PL99354B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych Download PDF

Info

Publication number
PL99354B1
PL99354B1 PL1970187953A PL18795370A PL99354B1 PL 99354 B1 PL99354 B1 PL 99354B1 PL 1970187953 A PL1970187953 A PL 1970187953A PL 18795370 A PL18795370 A PL 18795370A PL 99354 B1 PL99354 B1 PL 99354B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
free
compound
Prior art date
Application number
PL1970187953A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL99354B1 publication Critical patent/PL99354B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwa¬ sów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym grupa AN oznacza dwucykliczna grupe alke- nylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentual¬ nie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wol¬ ne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hy¬ droksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketono¬ we, Ph oznacza reszta fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród ta¬ kich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfiko- wana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitro¬ wa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, niz¬ sza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyj¬ nie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cy- janowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilo- karbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, gru¬ pa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualki- losulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylo- wa, cyMoalkiloniskoalkilowa lub cykloalkenylo-nis- koalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz nietoksycznych farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i prze- ciwgrzybicze i mozna je w prosty sposób przepro¬ wadzac w odpowiednie farmakologicznie czynne zwiazki.Okreslenie „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwlaszcza nie wiecej jak 4 atomy wegla.Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- -butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylowa, III-rzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad gru¬ pa winylowa, allilowa, metyloallilowa, 3-butenylo- wa albo 1-pentenylowa.Grupa cykloalkilowa albo grupa cykloalkenylo- wa zawiera korzystnie 3—7 czlonów pierscienio¬ wych i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Reszta¬ mi takimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, 2-cyklopropenylowa, 1—, 2— albo 3-cyklopentenylowa lub 1—, 2— albo 3-cyklo- heksenylowa, które moga zawierac do 4, korzyst¬ nie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy metylowe.Reszte cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke- nylo-niskoalkilowa jest jedna z poprzednio wymie- 99 3543 99 354 4 nionych nizszych grup alkilowych zawierajaca ko¬ rzystnie do 4 atomów wegla, zwiazana w dowol¬ nym polozeniu, korzystnie przy koncowym atomie wegla z jedna z wymienionych grup cykloalkilo- wych lub cykloalkenylowych; takimi resztami sa na przyklad grupy cyklopropylometylowa, 2-cyklo- pentyloetylowa lub 3-cyklopentenylometylowa.Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa AN w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlasz¬ cza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozostalych polozeniach jeden lub kilka, korzyst¬ nie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na ^jgrzyklad jak nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzednio wymienione, wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkap- I tanowe, jak grupy niskoalkoksylowe, na przyklad I metokByiówa, etotysylowa, n-propoksylowa, izopro- LjJOksjdpwa^J n-buioksylowa lub izobutoksylowa, grupy niskoalkiiómerkaptanowe, na przyklad gru¬ py metylomerkaptanowe lub etylomerkaptanowe albo atomy chlorowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy trójfluorometylowe, grupy nitro¬ we, grupy aminowe, korzystnie dwuniskoalkilo- aminowe, na przyklad dwumetyloaminowe, N-ety- lo-N-metyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n- -propyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, dwu- -n-butytoaminowa lub dwuizobutyloaminowa, gru¬ py niskoalkenyloaminowe, na przyklad pirolidyno- wa, piperydynowa, pirolinowa i piperydeinowa, oraz monoazo-, monooksa- lub monotioalkileno- aminowe, na przyklad grupy piperazynowe, 4-nis- koalkilopiperazynowe, morfolinowe lub tiomorfo- linowe albo niskoalkanoiloaminowe, na przyklad grupy acetyloaminowe lub trójmetyloacetyloamino- we, jak i ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy karboksylowe, jak grupa karbometoksylowa lub karboetoksylowa, ewentualnie na przyklad grupy karbamoilowe podstawione przy azocie resz¬ tami niskoalkilowymi, jak dwuniskoalkilokarbamo- ilowa, na przyklad grupy dwumetylokarbamoilowe albo grupy cyjanowe, niskoalkilosulfonylowe, na przyklad grupy metylosulfonylowe lub etylosulf6- nylowe, albo ewentualnie funkcyjnie zmodyfiko¬ wane grupy sulfonowe, jak ewentualnie N-podsta- wione grupy sulfamylowe, na przyklad dwunisko- alkilosulfamylowe, jak dwumetylosulfamylowa.Reszta Ph oznacza w szczególnosci grupy 1,3-fe- nylenowe lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkilo)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (niiskoalkoksy)-l,3- lub -1,4-feny- lenowe, {jedno lub dwuchlorowco)-l,3- lub -1,4-fe¬ nylenowe, (trójfluorometylo)-l,3- albo -1,4-fenyle¬ nowe, (nitro)-l,3- albo -1,4-fenylenowe, (amino)-l,3- albo -1,4-fenylenowe, (dwuniskoalkiloamino)-l,3- albo -1,4-fenylenowe albo (niskoalkilenoamino)-l,3- lub -1,4-fenylenowe.Dwucykliczna grupa alkilenoaminowa jest zwla¬ szcza odpowiednia 5—6 czlonowa reszta pierscienio¬ wa zawierajaca w czesci cyklicznej 1—3 wiazania podwójne, ewentualnie podstawiona nizej wymie¬ nionymi podstawnikami. Reszta ta jest przede wszystkim reszta benzenoalkenylenoaminowa albo odpowiednia reszta dwuwodoro- lub czterowodo- ro-benzeno-alkenylenoaminowa, w której czesc al- kenylenoaminowa zawiera 5—6 czlonów w piers¬ cieniu i która ewentualnie w czesci aromatycznej, jak na przyklad w reszcie fenylenowej Ph, moze byc podstawiona zwlaszcza przez nizsze grupy al¬ kilowe, wolne, zeteryfikowane lub' zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, na przy¬ klad nizsze grupy alkoksylowe lub nizsze grupy alkanoilowe, jak równiez przez atomy chlorowca, a w czesci alifatycznej równiez przez grupy keto¬ nowe i tionowe. Takimi grupami sa na przyklad io grupy: 1-indolinylowa, 2-izoindolinylowa, 1,2,3,4- -tetrahydro-1-chinolinylowa lub l,2,3y4-tetrahydro- -2-izochinolinylowa, jak równiez 4,5,6,7-tetrahydro- -1-indolinylowa, 4,5,6,7-tetrahydro-2-izoindolinylo¬ wa, 4,7-dwuwodoro-1-indolinylowa, 4,7-dwuwodo- ro-2-izoindolinylowa, 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-l-chi- nolinylowa, l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-2-izochinolinylo wa, 1,2,3,4,5,8-heksahydro-l-chinolinylowa lub 1,2, 3,4,5,8-heksahydro-2-izochinolinylowa, które ewen¬ tualnie moga zostac podstawione.Nizszymi estrami alkilowymi, zwlaszcza stoso¬ wanymi w farmacji, sa nietoksyczne estry mety¬ lowe lub etylowe. Solami sa na przyklad sole amo¬ nowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne.Z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869 zna- ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksy- lowyich, w których rodnik fenylowy podstawiony jest monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wy¬ kazuja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja o wiele lepsze wlasnosci prze¬ ciwzapalne a ponadto wykazuja dzialanie przeciw- grzybicze.Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciw- 85 zapalne mozna wykazac w badaniach przeprowa¬ dzanych na zwierzetach doswiadczalnych, korzyst¬ nie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej w badaniach in vitro. Na przyklad w opisa¬ nej przez Wintera et al., Proc. Soc. Exptl.Biol.a. 40 Med., Bd 111, s 544 (1962) metodzie doswiadczalnej badania wlasnosci przeciwzapalnych, stosowano zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w postaci roztworów wodnych lub zawiesin, zawie¬ rajacych na przyklad karboksymetyloceluloze, albo 45 glikol polietylenowy, jako srodki ulatwiajace roz¬ puszczanie. W badaniach przeprowadzonych na do¬ roslych szczurach obu plci zwiazki te wprowadza¬ no sonda zoladkowa w dawkach dziennych wyno¬ szacych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzyst- so nie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg. Po uplywie okolo godziny w lewa tylna lapke zwie¬ rzecia doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml l°/o zawiesiny karrageniny w wodnym roztworze soli 55 fizjologicznej. Po 3-^4 godzinach porównywano* objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lap z prawa tylna lapa. Róznice miedzy obydwoma, konczynami porównywano z róznica u zwierzat kon¬ trolnych, przy czym porównanie to stanowilo miare 60 dzialania przeciwzapalnego badanych zwiazków.Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III otrzymane wedlug wynalazku i znany z belgijskie¬ go opisu patentowego nr 705 869 zwiazek IV: I kwas a-[3-chlaro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny-~ es lo]-propionowy5 99 354 6 II kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy III kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy IV kwas a-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowy Tablica Zwiazek I n ni IV ED40 (mg/kg) 6,6 1,3 4,2 65,0 LD50 (mg/kg) 708,9 67,64 448,13 431 Wskaznik terape- ., utyczny 127 44,3 107 6,2 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co dowodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przewyzszaja pod wzgledem dzialania przeciwzapalnego znany zwiazek porównawczy IV.Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit.J. Pharmacol. Chemother., Bd. 21, s 126 (1963), te¬ stu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczu¬ ry uczulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml !•/• wodnej zawiesiny karrageniny wstrzy¬ kiwanej do wszystkich 4 lap zwierzecia. Po uply¬ wie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierzecia 0,1 ml lVo zawiesiny Mycobacterium bu- tyricum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczal¬ ne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprzednio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczu¬ ry wazono raz w tygodniu i ustalano trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich Jiczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.Dzialanie przeciwgrzybiicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniowej, przy szcze¬ pach grzyba na przyklad Trichophyton, Microspo¬ rum lub Epidermophyton, jak Trichophyton men- tagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum lub Epidermophyton floocosum. Dzialanie przeciw- grzybicze mozna równiez wykazac w badaniach in vivo na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J.Invest.Derm., Bd.25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z 10-dniowej hodo¬ wli na agarze Sabouraud. Dzialanie 0,5—2% roz¬ tworami lub masciami zawierajacymi substancje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie czasu pobiera sie siersc i czesci skóry z 5 róznych miejsc powierzchni zakazonej i inkubuje subhodowle na jlytkach z agarem odpowiednim do hodowli drob¬ noustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badania rozwoju hodowli.Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, podobnie jak i Siegmunda i innych wedlug Proc.JSoc.Exptl.Biol.Med., Bd 95, s. 729 (1957), przy po¬ dawaniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05—0,2 g/kg/dzien.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiozym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych.Zwiazki te mozna równiez stosowac jako pro¬ dukty posrednie do wytwarzania innych, farmako¬ logicznie czynnych i cennych polaczen.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym AN , Ph, RiRi maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, R i Rx maja wyzej poda¬ ne znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze AN -Y^ w którym AN ma wyzej po¬ dane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli X2 i Yx oznacza atom wodoru lub grupe metaliczna, a drugi lub reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylo¬ wa, i/lub otrzymany zwiazek w postaci estru albo soli zawierajacy wodór w pozycji a poddaje sie metalizacji, a nastepnie reakcji z reaktywnym es- trem alkoholu o wzorze Rx—OH, i/lub otrzymany zwiazek chlorowcuje sie w aromatycznej reszcie oznaczonej symbolem Ph, i/lub, jesli to pozadane, otrzymany zwiazek, w ramach podanej definicji dla zwiazku koncowego, przeksztalca sie w inny zwiazek.Tak wiec w zwiezku wyjsciowym o wzorze 2, X2 moze oznaczac na przyklad atom wodoru, grupe metaliczna lub ewentualnie reaktywnie zestryfiko¬ wana grupe hydroksylowa, korzystnie atom meta¬ lu alkalicznego lub atom chlorowca. Odpowiedni zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna poddac reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze AN —Ylf przy czym we wzorach tych jeden z symboli X2 lub Y! ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metaliczna, na przy¬ klad lit lub sód, a drugi oznacza reaktywnie ze¬ stryfikowana grupe hydroksylowa, zwlaszcza atom fluoru lub atom chloru.Jezeli X2 oznacza atom wodoru, a Yx atom chlo¬ rowca, wówczas reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do reakcji Friedel-Craftsa, na przy¬ klad w obecnosci kwasu Lewisa albo w przypad¬ ku, gdy Yx oznacza grupe hydroksylowa, w obec¬ nosci srodka zasadowego, na przyklad wodorotlen¬ ku potasowego. Jezeli X2 oznacza grupe hydroksy¬ lowa albo grupe niskoalkanoiloksylowa wówczas re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka odwadniajacego lub odwodorniajacego, jak kwasu mineralnego albo jego soli, na przyklad kwasu sol¬ nego, siarczynu amonowego lub kwasnego siarczy¬ nu sodowego, aktywowanego tlenku glinu, niklu Raney'a albo palladu osadzonego na weglu.Otrzymane zwiajzki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad mozna otrzymane wolne kwasy estryfikowac przy uzyciu alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodo¬ rowego, siarkowego, benzenosulfonowego lub p-to- luenosulfonowego, podobnie jak i dwucykloheksy- lokarbodwuimidu albo polaczen dwuazowych, moz- ,35 40 45 50 55 007. 9$ 354 8 na równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca odpo¬ wiednich srodków halogenujacych, jak halogenku tionylu, na przyklad chlorku tionylu, halogenku lub tlenohalogenku fosforu, na przyklad chlorku lub tlenochlorku fosforu.Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowa¬ dzic w inne estry dzialajac alkoholami w obecnosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiazków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez we¬ glanami metali alkalicznych lub alkoholanami me¬ tali alkalicznych.Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe.* W dwu- cyklicznej reszcie AN nie zawierajacej grupy ketonowej mozna takie grupy przez utlenienie, na przyklad tlenem (na przyklad tlenem z powietrza) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jedno lub obydwa polozenia sasiadu¬ jace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzy¬ muje sie z odpowiednich zwiazków aminowych od¬ powiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imido- we.Otrzymane estry lub sole, w których grupa Ri jest wodorem, mozna w polozeniu a wzgledem fun¬ kcyjnie zmodyfikowanej grupy karboksylowej pod¬ dac metalizacji, na przyklad dzialaniem metali al¬ kalicznych lub ich pochodnymi, jak organicznymi polaczeniami metali alkalicznych, na przyklad fe- nylkiem litowym albo trójfenylometylkiem sodo¬ wym albo wodorkiem metalu alkalicznego, jak wo¬ dorkiem sodu, amidami metali alkalicznych albo alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie pod¬ dac wymianie ze zdolnym do reakcji estrem alko¬ holu o wzorze Ri—OH jak i z odpowiednim halo¬ genkiem i w ten .sposób wprowadzic w polozenie a grupe organiczna Rj.Otrzymane zwiazki mozna poddac procesowi chlorowcowania w czesci aromatycznej Ph, na przy¬ klad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenków zelaza111, glinu, antymonu111 lub cynylV albo srodka chlorowcujacego, na przyklad kwasu chlo¬ rowodorowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo halogenku metalu alkalicznego, na przyklad chlo¬ ranu sodowego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlorku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorow- coimidu, na przyklad bromoimidu kwasu burszty¬ nowego albo bromoimidu kwasu ftalowego.Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do resz¬ ty aromatycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwa¬ su azotowego lub azotanów w warunkach kwas¬ nych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójfluo- rooctowego. W otrzymanym zwiazku nitrowym mo¬ zna grupa nitrowa zredukowac do grupy amino¬ wej dzialaniem katalitycznie aktywowanego wodo¬ ru lub chemicznych srodków redukujacych (wodo rem in statu nascendi).Redukcje jak i inne przeksztalcenia nalezy pro¬ wadzic tak, aby wytworzony zwiazek zawieral nie- nasycona grupe alkenylenoaminowa.Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa aminowa mozna poddac reakcji ze zdolnymi do reakcji estrami alkoholi lub glikoli oraz zdolnymi do reakcji pochodnymi funkcyjnymi kwasów, ta¬ kimi jak halogenki, na przyklad chlorki lub bez¬ wodniki i przeksztalcic w zwiazki zawierajace dru- gorzedowa, trzeciorzedowa lub czwartorzedowa grupe amonowa jak i grupy acyloaminowe. Otrzy¬ mane zwiazki z wolna grupa aminowa traktowane kwasem azotowym daja zwiazki dwuazoniowe, któ¬ re po reakcji Sandmeyera, na przyklad przez hy¬ drolize w wyzszych temperaturach, dzialaniem ha¬ logenków miedzi u lub cyjanku miedzi n, wzgled¬ nie nizszego alkanolu albo niskiego arylomerkapta- nu, korzystnie w warunkach obojetnych albo sla¬ bo zasadowych albo tez' slabo kwasnych, mozna przeprowadzic w odpowiednie hydroksy-, chlo- rowco-, cyjano-, niskoalkoksy wzglednie niskoalki- lomerkapto pochodne.W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac procesowi eteryfikacji fenolowe grupy hydro¬ ksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu odpo¬ wiednich fenolanów metali jak fenolanów metali al¬ kalicznych lub tiofenolanów metali alkalicznych i traktowaniu zdolnymi do reakcji estrami niskich alkanoli lub cykloalkanoli, jak halogenkami nisko- alkilowymi lub cykloalkilowymi, siarczanami lub sulfonianami niskoalkilowymi lub cykloalkilowy¬ mi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwu- azoalkanami. Otrzymane etery fenoli mozna roz¬ szczepiac na przyklad dzialaniem mocnych kwa¬ sów lub kwasnych soli, jak kwasu bromowodoro- wego i kwasu octowego oraz chlorowodorku piry¬ dyny. Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna od¬ wadniac, jak na przyklad poprzednio opisano.Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki na¬ sycone, na przyklad dzialaniem katalitycznie ak¬ tywnego wodoru lub redukujacymi srodkami che¬ micznymi (wodór in statu nascendi) eliminujac wiazania podwójne, na przyklad w grupie R^ W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac, ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie AN , mozna takie gru¬ py ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to znaczy wprowadzajac podwójne wiazanie, w spo¬ sób wyzej podany.Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez wymiane z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych. W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarko¬ wego lub kwasu octowego: do otrzymania odpo¬ wiedniego pH.; 40 45 50 55 609 99 354 Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przeprowa¬ dzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym lub przy uzyciu odpowiedniego wymieniacza jonowego i wyodrebnienie utworzonej soli i nastep¬ ne przeprowadzenie w sól addycyjna. Otrzymana kwasowa sól addycyjna mozna dzialaniem zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego, amoniaku lub wymieniacza jonowego, przeksztal¬ cic w wolny zwiazek.Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwasowe; na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicz¬ nych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siar¬ kowego, fosforowego, azotowego lub nadchlorowe¬ go, zwlaszcza karboksylowych albo sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, propionowego, bursztynowego, glikolowego, mle¬ kowego, jablkowego, winowego, cytrynowego, ben¬ zoesowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowego, 4- -hydroksybenzoesowego, salicylowego, aminosalicy- lowego, embonowego lub nikotynowwego, podobnie jak i metanosulfonowego, etanosulfonowego, hy- droetanosulfonowego, etylenosulfonowego, benzeno- sulfonowego, chlorowcobenzenosulfonowego, tolue- nosulfonowego, naftalenosulfonowego, sulfanilowego lub cykloheksylosulfaminowego.Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczy¬ szczania, jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli otrzymywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy no¬ wymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obej¬ muje zarówno sole jak i wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomeryczne mozna w zna¬ ny sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub kry¬ stalizacje i/lub chromatografie.Zwiazki recemiczne mozna rozdzielic na optycz¬ nie czynne izomery, na przyklad droga frakcjono¬ wanej krystalizacji, wydzielenie z mieszanin soli bedacych diastereoizomerami, na przyklad kwasem d- albo 1-winowym, albo d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina albo 1-cinchonidyna i ewentualnie wydzielic z soli wolne izomery optycz¬ ne.Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich które wobec skladników reakcji zachowuja sie obo¬ jetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i, jezeli zachodzi potrzeba, w obecnosci katalizatorów, srod¬ ków kondensujacych lub zobojetniajacych, w atmo¬ sferze gazu obojetnego na przyklad azotu, przy oziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Wynalzek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w którym jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie produkt posredni utworzony w jakimkolwiek sta¬ dium reakcji a nastepnie ewentualnie przeprowa¬ dza sie pozostale stadia reakcji, lub tez zwiazek wyjsciowy stosuje sie w postaci soli lub reaktyw¬ nych pochodnych.Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiaz¬ kami nowymi, to zwiazki te mozna wytwarzac izna- nymi metodami.Zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac ze zwiaz¬ ków wyjsciowych, w których zamiast grupy AN wystepuje reszta oznaczona symbolem X2 lub in¬ na grupa, która w latwy sposób daje sie prze¬ ksztalcic w reszte AN , na przyklad na drodze redukcji, korzystnie grupa nitrowa.Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mywane wedlug wyzej wymienionych metod moz¬ na równiez przeprowadzac jedne w drugie za po¬ moca metod opisancyh dla zwiazków koncowych.Zwiazki stosowane w farmakologii, a otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku, mozna stoso¬ wac na przyklad do wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych, zawierajacych skuteczna ilosc sub¬ stancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nie¬ organicznymi lub organicznymi, stalymi lub plyn¬ nymi stosowanymi w farmacji nosnikami odpo¬ wiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajeli¬ towego i miejscowego . Korzystnie stosuje sie tab¬ letki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace substan¬ cje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przy¬ klad laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarowymi, jak na przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearyniany magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo-glinowy, rózne ro¬ dzaje skrobi, jak z kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amyhom Marantae, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetyloce- lulozy i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyjne; barwniki, srod¬ ki zapachowe i slodzace. Preparaty do injekicji sa korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czopki i mascie przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub za¬ wierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emul¬ gujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bufory.Przytoczone preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanym sposobem, na przyklad konwencjonal¬ nym sposobem mieszania, granulowania wzglednie drazetkowania. Preparaty te zawieraja okolo 0,1% do okolo 75%, zwlaszcza do okolo 1% do okolo 50% substancji aktywnej oraz ewentualnie inne farmakologicznie cenne substancje.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 2,3 g estru etylo¬ wego kwasu a-(4-bromofenyló)-propionowego, 2,4 g izoindoliny i 30 ml dwumetylofórmamidu ogrze¬ wa sie w ciagu 24 godzin na lazni parowej a na¬ stepnie odparowuj pod "'zmniejszonym cisnieniem: 40 45 50 55 6011 99554 12 Pozostalosc dodaje sie do 20 ml wodnego roztworu etanolu i alkalizuje przez dodanie 1 g wodorotlenku sodowego. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie, roztwór wodny przemywa eterem etylowym,* nastawia wartosc pH=4 kwasem solnym i ekstrahuje eterem etylo¬ wym. Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje; pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru etylowego kwasu octowego i otrzymuje kwas a_[4_(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 247—250°C; wydajnosc: 70%.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Mieszanine 16 g estru etylowego kwasu a-(4-amino- fenylo)-propionowego i 30 ml 48% kwasu bromo- wodorowego zadaje sie w temperaturze 0°C, mie¬ szajac roztworem 7 g azotynu sodowego w 15 ml wody. Otrzymana mieszanine dodaje sie w ciagu minut dó mieszaniny 8g bromku miedziawego i 8 ml 48% kwasu bromowodorowego. Calosc ogrze¬ wa sie W temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna po czym chlodzi sie i eks¬ trahuje eterem etylowym, wyciag organiczny prze¬ mywa sie rozcienczonym wodnym roztworem kwa¬ su siarkowego, woda, 5% wodnym roztworem' wo¬ dorotlenku sodowego i ponownie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac ester etylowy kwasu -bromofenylo)-propionowego.W podobny sposób mozna wytwarzac przy uzyciu odpowiednich substancji wyjsciowych i ewentual¬ nie po wykonaniu dodatkowej reakcji nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia 118—120°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu izoindolinylo)- fenylo]- propionowego o temperatu¬ rze topnienia 107—110°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- propionowego o temperaturze topnienia 111—113°C po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-l,2,3,4-te- trahydro-2-izochinolinylo)-fenylo]-octowego o tem¬ peraturze topnienia 89—91°C po przekrystalizowa¬ niu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[3nchloro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 111—113°C; kwas a-{3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 178—180°C; kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111— —114°C; ester metylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 129—132°; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 104_i06°C, ester n-propylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego p temperaturze topnienia 87—89°C; ester izopropylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie- nia 118^-121°C; ester izobutylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 110—113°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 67—70°C i temperaturze wrzenia 190—200°C (0,4 mm Hg); kwas a-[3-chloro-4- (1-keto- 2- izoindolinylo)-feny- lo]-maslowy o temperaturze topnienia 191—193°C; ester etylowy kwasu a^[3-chloro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 230—240°C (0,35 mm Hg); kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -a-cyklopropylooctowy o temperaturze topnienia 242—245°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(lrketq-2-izoin- dolinylo)-fenylo] -a-cyklopropylooctowego o tempe¬ raturze wrzenia 225—235°C (0,33 mm Hg); ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-4,5,6,7- -czterochloro-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 197—199°C; kwas a-cyklopropylo-a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— —188°C; ester metylowy kwasu a-cyklopropylo-a-[l-keto-2- -izoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze top¬ nienia 98—101°C; oraz ester etylowy kwasu a-cyklo- propylo-a-[4^(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo] -octo¬ wego o temperaturze topnienia 111—113°C.Przyklad II. Mieszanine 1 g estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro¬ pionowego, 50 ml etanolu i 15 ml 20% wodnego roz¬ tworu weglanu potasowego ogrzewa sie w tempe- 40 raturze wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc miesza sie z woda, nastawia w otrzymanej mieszaninie wartosc pH = 3 za pomoca 6n kwasu solnego i ekstrahuje estrem etylowym kwasu octowego. Wyciag organiczny suszy sie, sa¬ czy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego i otrzymuje kwas a-[3rChloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propio¬ nowy o temperaturze topnienia 148—150°C. 50 Przyklad III. Mieszanine zlozona z 4,6 est¬ ru etylowego kwasu a-(4-)2-izoindolinylo)-fenylo)- -octowego i 80 ml 25% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym 65 oziebia, rozciencza woda, zakwasza kwasem sol¬ nym i wydzielony osad odsacza i krystalizuje z estru etylowego kwasu octowego. Otrzymuje sie kwas a-(4-)2-izoindolinylo)-fenylo)-octowy o wzorze 3, o temperaturze topnienia 237—239°C. 60 Przyklad IV. Mieszanine, zlozona z 1,8 g estru etylowego kwasu a-(4^)2-i20i»doilinylo)-feny- lo)-propionowego, 5 ml 50% wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica 65 zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym zageszcza13 99 3S4 14 sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozciencza woda.Otrzymana zawiesine zakwasza sie 6n roztworem kwasu solnego do wartosci pH3 i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Faze organiczna suszy sie, saczy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z estru etylowego kwasu oc~ towego. Otrzymuje sie kwas a-(4-)2-izoindolinylo)- - fenylo)-propionowy o wzorze 4 o temperaturze topnienia 247—250°C.Przyklad V. Do roztworu zawierajacego 0,5 g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego, mieszajac, wkrapla sie 6 ml nasyconego roztworu chloru w lodowatym kwasie octowym, a nastepnie odparowuje pod zmiejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przenosi sie do wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje eterem; faze organiczna suszy siey saczy, zageszcza i chro¬ matografuje na kolumnie wypelnionej zelem krze¬ mionkowym. Produkt eluuje sie mieszanina ben¬ zenu z heksanem (1:1). Jako glówny produkt otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izo- indolinylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 5. Na chromatogramie cienkowarstwowym uzyskuje sie nastepujace wartosci Rf: zwiazek o wzorze 5 Rf 0,30, produkt wyjsciowy Rf 0,26, oraz ester etylowy kwasu a-[3,5-dwuchloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowego o wzorze 6 Rf 0,395.Przyklad VI. Do mieszanego stezonego roztworu estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2- -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego w dwumetylo- formamidzie, wprowadza sie w ciagu 2 godzin sla¬ by strumien powietrza przy utrzymaniu tempera¬ tury 60°C. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a- - [3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propio¬ nowego odpowiadajacy wzorowi 7, wyodrebniony droga odparowania mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie destylacji frakcji wrzacej w temperaturze 200—210° (0,4 mm Hg).Kwas a- [3-cWoro-4-(5-c^lprp-l-ketQ-3-j[zQindpli-, nylo)-fenyio]propionowy oraz jego estry, jak metylo¬ wy lub etylowy, jak równiez sole sodowe i potasowe mozna równiez otrzymac droga wyboru odpowied¬ nich zwiazków wyjsciowych i wedlug poprzednio opisanych i zilustrowanych metod. PL

Claims (5)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucyk- liczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscie¬ niu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo gru¬ py 'ketonowe, Ph oznacza zreszta fenylenowa ewen¬ tualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfi- kowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, ni¬ trowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwu- alkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwu- alkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri ozna- 5 cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza / grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalke- nylowa, cykloalkiloniskoalkilowa lub cykloalkeny- lo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz nich nietoksycznych. 10 farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, R i Rx maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ANYi, w którym AN ma wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli X2 lub Yx oznacza atom wo¬ doru lub grupe metaliczna a drugi z tych symboli oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, i/lub otrzymany zwiazek prze- 20 prowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- 25 cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonowych w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfi¬ kowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo 30 grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewen¬ tualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki spo¬ sród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, ze¬ stryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylo¬ wa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, 35 nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa. nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funk¬ cyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilo- karbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, gru- 40 pa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualki- iosulfamylowa lub atom chlorowca, Ra oznacza, atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylo- wa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo- 45 -niskoalkilowa a R oznacza nizsza grupe alkilowa, oraz ich nietoksycznych, farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, znamienny tymy ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R oznacza atom wodoru, a Ph i Rx maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re- 50 akcji ze zwiazkiem o wzorze - ANYi, w którym AN ma wyzej podane znaczenie, przy czym we wzo¬ rach tych jeden z symboli X2 lub Y1 oznacza atom wodoru lub grupe metaliczna a drugi z tych sym¬ boli oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana 55 grupe hydroksylowa, i w otrzymanym zwiazku wolna grupe karboksylowa przeksztalca sie w ze¬ stryfikowana grupe karboksylowa, w której R oznacza nizszy rodnik alkilowy, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana 60 mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- 65 wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu-99 354 15 16 cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym piers¬ cieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, walne, zestryfikowane lub zete- ryfikowane grupy hydroksylowe lub merkap- tanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilo¬ wa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu¬ alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilo- sulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyk- loalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru, oraz ich nietoksycznych, farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa a Ph i Rx maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze AN Yx w którym AN ma wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli ^ lub Y1 oznacza atom wodoru lub grupe metaliczna a drugi z tych symboli oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa i otrzymany ester hydrolizuje sie do wolnego kwasu, i/lub o- trzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenyio)-alifatycznych kwasów karboksyle¬ wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety- lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkilo- aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfony- lowa, grupa sulfonylowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylo- wa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa,-cykloal- kilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, oraz ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w. którym Rx oznacza atom wodoru a Ph i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ANY^ w którym AN ma wyzej podane znaczenie, przy czym we 5 wzorach tych jeden z symboli X2 lub Yx oznacza atom wodoru lub grupe metaliczna a drugi z tych symboli oznacza wolna lub reaktywnie zestryfiko¬ wana grupe hydroksylowa, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli poddaje sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri—OH, w którym RL oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkeny- lowa grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cyklo¬ alkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilo¬ wa, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w sól, i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym . AN oznacza dwucyk- liczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alki¬ lowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa podstawiona dwoma atomami chlorowca lub reszte fenylenowa podstawiona jednym atomem chlorowca i ewentu¬ alnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe al¬ kilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza gru¬ pe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloami¬ nowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona gru¬ pe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa. nizsza grupe dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, Rx ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo¬ alkenylowa, cykloalkiloniskoalkilowa lub cykloal¬ kenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich nietoksycznych far¬ makologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ph oznacza resz¬ te fenylenowa ewentualnie podstawiona przez niz¬ sza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub ze¬ teryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta¬ nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, amino¬ wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza gru¬ pe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjano¬ wa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarba¬ moilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sul¬ fonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilo¬ sulfamylowa, a R i Rx maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ANYi, w którym AN ma wyzej podane zna¬ czenie, przy czym we wzorach tych jeden z sym¬ boli X2 i Yx oznacza atom wodoru lub grupe me¬ taliczna a drugi z tych symboli oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli chlorowcuje sie w aromatycznej reszcie ozna- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6099 354 17 18 czonej symbolem Ph, i ewentualnie otrzymany otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na zwiazek przeprowadza sie w sól, i ewentualnie poszczególne izomery. R, 0 l ii A N-Ph-CH-C-OR Wzór 1 4} Ri I X2-Ph-CH-C / 0 OR Wzór 2 /CH2 o N<^CH2-C-0H Wzór 3 CH3 0 CH-C-OH ^/CH2\ i .N-O-CH-C-O-CK 2n5 H a Wzór 5 CH2 9 CHs 0 \ N H ^^v -CH-C-0-CH 2n5 Cl Wzór 6 II 0 o N ^LVCH-C-0C,H a ch3 Wzór 7 2i is PL
PL1970187953A 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych PL99354B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL99354B1 true PL99354B1 (pl) 1978-07-31

Family

ID=25289436

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Country Status (8)

Country Link
CH (13) CH577481A5 (pl)
ES (1) ES381910A2 (pl)
FI (1) FI54106C (pl)
NO (1) NO135938C (pl)
PL (6) PL97082B3 (pl)
SE (1) SE394670B (pl)
SU (1) SU520040A3 (pl)
ZA (1) ZA704666B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021005320A2 (pt) 2018-12-17 2021-06-15 Remegen Co., Ltd. ligante para conjugados de anticorpo-fármaco e seu uso

Also Published As

Publication number Publication date
CH585724A5 (pl) 1977-03-15
CH577480A5 (en) 1976-07-15
CH585727A5 (pl) 1977-03-15
NO135938C (pl) 1977-06-29
CH579541A5 (pl) 1976-09-15
CH577482A5 (pl) 1976-07-15
PL116578B1 (en) 1981-06-30
CH584690A5 (pl) 1977-02-15
PL116729B1 (en) 1981-06-30
CH585725A5 (pl) 1977-03-15
FI54106C (fi) 1978-10-10
NO135938B (pl) 1977-03-21
PL116504B1 (en) 1981-06-30
CH605792A5 (pl) 1978-10-13
FI54106B (fi) 1978-06-30
CH585722A5 (pl) 1977-03-15
ZA704666B (en) 1971-03-31
SU520040A3 (ru) 1976-06-30
CH585723A5 (pl) 1977-03-15
CH585726A5 (pl) 1977-03-15
SE394670B (sv) 1977-07-04
ES381910A2 (es) 1973-01-16
PL99355B1 (pl) 1978-07-31
CH577481A5 (pl) 1976-07-15
CH579548A5 (pl) 1976-09-15
PL97082B3 (en) 1978-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU613984B2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
RU2184109C2 (ru) Ортозамещенные соединения - новые ингибиторы простагландинсинтазы, фармацевтические композиции их содержащие и способ ингибирования простагландин н синтазы
US4226878A (en) Imidazole derivative
DE69703437T2 (de) 2-(3h)-oxazolone-derivate und ihre verwendung als cox-2 inhibitoren
PL90016B1 (en) Substituted diphenyl ethers[au5758673a]
NO168243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater.
CS205087B2 (en) Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles
EP0072529A1 (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
HU200322B (en) Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives
PL99354B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
CH574921A5 (en) Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids
CS216205B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
DE2034240A1 (en) Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics
DE4417705A1 (de) Substituierte Furoxane
US4182776A (en) Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters
US3705920A (en) Sulfonylphenylphosphonic acids
DE3108753A1 (de) Neue substituierte alkyl-phenylsulfonylguanidine miteinem heterocyclischen rest
NO137727B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-hydroksy-3-metyltriazener
PL99372B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL103089B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL116539B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US4396765A (en) Amino-1-[(halophenyl)-lower-alkyl]piperidines
SU793393A3 (ru) Способ получени производных бензоциклогептена или их солей
DE2554863C2 (de) Thiazolinylidenaminophenylpropionsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung