhalálása útján vagy rektálisan olyan egységadagokként, amelyek szokásos, nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat, hatásjavító anyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A „parenterális” kifejezé83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · · · • ·· ··· * · · · • · · · · · ····· • · ·· ··· · · sen a leírásban szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciót vagy infúziós technikát értünk. A melegvérű állatok, így egerek, patkányok, lovak, szarvasmarhák, juhok, kutyák, macskák és hasonlók kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek a humánterápiában is hatásosak.
A fentiek szerint a ciklooxigenáz-2 által közvetített tárgyalt betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények adott esetben egy vagy több, előzőekben felsorolt alkotórészt is tartalmazhatnak.
A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek orális használatra alkalmas alakban, amely többek között lehet tabletta, pirula, pasztilla, vizes vagy olajos szuszpenzió, diszpergálható por vagy granulátum, emulzió, kemény vagy lágy kapszula, továbbá szirup vagy elixír. Az orális beadásra szánt készítményeket előállíthatjuk bármilyen ismert, a gyógyászati készítmények előállítására szokásos eljárással. Az ilyen készítmények édesítőszerek, illatosító anyagok, színezékek és konzerválószerek közül tartalmazhatnak egy vagy több alkotórészt kedvező megjelenésű és emészthető gyógyászati készítmények előállítása céljából. Tabletták a hatóanyagot nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható, a tabletták gyártására alkalmas gyógyszerkészítmény-kötőanyaggal alkotott keverékben tartalmazzák, amelyek többek között lehetnek inért szaporítóanyagok, így kalcium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló és szétesést fokozó anyagok, így kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, így keményítő, zselatin vagy gumiarábikum, továbbá kenőanyagok, így magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 18 bevonat nélküliek, vagy a szétesés és a gyomor/bél traktusban történő felvétel késleltetésére, és ezáltal a hatóanyag hoszszabb időtartamon keresztül történő leadásának biztosítására ismert eljárásokkal bevonhatók. Késleltető anyagként használhatunk többek között gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot. A hatóanyag-leadást szabályozó ozmotikus terápiás tabletták előállítására az US 4 256 108, US 4 166 452 és US 4 265 874 szerinti eljárással is bevonhatunk tablettákat.
Orális használatra szánt formulálásokat előállíthatunk kemény zselatinkapszulák formájában is, ahol a hatóanyagot inért szilárd szaporítóanyaggal, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverjük, vagy lágy zselatinkapszulák alakjában, ahol a hatóanyagot vízzel vagy olajos közeggel, így földimogyoró-olajjal, folyékony parafinnal vagy olívaolajjal keverjük.
Vizes szuszpenziók a hatóanyagot vizes szuszpenziók előállítására alkalmas kötőanyagokkal keverve tartalmazzák. Ilyen kötőanyagok a szuszpendálószerek, így a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakant és gumiarábikum; diszpergálószerek vagy nedvesítőszerek lehetnek természetes eredetű foszfatidok, így lecitin, vagy alkilén-oxidnak zsírsavakkal, így polioxi-etilén-sztearáttal alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxidnak hosszú szénláncú alifás alkoholokkal, így heptadeka-etilén-oxi-cetanollal alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxidnak zsírsavakból és hexitolból, így polioxi-etilén-szorbitol-monooleátból származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxidnak zsírsavak83977-2037/VO/LZs
P96 01875
- 19 ból és hexitol-anhidridekből, így polietilén-szorbitán-monooleátból származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei. A vizes szuszpenziók egy vagy több konzerválószert, így etil-, n-propil- vagy p-hidroxi-benzoátot, egy vagy több színezéket, egy vagy több illatosító adalékot és egy vagy több édesítőszert, így szacharózt, szacharint vagy aszpartámot is tartalmazhatnak.
Olajos szuszpenziókat úgy formulálhatunk, hogy a hatóanyagot növényi olajban, így földimogyoró-olajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban vagy pedig ásványolajban, így folyékony paraffinban szuszpendáltatjuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak viszkozitásnövelő anyagot, így méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. Emészthető orális készítmény biztosítására édesítőszereket, így azok előzőekben felsorolt típusait, továbbá illatosító anyagokat is alkalmazhatunk. Ezeket a készítményeket konzerválhatjuk antioxidáns, így aszkorbinsav hozzáadásával.
Víz hozzáadása útján vizes szuszpenzió előállítására alkalmas diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot a diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel alkotott keverékben tartalmazzák. Alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek az előzőekben felsorolt anyagok. További alkotórészek, így édesítő, illatosító és színezőanyagok is jelen lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek olaj-a-vízben típusú emulziók alakjában is. Az olajos fázis lehet növényi olaj, így olívaolaj vagy földimogyoró-olaj, vagy ás83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · · · • ·· ·«· · ··· • ·· 4 ·· >··· ·· ·«··· · · ványolaj, így folyékony paraffin vagy ezek elegye. Alkalmas emulgeálószerek lehetnek termesztés eredetű foszfatidok, így szójabab, lecitin, valamint zsírsavakból és hexitol-anhidridekből, így szorbitán-monooleátból származó észterek vagy részleges észterek, továbbá a fenti részleges észterek etilén-oxiddal, így polioxi-etilén-szorbitán-monooleáttal alkotott kondenzációs temékei. Az emulziók édesítő és illatosító anyagokat is tartalmazhatnak.
Szirupokat és elixíreket édesítő anyagokkal, így glicerinnel, propilén-glikollal, szorbitollal vagy szacharózzal formulálhatunk. Ilyen formulálások gyulladáscsökkentő anyagot, konzerválószert, illatosító anyagot és színezéket is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények lehetnek steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenzió alakjában is. Az ilyen szuszpenziót szokásos módon formulálhatjuk a fentiekben említett alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel és szuszpendálószerekkel. A steril injektálható készítmény lehet steril injektálható oldat vagy szuszpenzió is nem-toxikus, parenterálisan elfogadható hígítóban vagy oldószerben, így 1,3-bután-diolban lévő oldat alakjában. Az elfogadható, alkalmazható hordozók és oldószerek a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezenkívül oldószerként vagy szuszpendáló közegként hagyományosan alkalmaznak steril, zsírosított olajokat. Erre a célra bármilyen édeskés zsírosított olajat használhatunk, beleértve a szintetikus mono- vagy diglicerideket. Injektálható készítmények előállítása során ezenkívül alkalmazhatók a zsírsavak, így az olajsav.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 21 Az (I) általános képletü vegyületek kúpok alakjában rektálisan is beadhatók. Ezeket a készítményeket előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot alkalmas, nem irritáló kötőanyaggal keverjük, amely közönséges hőmérsékleteken szilárd, rektális hőmérsékleten azonban folyékony, ezért a végbélben megolvadva a hatóanyagot leadja. Ilyen anyagok a kókuszvaj és a polietilén-glikolok.
Topikális használatra az (I) általános képletü vegyületet tartalmazó krémek, kenőcsök, zselék, oldatok vagy szuszpenziók alkalmazhatók. (Ilyen alkalmazás céljára a topikális használat magában foglalja a száj- és toroköblítést is.)
Az előzőekben felsorolt állapotok kezelésére hasznosak a 0,01 mg - 140 mg/kg testtömeg nagyságrendű dózisok, vagy az adagolás egy másik változataként 0,5 mg-7 g/beteg/nap. Gyulladást hatásosan kezelhetünk 0,01-50 mg hatóanyag/kg testtömeg/nap vagy 0,5 mg-3,5 g/beteg/nap beadása útján.
Egyszeri dózis előállítására a hordozókkal kombinálható hatóanyag mennyisége a kezelt egyedtől és a beadás adott módjától függ. így humán betegnek orális beadásra szánt formulálás 0,5-5 g hatóanyagot tartalmazhat alkalmas és megfelelő mennyiségű hordozóval elegyítve, ahol a hordozó mennyisége a teljes készítmény 5-95 tömeg%-a lehet. Az adagolási egységek általában 1-500 mg hatóanyagot, jellemzően 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 vagy 1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Magától értetődően adott beteg számára szolgáló dózis számos tényezőtől függ, amelyek többek között az életkor, testtömeg, általános egészségi állapot, nem, a táplálkozás
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • *
módja, a beadás ideje, a beadás módja, a kiválasztás sebessége, hatóanyagok esetleges kombinációja és a kezelt betegség súlyossága.
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.
A eljárás (A reakcióvázlat)
A (III) általános képletü β-klór-vinil-aldehidet (II) általános képletü ketonból és Vilsmeier-reagensből (DMF-POCI3) állíthatjuk elő ismert eljárást használva [Weissenfels: 6, 471 (1966)]. A (IV) általános képletü tiofént (III) általános képletü vegyületből ismert eljárással kapjuk [Weissenfels: 13, 57 (1973)]. Az (V) általános képletü tiolt előállíthatjuk (Ra helyén -SMe képletű helyettesítőt tartalmazó) (IV) általános képletü vegyület 1 ekvivalens m-CPBA útján lefolytatott oxidálása és azt követően a kapott szulfoxid reflux hőmérsékleten TFAA reagenssel történő kezelése útján. A (VI) általános képletü vegyület szulfonamidcsoportját képezhetjük ismert eljárással [Kharash: J. Amer. Chem. Soc. 73, 3240 (1951)]. A (VI) általános képletéi vegyület hidrolízise és Cu-bronzzal kinolinban lefolytatott dekarboxilezése a (VII) általános képletü vegyületet eredményezi. Az 5-bróm-tiofén [(VII) általános képletéi vegyület, ahol R4=Br] előállítására R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületet ecetsavban halogénezőszerrel, így brómmal kezelhetünk. Ha az 5-ös helyzetéi szénatomnál nitrilcsoport helyettesítő jelenléte kívánatos, a (VI) általános képletéi vegyületet ismert eljárással amidálhatjuk [Weinreb: Tetrahedron Letters, 1977, 4171], amit TFAA reagenssel lefolytatott dehidratálás követ. A (VII) általános képletéi vegyület 5-ös
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 helyzetű szénatomjához ismert eljárással kapcsolhatunk CF3 képletü csoportot [Girard: J. Org. Chem. 48, 3220 (1983)].
(R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó) (VII) általános képletü vegyületbe az 5-ös helyzetben alkilcsoportot acil-klorid [CI-CO-(rövid szénláncú)alkilcsoport] és katalizátor, így TiCI4 jelenlétében lefolytatott lefolytatott Friedel-Crafts reakció útján viszünk be, amit redukció követ. R4=Me esetén kiindulhatunk az észterből (R4=CO2Me), amelyet DIBAL-H reagenssel redukálunk, ezt követően ismert eljárással oxigént vonunk el [Lau: J. Org. Chem. 51, 3038 (1986)]. Tercier alkoholokat [R4 = =-C(CH3)2OH] (VI) általános képletü vegyületből és MeMgBr reagensből kapunk. Az így kapott tercier alkoholokból is elvonhatunk oxigént a Lau által ismertetett fenti eljárással. A (IX) általános képletü tiofént hasonlóképpen (VIII) általános képletéi ketonból állíthatjuk elő.
B eljárás (B reakcióvázlat) (X) általános képletéi ketont átalakíthatunk (XI) általános képletü tiofénné az A eljárásnál már ismertetett általános eljárást használva. A (XII) általános képletü tiofént előállíthatjuk (XI) általános képletü vegyületből n-BuLi reagenssel, majd a reakciót metil-foszfon-dikloriddal befagyasztva és a reakcióelegyhez vizet vagy ammóniát adva (X’ = OH vagy NH2). A (XIV) általános képletü másik regioizomert hasonlóképpen állíthatjuk elő (XIII) általános képletü ketonból.
C eljárás (C reakcióvázlat) (II) általános képletü keton brómozása során a (XV) általános képletéi α-bróm-ketont kapjuk, amit tioamiddal lefolytatott kezelés után (XVI) általános képletü tioazollá alakítunk. (VIII)
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 általános képletü ketont hasonlóképpen alakíthatunk (XVII) általános képletü tioazollá.
D eljárás (D reakcióvázlat) (XV) általános képletü ketont formamiddal végzett kezelés után ismert eljárással (XVIII) általános képletü imidazollá alakíthatunk [Brederíck és munkatársai: Chem. Bér. 1953, 88].
E eljárás (E reakcióvázlat) (XX) általános képletü pirrolt előállíthatunk (XIX) általános képletü diketonból ismert eljárásokat használva [Friedman és munkatársai: J. Org. Chem. 30, 854 (1965); K. Dimroth és munkatársai: Bér. 56, 2602 (1956); K. Dimroth és munkatásai: Ann. 634, 102 (1961)] A pírról szabad NH-csoportját CI-CO-(rövid szénláncú)alkilcsoport reagenssel bázis, így Et3N jelenlétében acilezhetjük. Reagensként alkil-halogenidet használva bázis, így NaH jelenlétében alkilezett termékeket is előállíthatunk.
F eljárás (F reakcióvázlat) (XXV) általános képletü vegyületeket előállíthatunk könynyen készíthető (XXIa) általános képletü, a 4-es helyzetben helyettesített fenil-acetil-kloridokból. 4-es helyzetben helyettesített fenil-acetil-kloriddal di(3-butenil)-kadmiumot reagáltatva (XXI) általános képletü ketont kapunk. A kapott (XXI) általános képletü keton ozonolízise útján (XXIb) általános képletü ketoaldehidet kapunk, amelynek bázissal lefolytatott ciklizálása (XXII) általános képletü ciklopenténonhoz vezet. A (XXII) általános képletü vegyülethez aril-magnézium-bromidot vagy aril-lítiumot adva (XXIV) általános képletü allil-alkoholt kapunk. A (XXIV) általános képletü vegyület piridínium-klór-kromáttal lefolytatott oxidálása útján a kívánt, 2,3-as helyzetben kétszere83977-2037A/O/LZS
P 96 01875 sen helyettesített (XXV) általános képletü ciklopenténont eredményezi. (R1 helyén SO2Me képletü csoportot tartalmazó) (XXV) általános képletü vegyület előállítására 4-metil-tio-fenil-lítiumot használunk a monoperoxi-ftálsav (MMPP) vagy m-klór-peroxi-benzoesav (mCPBA) magnéziumsójával lefolytatott oxidálást követően a kívánt metil-szulfonil-csoport (XXV) általános képletü vegyületbe történő bevitelére.
G eljárás (G reakcióvázlat)
A G eljárás lépései megegyeznek az F eljárás lépéseivel azzal az eltéréssel, hogy R1 helyettesítőt tartalmazó savkloridot használunk kiindulási anyagként. Az R2 helyettesítőt egy későbbi szakaszban visszük be karboniladdíciós reakcióban, amit PCC reagenssel lefolytatott oxidálás követ.
H eljárás (H reakcióvázlat)
4,5-ös helyzetben kétszeresen helyettesített izotiazolokat és izotiazol-3(2H)-on-1,2-dioxidokat előállíthatunk ismert eljárással [B. Schulze és munkatársai: Helvetica Chimica Acta 74, 1059 (1991)]. így (Ra helyén SO2Me képletü csoportot tartalmazó) (III) általános képletü aldehidet vagy (XXVII) általános képletü vegyületet forrásban lévő acetonban NH4SCN feleslegével kezelve a megfelelő, 4,5-ös helyzetben kétszeresen helyettesített (XXX), illetve (XXVIII) általános képletü izotiazolokat kapjuk, amelyeknek hidrogén-peroxiddal lefolytatott oxidálása a (XXXI), illetve (XXIX) általános képletü vegyülethez vezet.
I eljárás (I reakcióvázlat)
Megfelelően helyettesített aril-bróm-metil-ketont reagáltatunk megfelelően helyettesített aril-ecetsavval oldószerben, így
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 acetonitrilben bázis, így trietil-amin jelenlétében, majd 1,8-diaza-biciklo[5.4.0jundec-7-én (DBU) reagenssel lefolytatott kezelés után (la) vagy (la') általános képletü laktont kapunk.
A I reakcióvázlaton R2 jelentése egy- vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy heteroarilcsoport.
J eljárás (J reakcióvázlat) (la) vagy (la’) általános képletü laktont oldószerben, így THF-ban redukálószerrel (többek között diizobutil-alumínium-hidriddel vagy Iítium-[tetrahidrido-borát]( 1 -)-tal) -78 °C hó'mérsékleten reagáltatva (XXXVI) általános képletü furánt kapunk.
K eljárás (K reakcióvázlat) (XXXVII) és (XXXIX) általános képletü laktámokat előállíthatunk az I eljárás analógiájára azzal az eltéréssel, hogy megfelelő (XXXVIII) általános képletü amidot használunk.
L eljárás (L reakcióvázlat)
Metil-2-hidroxi-izobutirátot TMSCI reagenssel szililezve a (XLI) képletü TMS-étert kapjuk, ami 4-metil-tio-fenil-lítiummal kezelve a (XLII) képletü ketont adja. Deszilílezést követő acilezéssel a (XLIV) képletü ketoésztert kapjuk, amit lúggal katalizált reakcióban (XLV) képletü laktonná ciklizálhatunk. A (XLV) képletü vegyűlet MMPP vagy mCPBA reagensekkel lefolytatott oxidálása útján a kívánt (XLVI) képletü terméket kapjuk.
M eljárás (M reakcióvázlat)
A (XLIII) képletü hidroxi-keton előállításának egy további módja az ismert (XLVII) képletü keton [J. Org. Chem. 56, 5955-8 (1991)]; Suifur Lett. 12, 123-32 (1991)] oxidálása. A (XLIII) képletü vegyűlet előállítására a (XLVII) képletü vegyület, vizes lúg (így NaOH), szerves oldószerek (így szén-tetra83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
klorid/toluol) és fázistranszfer-katalizátor, így ALIQUAT 336 kereskedelmi nevű termék elegyét levegőn szobahőmérsékleten keverjük. A (XLIII) képletü vegyületet ismerteti a szakirodalom is [US 4 321 118; Org. Coat. 6, 175-95 (1986)].
Az I. és II. táblázat a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket szemléltető vegyületeket sorol fel.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 28 I. táblázat példa módszer
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
I. táblázat (folytatás) példa módszer
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
I. táblázat (folytatás) példa módszer
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • ·
- 31 I. táblázat (folytatás) példa módszer
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 32 I. táblázat (folytatás) példa módszer
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
I. táblázat (folytatás) példa módszer
SÓ2Me
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
V · · · *· · ♦ · · · · · · ··· • «β · ·«*···· • · · · · · 9 ··
I. táblázat (folytatás) példa módszer
SO2Me
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 35 «•·· ·· ««·· ·♦ · • · · · * · · • ·« ··* · ··* • · · · *« ·»··· • · ·· ··· · ·
I. táblázat (folytatás) példa módszer
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 »··
I. táblázat (folytatás) példa módszer
40.
41.
42.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
I. táblázat (folytatás) példa módszer
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 ·»·· ·* ···4 «-·*· • · · 4 ·♦ · • »4 ··« ···« • ·· · · * ··«·· *· *· »·« ·w
I. táblázat (folytatás) példa módszer
50.
51.
52.
53.
54.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • «
I. táblázat (folytatás) képlet jele példa módszer (T2) (T3) (T4)
55.
L+M
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 40 ···· 1· · » · ·· · • ·-»»··· · ·· • » · · · · 4«··« ·· ·· ··· ♦ ·
I. táblázat (folytatás) képletjele példa módszer
| (T5) | -,SO2Me Π | |||
| A | JI | 59. | L+M | |
| π II | ^CI | |||
| Π II 0 \ | ^Cl | |||
| \.SO2Me | ||||
| (T6) | J | 60. | L + M | |
| Ύϊ | ||||
| 0 | ^Cl |
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
- 41 • · · · · • ·· *·· · • · · · · · ·« ·· ··· >· · • · • fc · • ···· • ·
II. táblázat
so2nh2
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 42 II. táblázat (folytatás)
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 43 II. táblázat (folytatás)
OH
OH
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · · · ·· ··· · · · · • « · ·· ····· • · · · · · ·
II. táblázat (folytatás)
OH
OH
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 45 II. táblázat (folytatás)
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 46 II. táblázat (folytatás)
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
II. táblázat (folytatás)
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
II. táblázat (folytatás)
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 49 II. táblázat (folytatás)
(T10) (T11)
(T12) (T13) (T14)
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
II. táblázat (folytatás)
(T15) (T16) (T17)
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
II. táblázat (folytatás)
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 52 II. táblázat (folytatás)
(T31) (T32>
Me Me
83977-2037/VO/LZs
P96 01875 • · · · · · · • ·· ·*· · · · ♦ · * ··· · *
- 53 Vizsgálatok a biológiai aktivitás meghatározására
A ciklooxigenáz-2 gátló aktivitás meghatározására az (I) általános képletü vegyületeket a következő vizsgálatokkal tanulmányozhatjuk.
A ciklooxigenáz aktivitás gátlása
A vegyületeket a ciklooxigenáz aktivitás gátlása szempontjából egész sejtet és mikroszomát alkalmazó ciklooxigenáz vizsgálatban tanulmányoztuk. Mindkét vizsgálat a prosztaglandin E2 (PGE2) szintézist határozza meg az arachidonsavra adott válaszként radioimmun-vizsgálat alkalmazása útján. Az egész sejtet alkalmazó vizsgálatokhoz és a mikroszoma-vizsgálatokhoz használt mikroszomák előállításához (kifejezetten ciklooxigenáz-2-t kifejező) humán csontszarkóma 143 sejteket és (kifejezetten ciklooxigenáz-1-et kifejező) humán U-937 sejteket használtunk. Ezekben a vizsgálatokban a 100%-os aktivitást az arachidonát nélkül, illetve arachidonát hozzáadása esetén fellépő prosztaglandin E2 szintézis különbségeként definiáltunk. Az IC50 értékek a vélt gátló anyagok azon koncentrációját jelentik, amely a gátló anyag alkalmazása nélkül lefolytatott ellenőrző vizsgálathoz hasonlítva a PGE2 szintézis 50%-os csökkentéséhez szükséges. Jellemző eredményeket mutat be a III. táblázat.
ödéma vizsgálata patkányok mancsában - boncolási jegyzőköny
Sprague-Dawley típusú (150-200 g testtömegű) hím patkányokat éjszakán át koplaltattunk, majd másnap délelőtt 9 és 10 óra között (5 tömeg%-os Tween 80 vagy 1 tömeg%-os metocel) hordozót vagy vizsgált vegyületet adtunk be orálisan. Ezt köve83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · · · • ·« ··· · ·*· • · · « ·· ····· «· · · ··· · ·
- 54 tőén 1 óra múlva vízhatlan jelzőfestékkel a megfigyelésre kiválasztott mancs vizsgált részének megjelölésére az egyik hátsó mancson a bokaizület fölött vonalat húztunk. A mancs térfogatát (VOh) θ vízkiszorítás elvén működő pletizmométerrel (Ugo-Basile, Olaszország) mértük meg. Az állatok mancsába ezután a talp bőre alá 25-ös méretű tűvel felszerelt inzulinfecskendőből 50 μΙ, sóoldatban lévő 1 tömeg%-os karragénoldatot (gyártó cég: FMC Corp., Maine) fecskendeztünk be (ami mancsonként 500 pg karragénnek felel meg). 3 óra múlva meghatároztuk a mancs térfogatát (V3h), és kiszámítottuk a mancs térfogatának növekedését (V3h - VOh). Az állatokat CO2 belélegeztetése útján elaltattuk, majd gyomorsérülések tekintetében megvizsgáltuk és pontozással értékeltük. A gyomorra adott pontszámok a mm mértékegységben kifejezett összes sérülést jelzik. A mancsödéma adatait a hordozót kapott ellenőrző csoporttal hasonlítottuk össze, és a gátlás értékét %-ban számítottuk ki, amelynek során az ellenőrző csoport adatait tekintettük 100%-nak. Minthogy standard NSAIDs esetén a (mancsödémára vonatkozó) gátlás maximális értéke 60-70% volt, az öszszehasonlítás céljára az ED30 értékeket használtuk. A kiértékelést végző személyek szubjektív befolyásolásának elkerülésére a kezelt állatok összes csoportja kódszámmal volt ellátva. A fenti módon lefolytatott vizsgálattal az indometacin ED30 értéke 1,0 mg/kg. Jellemző eredményeket mutat be a IV. táblázat.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
III. táblázat
| egész sejtek | mikroszómák | ||||||
| PÉLDA | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %-os inhibíció | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %- -os Inhibíció |
| 1. | 100 | 96 | 12 | 100 | 53 | 8 | |
| 2. | 10 | 69 | 0 | 10 | 49 | 25 | |
| 3. | 10 ' | 42 | 10 | 33 | 19 | ||
| 3. | 100 | 100 | 100 | 76 | 12 | ||
| 4. | 10 | 47 | 2 | ||||
| 5. | 10 | 0 | 0 | 10 | 43 | 31 | |
| 6. | 100 | 78 | 100 | 19 | 16 | ||
| 7. | 100 | 74 | 0 | 1000 | 58 | 16 | |
| 8. | 10 | 41 | |||||
| 8. | 100 | 89 | |||||
| 9. | 100 | 83 | 100 | 37 | 9 | ||
| 10. | 100 | 95 | 100 | 71 | 12 | ||
| 11. | 100 | 39 | 100 | 46 | 7 | ||
| 12. | 100 | 54 | |||||
| 13. | 10 | 41 | 10 | 52 | 7 | ||
| 13. | 100 | 84 | 10 | 58 | 10 | ||
| 14. | 10 | 73 | 10 | 45 | 29 | ||
| 14. | 100 | 89 | 100 | 63 | 0 | ||
| 14. | 1000 | 101 | 1000 | 69 | 0 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 ···· ·· ···· «« · • · · · · · · • ·· ·* · · · · · * ·· · ·« » »»»· ·· ·» · · ♦ · ·
III. táblázat (folytatás)
| egész sejtek | mikroszómák | ||||||
| PÉLDA | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %-os inhibíció | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %- -osinhibíció |
| 15. | 20 | 39 | |||||
| 15. | 80 | 76 | |||||
| 15. | 160 | 95 | |||||
| 16. | 20 | 41 | |||||
| 16. | 40 | 50 | |||||
| 16. | 160 | 85 | |||||
| 17. | 40 | 41 | |||||
| 17. | 160 | 77 | |||||
| 18. | 40 | 24 | |||||
| 18. | 160 | 58 | |||||
| 19. | 40 | 21 | |||||
| 19. | 160 | 59 | |||||
| 20. | 10 | 70 | |||||
| 20. | 40 | 91 | |||||
| 21. | 10 | 50 | |||||
| 21. | 40 | 94 | |||||
| 22. | 20 | 39 | |||||
| 22. | 160 | 98 | |||||
| 23. | 20 | 50 | |||||
| 23. | 160 | 88 | |||||
| 24. | 40 | 43 | |||||
| 24. | 160 | 78 | |||||
| 25. | 160 | 40 | |||||
| 26. | 80 | 27 | |||||
| 26. | 160 | 39 | |||||
| 27. | 20 | 38 | |||||
| 27. | 160 | 97 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 ··· *· • ·
III. táblázat (folytatás)
| egész sejtek | mikroszómák | ||||||
| PÉLDA | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %- •os inhi- bíció | COX-1 %-os inhibíció | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %- -os inhi- bíció | COX-1 % -os inhibíció |
| 28. | 20 | 48 | |||||
| 28. | 160 | 69 | |||||
| 29. | 20 | 78 | |||||
| 29. | 160 | 85 | |||||
| 30. | 160 | 30 | |||||
| 31. | 20 | 49 | |||||
| 31. | 160 | 87 | |||||
| 32. | 5 | 43 | |||||
| 32. | 10 | 73 | |||||
| 32. | 40 | 92 | |||||
| 32. | 80 | 99 | |||||
| 33. | 160 | 6 | |||||
| 34. | 10 | 30 | |||||
| 34. | 40 | 80 | |||||
| 34. | 160 | 102 | |||||
| 35. | 20 | 32 | |||||
| 35. | 40 | 57 | |||||
| 35. | 160 | 83 | |||||
| 36. | 10 | 11 | |||||
| 36. | 40 | 50 | |||||
| 36. | 160 | 89 | |||||
| 37. | 10 | 53 | |||||
| 37. | 40 | 82 | |||||
| 37. | 160 | 93 | |||||
| 38. | 10 | 25 | |||||
| 38. | 40 | 63 | |||||
| 38. | 160 | 88 | |||||
| 39. | 10 | .17 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 »·*>· ·· ·*«· «« 0 • · · · · · · • ·· ··· · · · 0 0 0» 0 · · 00*00 ·· 0« 00· 0 0
- 58 III. táblázat (folytatás)
| egész sejtek | mik | roszómák | |||||
| PÉLDA | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %-os inhibíció | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %- -os inhibíció |
| 39. | 160 | 84 | |||||
| 40. | 10 | 43 | |||||
| 40. | 40 | 72 | |||||
| 40. | 160 | 96 | |||||
| 41. | |||||||
| 41. | |||||||
| 42. | 20 | 10 | |||||
| 42. | 160 | 44 | |||||
| 43. | 10 | 78 | |||||
| 43. | 40 | 101 | |||||
| 44. | 20 | 14 | |||||
| 44. | 40 | 55 | |||||
| 44. | 160 | 106 | |||||
| 45. | 10 | 16 | |||||
| 45. | 40 | 61 | |||||
| 45. | 160 | 101 | |||||
| 46. | 10 | 76 | |||||
| 46. | 40 | 94 | |||||
| 46. | 160 | 97 | |||||
| 47. | 10 | 61 | |||||
| 47. | 40 | 74 | |||||
| 47. | 160 | 101 | |||||
| 48. | 10 | 7 | |||||
| 48. | 160 | 47 | |||||
| 49. | 10 | 53 | |||||
| 49. | 40 | 91 | |||||
| 49. | 80 | 99 | |||||
| 50. | 80 | 42 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • ·· • · • « · « · · *·
- 59 III. táblázat (folytatás)
| egész sejtek | mikroszómák | ||||||
| PÉLDA | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %-os inhibíció | koncentráció (n mol/l) | COX-2 %-os inhibíció | COX-1 %-os inhibíció |
| 51. | 5 | 49 | |||||
| 51. | 20 | 95 | |||||
| 51. | 40 | 102 | |||||
| 52. | 10 | 50 | |||||
| 52. | 40 | 82 | |||||
| 52. | 160 | 102 | |||||
| 53. | 10 | 54 | |||||
| 53. | 40 | 96 | |||||
| 53. | 160 | 102 | |||||
| 54. | 10 | 81 | |||||
| 54. | 80 | 91 | |||||
| 54. | 160 | 99 | |||||
| 55. | 10 | 48 | |||||
| 55. | 80 | 59 | |||||
| 55. | 160 | 65 | |||||
Az egész sejtet alkalmazó vizsgálatban ibuprofen C0X-1-re vonatkozó IC50 értéke 1000 nmol/l, COX-2-re vonatkozó IC50 értéke 3000 nmol/l volt. Hasonlóképpen indometacin COX-1-re vonatkozó IC50 értéke 100 nmol/l, míg COX-2-re vonatkozó IC50 értéke 10 nmol/l volt.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 ··«· · ♦·*· '* · ·· ·· · ·** ·« »«· · · * . · · · · · ♦ ···· ·· »· ·♦· · ·
IV. táblázat
| ED30 (mg/kg) | szerkezet |
| -3.00 | /s |
| >10.00 | ^ss-SO2Me s J |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 /
- 61 >··· *· ·*·· • *· t »···· • · > * * ·· '/····
| 1.40 | zx^x^SO2NH2 £T F | |
| 2.80 | ||
| 1% metil- | íj | |
| cellulózban | ||
| 0.72 | °0 | |
| o | ||
| F | ||
| 0.43 | ^SO2Me r iT | |
| / T | JM | |
| o | LA | |
| F |
P 96 01875
83977-2037/VO/LZs • ·· ··* · ··· ♦·· · ·· · ··?· ·· «· · · · * *
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
| <0.30 | rt | o | so2nh2 |
| 0.42 | _S02Me | ||
| A- | Γ | ||
| o | F | ||
| 0.034 | A | SO2NH2 | |
| ojjj' | AJ | Γ | |
| o | F |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · ·
| 2.03 | C) 0 | ^ís^SO2Me .XX F F |
| 1.49 | ^Χ^δ02Μθ .XX | |
| oz | í F | |
| 0 | AJ F | |
| 0.35 | ^^X^SO2Me | |
| °\ | 1 | |
| 0 | LA 1 F F |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
| 0.33 | °ví 0 | Ο | xSO2Me ΐζ Br |
| 0.90 | χθΟ2Μθ | ||
| AJ | |||
| ο | o Cl | ||
| 0.38 | A | x.SO2Me | |
| AJ | |||
| ο |
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
| 0,88 | ^SO2Me l Cl | |||
| Br | ||||
| 0.47 | Plí | xSO2Me | ||
| M | ||||
| 0 | F' | Ό | Cl | |
| 0.71 | xSO2Me | |||
| s. X 1 | ||||
| 0 | P | |||
| Cl |
P 96 01875
83977-2037/VO/LZs
| -1.00 | ¢/ O | ίό Ϊ | xSO2Me Br ( Έ |
| 1.85 | A | xSO2Me | |
| JU | |||
| C) | Ϊ | ||
| O | |||
| Cl | Cl | ||
| 0.22 0.23 | n | ^SO2Me | |
| C> | -.Az T | Cl | |
| O | ( Cl |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • «
| 0.6S | °0 o | X | .SOjMo r ci l( OMe |
| 0.16 | A | _SO2Me | |
| °0 | Γ | ||
| o | Sí | Ί1 | |
| IL | |||
| -1.00 | f- | .SO2Me | |
| Ό | Γ | ||
| o | SMe |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • ·
| 0.33 | 0 | JU r ¥ F |
| 0.46 | ^\^SO2Me ju | |
| c/ | I | |
| 0 | XI I ch3 | |
| Br | ||
| 0.76 | ^^x^SO2Me | |
| c/ | 1 A+<Br | |
| o | 'Ca Br |
Ρ 96 01875
83977-2037/VO/LZs
0.48
0.46
0.26
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
| 0.55 | A | ^SOaMe | |
| oQ | AJ | ||
| 0 | Ά F | Br | |
| 0.25 | ^SOgMe | ||
| °0 | |||
| 0 | Ά | ||
| Cl | |||
| EDso< 0.30 | ΓΊί | xSO2Mq | |
| ED50= 1.47 | |||
| 0 | X | ||
| F |
83977-2037/VO/LZs
Ρ 96 01875 • ·
83977-2037/VO/LZs
Ρ 96 01875
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · ··« · • · · · · · ·· ·· ···
- 75 A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük.
Egyéb utalás hiányában a műveleteket szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten, azaz a 18-25 °C hőmérséklettartományban folytatjuk le. Az oldószert forgó rendszerű bepárlóban csökkentett (600-4000 Pa) nyomáson 60 °C-ig terjedő fürdőhőmérsékleten párologtatjuk el. A reakciók lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) eljárással követjük, a megadott reakcióidők csupán szemléltetésül szolgálnak. Az olvadáspont értékei korrekció nélküli adatok, a „d” jelzés bomlásra utal. Az olvadáspont megadott értékeit a leírás szerint előállított anyagra kapjuk. Bizonyos készítményekben a polimorfizmus különböző olvadáspontú anyagok elválasztását eredményezheti. A végtermékek szerkezetét és tisztaságát a következő eljárások közül legalább egy módszerrel ellenőrizzük: TLC, tömegspektrometria, magmágneses rezonancia (NMR), spektrometria vagy mikroanalitikai adatok. A kitermelés adatait csupán szemléltetésül adjuk meg. A megadott NMR adatok a fő kimutatott protonok δ értékének alakjában vannak megadva ppm egységben tetrametil-szilán (TMS) belső standardra vonatkoztatva. A meghatározásokat 300 MHz vagy 400 MHz frekvencián a feltüntetett oldószert használva állapítjuk meg. A jelek alakjára vonatkozóan a hagyományos jelöléseket használjuk, ezek s: szingulett, d: duplett, t:triplett, m: multiplett, br: széles. Ezenkívül „Ar” aromás jelre utal. A kémiai jelöléseket szokásos értelmükben használjuk. Fp.: forráspontot, míg op.: olvadáspontot jelöl.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
A leírásban használt további rövidítések jelentése a következő:
| Ac | = acetil |
| Bn | = benzil |
| DBU | = 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én |
| DIBAL | = diizobutil-alumínium-hidrid |
| DMAP | = 4-(dimetil-amino)-piridin |
| DMF | = N,N-dimetil-formamid |
| Et3N | = trietil-amin |
| LDA | = lítium-diizopropil-amid |
| m-CPBA | = meta-klór-perbenzoesav |
| MMPP | = monoperoxi-ftálsav |
| MPPM | = monoperoxi-ftálsav-magnéziumsó-6H2O |
| Ms | = metánszulfonil = mezil = SO2Me |
| MsO | = metánszulfonát = mezilát |
| NSAID | = nem-szteroid gyulladásellenes gyógyszer |
| OXONE® | = 2KHSO5KHSO4K2SO4 |
| PCC | = piridínium-klór-kromát |
| PDC | = piridínium-dikromát |
| Ph | = fenil |
| Phe | = benzoldiil |
| Pye | = piridindiil |
| RT | = szobahőmérséklet |
| rác. | - racém |
| SAM | = amino-szulfonil vagy szulfonamid vagy SO2NH2 |
| TBAF | = tetra-n-butil-ammónium-fluorid |
| Th | = 2- vagy 3-tienil |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
• ·
| TFAA | = trifluor-ecetsav |
| THF | = tetrahidrofurán |
| Thi | = tioféndiil |
| TLC | = vékonyréteg-kromatográfia |
| TMS-CN | = trimetil-szilil-cianid |
| Tz | = 1 H (vagy 2H)-tetrazol-5-il |
| C3H5 | = allil |
alkilcsoportok rövidítései:
| Me | = metil |
| Et | = etil |
| n-Pr | = n-propil |
| i-Pr | = izopropil |
| N-Bu | = n-butil |
| i-Bu | = izobutil |
| s-Bu | = szek-butil |
| t-Bu | = terc-butil |
| c-Pr | = ciklopropil |
| c-Bu | = ciklobutil |
| c-Pen | = ciklopentil |
| c-Hex | = ciklohexil |
1. példa
3-[4-Amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-feni 1)-5-(2hidroxi-2-propil)-tiofén előállítása
1. lépés: 1-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-tio)-fenil]-etanon
43,50 ml 1,2-diklór-etánban lévő 5,40 g 4-fluor-benzaldehidhez 4,32 g TMS-CN-ot és 44 mg Znl2-ot adunk. Miután az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, az oldószert
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · « · · • ·· *·· · · · · • ·· · · 4 ·*«·* ·« ·4 ·♦· · ·
- 78 vákuumban eltávolítjuk. A 42,0 ml THF-ban lévő kapott 9,20 g TMS-cianohidrinhez -78 °C hőmérsékleten cseppenként 88,9 ml THF-ban lévő 0,51 mol/l koncentrációjú LDA-oldatot adunk. Az elegyhez 0,5 óra után cseppenként 9,93 g 4-(klór-metil)-tio-anizol 30,0 ml THF-ban lévő oldatát adjuk 0,5 óra időtartam alatt. Miután az elegyet 18 órán át +5 °C hőmérsékleten tartottuk, a kapott elegyet 57,5 ml TBAF-dal, majd NH4OAc 100 ml 25 tömeg%-os vizes oldatával kezeljük, ezt követően (2 x 150 ml) EtOAc-tal extrahálást folytatunk le. Betöményítés után a nyers ketonhoz 200 ml 10:1 térfogatarányú Et2O:hexán elegyet adunk. 10 órán át végzett keverés és szűrés után szilárd anyagként 2,40 g cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 2,45 (3H, s), 4,34 (2H, s), 7,19-7,29 (6H, m), 8,14 (2H, q).
2. lépés: cisz,transz-3-klór-3-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-tio)-fenil]-propenal
2,50 g 1-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-tio)-fenil]-etanon 27,0 ml
1,2-diklór-etánban lévő oldatához 3,3 mól (11,6 ml) Vilsmeier-reagenst (Aldrich katalógus, 1992-1993) és 1,17 g DMAP-t adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd EtOAc-tal és NH4OAc 25 tömeg%-os vizes oldatával extraháljuk. Vákuumban néhány órán át lefolytatott betöményítés és szárítás után a cím szerinti terméket a következő reakciólépéshez használjuk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 2,40 és 2,48 (3H, 2s), 6,90-7,80 (8H, m), 9,55 (1H, s).
3. lépés: 5-(4-fluor-feníl)-4-[4-(metil-tio)-fenil]-tíofén-2- ka rbonsav-metil-észter
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
- 79 3,00 g cisz,transz-3-klór-3-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-tio)-fenilj-propenal 12,0 ml pirídinben lévő oldatához 1,16 ml metil-tio-glikolátot és 4,09 ml Et3N-t adunk. A kapott elegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. EtOAc-tal folytatott extrahálás és 3 mol/l koncentrációjú HCI-oldattal végzett mosás után a cím szerinti (2,00 g) terméket (hexánban lévő 30 térfogat% EtOAc-tal lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 2,48 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,11 (2H, t), 7,21 (4H, s), 7,37 (2H, q), 7,80 (1H,s).
4. lépés: 5-(4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-tiofén-2-karbonsav-metil-észter
5,60 g 5-(4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-tio)-fenil]-tiofén-2-karbonsav-metil-észter 84,0 ml CH2CI2-ban lévő oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben 5,39 g 50-60 tömeg%-os m-CPBA-at adunk. Miután (hexánban lévő 50 térfogat% EtOAc-tal lefolytatott) TLC a reakció befejeződését mutatja, a reakcióelegyet telített NaHCO3-oldattal extaháljuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk, szűrjük, majd száraz állapot eléréséig bepárolva fehér hab alakjában 5,00 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 2,75 (3H, s)', 3,92 (3H, s), 7,15 (2H, t), 7,40 (2H, q), 7,52 (2H, d), 7,66 (2H, d), 7,90 (1H,s).
5. lépés: 4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-ka rbonsav-metil-észter
0,500 g 5-(4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 10,0 ml TFAA-ban oldunk és 0,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott maradékot tíz alkalommal
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • s · · · * · • t> ··« · · · · « * · · ♦ » « ···· ·· ·· ··♦ · *
- 80 100,0 ml (1:1 térfogatarányú) Et3N-MeOH oldattal bepároljuk, majd néhány óra időtartamú leszivatás után viszkózus olajat kapunk. Az olajat 10,0 ml ecetsavban oldjuk, + 10 °C hőmérsékleten 3,5 ml (1,9 mol/l koncentrációjú) ecetsavban lévő klórral kezeljük. 20 perc reakcióidő után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és leszivatás után a kapott termékhez 20,0 ml THF-t adunk. Néhány percen át 0 °C hőmérsékleten NH3-gázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. NH4OAc etil-acetátban készített 25 tömeg%-os oldatával végzett extrakció és (hexán és 30-40 térfogat% etil-acetát elegyével lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárás után a cím szerinti terméket (0,210 g) fehér színű szilárd anyag alakjában kapjuk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 3,90 (3H, s), 6,55 (2H, bs), 7,13 (2H, t), 7,40 (2H, q), 7,46 (2H, d), 7,83 (2H, d), 7,90 (1H,s).
6. lépés: 3-[(4-amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-5-(2-hídroxi-2-propil)-tiofén
0,460 g 4-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-karbonsav-metil-észter 5,70 ml THF-ban lévő oldatához 0 °C hőmérsékleten MeMgBr-ot adunk toluol és THF elegyében lévő 5,00 ml 1,4 mol/l koncentrációjú oldat alakjában. A kapott elegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót NH4OAc 25 tömeg%-os oldatával befagyasztjuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk. A (0,300 g) cím szerinti vegyületet (hexán és 40-50 térfogat% etil-acetát elegyével lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 1H NMR (CD3COCD3): δ 1,65 (6Η, s), 4,52 (1Η, s), 6,55 (2H, bs), 7,09 (3H, m), 7,34 (2H, dd), 7,30 (2H, m), 7,43 (2H, d), 7,82 (2H, d).
A C19H18FNO3S2 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 58,31 | 4,60 | 3,58 |
| mért: | 57,94 | 4,66 | 3,44 |
| 2. példa |
3-[4-(Amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-tiofén előállítása lépés: 4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-karbonsav
0,210 g (1. példa 5. lépése szerinti) 4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-karbonsav:metil-észter 2,0 ml THF-ban lévő oldatához 1,0 ml MeOH-t, 1,0 ml 1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldatot és néhány csepp 10 mol/l koncentrációjú NaOH-oldatot adunk. A kapott elegyet két órán át 45 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a reakcióelegyet etil-acetát és (3 mol/l koncentrációjú) HCl között megosztva fehér színű szilárd anyag alakjában (0,200 g) cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 6,60 (2H, s), 7,15 (2H, t), 7,35 (2H, q), 7,45 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7,87 (1H, s).
2. lépés: 3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-tiofén
0,280 g 3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-karbonsav 4,0 ml kinolinban lévő oldatához 0,300 g Cu-bronzot adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át 180 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában tartjuk, majd etil-acetát és 3 mol/l
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • ·
- 82 koncentrációjú HCI elegyével extraháljuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk, majd (hexánban lévő 30 térfogat% etil-acetát eluálószerrel lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva fehér színű szilárd anyag alakjában 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 6,60 (2H, bs), 7,15 (2H, t), 7,29 (1H,d), 7,35 (2H, q), 7,45 (2H, d), 7,60 (1 H, d), 7,83 (2H, d). A C16H12FNO2S2 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 57,65 | 3,60 | 4,20 |
| mért: | 57,62 | 3,59 | 4,15 |
| 3. példa | |||
| 3-[4-(Amino- | szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fen i 1)-5-(2-pro- | ||
| p 11)-t iof én | |||
| 1H NMR (CD. | (COCD3): δ | 1,40 (6H, d), | 3,25 (1H, szeptett), |
| 6,58 (2H, bs), 7,05 (1H, s), | 7,15 (2H, t), | 7,32 (2H, dd), 7,46 | |
| (2H, d), 7,80 (2H | . d). | ||
| A C19H18FNO2S2 összegképletre vonatkozó | elemanalízis: | ||
| C% | H% | N% | |
| számított: | 60,80 | 4,80 | 3,73 |
| mért: | 60,59 | 4,45 | 3,60 |
| 4. példa |
3-[4-(Amino-szulfonil)-fenil]-2-ciklohexil-tiofén ’H NMR (CD3COCD3): δ 1,24-1,40 (3H, m), 1,40-1,56 (2H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 1,90-2,0 (2H, m) 3,18 (1H, m), 6,58 (2H, bs), 7,05 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,58 (2H, d), 7,97 (2H, d).
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · ·
5. példa
5-(4-Karboxi-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiofén-2-karbonsav előállítása
1. lépés: 4-[2-(4-metil-tio-fenil)-1-oxo-etil]-benzosesav-metil-észter
1,2-diklór-etánban lévő 10,30 g metil-4-formil-benzoáthoz szobahőmérsékleten 6,58 ml TMS-CN-ot és 2,00 g Znl2-ot adunk, az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 5,00 g TMS-cianohidrinhez 22,0 ml THF-ban -78 °C hőmérsékleten LDA 0,87 mol/l koncentrációjú, 26,2 ml THF-ban lévő oldatát adjuk cseppenként. 0,5 óra múlva 4-(klór-metil)-tio-anizol THF-ban készített 10,0 ml oldatát adjuk a reakcióelegyhez 0,5 órán át cseppenként. A reakcióelegyet ezután lassan -20 °C-ra hűtjúk, majd két órán át 5 °C hőmérsékleten tartjuk és TBAF 1 mol/l koncentrációjú, THF-ban készített 50,0 ml oldatát adjuk hozzá. NH4OAc 25 tömeg%-os vizes oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. (Hexán és 20-30 térfogat% EtOAc elegyével lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással fehér színű szilárd anyagként 7,00 g cím szerinti vegyületet kapunk.
2. lépés: 4-{1-oxo-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etil}-benzoesav-m etil-ész tér
100 ml metanolban lévő 7,10 g 4-[2-(4-metil-tio-fenil)-1 -oxo-etilj-benzoesav-metil-észterhez 0 °C hőmérsékleten 20 ml vízben lévő 21,0 g oxont adunk. A reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd EtOAc és H2O elegyével
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · • · · · • · · · · ·
- 84 extraháljuk. Ezt követő (hexán és 50-100 tömeg% EtOAc közeggel lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárás útján fehér színű szilárd anyagként 3,20 g cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 3,10 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,60 (2H, d), 7,96 (2H, d), 8,20 (4H, q).
3. lépés: Cisz,transz-4-(1-klór-3-oxo-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1 - pro penil}-benzoesav-metil-észter
15,0 ml 1,2-diklór-etánban lévő 1,70 g 4-{1-oxo-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etil}-benzoesav oldatához 6,2 ml 3,3 mol/l koncentrációjú Wilsmeier-reagenst és 0,624 g DMAP-t adunk. A kapott elegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékletre hevítjük. A reakcióelegyet ezután NH4OAc 25 tömeg%-os vizes oldatával és etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes Na2SO4 fölött végzett szárítás és betöményítés után a cím szerinti terméket olaj alakjában kapjuk és használjuk fel a következő lépéshez.
4. lépés: 5-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiofén-2-karbonsav-m etil-észter
Az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint állítjuk elő 4-{1klór-3-oxo-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1 - propenilj-benzoesav-metil-észterből.
’H NMR (CD3COCD3): δ 3,13 (3H, s), 3,85 és 3,92 (6H, 2s), 7,50 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,90 (2H, d), 7,92 (1H, s),
7,92 (2H, d).
5. lépés: 5-(4-karboxi-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiof én-2-karbon sav
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 85 A 2. példa 1. lépésében leírtak szerint állítjuk elő 5-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiofén-2-karbonsav-metil-észterből.
1H NMR (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s), 7,50 (2H, d), 7,62
| (2H, d), 7,95 (2H | , d), 7,98 (1H, s), | 8,05 (2H, d). |
| A C19H14O6S2-0,1 | H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis | |
| C% | H% | |
| számított: | 56,46 | 3,51 |
| mért: | 56,18 | 3,51 |
| 6. példa |
4-(4-F luor-f enil )-2-m éti 1-5-(4-( met il-szulf onil )-f enil]-tiazoi előállítása
1. lépés: 1-(4-Fluor-fenil)-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etanon
CH2CI2-MeOH (272,0 ml/27,0 ml) elegyében lévő 17,9 g 1. példa 1. lépése szerinti 1-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-tio)-fenil]-etanon oldatához 0 °C hőmérsékleten 28,0 g MPPM-t adunk. Ezután a hűtésre szolgáló fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 0 °C hőmérsékleten további 28,0 g MPPM-t adunk a reakcióelegyhez, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk, és a maradékot CH2CI2-NaHCO3 közeggel extraháljuk. Vákuumban végzett betöményítés után a kapott szilárd anyagot dietil-éter és hexán (1:1 térfogatarányú) elegyével mossuk, majd szűrés után 16,8 g cím szerinti terméket kapunk.
’H NMR (CD3COCD3): δ 3,13 (3H, s), 3,58 (2H, s), 7,29 (2H, t), 7,55 (2H, d), 7,88 (2H, d), 8,20 (2H, dd).
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 /*./!·. · ··· • « · · ·· ····· »· · · ··· * *
2. lépés: 2-bróm-1-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-szulfonil)-fenilj-etanon
1,0 ml CHCI3-t és 1,0 ml CCI4-t tartalmazó CH2CI2-ban lévő 1,00 g 1-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etanonhoz 0,614 g brómot adunk. Egy óra időtartamú megvilágítás után a reakciót Na2S2O4 hozzáadása után befagyasztjuk, és a reakcióelegyet CH2CI2 közeggel extraháljuk. Vízmentes Na2SO4-tal történő szárítás és betöményítés után 1,10 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez használunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 3,10 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,30 (2H, t), 7,87 (2H, d), 7,95 (2H, d), 8,25 (2H, dd).
3. lépés: 4-(4-Fluor-fenil)-2-metil-5-[4-(metil-szuIfonil)-fenilj-tiazol
15,0 ml etanolban lévő 1,10 g 2-bróm-1-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-szulfonil)-fenilj-etanonhoz 0,266 g tio-acetamidot és 0,300 ml piridint adunk. A reakcióelegyet két órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd EtOAc, 25 tömeg%-os NH4OAc közeggel extraháljuk. (Hexánban lévő 50 térfogat% EtOAc, majd hexánban lévő 90 térfogat% Et2O közeggel lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással 0,320 g cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 2,72 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,09 (2H, t), 7,52 (2H, dd), 7,60 (2H, d), 7,92 (2H, d).
A C17H14FNO2S2 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 58,78 | 4,03 | 4,03 |
| mért: | 58,71 | 4,17 | 3,85 |
83977-2037/VO/LZs
P96 01875 • *
7. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-ciklopentén-1-on előállítása
1. lépés: 1-(4-Fluor-fenil)-5-hexén-2-on
14,6 g (80 mmol) CdCI2 200 ml dietil-éterben készített és 0 °C hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához cseppenként 115 ml
1,3 mol/l koncentrációjú 3-butén-1 -magnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet egy órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a dietil-étert desztilláció útján eltávolítjuk. A visszamaradt anyaghoz 500 ml benzolt, majd 17,5 g (100 mmol) 4-fIuor-fenil-acetil-klorid oldatát adjuk. A kapott elegyet egy órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, 200 ml telített vizes NH4CI-oldat és 50 ml 1 mol/l koncentrációjú HCI-oldat hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk, majd hexán és EtOAc 200 ml 1:1 térfogatarányú elegyével extrakciót folytatunk le. A szerves fázist vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 4:1 térfogatarányú hexán/EtOAc eleggyel lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással kezelve 15 g cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 2,40 (2H, t), 2,53 (2H, t), 3,63 (2H, s), 4,90-4,98 (2H, m), 5,67-5,78 (1H, m), 6,98 (2H, t),
7,13 (2H, m).
2. lépés: 1-(4-fluor-fenil)-5-oxo-2-pentanon g 1-(4-fluor-fenil)-5-hexén-2-on 200 ml 3:1 térfogatarányú CH2CI2/MeOH elegyben lévő oldatát .-78 °C hőmérsékletre hűtjük és feleslegben lévő ózonnal kezeljük. A kapott elegyet 15 g trifenil-foszfinnal kezeljük, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegy betöményítése és 3:1 térfo83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 gatarányú hexán/EtOAc eleggyel lefolytatott elárasztásos kromatográfiás kezelése útján 8 g cím szerinti ketoaldehidet kapunk.
’H NMR (CDCI3): δ 2,72 (4H, s), 3,71 (2H, s), 6,99 (2H, t),
7,14 (2H, m), 9,73 (1H, s).
3. lépés: 1-(4-fluor-fenil)-2-ciklopentén-1-on g 1 -(4-fluor-fenil)-5-oxo-2-pentanon 300 ml metanolban lévő oldatát 2 g NaOMe-tal kezeljük. Az elegyet két órán át keverjük, majd a reakciót 5 ml HOAc hozzáadása útján befagyasztjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként hexán/EtOAc 3:1 térfogatrányú elegyét használva 7 g cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CDCI3): δ 2,57 (2H, m), 2,68 (2H, m), 7,04 (2H, J = 8,8 Hz, t), 7,67 (2H, J = 8,8 Hz, dd), 7,77 (1 H, m).
4. lépés: 1-[4-(metil-tio-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-2-ciklopentén-1 -ol
3,86 g (19 mmol) 4-bróm-tio-anizol 90 ml Et2O-ban lévő, -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 38 mmol t-BuLi 22 ml
1,7 mol/l koncentrációjú, pentánban készített oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük, és 2,23 g 1-(4-fluor-fenil)-2-ciklopentén-1-on 10 ml Et2O-ban lévő oldatát adjuk hozzá. -78 °C hőmérsékleten 15 percen át végzett keverés után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és a reakciót NH4CI 50 ml telített vizes oldatának hozzáadásával befagyasztjuk. A terméket 100 ml EtOAc közeggel extraháljuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk, majd 4:1 térfogatarányú hexán/EtOAc eleggyel lefolytatott el83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 89 árasztásos kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után 3,4 g kívánt terméket kapunk.
1H NMR (CDCI3): δ 2,12 (1H, s), 2,34 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,45-2,52 (1 H, m), 2,56-2,65 (1 H, m), 6,37 (1H,m), 6,84 (2H, J=8,7 Hz, t), 7,17 (2H, J=8,3 Hz, d), 7,24-7,33 (4H, m).
5. lépés: 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-tio)-fenil]-2-ciklopentén-1-on
4,5 g (20,9 mmol) PCC és 10 g vízmentes, 4 A méretű molekulaszűrő 150 ml CH2CI2-ban készített szuszpenziójához
2,2 g (7,3 mmol) 1-[4-(metil-tio-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-2-ciklopentén-1-ol 20 ml CH2CI2-ban lévő oldatát adjuk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml Et2O-dal hígítjuk. Szűrés és betöményítés után a kapott maradékot hexán/EtOAc 2:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással kezelve 1,5 g cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CDCI3): δ 2,45 (3H, s), 2,68 (2H, m), 3,00 (2H, m), 7,02 (2H, J=8,6 Hz, t), 7,11 (2H, J=8,6 Hz, d), 7,15-7,23 (4H, m).
6. lépés: 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szuIfonil)-fenil]-2-ciklopentén-1-on mg (0,17 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-tio)-fenil]-2-ciklopentén-1-on 8 ml 10:1 térfogatarányú CH2CI2/MeOH elegyben lévő oldatához 124 mg (0,2 mmol) MPPM-t adunk. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml 1:1 térfogatarányú hexán/EtOAc eleggyel hígítjuk. Szűrés és betöményítés után a maradékot tisztítjuk, ehhez 2:1 térfogatarányú EtOAc/hexán eleggyel lefolytatott elárasztásos
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 kromatográfiás eljárást használva 45 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (aceton-d6): δ 2,67 (2H, m), 3,14 (3H, s), 3,16 (2H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,63 (2H, d),
7,93 (2H, d).
8. példa
4-[4-(Metil-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-izotiazol előállítása
338 mg (1 mmol) ciszl,transz-3-klór.-3-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-propenal 5 ml acetonban lévő oldatához 230 mg (3 mmol) NH4SCN-ot adunk. A reakcióelegyet három órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a reakciót NaHCO3 20 ml telített vizes oldatával befagyasztjuk. A terméket 100 ml EtOAc közeggel extraháljuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. 3:2 térfogatarányú hexán/EtOAc eleggyel lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással végzett tisztítás útján 250 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CDCI3): δ 8,57 (1H, s), 7,93 (3H, d), 7,50 (2H, d),
7,30 (2H, t), 7,08 (2H, t).
9. példa
3-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon előállítása
1. lépés: 2-bróm-1-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etanon
197 g 4-(metil-tio)-acetonfenon [JACS 74, 5475 (1952)] 700 ml MeOH és 3500 ml CH2CI2 elegyében lévő oldatához 30 percen keresztül 881 g MMPP-at adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, ezután szűrjük, majd a szűrletet NaHCO3 2 I telített vizes oldatával és 1 I sóoldattal
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
mossuk. A vizes fázist tovább extraháljuk 2 I CH2CI2 extrahálószerrel. Az egyesített extraktumokat vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk, betöményítés után fehér színű szilárd anyag alakjában 240 g 4-(metil-szulfonil)-acetofenont kapunk.
174 g 4-(metil-szulfonil)-acetofenon 2,5 I CHCI3-ban lévő (-5 °C hőmérsékletre) hűtött oldatához 20 mg AICI3-ot, majd 40 ml Br2 300 ml CHCI3-ban lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 1,5 I vízzel kezeljük, és a CHCI3-t elválasztjuk. A vizes fázist 1 I EtOAc közeggel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket EtOAc/hexán 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva fehér színű szilárd anyag alakjában 210 g 2bróm-1 -[4-(métil-szulfoniI)-feniI]-etanont kapunk.
2. lépés:
Az 1. lépés (4 ml) acetonitrilben oldott 216 mg termékéhez 0,26 ml Et3N-t, majd 102 mg 4-fluor-fenil-ecetsavat adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,23 ml DBU-t adunk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át keverjük, majd 5 ml 1 mol/l koncentrációjú HCI-oldattal kezeljük. A terméket EtOAc közeggel extraháljuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot (hexánban lévő 40 térfogat% EtOAc közeggel lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva szilárd anyagként 150 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s), 5,36 (3H, s), 7,18 (2H, J = 8,9 Hz, t), 7,46 (2H, m), 7,7 (2H, J = 8,65 Hz, d), 7,97 (2H, J=8,68 Hz, d).
83977-2037/VO/L2s
P 96 01875 • ·« ··« · ··· • · · · · · ····· ·· ·· ··· · ·
10. példa 3-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-feni 1)-2-(2 Η)-
-furanon 1H NMR (CD3COCD3): δ 5,34 (2H, s), 6,67 (2H, bd), 7,18 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m) 7,90 (2H, m).
Olvadáspont: 187-188 °C (bomlik).
11. példa
3-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-furán előállítása
A 10. példa 5 ml THF és 3 ml toluol elegyében lévő 0,2 g termékéhez -78 °C hőmérsékleten lassan 0,72 ml DIBAL 1 mol/l koncentrációjú, toluolban készített oldatát adjuk. 15 perc múlva az oldatot 0 °C hőmérsékletre melegítjük további 15 perc időtartamra. Ezt az elegyet ezután nátrium-kálium-tartarát és EtOAc hűtött vizes oldatához öntjük. A szerves fázist 0,5 órán át kámforszulfonsav néhány kristályával együtt keverjük. A kapott oldatot betöményítve és elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
1H NMR (CDCI3): δ 3,1 (3H, s), 7,02 (2H, J = 8,9 Hz, t), 7,18 (2H, m), 7,4 (2H, J = 8,8 Hz, d), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,85 (2H, J = 8,8 Hz, d).
12. példa
5,5-Dimetil-3-(4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon előállítása
1. lépés: metil-2-trimetil-szilil-oxi-izobutirát
1,2 ml (10,4 mmol) metil-2-hidroxi-izobutirát 50 ml CH2CI2-ban lévő oldatához 1,2 g (17,6 mmol) imidazolt és 2,1 ml (16,6
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
- 93 mmol) TMSCI-ot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a reakciót 20 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves fázist vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk, betöményítjük, majd egy rövid szilikagéltölteten bocsátjuk keresztül, ennek során hexán/EtOAc 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. Az oldószer elpárologtatása útján színtelen olaj alakjában 1,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H NMR (CD3COCD3): δ 0,08 (9H, s), 1,38 (6H, s), 3,67 (3H, s).
2. lépés: 2-trimetil-szilil-oxi-4’-(metil-tio)-izobutiro-fenon
204 mg (1,0 mmol) 4-bróm-tio-anizol 2,5 ml THF-ban lévő oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és n-BuLi 0,42 ml 2,5 mol/l koncentrációjú, hexánban lévő oldatával kezeljük. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 1 ór.án át keverjük, majd 380 mg (2,0 mmol) metil-2-trimetil-szilil-oxi-izobutirát 2 ml THF-ban lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, majd a reakciót NH4OAc-pufferral befagyasztjuk. A terméket EtOAc közeggel extraháljuk, vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként hexán/EtOAc 19:1 térfogatarányú elegyét használva 95 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 0,05 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,53 (3H, s), 7,33 (2H, d), 8,12 (2H, d).
3. lépés: 2-hidroxi-4’-(metil-tio)-izobutiro-fenon mg (0,14 mmol) 2-trimetil-szilil-oxi-4’-(metil-tio)-izobutiro-fenon 2 ml THF-ban lévő oldatához n-Bu4NF 0,2 ml 1 mol/l
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 94 koncentrációjú, THF-ban készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd a reakciót 10 ml NH4OAc-puferral befagyasztjuk. A terméket EtOAc közeggel extraháljuk, majd vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálást hexán/EtOAc 4:1 térfogatarányú elegyével lefolytatva 25 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,50 (6H, s), 2,54 (3H, s), 4,68 (1H, s), 7,30 (2H, d), 8,15 (2H, d).
4. lépés: 2-(4-fluor-fenil-acetoxi)-4’-(metil-tio)-izobutiro-fenon mg (0,34 mmol) 2-hidroxi-4’-(metil-tio)-izobutiro-fenon
1,7 ml CH2CI2-ban lévő oldatához 0,2 ml piridint és 140 mg (0,81 mmol) 4-fluor-fenil-acetil-kloridot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót NH4OAc-pufferral befagyasztjuk. A terméket EtOAc közeggel extraháljuk, majd vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálást hexán/EtOAc 8:1 térfogatarányú elegyével lefolytatva 95 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,62 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,79 (2H, s), 7,0-7,3 (6H, m), 7,78 (2H, d).
5. lépés: 5,5-dimetil-3-(4-fluor-fenil)-4-(metil-tio-fenil)-2-(5H)-furanon mg 2-(4-fluor-fenil-acetoxi)-4’-(metil-tio)-izobutiro-fenon 4 ml CH2CI2-ban lévő oldatához 0,2 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · * · • «· ·’« · ··· . · · · · ·<?··· * ·· ··· ♦ ·
NH4OAc-pufferral hígítjuk. A terméket EtOAc közeggel extraháljuk, majd vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálást toluol/EtOAc 20:0 térfogatarányú elegyével lefolytatva 75 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,58 (6H, s), 2,50 (3H, s), 7,03 (2H, dd), 7,25-7,35 (4H, m), 7,41 (2H, dd).
6. lépés: 5,5-dimetil-3-(4-fluor-fenil)-4-(metil-szulfonil-feni 1)-2-(5 H)-f uránon mg 5,5-dimetil-3-(4-fluor-fenil)-4-(metil-tio-fenil)-2-oxo-2H-dihidrofurán 1,8 ml CH2CI2 és 0,2 ml MeOH elegyében lévő oldatához 250 mg MPPM-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd NaHCO3 vizes oldatával a reakciót befagyasztjuk. A terméket EtOAc közeggel extraháljuk, majd vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálást hexán/EtOAc 1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatva 73 g cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,62 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,02 (2H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,65 (2H, d), 8,03 (2H, d).
13. példa
2-[4-(Amino-szulfonil)-fenil]-3-(4-fluor-fenil)-tiofén 1H NMR (CD3COCD3): δ 6,60 (2H, bs), 7,12 (2H, t), 7,25 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,45 (2H, d), 7,65 (1H, d), 7,85 (2H, d). A C16H12FNS2O2 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 57,65 | 3,60 | 4,20 |
| mért: | 57,55 | 3,79 | 4,03 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • ••9 «9 ··*· **_ ?
«9 · · · · ' » »· »·· · · ** · « « · · · * · «···
14. példa
3-[4-(Trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-
-fenil)-tiofén 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 7,15 (2H, t), 7,30 (3H,
m), 7,45 (2H, d), 7,65 (1H,d), 7,95 (2H, d).
15. példa
3-(2,4-Difi uor-f eni l)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H12F2O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | S% | |
| számított: | 58,28 | 3,45 | 9,15 |
| mért: | 58,27 | 3,50 | 9,27 |
| 16. példa |
3-(3,4-Difluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon előállítása g 3,4-difluor-fenil-ecetsav (gyártó cég: ALDRICH CHEMICAL) és (a 9. példa 1. lépése szerinti) 17,3 g 2-bróm-1-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etanon 200 ml acetonitrilben lévő oldatához szobahőmérsékleten lassan 20,2 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízzel hűtjük és 17,4 ml DBU-nel kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, 200 ml 1 mol/l koncentrációjú HCI-oldattal kezeljük, ezután a terméket EtOAc közeggel extraháljuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélbetét (szinterezett üvegtölcsér) tetejére helyezve az eluálást 75 térfogat%-os EtOAc/hexán eleggyel folytatjuk le. Az oldószer elpárologtatósa
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
- 97 és etil-acetátban történő eldörzsölés után 10 g cím szerinti terméket kapunk.
A C17H12F2O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | S% | |
| számított: | 58,28 | 3,45 | 9,15 |
| mért: | 58,02 | 3,51 | 9,35 |
| 17. példa | |||
| 3-(2,6-Difluor-fenil)-4- | [4-(metil-szulfonil)-fenil] | -2-(5H) | |
| -furanon | |||
| A C17H12F2O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis: | |||
| C% | H% | S% | |
| számított: | 58,28 | 3,45 | 9,15 |
| mért: | 58,18 | 3,50 | 9,44 |
| 18. példa | |||
| 3-(2,5-Difluor-fenil)-4- | [4-(metil-szulfonil)-fenil] | -2-(5H) | |
| -furanon | |||
| A C17H12F2O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis: | |||
| C% | H% | S% | |
| számított: | 58,28 | 3,45 | 9,15 |
| mért: | 58,89 | 3,51 | 9,11 |
| 19. példa | |||
| 3-(3,5-Difluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil] | -2-(5H) | ||
| -furanon | |||
| A C17H12F2O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis: | |||
| C% | H% | S% | |
| számított: | 58,28 | 3,45 | 9,15 |
| mért: | 58,27 | 3,62 | 9,32 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · • · · · • · · · · · · * ·
- 98 20. példa
3-(4-Brőm-fenil)-4-[4-(met il-szu lfonil)-fenil]-2-(5H)-f urá non
A C17H13BrO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | S% | |
| számított: | 51,94 | 3,33 | 8,16 |
| mért: | 51,76 | 3,42 | 8,21 |
| 21. példa |
3-(4-Klór-fenil)-4-[4-(meti l-szulfoni l)-fenil]-2-(5H)-f uránon
A NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d),
7,35 (4H, m), 5,16 (2H, s), 3,06 (3H, s).
22. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C18H16O5S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | S% | |
| számított: | 62,78 | 4,68 | 9,31 |
| mért: | 62,75 | 4,72 | 9,39 |
| 23. példa |
3-(Fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furánon előállítása
27,4 g (201 mmol) fenil-ecetsav és 60 g (216 mmol, 1,075 ekvivalens) 9. példa 1. lépése szerint előállított 2-bróm-1-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etanon 630 ml acetonitrilben lévő oldatához 25 °C hőmérsékleten 30,8 ml (1;1 ekvivalens) trietil-amint adunk részletekben. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az elegy83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 • · · · · · · • ·· ·*· · ··· • ·« - ·· ····· «· ·· ··· · ·
- 99 hez lassan 60,1 ml (3 ekvivalens) DBU-t adunk. A jeges fürdőben történő 20 perc időtartamú keverés után a reakció teljesen lejátszódik, ekkor az elegyet 1 mol/l koncentrációjú HCI-oldattal megsavanyítjuk (a sötétbarna szín sárgára változik). Ekkor
2,4 I jeges vizet adunk az elegyhez, néhány percen át keverjük, majd a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk (ennek során 64 g nyers, nedves terméket kapunk). A szilárd anyagot 750 ml (vízmentes MgSO4 fölött szárított és szűrt) diklór-metánban oldjuk, majd 300 g szilikagélt adunk hozzá. Az oldószert közel száraz állapot elérésig elpárologtatjuk (a szilikagél kissé ragadós), majd a maradékot szilikagélbetét (szinterezett üvegtölcsér) tetejére helyezzük és 10 térfogat%-os EtOAc/CH2CI2 eluálószerrel kezeljük. Az oldószer elpárologtatósa és etil-acetátban történő eldörzsölés után 36,6 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 58%).
A C17H14O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | S% | |
| számított: | 64,95 | 4,49 | 10,20 |
| mért: | 64,63 | 4,65 | 10,44 |
| 24. példa |
3-(2-Kló r-fen il)-4-[4-(metil-szulfo ni I)-f e n i I]-2 - (5 H)-f uránon
A C17H13CIO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | S% | |
| számított: | 58,54 | 3,76 | 9,19 |
| mért: | 58,59 | 3,80 | 9,37 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
- 100 25. példa
3-(2-Bróm-4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H12BrFO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 49,75 | 2,93 |
| mért: | 49,75 | 3,01 |
| 26. példa |
3-(2-Bróm-4-klór-fenil)-4-[4-(metil-s’zulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon 1H NMR (300 MHz, aceton-d6): δ 7,95 (2H, d), 7,85 (1H, d),
7,63 (2H, dd), 7,55 (1 H, dd), 7,45 (1 H, d), 5,50 (2H, s), 3,15 (3H, s).
27. példa
3-(4-Klór-2-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon ’H NMR (300 MHz, aceton-d6): δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,50-7,30 (3H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
28. példa
3-(3-Bróm-4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H12BrFO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 49,75 | 2,93 |
| mért: | 49,44 | 2,98 |
| 29. példa |
3-(3-Klór-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H13CIO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
101
| C% | H% | |
| számított: | 58,54 | 3,76 |
| mért: | 58,29 | 3,76 |
| 30. példa | ||
| 3-(2-Klőr-4-fluor-fenil)· | •4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2- | |
| -(5H)-furanon | ||
| A C17H12CIFO4 | S összegképletre vonatkozó elemanalízis: | |
| C% | H% | |
| számított: | 55,67 | 3,30 |
| mért: | 55,67 | 3,26 |
31. példa
3-(2,4-D i klór-fenil)-4-[4-(meti l-szulfoni I )-f e n i I]-2-(5 H )-
| -furanon | ||
| A C17H12CI2O4 | S összegképletre | vonatkozó elemanalízis: |
| C% | H% S% | |
| számított: | 53,28 | 3,16 8,37 |
| mért: | 52,89 | 3,23 8,58 |
| 32. példa |
3-(3,4-Diklór-fenil)-4-[4-(metil»szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H12CI2O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | S% | |
| számított: | 53,28 | 3,16 | 8,37 |
| mért: | 53,07 | 3,32 | 8,51 |
| 33. példa |
3-(2,6-Diklór-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H12CI2O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
102
| C% | H% | S% | |
| számított: | 53,28 | 3,16 | 8,37 |
| mért: | 52,99 | 3,22 | 8,54 |
| 34. példa |
3-(3-Klór-4-fluor-f eni 1)-4-(4-( metil-szulfo n il)-fenil]-2-(5H)-furanon 1H NMR (300 MHz, aceton-d6): δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d),
7,60 (1H,d), 7,25-7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
35. példa
3-(4-Trifluor-metil-fenil)-4-[4-(meti l-szulfoni l)-f eni l]-2-(5H)-furanon 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,10 (2H, d), 7,82-7,93 (4H, m),
7,75 (2H, d), 5,55 (2H, s), 3,30 (3H, s). .
36. példa
3-(3-Fluor-4-metoxi-fenil)-4-[4-(meti l-szulfoni l)-f eni l]-2-(5H)-furanon
A C18H15FO5S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 59,66 | 4,17 |
| mért: | 59,92 | 4,37 |
| 37. példa | ||
| 3-(3-Klór-4- | metoxi-fenil)· | 4-[4-(metil-szulfonil)-fenil] |
| -(5H)-furanon | ||
| A C18H15CIO5S összegképletre vonatkozó ‘elemanalízis: | ||
| C% | H% | |
| számított: | 57,07 | 3,99 |
| mért: | 57,29 | 4,15 |
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875 ···· ·· ···· ·· · ·· ·· · ί β · 9 ··· · ··* . . · · · · ···· ·· ·· ··· * *
- 103 38. példa
3-(3-Bróm-4-metoxi-f eni 1)-4-(4-( met il-szulfoni l)-fe ni I]-2-(5H)-furanon
A C18H15BrO5S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 51,08 | 3,57 |
| mért: | 51,38 | 3,62 |
| 39. példa |
3-(2-Fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-f uránon
A C17H13FO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 61,44 | 3,94 |
| mért: | 61,13 | 3,85 |
| 40. példa |
3-(4-Metil-tio-fenil)-4-(4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon 1H NMR (300 MHz, aceton-d6): δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d),
7,35 (2H, d), 7,25 (2H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,55 (3H, s).
41. példa
3-(3-Fluor-feni 1)-4-(4-( met il-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-f uránon 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d),
7,35 (1H,m), 7,12 (3H,m), 5,18 (2H, s), 3,06 (3H, s).
42. példa
3-(2-Klór-6-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
83977-2037/VO/LZs
P96 01875 • «· Μ· · ··· « ·· * · · ····· • » β · ··· * *
- 104 ’Η NMR (300 MHz, aceton-d6): δ 8,0 (2Η, d), 7,70 (2Η, d), 7,55-7,65 (1Η, m), 7,40 (1Η, d), 7,30 (1H, m), 5,60 (2H, s),
3,15 (3H, s).
43. példa
3-(3-Bróm-4-meti!-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C18H15BrO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 53,08 | 3,71 |
| mért: | 53,06 | 3,83 |
| 44. példa | ||
| 3-(4-Bróm-2 | :-fluor-fenil)-4- | [4-(metil-szulfonil)-fenil] |
| -(5H)-furanon | ||
| A C17H12BrFO4S | összegképletre vonatkozó elemanalízis: | |
| C% | H% | |
| számított: | 49,65 | 2,94 |
| mért: | 49,76 | 3,00 |
45. példa
3-(3,4-Dibróm-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)furanon 1H NMR (300 MHz, aceton-d6): δ 8,0 (2H, d), 7,80 (1H, d),
7,55 (3H, m), 7,25 (1H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (sH, s).
46. példa
3-(4-Klór-3-f luor-f eni l)-4-[4-(m éti l-szulfoni l)-fe ni l]-2-(5H)-furanon
A C17H12CIFO4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 55,67 | 3,30 |
| mért: | 55,45 | 3,30 |
83977-2037/VO/LZs
P96 01875
105
47. példa
3-(4-Bróm-3-fIuor-fenil)-4-[4-(meti l-szu Ifon il)-fenil]-2 (5H)-furanon
| A C17H12BrFO4S2 összegképletre vonatkozó | elemanalízis: S% | |
| C% | H% | |
| számított: 49,66 | 2,94 | 7,80 |
| mért: 49,79 | 3,01 | 7,51 |
48. példa
3-(4-Bróm-2-klór-fen il)-4-[4-(meti l-szu lfonil)-fenil]-2-
| -(5H)-furanon | ||
| A C17H12BrCIO4S összegképletre | vonatkozó elemanal | lízis: |
| C% | H% | S% |
| számított: 47,74 | 2,83 | 7,50 |
| mért: 47,92 | 2,84 | 7,42 |
| 49. példa |
3-(2- Nafti l)-4-[4-(meti l-szu Ifon il)-fen il]-2-(5H)-f ura non
A C2iH16O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | |
| számított: | 69,22 | 4,43 |
| mért: | 69,22 | 4,46 |
| 50. példa | ||
| 3-(7-Kinol | lin i I) - 4-[4-( m e t i | l-szu Ifon il)-fenil]-2-(5H)-f ura |
| non előállítása | ||
| A C20H15NO4S összegképletre | vonatkozó elemanalízis: | |
| C% | H% N% | |
| számított: | 65,74 | 4,14 3,83 |
| mért: | 65,34 | 4,40 3,80 |
Tömegspektrometriás adatok (DCI, CH4) számított M + : 365, mértM + + 1: 366.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
106
51. példa
3-(3,4-Diklór-fenil)-4-[4-(amino-szu Ifon il)-fenil]-2-(5 Η )-furanon 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (3H, dm), 7,60 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 6,70 (1H, bs), 5,38 (2H, s).
52. példa
3-(3,4-Difluor-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (2H, dd), 7,30-7,45 (2H, m), 7,22 (1H, m), 6,68 (2H, bs), 5,37 (2H, s).
53. példa
3-(3-Klór-4-metoxi-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H14CINO5S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 53,76 | 3,72 | 3,69 |
| mért: | 53,32 | 3,84 | 3,59 |
Tömegspektrometriás adatok (DCI, CH4) számított M + : 379, mért M + + 1: 380.
54. példa
3-(3-Bróm-4-metoxi-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon
A C17H14BrNO5S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 48,13 | 3,33 | 3,30 |
| mért: | 48,26 | 3,40 | 3,28 |
| Tömegspektrometriás | adatok (DCI, CH4) | számított M + : |
mért M + + 1: 424.
83977-2037/VO/LZs
P 96 01875
Claims (16)
- - 107 Szabadalmi igénypontok1. Az alábbi csoportból választott vegyület:(a) 3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (b) 3-(3,4-difluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (c) 3-(2,6-difluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (d) 3-(2,5-difluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (e) 3-(3,5-difluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (f) 3-(4-bróm-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (g) 3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (h) 3-(fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (i) 3-(2-klór-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (j) 3-(2-bróm-4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (k) 3-(2-bróm-4-klór-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (l) 3-(4-klór-2-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (m) 3-(3-bróm-4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (n) 3-(3-klór-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (o) 3-(2-klór-4-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)83977-2037/VO/LZsP 96 01875 • · · · · · · • ······ · · · • ·· « ·« ····· χ ·····«·*- 108 k, -furanon, (p) 3-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(m éti l-szu lfonil)-feni l]-2-(5H)--furanon, (q) 3-(3,4-diklór-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (r) 3-(2,6-diklór-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (s) 3-(3-klór-4-fIuor-feni 1)-4-(4-(m éti l-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (t) 3-(4-trifluor-metil-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (u) 3-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-[4-(meti l-szu Ifoni I )-fe ni l]-2--(5H)-furanon, (v) 3-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2--(5H)-furanon, (w) 3-( 3-bróm-4-metoxi-f eni 1)-4-(4-( m etil-szu Ifoni I)-f e ni l]-2--(5H)-furanon, (x) 3-(2-f luor-f enil )-4-[4-(m etil-szu Ifoni I )-fen i l]-2-(5H )--furanon, (y) 3-(4-metil-tio-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (z) 3-(3-fluor-f eni 1)-4-(4-(metil-sz ulfonil)-fenil]-2-(5H)--furanon, (aa) 3-(2-klór-6-fluor-feni 1)-4-(4-(metiI-szulfoniI)-feniI]-2-(5H)-furanon, (bb) 3-(3-bróm-4-metil-fenil)-4-[4-(metil-szuIfoniI)-feniI]-2-(5H)-furanon, (cc) 3-(4-bróm-2-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)83977-2037/VO/LZsP 96 01875 • · · · · · · • 0« 00« 0 000 • ·· · 0« 00·«· fc ·· ·······- 109 -furanon, c' (dd) 3-(3,4-dibróm-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H),·-furanon, (ee) 3-(4-klór-3-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (ff) 3-(4-bróm-3-fluor-fenil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (gg) 3-(4-bróm-2-klór-fenil)-4-[4-(metil-szulfoníl)-fenil]-2-(5H)-furanon, (hh) 3-(2-naftil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (ii) 3-(7-kinolinil)-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (jj) 3-(3,4-diklór-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (kk) 3-(3,4-difluor-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (II) 3-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon és (mm) 3-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, (nn) 5,5-dimetil-3-(3-fluor-fenil)-4-[(4-metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon, vagy azok gyógyászati sója.
- 2. A (T1) - (T6) képletű vegyületek közül választott vegyület.
- 3. A (T7) - (T32) képletű vegyületek közül választott vegyület vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.
- 4. Az 1. igénypont szerinti 3-(3,4-difluor-fenil)-4-[4-(me- til-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon vagy gyógyászatilag elfogad83977-2037/VO/LZsP 96 01875110 ható sója.
- 5. Az 1. igénypont szerinti 3-fenil-4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
- 6. A 3. igénypont szerinti, a (T11) és (T14) - (T32) képletű vegyületek közül választott vegyület.
- 7. Az 1. igénypont szerinti 5,5-dimetil-3-(3-fluor-fenil)-4-[4(metil-szulfonil)-fenil]-2-(5H)-furanon.
- 8. Gyógyászati készítmény nem-szteroid gyulladásgátló szerrel való kezelésre érzékeny gyulladásos betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület nem-toxikus, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett.
- 9. Gyógyászati készítmény ciklooxigenáz által közvetített, COX-1-hez képest COX-2-t szelektív módon gátló hatóanyaggal előnyösen kezelt betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület nem-toxikus, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett.
- 10. Az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag elfogadható sója.
- 11. Az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója ciklooxigenáz által közvetített, COX-1-hez képest COX-2-t szelektív módon gátló hatóanyaggal előnyösen kezelt betegség kezelésében való alkalmazásra.
- 12. Az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója nem-szteroid gyulladásgátló szerrel történő kezelésre érzékeny gyulladásos betegség83977-2037/VO/LZsP 96 01875 kezelésében való alkalmazásra.• · ·· ·*· ·· ··· <· · • · · • ····111
- 13. Az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása nem-szteroid gyulladásgátló szerrel történő kezelésre érzékeny gyulladásos betegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
- 14. Az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása ciklooxigenáz által közvetített, C0X-1-hez képest COX-2-t szelektív módon gátló hatóanyaggal előnyösen kezelt betegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
- 15. Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának elfogadható, nem-toxikus, gyulladásgátló mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett.
- 16. COX-2-t szelektív módon gátló gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának elfogadható, nem-toxikus, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/179,467 US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1994-01-10 | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601875D0 HU9601875D0 (en) | 1996-09-30 |
| HUT74986A true HUT74986A (en) | 1997-03-28 |
Family
ID=22656713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601875A HUT74986A (en) | 1994-01-10 | 1994-12-19 | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0739340A1 (hu) |
| JP (1) | JP2788677B2 (hu) |
| CN (1) | CN1143365A (hu) |
| AU (1) | AU1269495A (hu) |
| BG (1) | BG63082B1 (hu) |
| BR (1) | BR9408478A (hu) |
| CA (1) | CA2180651A1 (hu) |
| FI (1) | FI108792B (hu) |
| HU (1) | HUT74986A (hu) |
| NO (1) | NO960393L (hu) |
| SG (1) | SG43841A1 (hu) |
| WO (1) | WO1995018799A1 (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU715676B2 (en) * | 1993-03-12 | 2000-02-10 | Merck Frosst Canada & Co. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9420616D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Merck Sharp & Dohme | Method, compositions and use |
| US5840746A (en) * | 1993-06-24 | 1998-11-24 | Merck Frosst Canada, Inc. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5585504A (en) * | 1994-09-16 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge |
| US6593361B2 (en) | 1995-07-19 | 2003-07-15 | Merck & Co Inc | Method of treating colonic adenomas |
| WO1997003667A1 (en) * | 1995-07-19 | 1997-02-06 | Merck & Co., Inc. | Method of treating colonic adenomas |
| US5968974A (en) | 1995-07-19 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Method of treating colonic adenomas |
| AU775030B2 (en) * | 1996-05-17 | 2004-07-15 | Merck Frosst Company | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
| CA2254061C (en) * | 1996-05-17 | 2003-12-02 | Merck & Co., Inc. | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
| GB9615867D0 (en) * | 1996-07-03 | 1996-09-11 | Merck & Co Inc | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| US5939069A (en) * | 1996-08-23 | 1999-08-17 | University Of Florida | Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions |
| AU738727B2 (en) * | 1997-03-14 | 2001-09-27 | Merck Frosst Canada Ltd. | Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| US6004960A (en) * | 1997-03-14 | 1999-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| ATE231504T1 (de) * | 1997-04-11 | 2003-02-15 | Grelan Pharmaceutical Co | Pyrazolderivate und sie enthaltende cox- inhibitoren |
| WO1998051667A1 (fr) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'indole et derives de mono- et diazaindole |
| EP1369421B1 (en) | 1997-09-05 | 2004-11-03 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2,3-Diaryl-pyrazolo[1,5-B]pyridazine derivatives |
| US6887893B1 (en) | 1997-12-24 | 2005-05-03 | Sankyo Company, Limited | Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| WO2001056596A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Children's Hospital Research Foundation | Use of lysosomal acid lipase for treating atherosclerosis and related diseases |
| US6465509B2 (en) * | 2000-06-30 | 2002-10-15 | Merck Frosst Canada & Co. | Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| DE10133665A1 (de) * | 2001-07-11 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
| PT3072978T (pt) | 2002-05-09 | 2018-10-15 | Brigham & Womens Hospital Inc | 1l1rl-1 como um marcador de doença cardiovascular |
| WO2004002409A2 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| PL2384753T3 (pl) | 2003-08-29 | 2016-09-30 | Pochodne hydantoiny jako inhibitory martwicy komórkowej | |
| KR20050051729A (ko) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | 일양약품주식회사 | 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의제조방법 |
| DE102004027912A1 (de) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclopenten-Verbindungen |
| CA2624601C (en) | 2004-10-06 | 2018-07-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| US7521435B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-04-21 | Pharma Diagnostics, N.V. | Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same |
| JP2008545742A (ja) | 2005-05-31 | 2008-12-18 | マイラン ラボラトリーズ インク． | ネビボロールを含む組成物 |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| CN107085113B (zh) | 2006-03-15 | 2020-07-17 | 布赖汉姆妇女医院有限公司 | 凝溶胶蛋白诊断和治疗炎性疾病的用途 |
| CA2659082A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| AU2008242764B2 (en) | 2007-04-18 | 2013-10-24 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
| EP2531163A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis |
| SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| TWI601714B (zh) | 2012-05-11 | 2017-10-11 | 重植治療公司 | 隱花色素調節劑之含咔唑磺醯胺類 |
| JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| CA3113025A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Modernatx, Inc. | Peg lipids and uses thereof |
| WO2020061295A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Modernatx, Inc. | High-purity peg lipids and uses thereof |
| KR20210124188A (ko) | 2018-11-21 | 2021-10-14 | 트루모 파마슈티칼스, 인크. | 정제된 형태의 로페콕시브, 제조 및 사용 방법 |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0388909A3 (en) * | 1989-03-22 | 1991-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JPH05506215A (ja) * | 1990-04-17 | 1993-09-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン |
| GB9012936D0 (en) * | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| ATE160345T1 (de) * | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| CA2165567A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Kent Alan Berryman | Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelien antagonists |
-
1994
- 1994-12-19 EP EP95903727A patent/EP0739340A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-19 CN CN94195045A patent/CN1143365A/zh active Pending
- 1994-12-19 WO PCT/CA1994/000688 patent/WO1995018799A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-19 CA CA002180651A patent/CA2180651A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 AU AU12694/95A patent/AU1269495A/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 BR BR9408478A patent/BR9408478A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 HU HU9601875A patent/HUT74986A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 SG SG1996002006A patent/SG43841A1/en unknown
- 1994-12-19 JP JP7518234A patent/JP2788677B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-30 NO NO960393A patent/NO960393L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-02-12 BG BG100350A patent/BG63082B1/bg unknown
- 1996-07-09 FI FI962800A patent/FI108792B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG63082B1 (bg) | 2001-03-30 |
| BR9408478A (pt) | 1997-08-26 |
| FI962800A (fi) | 1996-09-06 |
| NO960393L (no) | 1996-07-09 |
| FI108792B (fi) | 2002-03-28 |
| CN1143365A (zh) | 1997-02-19 |
| SG43841A1 (en) | 1997-11-14 |
| NO960393D0 (no) | 1996-01-30 |
| EP0739340A1 (en) | 1996-10-30 |
| WO1995018799A1 (en) | 1995-07-13 |
| HU9601875D0 (en) | 1996-09-30 |
| FI962800A0 (fi) | 1996-07-09 |
| JPH09506631A (ja) | 1997-06-30 |
| CA2180651A1 (en) | 1995-07-13 |
| BG100350A (bg) | 1996-12-31 |
| AU1269495A (en) | 1995-08-01 |
| JP2788677B2 (ja) | 1998-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74986A (en) | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them | |
| RU2131423C1 (ru) | Дизамещенные фураноны, тиазолы и пентеноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| EP0778834B1 (en) | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
| US5840746A (en) | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| EP0699192A1 (en) | Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation | |
| HU222785B1 (hu) | A ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzimet gátló (metil-szulfonil)-fenil-2-(5H)-furanon-származékok és alkalmazásuk | |
| US6486194B2 (en) | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| EP0889878A1 (en) | Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors | |
| JP3490406B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: MERCK FROSST CANADA & CO., CA |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK FROSST COMPANY, CA Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK FROSST CANADA INC., CA; MERCK FROSST CANADA & CO., CA |
|
| FC4A | Lapse of provisional application due to refusal |