PL99372B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycz- nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza dwucykliczna grupe alke- nyienoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydro¬ ksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie pod¬ stawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub mer- kaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjano- wa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarba- moilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilo- sulfamylowa lub atom chlorowca, RL oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alke- nylowa, grupe cykloalkiJowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- alkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza gru^ pe alkilowa, lub nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, a dalej znie¬ czulajace i przciwgrzybicze i mozna je w prosty 29 sposób przeprowadzac w odpowiednie farmakolo¬ gicznie czynne zwiazki.Okreslenia „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwlaszcza nie wiecej niz 4 atomy wegla.Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- -butylowa, izofoutylowa, Il-rzed.butylowa, III-rzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad gru¬ pa winylowa, allilowa, metyloallilowa, 3-butenylo- wa albo 1-pentenylowa.Grupa cykloalkilowa albo grupa cylkoalkenylowa zawiera korzystnie 3—7 czlonów pierscieniowych i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Resztami ta¬ kimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cy- klobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, lub cykloheptylowa, 2-cyklopropenylowa, 1-, 2- albo 3-cyklopentenylowa lub 1-, 2- albo 3-cyklohekse- nylowa, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy metylowe.Reszta cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke- nylo-niskoalkilowa jest jedna z poprzednio wy¬ mienionych nizszych grup alkilowych zawierajaca ko- 99 3723 99 372 4 rzystnie do 4 atomów wegla, zwiazana w dowol¬ nym polozeniu, korzystnie przy koncowym atomie wegla z jedna z wymienionych grup cykloalkilo- wych lub cykloalkenylowych, takimi resztami sa na przyklad grupy cyklopropylornetyIowa, 2-cyklo- pentyloetylówa lufo 3-cyklopentenylometylowa.Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa AN w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlasz¬ cza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozostalych polozeniach jeden lub kilka, korzyst¬ nie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na przyklad jak nizsze grupy alkilowe, takie jak upfzednio wymienione, wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkapta- nowe, jak grupy nisjcoalkoksylowe, na przyklad metoksylowe, etoksylowe, n-propoksylowe, izopro- poksylowe, n-butoksylówe lub izobutoksylowe, gru¬ py niskoalkilomerkaiptanowe, na przyklad grupy metylomerkaptanowe lub etylomerkaptanowe al¬ bo atomy chlorowca na przyklad fluoru, bromu, lub jodu, grupy trójfluorometylowe, grupy nitro¬ we, grupy aminowe, korzystnie dwuniskoalkilo- aminowe, na przyklad dwuetyloamiiiowe, N-etylo- -N-metyloaminowe, dwuetyloaminowe, dwu-n-pro- pyloaminowe, dwuizopropyloaminowe, dwu-n-buty- loaminówe lub dwuizobutyloaiminowe, grupy nisko- alkenyloaminowe, na przyklad pirolidynowe, pipery- dynowe, ipirolinowe i piperydeinowe oraz monoazo- monooksa- lub monotiaalkilenoaminowe, na przyklad grupy piperazynowe, 4-niskoalkilotpipeirazynowe mor- folinowe lub tiomorfolinowe albo niskoalkanoiloami- nowe, na przyklad grupy acetyloaminowe lub trój- metyloacetyloaminowe, jak i ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy karboksylowe, jak grupy karbometyloksylowe lub kartooetoksylowe, ewentu¬ alnie na przyklad grupy karbamoilowe podstawio¬ ne przy azocie resztami niskoalkilowymi, jak dwuniskoalkilokarbamoilowe, na przyklad grupy dwumetylokarbamoilowe lub grupy cyjanowe, ni- skoalkilosulfonylowe, na przyklad grupy metylosul- fonylowe lub etylosulfonylowe, albo ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, jak ewentualnie N-podstawiome grupy sulfamylowe, na przyklad dwuniskoalkilosulfamylowe, jak dwu- metylosulfamylowe. Reszta Ph oznacza w szcze¬ gólnosci grupy 1,3-fenylenowe, lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkiloM,3- lub -1, 4-fenylenowe, (niskoalko- ksy)-l,3- lub 1,4-fenylenowe, (jedno lub dwuchlo- rowco)-l,3 lub 1,4-fenylenowe, (tirójfluorometylo)- -1,3- albo-l,4^fenylenowe, (nitro)-il,3- albo 1,4-fe¬ nylenowe, (amkK)-l,3- albo -l,4^fenylenowe, (dwu- niskoalkiloamino)Hl,3 albo -1,4-fenylenowe albo (niskoalkilenoamino)-l,3 lub l,4nfenylenowe.Dwucykliczna grupa alkilenoaminowa jest zwla¬ szcza odpowiednia 5—6 czlonowa reszta pierscie¬ niowa zawierajaca w czesci cyklicznej 1—3 wia¬ zania podwójne, ewentualnie podstawione nizej wymienionymi podstawnikami. Reszta ta jest przede wszystkim reszta benzenoalkenylenoaminowa albo odpowiednia reszta dwuwodoro-lub czterowodoro- -benzenoalkenylenoaminowa, w której czesc alke- nyloaiminowa zawiera 5—6 czlonów w pierscieniu i która ewentualnie w czesci aromatycznej, jak na przyklad w reszcie fenylenowej Ph, moze byc podstawiona zwlaszcza przez nizsze grupy alkilowe, fl5 wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, na przyklad gru¬ py niskoalkoksylowe lub niskoalkanoilowe, przez atomy chlorowca a w czesci alifatycznej równiez przez grupy ketonowe i tionowe. Takimi grupami sa na przyklad grupy: 1-indolinylowa, 2-izoindolinylowa, 1,2,3,4-tetrahy- dro-lnchinolmylowa lub ly2,3,4-tetrahy^iro-2-izochi- nolinylowa, jak równiez 4,5y6,7-tetral^dro-l-indo- io linylowa, 4,5,6,7-tetrahydro-2-izomdolinylowa, 4,7- -dwuwodoro-1-indolinylowa, 4,7-dwuwodoro-2-izo- indólinylowa, il,2,3,4,5,6,7,8^ktahydro-l-chinolinylo- wa, l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-2-izochinolinylowa, 1,2, 3,4,5,8-heksahydro^l-chin0linylowa ' lub "._. 1,2,3,4,5,8- -heksahydro-2-izochinolinylowa, które ewentualnie moga zostac podstawione. ~i-p- .'¦¦'¦£ Nizszymi estrami alkilowymi, zwlaszcza stoso¬ wanymi w farmacji, sa nietoksyczna estry metylo¬ we lub etylowe. Solami sa na przyklad sole amo¬ nowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne. iZ belgijskiego opisu patentowego nr 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksylo- wych, w których rodnik lenylowy podstawiony jest monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wyka¬ zuja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja o wiele lepsze wlasnosci przeciwza- J0 palne a ponadto wykazuja dzialanie przeciwgrzy- bkze, Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciw¬ zapalne mozna wykazac w badaniach przeprowa¬ dzonych na zwierzetach doswiadczalnych, korzyst- nie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej w badaniach in vitro. Na przyklad w opisa¬ nej przez Wintera et. al., Proc. Soc. Exptl. Biol. a. Med., tom III, s. 544 (1962) metodzie doswiad¬ czalnej badania wlasnosci przeciwzapalnych, sto- 40 sowano zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku w postaci roztworów wodnych lub zawie¬ sin, zawierajacych na przyklad karboksymetyloce- luloze albo glikol polietylenowy, jako srodki ulatwiajace 'rozpuszczanie. 45 W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczurach obu plci zwiazki te wprowadzono son¬ da zoladkowa w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza 50 w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg.Po uplywie godziny w lewa tylna lapke zwierze¬ cia doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml lVt za¬ wiesiny karrageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej. Po 3—4 godzinach porównywano objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lapy z prawa tylna lapa. Róznice miedzy obydwoma konczynami porównywano z róznica u zwierzat kontrolnych przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego badanych zwiaz¬ ków.Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III otrzymane wedlug wynalazku i zwiazek IV zna¬ ny z belgijskiego opisu patentowego nr 705860: I kwas a-(3^hloro-4^1-keto-2-izoindolinylo)-fe- nylo]-propionowy,99 372 II kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy, III kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy, IV kwas a-[p- Zwiazek I 1 n III IV Tablica ED^ mg/kg ,6 1,3 4,2 65,0 LD50 mg/kg 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terape- | utyczny 127 44,3 107 6,2 40 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co do¬ wodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug Wynalazku wykazuja o wiele skuteczniej¬ sze dzialanie przeciwzapalne niz znany zwiazek porównawczy IV.Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit. J.Pharmaeol. Chemother. tom 21, s. 126 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury uczulano pod narkoza eterowa za pomoca 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karrageniny wstrzykiwanej do wszystkich 4 lap zwierzecia. Po uplywie 24 go¬ dzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierze¬ cia 0,1 ml ltyo zawiesiny Mycobacterium butyri- cum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczalne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w po¬ przednio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczury wazono raz w tygodniu i ustalano trzy razy w ty¬ godniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniowej, przy szcze¬ pach grzyba na przyklad Trichophyton, Microspo- rum lub Epidermophyton, jak Trichophyton rub- 45 rum, Trichophyton sinii, Microsporum canis, Micro- sporum gypseum lub Epidermophyton floccosum.Dzialanie przeciwgrzybicze mozna równiez wy¬ kazac w badaniach in vivo, na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J. Invest. Derm., tom 25, so s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swin¬ kom morskim do wygolonego grzbietu homoge¬ niczna zawiesine agarowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z 10-cio dniowej hodowli na aga¬ rze Sabouraud. Dzialanie 0,5^2«/o roztworami lub masciami zawierajacymi substancje badana rozpo¬ czyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie W ciagu 10 dni. W tym okresie czasu pobiera sie siersc i czesci skóry z 5 róznych miejsc powierzchni zakazonej i inkubuje subhodowle na plytkach z agarem odpowiednim do hodowli drobnoustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badania rozwoju hodowli.Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, «5 65 60 podobnie jak Siegmunda i innych wedlug Proc.Soc. Exptl. Biol. Med., tom 95, s. 729 <1957), przy podawaniu per os dawek wynoszacych okolo 0,05—0,2 g/kg/dzien.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwla¬ szcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w le¬ czeniu objawów artretycznych i dermatopatolo- gicznych. Zwiazki te mozna równiez stosowac ja¬ ko produkty posrednie do wytwarzania innych, farmakologicznie czynnych i cennych polaczen.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym AN, Ph, R i Rt maja wyzej poda¬ ne znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym ^ oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, a Ph, R i Rt maja znaczenie takie jak w zwiazku o wzorze 1, lub sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze HO-A-OH, w którym A oznacza dwuwartosciowa grupe, która razem z atomem azotu ma znaczenie takie jak wy¬ zej podane dla grupy o wzorze AN, albo z odpo¬ wiednia reaktywna pochodna tego zwiazku lub odpowiednia odwodniona pochodna tego zwiazku i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w inny zwiazek w ramach definicji produktu koncowego.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna poddac reakcji z pochodna glikolu, kwasu glikolowego lub zwiazku dwukarboksylowego o wzorze HO-A-OH zwlaszcza z reaktywna pochodna zwiazku hydro¬ ksylowego o wzorze HO-A-OH jak reaktywnym estrem, na przyklad kwasu chlorowcowodorowegO" lub cyklicznym estrem zwiazku hydroksylowego o wzorze HO-A-OH, wzglednie odpowiednimi od¬ wodnionymi nienasyconymi pochodnymi wymie- nonych wyzej pochodnych glikolu lub kwasu gli¬ kolowego, jak równiez z laktonem lub hydroksy- kwasem zwiazku o wzorze HO-A-OH lub jego estrem albo bezwodnikiem kwasowym. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci wody albo srodka wiazacego kwasy, jak metalu alkalicznego lub alkoholanu metalu alkalicznego albo weglanu, w obecnosci dodatku zwiazku nienasyconego, ko¬ rzystnie w obecnosci katalizatora, jak miedzi, ko¬ baltu lub molibdenu i/lub kwasów albo srodków zasadowych.Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad mozna otrzymane wolne kwasy estryfikowac przy - uzy¬ ciu alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jak mocnych kwasów, na-przyklad kwasu chloro¬ wodorowego, siarkowego, benzenosulfonowego lub p-toulenosulfonowego, podobnie jak i . dwucyklo- heksylokarbodwuimidu albo zwiazków dwuazowych, mozna równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca odpowiednich srodków halogenujacych, jak halo¬ genku tionylu, na przyklad chlorku tionylu, ha¬ logenku lub tlenohalogenku fosforu, na przyklad chlorku, lub tlenochlorku fosforu.Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu7 wodorotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowa¬ dzic w inne estry dzialajac alkoholami w obec¬ nosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiazków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez weglanami metali alkalicznych lub alko¬ holanami metali alkalicznych.Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej reszcie AN nie zawierajacej grupy ke¬ tonowej mozna takie grupy przez utlenienie na przyklad tlenem (na przyklad tlenem powietrza) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do cze¬ sci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscie¬ nia, zwlaszcza w jedno lub obydwa polozenia sa¬ siadujace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków amino¬ wych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiaz¬ ki imidowe.Otrzymane estry lub sole, w których grupa Rx jest wodorem, mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie zmodyfikowanej grupy karboksylowej poddac metalizacji, na przyklad dzialaniem me¬ tali alkalicznych lub ich pochodnymi, jak orga¬ nicznymi polaczeniami metali alkalicznych, na przyklad fenylkiem litowym albo trójfenylometyl- kiem sodowym albo wodorkiem metalu alkalicz¬ nego, jak wodorkiem sodu, amidami metali alka¬ licznych lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie poddac wymianie ze zdolnym do re¬ akcji estrem alkoholu o wzorze I^-OH jak i z od¬ powiednim halogenkiem i w ten sposób wprowa¬ dzac w polozenie a grupe organiczna R±.Otrzymane zwiazki mozna poddac procesowi chlorowcowania w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogen¬ ków zelaza,ln glinu, antymonu111 lub cynyIV albo srodka chlorowcujacego, na przyklad kwasu chlo¬ rowodorowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo halogenku metalu alkalicznego, na przyklad chlo¬ ranu sodowego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlorku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorow- coimidu, na przyklad bromoimidu kwasu burszty¬ nowego albo bromoimidu kwasu ftalowego. Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do reszty aro¬ matycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwasu azo¬ towego lub azotanów w warunkach kwasnych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójfluoro- octowego.W otrzymanym zwiazku nitrowym mozna gru¬ pe nitrowa zredukowac do grupy aminowej dzia¬ laniem katalitycznie aktywowanego wodoru lub chemicznych srodków redukujacych (wodorem in statu nascendi). Redukcje jak i inne przeksztal¬ cenie nalezy prowadzic tak aby wytworzony zwia¬ zek zawieral nienasycona grupe alkenylenoami- nowa'.Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa aminowa mozna poddac reakcji ze zdolnymi do reaJtóeji' estrami alkoholi lub glikoli oraz zdolnymi dó rekacji pochodnymi funkcyjnymi kwasów, ta¬ kimi jak halogenki, na przyklad chlorki lub bez- S9 3T2 8 wodniki i tak przeksztalcic w zwiazki zawieraja¬ ce drugorzedowa lub trzeciorzedowa grupe ami¬ nowa albo czwartorzedowa grupe amoniowa jak i grupy acyloaminowe.Otrzymane zwiazki z woln^ grupa aminowa traktowane kwasem azotowym daja zwiazki dwu- azoniowe, które po reakcji Sandmeyera, na przy¬ klad przez hydrolize w wyzszych temperaturach, dzialaniem halogenków miedzi11 lub cyjanku mie- io dziif wzglednie nizszego alkoholu albo nizszego arylomerkaptanu, korzystnie w warunkach obo¬ jetnych albo slabo zasadowych albo tez slabo kwasnych mozna" przeprowadzic w odpowiednie hydroksy-, chlorowco-, cyjanb-, niskoaHtoksy-, " wzglednie niskoallkilómerkapto- pochodne.W otrzymanych produktach fenolowych' mozna poddac procesowi eteryfikacji fenolowe grupy hy¬ droksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali, jak fenolahów ^ metali alkalicznych lub tiofenolanów metali alka¬ licznych i traktowaniu zdolnymi do reakcji estra¬ mi niskich alkanoli lub cyklóalkanóli, jak halo¬ genkami niskoalkilowymi lub cyklóalkilowymi, siarczanami lub sulfonianami niskoalkilowymi lub cyklóalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwuazo^alkanami.Otrzymane etery fenoli mozna rozszczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwas¬ nych soli, jak kwasu bromowodorowego i kwasu octowego oraz chlorowodorku pirydyny. Alifatycz¬ ne zwiazki hydroksylowe mozna odwadniac, jak na przyklad poprzednio opisano.Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzac w zwiazki nasy- cone, na przyklad dzialaniem katalitycznie aktyw¬ nego wodoru lub redukujacymi srodkami chemicz¬ nymi (wodór in statu nascendi) eliminujac wia¬ zania podwójne na przyklad w grupie Rt.W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- 40 szczepiac, ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie AN mozna takie grupy ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to zna¬ czy wprowadzajac podwójne wiazanie, w sposób wyzej podany. 45 Otrzymany wolny kwas mozna w znany spo¬ sób przeprowadzic w sól, na przyklad przez wy¬ miane z okolo stechiometryczna iloscia odpowied¬ niego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub me¬ so talu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicz¬ nych. W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwa¬ sy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu solnego, *s kwasu siarkowego lub kwasu octowego do otrzy¬ mania odpowiedniego pH.Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przepro¬ wadzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub orga- w nicznym lub przy uzyciu odpowiedniego" wymie¬ niacza jonowego i wyodrebnienie utworzonej soli.Otrzymana kwasowa sól addycyjna mozna dziala¬ niem zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego,' amoniaku lub wymieniacza jonowego, tó przeksztalcic W wolny zwiazek.£fr3£2 9 ivwet&owymi solami addycyjnymi sa stosowane •*r farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwaso¬ we, na przyklad sole addycyjne kwasów nieorga¬ nicznych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, azotowego lub nadchlo- rowego, zwlaszcza karboksylowych albo sulfono¬ wych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzoesowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowe- go, 4-hydroksybenzpesoweg)o, salicylowego, amino- salicylowego, embonowego lub nikotynowego, jak równiez metanosulfonowego, etanosulfonowego, hy- droksyetanosulfohowego, etylenosulfonowego, ben¬ zen©sulfonowego, chlorowcobenzenosulfonowego, to- ulenosulfonowego, haftalenosulfonowego, sulfariilo- wego lub cykloheksylosulfaminowego.Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przy¬ klad pikryndany, moga byc równiez stosowane do oczyszczania, jak i identyfikowania wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z su¬ rowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli otrzy¬ mywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w po¬ staci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wol¬ ne zwiazki" lub „sole" obejmuja zarówno sole jak i wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomeryczne mozna w znany sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana fiestylaeje lub krystalizacje i/lub chromatografie., Zwiazki ra- cemiczne mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery, na przyklad droga frakcjonowanej kry¬ stalizacji przez wydzielenie z mieszanin soli be¬ dacych diastereoizomerami, na przyklad kwasem d- albo „ 1-winowym, albo d-afenyloetyloamina, d-a(l-naftylo)-etyloamina albo 1-cinchonidyna i ewentualnie wydzielic z soli wolne izomery op¬ tyczne.Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja • sie obojetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i je¬ zeli zachodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów, srodków kondensujacych lub zobojetniajacych, w atmosferze gazu obojetnego na przyklad azotu, przy oziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszo¬ nym cisnieniem.Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu,, w którym jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie produkt posredni utworzony w -jakimikolwiek stadium reakcji, a nastepnie ewentualnie przepros :." wadza sie pozostale stadia reakcji* lub tezr zwiazek wyjsciowy stosuje sie w postaci soli lub reaktyw¬ nych pochodnych. \ Ponadto przy tworzeniu grupy AN moga pow¬ stawac rózne zwiazki posrednie z odpowiednich zwiazków wyjsciowych. Na przyklad jezeli grupa X2 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa i je¬ zeli odpowiedni zwiazek wyjsciowy podda sie re¬ akcji z odpowiednia pochodna glikolu lub z jego zdolna do reakcji ipoehodna funkcyjna, wtedy otrzymuje sie w zwykly sposób produkt posredni z drugorzedowa grupa aminowa X^ o. wzorze -NH-A-OH lub jego zdolna do reakcji pochodna.Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiaz¬ kami nowymi to zwiazki te mozna wytwarzac znanymi metodami.Zwiazki o wzorze HO-A-OH mozna wytwarzac ze zwiazków wyjsciowych, w których zamiast grupy AN wystepuje reszta oznaczona symbolem X2 lub inna reszta, która w latwy sposób daje sie przeksztalcic w reszte AN na drodze redukcji, io. korzystnie grupa nitrowa.Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mywane wedlug wyzej wymienionych metod mo¬ zna równiez przeprowadzac jedne w drugie za po¬ moca metod opisanych dia zwiazków koncowych.Zwiazki stosowane w farmakologii, a otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku, mozna sto¬ sowac na przyklad do wytwarzania preparatów, farmaceutycznych, zawierajacych skuteczna ilosc substancji czynnej ewentualnie w mieszaninie w z nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi lub plynnymi stosowanymi w farmacji nosnikami od¬ powiednimi do stosowania wewnetrznego, pozaje¬ litowego i miejscowego. Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace sub- 2* stancje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstroza, sacharoza, mannito- lem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srod¬ kami smarowymi, jak na przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak steary- nian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietyle¬ nowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowoglinowy, rózne rodzaje skrobi, jak z kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amyhom Marantae, zelatyne, tragant, me- tyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas algi¬ nowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musu¬ jace i/lub srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki 40 zapachowe i slodzace.Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czop¬ ki i mascie przede wszystkim emulsjami lub za-' wiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne 45 moga byc sterylizowane i/lub zawierac srodki po¬ mocnicze, na przyklad srodki konserwujace, sta¬ bilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bufory. 50 Przytoczone preparaty farmaceutyczne wytwa¬ rza sie znanym sposobem, na przyklad konwencjo¬ nalnym sposobem^ mieszania, granulowania wzgled¬ nie draizetkowania. Preparaty te zawieraja od okolo 0,1% do okolo 75*/q zwlaszcza od okolo 55 l°/o do okolo 50% substancji aktywnej oraz ewen¬ tualnie inne farmakologicznie cenne substancje.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Celsjusza. 60 Przyklad I. Mieszanine zlozona z 10 g estru < etylowego kwasu 4-aminofenylooctowego, 16,4 g a,a-dwubromo-OHksylenu, 17,8 g weglanu sodowe¬ go i 250 ml dwumetyloformamidu, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin 05 pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu rozciencza99 3T2 11 12 rie woda i ekstrahuje eterem; faze organiczna przemywa sna woda, suszy, saczy i odparowuje, a pozostalosc krystalizuje z eteru. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a[4-(2-izomdolinylo)-fenylo]- -octowcgo o wzorze 3, o (temperaturze topnienia ne—iao°.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepu¬ jaco: Mieszanine zlozona z 5000 ml bezwodnego etanolu i 1*000 g kwasu 4*aminofenylooctowego, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 5,5 godziny pod chlodnica zwrotna, w atmosfe¬ rze suchego gazowego chlorowodoru, po czym mie¬ sza sie i ogrzewa dalej w ciagu 4 godzin, a na¬ stepnie chlodzi w ciagu 16 godzin w temperaturze °. Mieszanine saczy sie, pozostalosc na saczku przemyjwa zimnym, bezwodnym etanolem i roz¬ puszcza w 8000 ml wody, a nastepnie alkalrzuje za pomoca 50 ml 50*/t wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Roztwór miesza sie dalej w cia¬ gu 1 godziny, w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie odsacza sie otrzymany osad i przemywa woda. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-ami- nOfenylooctowego o temperaturze topnienia 47— 49V Przyklad II. Mieszanine zlozona z 13,2 g chlo- xuwodarku estru etylowego kwasu a-(4-amino-3- -cMorofenylo)-p kwasu ftalowego, 104 g trójetyloaminy i 200 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod umniejszonym cisnieniem. Otrzymany osad zadaje sie woda i ekstrahuje eterem. Nastepnie faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje, a po¬ zostalosc krystalizuje sie z eteru. W ten sposób otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4- ^li,3-dwuketo-2-izoindolinyIo)-fenylo]-pcolpionowego v wzorze 4, o temperaturze topnienia 107—110°.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposób: Koztwór zawierajacy 52 g estru etylowego kwa- &u 4-nitrofenylooctowego w 350 ml mieszaniny dwumetyloformamidu i toluenu <1:1, mieszajac % chlodzac zadaje sie porcjami 9,5 g 50e/o zawie¬ siny wodorku sodowego w oleju mineralnym, a po 1,5 godzinnym mieszaniu w temperaturze poko¬ jowej, wrapla sie 26 g jodku metylowego i mie¬ sza otrzymana mieszanine w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie ostroznie wody i ekstrahuje eterem. Faze orga¬ niczna suszy sie filtruje i odparowuje, a pozo¬ stalosc przenosi sie do 100 ml etanolu, roztwór zaszczepia kilkoma krysztalami zwiazku wyjsciowe¬ go i pozostawia w niskiej temperaturze. Wydzielo¬ ny osad odsacza sie, a przesacz odparowuje otrzy¬ mujac ester etylowy kwasu a-^-nitrofenylo)Hfro- pionowego.Mieszanine zawierajaca 50 g estru etylowego kwasu a-<4^ndtroifenylo)-propionowego w 200 ml 95*/t wodnego roztworu etanolu poddaje sie uwo¬ dornieniu w obecnosci 0,4 g katalizatora, stanowia¬ cego pallad osadzony na weglu. Reakcje prowadzi sie 9ft do ustania wchlaniania sie wodoru. Mie¬ szanine saczy sie, a po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-(4-*anwnofe- nylo)^propionowego, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 137^140°.Otrzymana, przy oziebieniu i mieszaniu miesza¬ nine, zlozona z 25 g estru etylowego kwasu a-(4- -aiminofenylo^-propionowego i 100 mi bezwodnika kwasu octowego pozostawia sie w spokoju, w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu godziny i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac ester l* etylowy kwasu a-(4-aceiyloaminofenylo)-piropiono- wego o temperaturze topnienia 68—00°.Do mieszanego i ziebionego roztworu zawiera¬ jacego 25 g estru etylowego kwasu cH(4-acetylo- w ammafenylojnpropionowego w 100 ml kwasu octo¬ wego wprowadza sie chlor w stanie gazowym i przebieg chlorowania sprawdza sie na chroma- togramie cienkowarstwowym; zel krzemionkowy, uklad rozwijajacy mieszanina heksanu i eteru (1:4). Po stwierdzeniu braku zwiazku wyjsciowe¬ go w mieszaninie reakcyjnej mieszanine odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem i przenosi pozostalosc do 150 ml etanolu, który wysyca sie nastepnie gazowym chlorowodorem w ciagu 45 minut, po czym mieszanine reakcyjna utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie mieszanine poreakcyjna, a pozostalosc krystalizu¬ je z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie chlorowodorek estru etylowego kwasu a-"(4-amino- -3-chlorofenylo)-propionowego o temperaturze top¬ nienia 164—168°.Zwiazek wyjsciowy mozna równiez otrzymac nastepujaco: •* Do mieszaniny zlozonej z 5000 ml bezwodnego etanolu i 1000 g kwasu 4-aminofenylo-ootowego utrzymywanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac wprowadza sie w ciagu 5,5 godziny suchy gazowy chlorowodór i mieszajac 4© w dalszym ciagu utrzymuje w stanie wrze¬ nia w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine po¬ reakcyjna chlodzi sie w ciagu 16 godzin, w tem¬ peraturze 10°, saczy, przemywa osad zimnym, bezwodnym etanolem, po czym rozpuszcza w 8000 45 ml wody. Nastepnie dodaje sie 50 ml porcjami 50^/t wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do otrzymania odczynu zasadowego i miesza w cia¬ gu godziny, w temperaturze pokojowej. Otrzyma¬ ny osad odsacza sie i przemywa woda. W ten spo- 50 sób otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-aminofe- nyiooetowego o temperaturze topnienia 47—40°.Roztwór, zawierajacy 200 g estru etylowego kwasu 4-aminofenyloootowogo w 250 ml bezwod¬ nika kwasu octowego, pozostawia sie w spokoju u w ciagu 10 minut i nastepnie wiewa, mieszajac, do 1500 ml mieszaniny wody z lodem. Otrzyma¬ ny osad odsacza sie i przemywa woda i otrzymu¬ je w ten sposób ester etylowy kwasu 4-acetylo- acminooctowego o temperaturze topnienia wyno- «» szacej 75—78°.Roztwór, w sklad którego wchodzi 170 g estru etylowego kwasu 4-acetydoaminofenylooctowego w 35 ml eteru, wprowadza sie w ciagu 25 minut, do mieszaniny utworzonej z 20,38 g sodu, 2000 99 ml bezwodnego amoniaku i kilka krysztalów dzie-99 372 13 14 wieciowodnego azotanu zelaza111. Nastepnie doda¬ je sie po kropli w ciagu 20 minut mieszanine zlozona z 120,28 g jodku metylowego i 50 ml eteru i miesza w ciagu godziny. Mieszanine za¬ daje sie 50 g chlorku amonowego, nastepnie od¬ parowuje, a pozostalosc przenosi do eteru i roz¬ cienczonego wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Roztwór o zasadowym odczynie ekstra¬ huje sie eterem, a polaczone roztwory organiczne odparowuje. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu turze topnienia 84—86°. Substancje te o 90% czys¬ tosci poddaje sie destylacji molekularnej. Zbiera sie frakcje wrzaca w temperaturze 170—183° i pod cisnieniem 0,15 mm Hg.Do roztworu zawierajacego 72 g estru etylowe¬ go kwasu a-,(4-acetyloaminofenylo-propionowego w 200 ml kwasu octowego mieszajac, wprowadza sie gazowy chlor w temperaturze 15—20°.Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej* przy czym jako fa¬ ze ruchoma stosuje sie mieszanine eteru heksa¬ nu (4:1). Wartosc Rf produktu odpowiada 0,8 zas dla substancji wyjsciowej 0,51. Po zakoncze¬ niu chlorowania mieszanine odparowuje sie, a po¬ zostalosc poddaje destylacji. Frakcja wrzaca w temperaturze 155—160° (10,7 mm Hg) jest ester etylowy kwasu a-(4-acetyloamino-3-chlorofenylo)- -propionowago.Mieszanine zlozona z 60 g estru etylowego kwa¬ su an(4-aoetyloanimo-3-chlO]Xfenylo)^ropknowego nasyca sie gazowym chlorowodorem i w ciagu 1 godziny gotuje sie pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przenosi sie do wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego i mieszanine ekstra¬ huje eterem. Faze organiczna odparowuje sie, a pozostalosc bada droga chromatografii na tlen¬ ku glinowym. Jako czynnik eluujacy stosuje sie mieszanine cykloheksanu i estru etylowego kwa¬ su octowego w ukladzie <95:5). Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-(4-amino-3-chlorofenylo)- -propionowego o temperaturze topnienia 168—170°.Ester ten zgodnie z poprzednio opisanymi sposo¬ bami mozna przeprowadzic w chlorowodorek.Przyklad III. Mieszanine zlozona z 4,0 g estru etylowego kwasu a-{4-(2-izoindolinyio)-feny- lo]-octowego i 80 ml 25°/« wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 3 godsrin pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, rozciencza woda, zakwasza kwasem solnym a wydzielony osad odsapza i krystalizuje z estru etylowego kwasu octowego. Otrzymuje sie kwas a-{4-<2-izoindalinylo)-fenylo]-octowy o wzo¬ rze 5, o temperaturze topnienia 237—338°.Przyklad IV. Mieszanine zlozona z 10 g chlorowodoru estru etylowego kwasu ct-(4-amino- fenylo)-propionowego, 15 g a,a'-dwubromo-o-ksy- lenu, 16,5 g weglanu sodowego i 250 mH dwume- tyloformamidu, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica w ciagu 5 godzin. Nastep¬ nie po oziebieniu saczy sie, przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy, saczy i zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Wydzielony osad odsacza sie, krystalizuje z etanolu i przenosi do minimalnej ilosci benzenu i chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym, eluujac benzenem produkt z kolum- ny. Pierwsza frakcje eluatu odparowuje sie, a po¬ zostalosc krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[4-((2-izoindo4inylo-fenylo]- -propionowego o wzorze 6, o temperaturze topnie¬ nia 111—413°. iQ Przyklad V. Mieszanine zlozona z 1,8 g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowego, 5 ml 5Q*/t wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod- nica zwrotna w ca$u 1,5 godziny, po czym za¬ geszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i roz¬ ciencza woda. Otrzymana zawiesine zakwasza sie 6 N roztworem kwasu solnego do wartosci pH 3 i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna su- 2Q szy sie, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z estru etylowego kwasu octowego. Otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylol-propionowy o wzorze 7, o temperaturze topnienia 247—250°.» Przyklad VI. Mieszanine, zlozona z 5 g estru etylowego kwasu 4-aminofenylooctowego, 4,9 g bezwodnika kwasu homoftalowego, 100 ml toluenu i 0,5 ml trójfenyloaminy, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 16 godzin pod chlód- nica zwrotna, przy czym wytwarzajaca sie wode pochlania sie w roz.dzialaezu, po czym odparo¬ wuje se pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje z etanolu przy uzyciu wegla aktywo¬ wanego. Otrzymuje sie ester etylowy, kwasu -I4-(-l,3-dwuketo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinoliny- lo)-fenylol-octowego o wzorze 8, o temperaturze topnienia 89—91°.Przyklad VII. Do roztworu zawierajacego 0,3 g estru etylowego kwasu a-(4-(2-izoindolinylo)- ** -fenylo]-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego, mieszajac, wkrapla sie 6 ml nasycone¬ go roztworu chloru w lodowatym kwasie octo¬ wym, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do wodnego 45 roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstra¬ huje eterem; faze organiczna suszy sie, saczy, za¬ geszcza i chromatografuje na kolumnie wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym. Produkt eluuje sie mieszanina benzenu z heksanem (1:1).** Jako glówny produkt otrzymuje sie ester etylowy kwasu «^3n:hloro^-(2-izoindolinylc^fenyIol-prop^- nowego o wzorze 9. Na chromatogramie cienko¬ warstwowym uzyskuje sie nastepujace wartosci Rf; zwiazek o wzorze 6 Rf 0*30, produkt wyjsciowy 55 Rf 0,26 oraz ester etylowy kwasu a^3,5-dwuchlo- ro-4-(2-izoindolinylo)-fenylol-propionowego o wzorze Rf 0,395.Przyklad VIII. Mieszanine, zlozona z 12 g estru etylowego kwasu a-{4^amino-3-chlorofenylo)- •• ^propionowego, 11,6 g a^-dwubffomo-o-ksylenu, 17 g weglanu sodowego i 250 ml dwumetyloformamidu, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 6 godzin, a po oziebieniu saczy sie, przesacz rozciencza woda 65 i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Faze organiczna15 przemywa sie woda, suszy, saczy, odparowuje, a pozostalosc poddaje destylacji. Frakcja wrzaca w temperaturze 190—200°, pod cisnieniem 0,4 mm Hg zawiera ester etylowy kwasu -izoiridolinylo)fenylo]-propdonowego, identyczny z otrzymanym wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie VII, Kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy otrzymany wedlug sposobu opisanego w przykladzie III ma temperature topnienia 148— 150°.Przyklad IX. Mieszanine, zlozona z 22,8 g estru etylowego kwasu a-(4Haimino-3-chlorofenylo)- -propionowego, 19,8 g estru etylowego kwasu 2- -chlorometylobenzoesowego, 15 ml trójetyloamiay i 300 ml etanolu, pozostawia sie w spokoju w cia¬ gu 15 godzin i powoli odparowuje. Pozostalosc przenosi sie do wody i ekstrahuje eterem dwuety- lowym. Faze organiczna przemywa sie 5°/o roztwo¬ rem kwasu solnego, woda, suszy, saczy i odparo- 20 wuje. Pozostalosc przenosi sie do 250 ml etanolu, dodaje 100 ml 10°/o wodnego roztworu weglanu po¬ tasowego i powoli odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, zawierajaca ester etylo¬ wy kwasu a-[3-chloro-4-(lHketo-2-izoindolinylo)- 25 -fenylo]-propionówego, o temperaturze topnienia 111—115°, przenosi sie do wody; roztwór saczy i doprowadza do wartosci pH 4 za pomoca kwasu solnego, po czym ekstrahuje octanem etyfu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i zageszcza. 30 Otrzymuje sie kwas indolinylo)-fenylo]-propionbwy o wzorze 11, o tem¬ peraturze topnienia 178—180°.Zamiast estru etylowego kwasu 2-chlorometylo- benzoesowego mozna w podanym sposobie zastó- 35 sowac chlorowodorek kwasu 2-chlorometylóbenzo- esowego.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac, jak naste¬ puje: 4,8 g 50°/o zawiesiny wodorku sodowego "fr ole¬ ju mineralnym mieszajac, wprowadza sie w atmo- 40 sferze azotu do 100 ml trójamidu kwasu heksame- tylofosforówego. Nastepnie dodaje sie 17,1 g estru etylowego kwasu a-metylomalonowego, mieszanine ogrzewa powoli do temperatury 100° i wkra- pla w ciagu 30 minut roztwór zawierajacy 19,2 g *5 2,4-dwuchloro-nitróbenzenu w 20 ml trójamidu kwa¬ su heksametylotfosforowego i utrzymuje sie tempe¬ rature 100° w ciagu 7 godzin, po czym oziebia sie rozciencza woda, zageszcza pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc przenosi do wody, a nastep- 50 nie ekstrahuje benzenem. Faze organiczna prze¬ mywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje, «a po¬ zostalosc -poddaje destylacji. Frakcja wrzaca w tem¬ peraturze 147—148° /0,25 mm Hg, za*wiera ester dwuetylowy kwasu a-(3-chloro-4-nitrofenyl&)<-a»- 5a metylómalonowegó.Roztwór 4 g estru dwuetylowego kwasu a-(3- -chloro-4-nitroferiylo)-a-metyloimalonowego W 50 ml bezwodnego etanolu, wysyca sie w ciagu 5 mi¬ nut ' gazowym chlorowodorem, po czym dodaje sie;, w 0,5 g 10% katalizatora, stanowiacego pallad Osa¬ dzony na -weglu i uwodornia- w ciagu 10 minut wodorem, pod cisnieniem wyjsciowym wynoszacym 3 atmosfery i saczy. Przesacz odparowuje sie -pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc przenosi do 65 372 16 % wodnego roztworu wodorotlenku sodowego- i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Faze organicz¬ na suszy sie saczy i odparowuje. Otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu a^(4-amino-3-cihlorofeny- lo)-a-metylomalonowego dajacego w podczerwieni charakterystyczne widmo absporpcyjne, przy 1720 cttn-\ 3370 cm-1 i 3460 cm-1.Mieszanine zawierajaca 75 g estru dwuetylowego kwasu a-(4-amino-3-<^hlorofenylo)-a-metylomalono^ wego i 150 ml 50% roztworu wodnego wodorotlen¬ ku sodowego, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, rozciencza woda i przemywa eterem dwu¬ etylowym, a nastepnie zakwasza kwasem solnym.' Mieszanine gotuje sie ponownie w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do bezwodnego roztworu chlorowodoru w etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowu¬ je. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eta¬ nolu i eteru dwuetylowego. Otrzymuje sie; chloro¬ wodorek estru etylowego kwasu a-(4-amino-3-chlo- rofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 164—168°. Zwiazek ten mozna w znany sposób, na przyklad dzialaniem srodka zasadowego, jak wo¬ dorotlenek sodowy i nastepna ekstrakcje organicz-' nym rozpuszczalnikiem, jak dwuetyloeter, przepro¬ wadzic w wolny zwiazek.Przyklad X. Do mieszanego stezonego roztwo¬ ru estru etylowego kwasii a-[3-chloro-4-(2-izoindo- lolinylo)-fenylo]propionowego w dwumetyloforma- midzie, wprowadza sie w ciagu 2 godzin slaby strumien powietrza przy utrzymaniu temperatury 60°. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu ro-4-)l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego odpowiadajacy wzrostowi 12, wyodrebniony droga odparowania mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszo^ nym cisnieniem, a nastepnie destylacji frakcji wrzacej w temperaturze 200—210°/0,4 mm Hg.Kwas a-[3-chloro-4^(5Hchloro-l-keto-2-izoindoliny- * lo)jfenylo]Hpropionowy oraz jego estry, j^k mety¬ lowy lub etylowy, jak równiez sole sodowe i po¬ tasowe mozna równiez otrzymac droga wyboru od¬ powiednich zwiazków wyjsciowych i wedlug po¬ przednio opisanych i zilustrowanych metod.W analogiczny sposób, jak w opisanych uprze¬ dnio przykladach, stosujac odpowiednie zwiazki'; wyjsciowe i ewentualnie dodatkowe 'przeksztalca— ' nie otrzymywanych zwiazków, wytworzono: kwas a-{4- peraturze topnienia 206—208PC i ester etylowy kwasu a-[4^(1-keto-2-izoindolinylo)-fenylooctowe- s go o temperaturze topnienia 111—lil4°C. PL

Claims (20)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-— -(aminofenylo^aUfatycznyeh kwasów karboksylo- , wych o- wzorze 1, w którym AN oznacza dwu-: cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1^3 wia-- , zariiach podwójnych i 5—6 Czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona-przez nizsze-: grupy.alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery—9fr 37& 17 1* 25 fikowane grupy hydroksylowe lub rnerkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyle¬ nowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa s hydroksylowa lufo merkaptanowa, grupa trójflu- orometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu- alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa 16 dwualkilókarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru¬ pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- 1S alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloal- kenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2r w którym X2 oznacza pierwszorzedowa 2B grupe aminowa, a Ph, R i Rj maja wyzej podane znaczenie? lufo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze HO-A^OH; w którym dwu- wartosciowa reszta A razem z atomem azotu ma znaczenie takie jak wyzej podane dla grupy AN, albo z jego reaktywna pochodna lub jego odpo¬ wiednia- odwodniona pochodna, i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól albo otrzy¬ mana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna zwiazku o wzorze HO-A-OH stosuje sie reaktywny ester lub cyklicz¬ ny eter tego zwiazku.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienity tym, ze jako reaktywna pochodna zwiazku o wzorze HO-A-OH stosuje sie halogenek lub bezwodnik tego zwiazku.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 4-affninofenylooctowego pod¬ daje sie reakcji z a,a'-dwubromo-onksylenem.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. li, znamienny tym, ze chlorowodorek estru etylowego kwasu -3-chlorofenylo)-propionowegO poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu ftalowego.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek estru etylowego kwasu a-(4-amino- fenylo)-propionowego poddaje sie reakcji z a,a'- -dwubromo-o-ksylenem.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a(4-aminofenylo)-octowego poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu homo- ftalowego.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-(4-amino-3^chlorofenylo)- -propionowego poddaje sie ireakcii z mo-o-ksylenem. 60
9. 9. Sgosófo wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zer ester kwasu a-(4-amino-3-chlorofenylo)-própiono- weg© podaje sie reakcji z estrem etylowym kwa- :su 2-chlorometylobenzoesowego,
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze M 40 45 60 66 ester* etylowy* kwasu 4-aminofenylooctowego pod¬ daje sie-reakcji z estrem etylowym kwasu 2-chlo- rometylobenzoesowego.
11. 11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(ammófenyio)^ifatycznych kwasów karfcoksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez niz¬ sze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merka¬ ptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alki¬ lowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza gru¬ pa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloami¬ nowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona gru¬ pa- karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilókarbamoilowa, nizsza gru¬ pa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylo¬ wa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rj oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, cykloalki¬ lowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X2 oznacza- pierwszorzedo¬ wa grupe aminowa, R oznacza atom wodoru a Ph i Rj maja wyzej podane znaczenie lub jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze HO-A-OH-, w którym dwuwartosciowa reszta A razem z atomem azotu ma znaczenie takie jak wy¬ zej pcdane dla grupy AN, albo z jego reaktywna pochodna lub jego odpowiednia odwodniona po¬ chodna i w otrzymanym zwiazku wolna grupe karboksylowa przeksztalca sie w zestryfikowana grupe karboksylowa i/lub otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól albo otrzymana sól prze¬ ksztalca- sie w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
12. 12. : Sposób* Wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wyoh o wzorze 1* , w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—!6 czlonach W kazdym pier¬ scieniu ewentualnie podstawiona- prdez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub- zeteryfiko¬ wane grupy hydroksylowe lufo merkaptanowe albo* grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona: przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana* grupa hydroksy¬ lowa lub merkaptanowa; grupa tr6jfluorometyl<*- wa, nitrowa; aminowa, nizsza grupa dwualkiloami¬ nowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie1 przeksztalcona grupa karboksylowa* grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa* dwu¬ alkilokarbamoilowa; nizsza' grupa alkilosulfonylo¬ wa, grupa1 sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwutókilcsulfamylowa lub atom chlorowca, Rr oz¬ nacza atom wodoru, nizsza; grupe: alkilowa, nizsza99 372 19 grupe alkenylowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lufo cyteloalkenylo-nisko- alkilowa a R oznacza atom wodoru, lub ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Xg oznacza pierwo- rzedowa grupe aminowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa, a Ph i Rt maja wyzej podane znaczenie lub jego sól poddaje sie (reakcji ze zwiazkiem o wzomze HO-A-OH, w którym dwuwartosciowa reszta A lacznie z atomem azotu ma znaczenie po¬ dane dla grupy AN* albo z jego reaktywna po¬ chodna lub jego odpowiednia odwodniona pochod¬ na i otrzymany ester hydrolizuje sie do wolnego kwasu i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól przeprowadza sie w wol¬ ny zwiazek i/lub otrzymana (mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
13. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[4-<2-izoindolinylo)nfenylo]- -octowego hydrolizuje sie otrzymujac kwas -izoindolinylo)-fenylo]Hoct(wy.
14. 14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-{4-<2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowego hydrolizuje sie otrzymujac kwas a-{4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy.
15. 15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-{3-chloax-4-(l-keto-2^izo- indolinylo)-fenylo]-propionowego hydrolizuje sie otrzymujac kwas a-{3-chloro-4-{l-ke1x-2-izoindo- linylo)-fenyio]-profpionowy.
16. 16. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a^[4^(l-keto-2^izoindolinylo- -fenylo]-octowego hydrolizuje sie otrzymujac kwas a-[4n(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy.
17. 17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenyló)-alifatycznych kwasów karfooksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucyk- liczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscie¬ niu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowa- ne grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksy¬ lowa lub mekaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkijloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funk¬ cyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilo- karbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, gru¬ pa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwuaikilo- sulfamylowa lub atom chlorowca, R± oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-nisko¬ alkilowa lub cykloalkenylOHniskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, W którym 18. Xg oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, Rt oznacza atom wodoru a Ph i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, lub jego sól poddaje sie. reakcji ze zwiazkiem o wzorze HO-A-OH, w którym dwu¬ wartosciowa reszta A razem iz atomem azotu ma 20 znaczenie takie jak wyzej podane dla grupy ANr albo z jego reaktywna pochodna lub z jego od¬ powiednia odwodniona pochodna, i otrzymany zwiazek w postaci kwasu, estru lub soli poddaje « sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z reaktywnym estreim alkoholu o wzorze R^OH, w którym Rj oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa,. cykloalkenylowa, cykloalkikwiiskoailkilowa lul io cykloalkenylo-niskoalkilowa, i/lub otrzymany wol¬ ny zwiazek przeksztalca sie w sól albo otrzymana- sól przeksztalca sie w wolny zwiazek i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na po¬ szczególne izomery. 15
18. 18. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze li, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupa alekenylenoaminowa o 1;—3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym 2< pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze- grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonftwe, Ph oznacza reszte fenyle- nowa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub 25 reszte fenylenowa podstawiona przez 1 atom chlo¬ rowca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta- nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, amino- 30 wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe; alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa,. karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfo- 35 nowa, sulfamylowa lub nizsza - grupe dwualkilo- sulfamylowa, Rt oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cyklo¬ alkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilo¬ wa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa a R oznacza 10 atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X2 ozna¬ cza pierwszorzedowa grupe aminowa, Pih oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez; 45 nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub1 zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta- nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, amino¬ wa nizsza grupe dwualikiloamihoiwa, nizsza gru¬ pe alkanodlc^umdnowa, ewentualnie funkcyjnie 50 przeksztalcona karboksylowa, nizsza grupe dwu- alkilokarbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylo¬ wa grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza gru¬ pe dwualkilosulfamylowa a R i RA maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól poddaje sie reakcji 55 ze zwiazkiem o wzorze HO-A-OH, w którym dwu¬ wartosciowa reszta A razem z atomem azotu ma zna¬ czenie takie jak wyzej podane dla grupy AN, albo z jego reaktywna pochodna lub jego odpowiednia* odwodniona pochodna i otrzymany zwiazek w po- so staci kwasu, estru albo soli chlorowcuje sie1 w aromatycznej reszcie znaczonej symbolem Ph i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól albo otrzymana sól przeksztalca sie w wol¬ ny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomer6w* 65 rozdziela sie na poszczególne izomery.99 372 21
19. 19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenyIo]- -propionoiwego poddaje sie chlorowaniu otrzymu¬ jac eter etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindoli- :nylo)-fenylo]-propionowego. 22
20. 20. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a^[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- ^propionowego poddaje sie chlorowaniu otrzymu¬ jac ester etylowy kwasu a^[3,5^dwuchloro-4-(2-izo- 5 indolinylo)-fenylo]-propionowego. R, 0 ^s I II A N —Ph-CH-C-OR Wzór t CHK ^Q-CH2-C-0-C2H5 Wzór 5 P1 J X2-Ph-CH-cf 0P h/zór 2 cc V N \ Cl 0 CH-C-0-CzH5 I CHj Wzór 4 CH2 0 UL. N-^CHrC-0H m Wzór 5 CH30 ,CH2 | )n^^ch-c-o-c2h5 Wzór 6 Y )n^^ch-c-oh Wzór 7 ni '9=0 9 x Ll ./N-^CH2-C-0-C2H5 Wzór 8 CH3O /M-^O-CHrC-O-CfHs 12 Cl 'V N- CH \ Wzór 9 O CH3 0 N--CH-C-0-C2H5 2 a Wzór 10 0 ^N-C^CH-C-0H a ch3 Wzór 11 N-C^CH-C-0C2H5 0 a ch3 Wzór 12 PL