PL116729B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116729B1
PL116729B1 PL1970219917A PL21991770A PL116729B1 PL 116729 B1 PL116729 B1 PL 116729B1 PL 1970219917 A PL1970219917 A PL 1970219917A PL 21991770 A PL21991770 A PL 21991770A PL 116729 B1 PL116729 B1 PL 116729B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
group
pyrrolinyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL1970219917A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL116729B1 publication Critical patent/PL116729B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów, oraz ich soli.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja szczególne, wybitne wlasciwosci przeciwzapalne, znacznie przewyzszaja wlasciwosci ^zwiazków znanych z patentu nr 74820.W zwiazkach o wzorze 1, atomem chlorowca jest przede wszystkim atom fluoru, a zwlaszcza chloru.Niskoalkilowymi estrami zwiazku o wzorze 1 • sa np. estry jak metylowy, propylowy, izopropylo¬ wy lub o prostym albo rozgalezionym lancuchu ester butylowy.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach ta¬ kich jak np. szczury.Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przyklad przez Wintera i wspólpracowników w Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med., Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawie¬ rajacych karboksymetyloceluloze lub poliglikol -etylenowy w charakterze substancji ulatwiajacej rozpuszczenie, za pomoca sondy zoladkowej.Badania te przeprowadzono na doroslych szczu¬ rach obu plci stosujac dawki dzienne okolo 0,0001 15 20 25 30 —0,075 g/kg, korzystnie okolo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,001—0,025 g/kg. Po uplywie okolo 1 godziny. wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia do¬ swiadczalnego 0,06 ml 1% zawiesiny karageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej a po uply¬ wie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej lewej tylnej lapki i prawej tylne} lapki.Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porów¬ nuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrol¬ nych. Porównanie to sluzy za kryterium oceny przeciwzapalnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit. J.Pharmacol. Chemotherap., Tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artre- tycznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu wszystkich 4 lapaek przez podanie 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogon¬ ka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyricum.Zwiazki wedlug wynalazku podawano w wyzej opisany sposób za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslano liczbe oraz natezenie wtór¬ nych ran artretycznych.Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako 116 729116 729 Srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermotopatologicznych, jak równiez w charakterze produktów przejscio¬ wych do wytwarzania innych formakologicznie aktywnychsubstancji. s Szczególnie cennym zwiazkiem o wzorze 1 jest kwas a-i[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio. nowy.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazki o wzorze 1, w którym Rt ma wyzej podane znacze- io nie, jesli podda sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza" ugrupowanie o wzorze -CHCCHaHY^-COOH lut) o wzorze -C(=Y2)COOH, w których to wzorach Yj oznacza wolna lub reak¬ tywnie zestryfikowana lub zeterowana grupe hy- 15 droksylowa lub merkaptanowa albo dwupodsta- wiona grupe aminowa, a Y2 oznacza nizsza grupe alkilidenowa lub cycklópropylidenowa albo ewen¬ tualnie ketalizowana gi*upe ketonowa lub tionowa i podstawniki Yx i Y, wymienia na w&dór wfcgled- 2q ntó na grupe Rj i otrzymany zwiazek w ramach podanych definicji przeksztalca w inny zwiazek wzorze 1.Zestryfikowana grupa hydroksylowa Yt ' jest zwlaszcza reaktywnie zestryfikowana grupa hy- 25 droksylowa, zwlaszcza mocnym kwasem mine¬ ralnym lub organicznym kwasem sulfonowym, ta¬ kim jak kwas chlorowcowodorowy, siarkowy, ni- sko-alkanosulfonowy 4^0 benzenosulfonowy, np. solny, bromowodorowy, metanosulfonowy, etano- 30 sulfonowy, benzenowy lub p-toluenosulfonowy.Zeteryfikowana grupa hydroksylowa Yz jest np. grupa hydroksylowa zeteryfikówana nizszym al- kanolem lub arylo-nizszym alkalonem.Wolna lub reaktywnie zestryfikowana lub zete- 35 ryfikowana grupa hydroksylowa lub grupa mer- kaptanowa Jest zwlaszcza grupa hydroksylowa, jak i grupa merkaptanowa, atom chloru, bromu lub jodu, grupa benzyloksylowa lub benzylomer- kapto. 4Q Dwupodstawiona grupa aminowa jest np. grupa dwuniskoalkiloaminowa, np. grupa dwumetyloami- hoWa hib dwuetylóaminówa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, zawierajace wy¬ zej wymienione grupy lub ich odpowiednie czwar- 45 torzedowe pochodne orto-lub para chinonometylo- we, jak otrzymywane przez odszczepienie ukladu o wzorze Y^H ze zwiazku wyjsciowego o wzo¬ rze 2, zawierajacego ugrupowanie o wzorze -CH (CtttMYiJ-COOH przez poddanie dzialaniu mocnego 50 kwasu mineralnego lub wodorotlenku metalu al¬ kalicznego, mozna poddac redukcji, np. katalitycz¬ nie aktywowanym wodorem, jak wodór w obec¬ nosci katalizatora niklowego, palladowego lub pla¬ tynowego, wodorem wytworzonym elektrolitycznie 55 lub chemicznym srodkiem redukujacym, (wodorem in statu nascendi) jak redukujacymi metalami, zwlaszcza w obecnosci srodków oddajacych wodór, jak np. kwas i zasada, np. wodorotlenek metalu alkalicznego lub alkohol, np. cynkiem lub amalga- 60 matem cynku, zelazem lub cyna, zwlaszcza w obecnosci wodnego kwasu mineralnego lub orga¬ nicznego kwasu karboksylowego, np. kwasu solne¬ go lub kwasu octowego, stopami niklu i cynkiem lub glinu z niklem, zwlaszcza w obecnosci wodne- 65 gó wodorotlenku metalu alakalicznego lub meta¬ lem alkalicznym, jak sód lub potas albo odpowied¬ nim amalgamatem w obecnosci nizszego alkanolu i przeksztalcac w odpowiedni sposób.Do redukcji zwiazku wyjsciowego zawierajacego- grupe merkapto lub wolna albo katalizowana gru¬ pe tlenowa stosuje sie korzystnie srodek desulfu- rujacy, jak rtec lub tlenek miedzi, jak nikiel Ra- ney'a.W przypadku gdy Y! oznacza wolna grupe hy¬ droksylowa to jako srodek redukujacy mozna sto¬ sowac w wodna zawiesine fosforu i jodu, kwas jodowodorówy, chlorek cyny I lub zwiazek metalu alaklicznego, np. siarczyn sodu lub podsiarczyn sodu, a w przypadku gdy Y2 oznacza zestryfiko¬ wana grupe hydroksylowa, jak atom chlorowca* lub zwiazek metaloorganiczny, jak metalu z niz¬ szych alkilem lub z cyklopropylem, jak np. od¬ powiedni zwiazek litu lub zwiazek Grignard'a.Wyzej Wymienione zwiazki metali sa odpowied¬ nie równiez i do przeprowadzenia redukcji uprzed¬ nio wspomnianych zwiazków chinonometydowych.Sposród zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku szczególnie korzystny jest kwas: a- otrzymywany przez redukcje estru etylowego kwa¬ su a-[3-chloro-4)3-pirolinylo-l)-fenylo]-a-merkapto- propionowego, przeprowadzona niklem Raney'a w etanolowym roztworze wodorotlenku potasu, jak i w podobny sposób wytworzony kwas a-[-4-/3-pi- rolinylo-l(fenylo)-propionowy przez redukcje estru etylowego kwasu a-merkapto-a-[4-(3-pirolinylo-l)- -fenylej^propionowego.Ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -propionowego sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie korzystnie przez redukcje estru etylo¬ wego kwasu 4-(3-pirolinylo^l)-fenylooctowego prze¬ prowadzony wodorkiem sodu i nastepnie zmetylo- wanie otrzymanego zwiazku jodkiem metylo.Otrzytnane zwiazki mozna W znany sposób przeksztalcac w ramach podanych definicji. Tak np. otrzymany wolny kwas mozna zestryfikowac za pomoca alkoholu w obecnosci srodków estryfi¬ kujacych, jak mocny kwas, np. kwas chlorowo¬ dorowy, kwas siarkowy lub kwas ptoluenosulfono- wy, jak i dwucykloheksylokarbodwuarhid, albo zwiazki dwuazowe, albo przeprowadzic w hatogen- ki kwasowe dzialaniem srodków chlorowcujacych, jak halogenków tionylu^ np. chlorku tiónylu lub halogenków fosforu lub tlenohalogehków fosforu,, np. chlorku fosforu lub tlenochlorku fosforu.Otrzymany ester mozna np. poddac hydrolizie do wolnego kwasu,, np. przez zadanie odpowied¬ nim srodkiem zasadowym, jak wodorotlenek me¬ talu alkalicznego lub mozna te estry przeestryfi- kowac za pomoca alkoholu w obecnosci kwaso¬ wych lub zasadowych srodków, jak kwasy metali ciezkich, jak i weglany lub alkoholany metali alkalicznych lub przeksztalcic w amidy dziala¬ niem amoniaku lub odpowiednich amin.Otrzymany wolny kwas mozna przeksztalcac w sól znanymi metodami, np. przez poddanie reak¬ cji ze srodkiem solótwórczym uzytym w zblizonej do stechómetrycznej ilosci, takim jak amoniak lub amina albo wodoroweglan lub weglan —116 729 metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.Otrzymane tego rodzaju sole amoniowe lub sole z metalami mozna przeprowadzic w wolne zwiazki przez zadanie ich kwasem, np. kwasem solnym, siarkowym lub octowym, do osiagniecia odpo- 5 wiedniej wartosci pH.Otrzymane zwiazki zasadowe, mozna przepro¬ wadzic w sole addycyjne z kwasami, np. przez poddanie reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub odpowiednim wymiennikiem anio- do nowym i nastepne wyodrebnienie. Otrzymana sól addycyjna mozna przeprowadzic w wolny . zwia¬ zek przez poddanie dzialaniu zasad, jak np. wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, amoniaku lub wy¬ mieniacza jonów wodorotlenowych. 15 Solami addycyjnymi z kwasami odpowiednimi do farmaceutycznego stosowania sa np. sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy lub kwasami oragnicznymi, jak zwla- n szcza organiczne kwasy karboksylowe lub sulfono¬ we, takie jak kwas mrówkowy, octowy, própio- nowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablko¬ wy, winowy, cytrynowy, askrobinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, 25 benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4- -hydroksybenzoesowy, salicylowy, aminosalicylo- wy, embonowy lub nikotynowy, jak i metanosul- fonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfono- wy, etylenosulfonowy, benzenosuifonowy, 4-chloro- benzenosulfonowy, 4-toluen sulfonowy, naftalenosul- fonowy, sYilfanilowy, lub cykloheksylosulfaminowy.Te, oraz inne sole, np. pikryniany, moga byc równiez wykorzystywane dla identyfikacji, jak i oczyszczania wolnych zwiazków, i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastep¬ nie wydzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodrebnionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, stosowane w niniejszym opisie okreslenie wolny zwiazek jest równoznaczne ze zwiazkiem w postaci soli.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna roz¬ dzielac znanymi metodami, np. za pomoca frak- cjonowanej destylacji i/lub chromatografii na po¬ szczególne izomery. Produkty racemiczne mozna rozdzielac na optyczne antypody, np. za pomoca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frak- . cjonowana krystalizacja mieszanin soli diastereo- izomerycznych, np. soli z kwasem d-lub 1-wino- wym lub z d-a-fenyloetyioamina, d-a-(1-naftylo)- -etyloamina lub 1-cynchonidyna oraz gdy to jest pozadane przez uwolnienie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi 55 metodami, np. w obecnosci lub bez stosowania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladni¬ kami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja ich roz¬ puszczanie jezeli to jest potrzebne w obecnosci 60 katalizatorów, srodków kondensujacych albo neut¬ ralizujacych, w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu, chlodzac lub ogrzewajac i/lub pod zwiek¬ szonym cisnieniem.Tak wiec, np. czwartorzedowe zwiazki orto lub 65 35 5« para chinometydowe powstajace jako zwiazki po¬ srednie z odpowiednich zwiazków wyjsciowych mozna wytworzyc przez redukcje zwiazków o wzo¬ rze 2, w którym Yj w ugrupowaniu o wzorze -CH(CH3) (Y^COOH oznacza wolna lub reaktyw¬ nie zestryfikowana grupe hydroksylowa, np. za pomoca redukcji prowadzonej w srodowisku moc¬ no kwasnym lub -mocno zasadowym lub odpowied¬ nich zwiazków Wyjsciowych o wzorze2, w którym Xx oznacza ugrupowanie o wzorze—C(= Y^/COdtt), gdzie Y, oznacza grupe ketonowa lub tionowa.W sposobie Wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza takie zwiazki wyjsciowe, które prowa¬ dza bezposrednio do wytworzenia tych zwiazków o wzorze i, które wymienia Sie jako szczególnie korzystne.Zwiazki wyjsciowe sa znane, lub jesli sa no¬ we, to mozna je Wytworzyc za pomoca metod znanych jako takich. Tak Wiec np. otrzymywane latwo metoda Friedel-Crafts'a zwiazki o wzorze 3, mozna poddac syntezie metoda cyjanohydrynoWa lub analogicznie, np. przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 3 lub jego siarkowego analogu, z wodnym roztworem cyjanku metalu alkalicznego,^ np. cyjanku potasu w kwasowych warunkach, jesli jest to pozadane, otrzymany nitryl mozna prze¬ ksztalcic w inna kwasowa pochodna iAub otrzy¬ many zwiazek hydroksylowy przeprowadzic w od¬ powiedni zwiazek merkapto lub przeksztalcic w odpowiedni reaktywny ester lub eter albo od¬ wodnic przy wytworzeniu odpowiedniego nienasy¬ conego zwiazku.Zwiazki wyjsciowe w których Y1 oznacza dwu- podstawiona grupe aminowa, np. grupe dwu- metyloaminowa mozna wytworzyc ze zwiazków o wzorze 3, np. przez poddanie ich dzialaniu cy¬ janku metalu alkalicznego i weglanu amonu i na¬ stepnemu dwupostawieniu kwasem wolnych grup* aminowych, np. aldehydem mrówkowym i kwasem mrówkowym. v Zwiazki w których Y2 oznacza grupe ketonowa lub tionowa mozna wytworzyc metoda Friedel- -Craftsa ze zwiazków o wzorze 4 i halogenku ok- salilu, np. chlorku. Otrzymany ester kwasu feny- loglioksalowego mozna zredukowac dzialaniem zwiazku Grignarda o ugrupowaniu Rj i jesli jest to pozadane odwodnic.Zwiazki te otrzymuje sie takze i wedlug syntezy Ando, np. przez poddanie reakcji zwiazku o wzo¬ rze 4, z estrem kwasu mezoksalowego w obec¬ nosci kwasu Lewisa, jak chlorek cyny*v; w otrzy¬ manym addukcie grupe hydroksylowa mozna re- duktywnie usunac i wytworzona pochodna estru kwasu melonowego poddac metalizacji, a natstep- nie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzo¬ rze R—OH lub zmydlic i zdekarboksylowac.Farmakologicznie aktywne zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac, np. do Wytwarzania farmaceutycz¬ nych preparatów, zawierajacych dawke substancji czynnej razem z nieorganicznym lub organicznym,, stalym lub cieklym farmaceutycznym nosnikiem odpowiednim do podawania domiejscowo, lub dro¬ ga jelitowa lub pozajelitowa.Szczególnie odpowiednie sa tabletki lub kapsulki zelatynowe „ zawierajace substancje czynna i roz—116 729 cienczalnik, taki jak np. laktoza, dekstroza, sa¬ charoza, mannitol, serbitol, celuloza i/lub glicy¬ na; srodki poslizgowe, np. ziemie okrzemkowa, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak steary¬ nian, magnez lub stearynian wapnia i/lub glikol 3 polietylenowy.Tabletki zawieraja równiez i srodek wiazacy, np. glinokrzemian magnezu, skrobie jak skrobia ku¬ kurydziana, pszeniczna, ryzowa lub skrobie z kor rzenia strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, me- m tyloceluloze, sól karboksymetylocelulozy i/lub poli- winylopirylidon i jesli jest/ to potrzebne srodki speczniajace, jak skrobia, agar, kwas alginowy lub algininian sodu mieszaniny musujace i/lub srodki absorbcyjne, barwniki, substancje zapa- 15 chowe lub srodki slodzace.Jako preparaty do iniekcji stosuje sie zwlaszcza wodne, izotermiczne roztwory albo zawiesiny sub¬ stancji czynnej, mozna równiez wytwarzac czopki i mascie, przede wszystkim zawierajace zawiesi- 2o ny lub emulsje tluszczowe. Farmaceutyczne pre¬ paraty moga byc sterylizowane i/lub moga one za¬ wierac srodki pomocnicze, np. konserwujace, po- wierzchniowo-czynne i/lub emulgujace, ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulacji cisnienia osmo- ^ tycznego i/lub substancje buforujace.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w zna¬ ny sposób, np. za pomoca konwencjonalnego mie¬ szania, granulowania wzglednie tabletkowania.Preparaty zazwyczaj zawieraja od 0,1 do okolo 30 75%, zwlaszcza od okolo 1 do okolo 50% substancji czynnej i zaleznie od potrzeb moga zawierac inne farmakologicznie czynne substancje.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Cels- 35 jusza.Przyklad I. Mieszanine estru eylowego kwa¬ su a-[3-chloro-4-(3-plfolinyio-i)-ienyloj-a-merkap- topropionowego i 5 g niklu Raneya w 100 ml eta¬ nolu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica 40 zwotna w ciagu 22 godzin a nastepnie saczy na goraco i odparowuje. Pozostalosc, zawierajaca ester etylowy kwasu a-i[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- fenylo]-propionowego, rozpuszcza sie w 100 ml eta¬ nolu i roztwór ten laczy ze 100 ml 8%, etanolowego 45 roztworu wodorotlenku potasu. Mieszanine ogrze¬ wa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin, a potem odparowuje zas pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody. Roztwór przemywa sie eterem dwuetylowym a nastepnie kwasem sol- 50 nym doprowadza pH do wartosci 5,5 i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z toluenu. Otrzymuje sie w ten sposób ester ety- 55 Iowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -propionowego, który po przekrystalizowaniu z to¬ luenu ma temperature topnienia 96—98°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepuja¬ co: Mieszanine 2,4 g wiórków magnezu w 100 ml «o tetrahydrofaranu traktuje sie 23,7 g 4-bromo-2- -chloronitrobenzenu a nastepnie ogrzewa we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna az do znikniecia mag¬ nezu. Potem dodaje sie kroplami roztwór 13,2 g estru eylowego kwasu pirogronowego w 75 ml 95 tetrahydrofuranu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin.Nastepnie mieszanine zateza sie pod zmiejszo- nym cisnieniem, rozciencza woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt suszy sie i odparowuje otrzymujac ester etylowy kwa¬ su wego.Mieszanine 28 g estru etylowego kwasu a-(3- -chloro-4-nitrofenylo)-a-merkaptopropionowego z 1 g osadzonego na weglu palladowego katalizatora w 200 ml etanolu uwodornia sie pod cisnieniem 401 KPa, mieszanine poreakcyjna saczy sie i prze¬ sacz zateza pod obnizonym cisnieniem.Osad zawierajacy ester etylowy kwasu a-(4-ami- no-3-chlorofenylo)-a-merkaptopropionowego zadaje sie 21 g l,4-dwubromo-2-butenu, 35 g weglanu so¬ du i 200 ml etanolu, po czym ogrzewa do wrzenia i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 25 godzin, mieszanine poreakcyjna de- kantuje sie i roztwór zageszcza pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu d-![3-chlOro-4-t3-pirormyIo-iy-fenyló]- propionowego, który bez oczyszczenia poddaje sie dalszej reakcji.W analogiczny sposób przy odpowiednim dobo¬ rze zwiazków wyjsciowych mozna wytworzyc kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 197—199°C po krystalizacji eta¬ nolu.Przyklad II. Roztwór 25,1 g, otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, kwasu d, l-ct-[3-chloro-4-)3-pirolinylo-l)fenylo]propiono- wego w 450 ml estru, mieszajac, zadaje sie 17,1 g d- parowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozosta¬ losc "poddaje siedmiokrotnej krystalizacji z miesza¬ niny etanolu z eterem.Roztwór 5 g otrzymanej w ten sposób soli o tem¬ peraturze topnienia 133—135°C, w minimalnej ilosci 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodu przemy¬ wa sie eterem, doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem.Faze eterowa suszy, przesacza i po odparowaniu eteru otrzymuje kwas d, a-(3-chloro-4-(3-piroli- nylo-l/-fenylo)-propionowy o [a]25 = +34,8° (eta¬ nol).P r z y kl a d III. Mieszanine 5 g kwasu -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego, 200 ml 1,2-dwuchlorostanu i 42,6 g bezwodnego fosfo- nanu dwusodowego, mieszajac, w temperaturze — 5°C do 0°C zadaje sie w ciagu 40 minut roztwo¬ rem kwasu trójfluoronadoctowego wytworzonego z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 12,6 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu.Po uplywie 2 godzin do mieszaniny dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna oddziela, a wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczo¬ ne roztwory organiczne suszy sie, przesacza, zateza i otrzymuje N-tlenek kwasu rolinylo-l/-fenylo)-propionowego o wzorze 5, top¬ niejacy w temperaturze 140—142°C.Przyklad IV. Mieszanine 5,5 g estru etylo-116 -2 9 wego kwasu 4-(-pirolinylo-l)fenylooctowego, 100 ml dwumetyloetyloformamidu i 100 ml toluenu, mieszajac, zadaje sie 1,25 g 54% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 godziny. 5 Do mieszaniny wkrapla sie nastepnie, w ciagu 20 minut, roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza dalej w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym odparowuje mie¬ szanine pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc 10 stanowiaca ester etylowy kwas cH[4-(3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowego rozpuszcza sie w 75 ml 10% roztworu wodorotlenku potasu i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin, po czym oziebia, doprowadza do pH 5 za pomoa kwa- 15 su wolnego i ekstrahuje eterem.Ekstrakt sterowy suszy, odparowuje, rozciencza eterem naftowym i uzyskany osad odsacza. Otrzy¬ muje sie kwas a-l[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowy, o temperaturze topnienia 197—199°C po 20 krystalizacji z etanolu.Przyklad V. Zawiesine 4,37 g kwasu a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego w 30 ml wody zadaje sie kroplami calkowicie rozpuszczo¬ nego 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu, 25 az do uzyskania wartosci pH 12,5 po czym roz- twód odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem 104,8 Pa, pozostalosc rozpuszcza w izopropanolu.Izopropanolowy ekstrakt przesacza sie, prze¬ sacz zageszcza, ochladza, zaszczepia, odsacza osad 30 i suszy w ciagu 16 godzin w temperaturze 90°C ;przy 104,8 Pa. Otrzymuje sie sól sodowa kwasu a-|[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-:propionowego o temperaturze topnienia 207—210°C Za strzezen ia pat en t o we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym Rj 40 •oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów -oraz ich soli znamienny tym, ze poddaje sie re¬ dukcji zwiazek o wzorze 2, w którym Rj ma wy¬ zej podane znaczenie, a Xx oznacza rgupe o wzo- 45 rze -CH(CH3) (Y0COOH lub o wzorze -C(= =Y2)COOH, gdzie Yx oznacza wolna lub reaktyw¬ nie zestryfikowana lub zeterowana grupe hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa lub dwupodstawiona grupe aminowa, a Y3 oznacza grupe alkilidenowa 50 lub cyklopropylidenowa lub ewentualnie ketalizo- 10 wana grupe ketonowa lub grupe tionowa i prze¬ ksztalca podstawniki Yj i Ya na wodór wzglednie na grupe Rx razem z wodorem i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek albo w inna sót i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie katalitycznie aktywowanym wodorem, elektrolitycznie wytworzonym wodorem lub chemicznym srodkiem redukujacym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym Xx oznacza grupe o wzorze —CH(CH3) (Yj)COOH, gdzie Yx oznacza grupe merkapto lub zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym Y2 oznacza grupe tionowa, stosuje sie srodek desulfu- ryjacy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym X2 oznacza ugrupowanie o wzorze —CH(CH3) (YJCOOH, gdzie Yx oznacza grupe hydroksylowa, zwiazek ten poddaje sie re¬ dukcji zawiesina fosforu i jodu, kwasem jodowo- dorowym, chlorkiem cyny II lub siarczynem albo podsiarczynem metalu alkalicznego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —CH(CH3) (Y^COOH, gdzie Yx jest ze¬ stryfikowana grupa hydroksylowa redukcje pro¬ wadzi sie pochodna alkilometalu o niskiej grupie alkilowej. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-([3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]-a-merkapto]-propionowego poddaje sie re¬ dukcji niklem Raney'a w etanolowym roztworze wodorotlenku potasu i otrzymuje kwas a-»[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-merkapto-cn[4-(3-piroliny- lo-l)-fenylo]-propionowego poddaje sie redukcji niklem Raney'a w etanolowym roztworze wodoro¬ tlenku potasu i otrzymuje kwas a-[4-3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowy. 8: Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 4-(3-pirolinylo-^-fenyloocto¬ wego poddaje sie dzialaniu wodorku sodu a na¬ stepnie jodku metylu i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego.116 729 l \^k CH, C^^-^CH-COOH Rt Wzór ? DKXi R< WZÓr Z O .N^p-C- R B1- ^"b i- Ri Cl ) 0 -CH-C- CH3 OH R 1 Wztf/- 3 /fzór 5 ZUK 5. Btm. /ar,). 82 Cena lttO zl PL

Claims (5)

  1. Za strzezen ia pat en t o we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym Rj 40 •oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów -oraz ich soli znamienny tym, ze poddaje sie re¬ dukcji zwiazek o wzorze 2, w którym Rj ma wy¬ zej podane znaczenie, a Xx oznacza rgupe o wzo- 45 rze -CH(CH3) (Y0COOH lub o wzorze -C(= =Y2)COOH, gdzie Yx oznacza wolna lub reaktyw¬ nie zestryfikowana lub zeterowana grupe hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa lub dwupodstawiona grupe aminowa, a Y3 oznacza grupe alkilidenowa 50 lub cyklopropylidenowa lub ewentualnie ketalizo- 10 wana grupe ketonowa lub grupe tionowa i prze¬ ksztalca podstawniki Yj i Ya na wodór wzglednie na grupe Rx razem z wodorem i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek albo w inna sót i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie katalitycznie aktywowanym wodorem, elektrolitycznie wytworzonym wodorem lub chemicznym srodkiem redukujacym.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym Xx oznacza grupe o wzorze —CH(CH3) (Yj)COOH, gdzie Yx oznacza grupe merkapto lub zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym Y2 oznacza grupe tionowa, stosuje sie srodek desulfu- ryjacy.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym X2 oznacza ugrupowanie o wzorze —CH(CH3) (YJCOOH, gdzie Yx oznacza grupe hydroksylowa, zwiazek ten poddaje sie re¬ dukcji zawiesina fosforu i jodu, kwasem jodowo- dorowym, chlorkiem cyny II lub siarczynem albo podsiarczynem metalu alkalicznego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —CH(CH3) (Y^COOH, gdzie Yx jest ze¬ stryfikowana grupa hydroksylowa redukcje pro¬ wadzi sie pochodna alkilometalu o niskiej grupie alkilowej. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-([3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]-a-merkapto]-propionowego poddaje sie re¬ dukcji niklem Raney'a w etanolowym roztworze wodorotlenku potasu i otrzymuje kwas a-»[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-merkapto-cn[4-(3-piroliny- lo-l)-fenylo]-propionowego poddaje sie redukcji niklem Raney'a w etanolowym roztworze wodoro¬ tlenku potasu i otrzymuje kwas a-[4-3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowy. 8: Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 4-(3-pirolinylo-^-fenyloocto¬ wego poddaje sie dzialaniu wodorku sodu a na¬ stepnie jodku metylu i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego.116 729 l \^k CH, C^^-^CH-COOH Rt Wzór ? DKXi R< WZÓr Z O .N^p-C- R B1- ^"b i- Ri Cl ) 0 -CH-C- CH3 OH R 1 Wztf/- 3 /fzór 5 ZUK
  5. 5. Btm. /ar,). 82 Cena lttO zl PL
PL1970219917A 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116729B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116729B1 true PL116729B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=25289436

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Country Status (8)

Country Link
CH (13) CH577480A5 (pl)
ES (1) ES381910A2 (pl)
FI (1) FI54106C (pl)
NO (1) NO135938C (pl)
PL (6) PL116729B1 (pl)
SE (1) SE394670B (pl)
SU (1) SU520040A3 (pl)
ZA (1) ZA704666B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12195552B2 (en) 2018-12-17 2025-01-14 Remegen Co., Ltd. Linker for antibody-drug conjugates and its use

Also Published As

Publication number Publication date
CH585725A5 (pl) 1977-03-15
SE394670B (sv) 1977-07-04
SU520040A3 (ru) 1976-06-30
FI54106C (fi) 1978-10-10
ZA704666B (en) 1971-03-31
ES381910A2 (es) 1973-01-16
FI54106B (fi) 1978-06-30
CH605792A5 (pl) 1978-10-13
NO135938B (pl) 1977-03-21
PL97082B3 (en) 1978-02-28
CH585723A5 (pl) 1977-03-15
CH585722A5 (pl) 1977-03-15
PL116578B1 (en) 1981-06-30
PL116504B1 (en) 1981-06-30
CH585726A5 (pl) 1977-03-15
PL99354B1 (pl) 1978-07-31
CH585727A5 (pl) 1977-03-15
CH579541A5 (pl) 1976-09-15
NO135938C (pl) 1977-06-29
CH577481A5 (pl) 1976-07-15
CH577480A5 (en) 1976-07-15
CH579548A5 (pl) 1976-09-15
PL99355B1 (pl) 1978-07-31
CH577482A5 (pl) 1976-07-15
CH584690A5 (pl) 1977-02-15
CH585724A5 (pl) 1977-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001019355A2 (de) Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
US3383411A (en) 4-alkanoylphenoxy-alkanoic acids
US4248884A (en) 2-Pyrrolidine methanol derivatives utilizable as medicaments
AU650429B2 (en) Novel aryloxy alcoyl benzenes, processes for their preparation as well as the pharmaceutical compositions containing them
US4112236A (en) Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
DK145778B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxyphenylalkansyre-derivater
US3707549A (en) Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
DK156642B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater
US4140861A (en) Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
PL116729B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
IE45470B1 (en) Thiophene derivatives
US3530126A (en) N-heterocyclic substituted cyclohexanes
US4816472A (en) Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH0372623B2 (pl)
Berger et al. Inverse agonists at the polyamine-sensitive modulatory site of the NMDA receptor: 50-fold increase in potency by insertion of an aromatic ring into an alkanediamine chain
US3479402A (en) Preparation of ((2-methylenealkanoyl)phenoxy)alkanoic acids
PL116513B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US3320306A (en) Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
US4032656A (en) Aromatic prostaglandin derivatives
US3361790A (en) Ether-linked acids and esters of triarylacrylamides
US4013708A (en) Arylchalcogeno-substituted aliphatic acids and esters
GB2071098A (en) Dibenzocycloheptenylidenes and antiinflammatory compositions
US3322821A (en) Process for converting [4-[2-(organosulfinylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids and [4-[2-(organosulfonylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids to their [4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy]alkanoic acid derivatives
DE1913742A1 (de) Tertiaere aliphatische Aminosaeuren
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof