PL99355B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych Download PDF

Info

Publication number
PL99355B1
PL99355B1 PL1970187954A PL18795470A PL99355B1 PL 99355 B1 PL99355 B1 PL 99355B1 PL 1970187954 A PL1970187954 A PL 1970187954A PL 18795470 A PL18795470 A PL 18795470A PL 99355 B1 PL99355 B1 PL 99355B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
compound
free
Prior art date
Application number
PL1970187954A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL99355B1 publication Critical patent/PL99355B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycz¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, -w którym grupa AN oznacza dwucykliczna gru¬ pe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwój¬ nych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewen¬ tualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy keto¬ nowe, Ph oznacza creszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub mer- kaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjano- wa, karbamoilowa nizsza grupa dwualkilokarbamo- ilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sul¬ fonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosul- famylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alke¬ nyIowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cy- kloalkilo-niskoakilowa lub cykloalkenylo-niskoal- kilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz nietoksycznych, farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, a dalej przeciwbólowe i przeciw- grzybicze i mozna je w prosty sposób przeprowa¬ dzac w odpowiednie farmakologicznie czynne zwiaz¬ ki.Okreslenie „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslane rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwla¬ szcza nie wiecej jak 4 atomy wegla.Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylowa, Illnrzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad grupa winylowa, allilowa, metyloallilowa, 3-butenylowa albo 1-pentenylowa.Grupa cykloalkilowa albo grupa cykloalkenylowa zawiera korozystnie 3—7 czlonów pierscieniowych i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Resztami ta¬ kimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cyklo- butylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cyk- loheptylowa, 2-cyklopropenylowa, 1-, 2- albo 3- -cyklopentenylowa lub 1-, 2- albo 3-cyklohekse- nylowa, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy me¬ tylowe.Reszte cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke- nylo-niskoalkilowa jest jedna z poprzednio wy- 993553 99353 4 mienionych nizszych grup alkilowych, zawieraja¬ ca korzystnie do 4 atomów wegla, zwiazana w dowolnym polozeniu, korzystnie przy koncowym atomie wegla z jedna z wymienionych grup cyklo- alkilowych lub cykloalkenylowych; takimi reszta¬ mi sa na przyklad grupy dyklopropylometylowa, 2-cy- klopentyloetylowa lub 3-cyklopentenylometylowa.Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa AN polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlaszcza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozo¬ stalych polozeniach jeden lub kilka, korzystnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na przyklad jak nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzednio wy¬ mienione, wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowa- ne grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, jak gru¬ py niskoalkoksylowe, na przyklad metoksylowa, eto- ksylowa, n-propoksylowa, izoprclpoto&ylow*, n~bu- toksylowa lub izobutoksylowa, grupy niskoalkilo- merkaptanowe, na przyklad grupa metylomerkap- tanowa lub etylomerkaptanowa, albo atomy chlo¬ rowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy trójfluorometylowe, grupy nitrowe, grupy a- minowe, korzystnie dwuniskoalkiloarninowe, na przyklad dwumetyloaminówa, N-etylo-tf-metylo- aminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-propyloami- nowa, dwuizopropyloaminowa, dwu-n-butyloamino- wa lub dwuizobutyloaminowa, grupy niskoalkeny- loaminowe, na przyklad piirolidynowa, piperydy- nowa, pirolinowa i piperydeinowa, oraz monoazo-, monooksa- lub monotiaalkilaneamiflOwe, na przy¬ klad grupy piperazynowe, 4-niskoalkilc^»ipei,a2y" nowe, morfolinowe lub tiomorfolinowe albo nisko- alkanoiloaminowe, na przyklad grupy acetyloami- nowe lub trójmetyloacetyioaminowe, jak i ewentu¬ alnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy karboksy¬ lowe, jak grupa karbometoksylowa lub karboeto- ksylowa, ewentualnie na przyklad grupy karbamo- ilowe podstawione przy azocie resztami niskoalkilo- wymi^ jak dwuniskoalkilokarbamoilowa, na przy¬ klad grupy dwumetylokarbamoilowe albo grupy cyjanowe, niskoalkilosulfonylowe, na przyklad gru¬ py metylosulfonyiowe lub etyiosulfonylowe, albo ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sul¬ fonowe, jak ewentualnie N- podstawione grupy sulfamyiowe,. na przyklad dwuniskoaikilosuifamy- lowe* jak dwumetylosulfamylowa. Reszta Ph ozna¬ cza w szczególnosci grupy 1,3-fenylenowe lub 1*4- -fenylenowe, (niskóaikilo)-i,3- lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkoksy)-l,3- lub 1,4-fenylenowe, (jedno lub dwuchlQrowco)-l3 lub I,4-fenylenowe (trójfiuoro- metylo)-l,3- albo -i,4-fenylenowe, (nitro)-l,3- albo 1^4-fenylenowe, (amino)-1,3- albo -l4-£enylenowe, (dwuniskoalkiioamino)-lK3- albo i,4-fenylenowe albo (nJtekoalkilenoamino)-i,3- kib. 1,4-ienylenowe.Dwti^ykBe^na gtupa stlkiletwjtrtffeiow^ jest zwlaafc- cza odpewiedttia 5M* czlonowa resfcta plerfcierrio- wa z*trterafcca w eseiel cykltezftetf t~-& witania podwójne, ewentualnie pbokWimz ntzej wjmie- nienyi&f t)6(*staw«ikami. Eeazta; t* fc*t pt&óe ws«y*tk4» re«ta betfczenoalkettyleiioa^tomowa lub oA&owleditift fettfa rfwttW6d©f^- hrt cztetowod&tfo- benzeno-alkenylenoaminowa, w której czese* aE*a- nj4et*oaifrmewfc zawiera fr—# C2l©ttdw w j&ie^sclemu i fetor* ewentualnie w ezesel arotfttttyttfte}, Jak rta przyklad w reszcie fenylowej Pli, moze byc podsta¬ wiona zwlaszcza przez nizsze grupy alkilowe, wol • ne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grufy hy- _ draksylowe lub merkaptanowe, na przyklad nizsze grupy alkoksylowe lub alkanoilowe, przez atomy chlorowca, a w czesci alifatycznej równiez przez- grupy ketonowe i tionowe. Takimi grupami sa na przyklad grupy: 1-indolinylowa, 2-izoindolinylo- wa, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyIowa lub 1,2,3,4- -tetrahydro-2-izochinolinylowa, jak równiez 4,5,6,7- -tetrahydro-1-indolinylowa, 4,5,6,7-tetrahydro-2-izo- indolinylowa, 4,7-dwuwodoro-1-indolinylowa, 4,7- -dwuwodoro-2-izoindolinylowa, 1,2,3,4,5,6,7,8-okta- hydro-1-chinolinylowa, l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-2- -izochinolinylowa, 1,2,3,4,3,8-heksahydro-l-chinoliny- Iowa lub l,2,3,4,5,8-heksahydró-2-izochinolittyIowa, które ewentualnie moga zostac podstawione.Nizszymi estrami alkilowymi, zwlaszcza stosowa¬ nymi w farmacji, sa nietoksyczne estry metylowe lub etylowe. Solami sa na przyklad sole amonowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne.Z belgijskiego opito patentowego nit 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksylo- wych, w których rodnik fenylowy podstawiony jest: monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wykazu¬ ja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i prze¬ ciwgoraczkowe.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja o wiele lepsze wlasnosci prze- eiwzapalne, a ponadto maja wlasnosci przeciwgrzy- bicze.Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwza¬ palne, mozna wykazac w badaniach przeprowadza¬ nych na zwierzetach doswiadczalnych^ korzystnie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej: w badaniach in vitro. Na prayklad w opisanej przez Wintera et al., Froe. Soc. E*pl. Biol. a. Med. Bd 111, a. 544 (1962), metodzie doswiadczalnej bada¬ nia wlasnosci przeciwzapalnych zastosowano zwiaz- 40 ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci roztworów wodoych zawiesin, zawierajacych na przyklad karboksymetyloceluloze albo glikol polietylenowy, jako srodki ulatwiajace rozpuszcza^ nie. W badaniach przeprowadzonych na doroslych 45 szczurach obu plci zwiazki te wprowadzano sonda zoladkowa w dawkach dziennych wynoszacych oko¬ lo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg, Po uplywie 50 okolo godziny w lewa tylna lapke zwierzecia do¬ swiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% zawiesiny karregeniny w wodnym roztworze soli fizjologicz¬ nej. Po 3—4 godzinach porównywano objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej, lapki z prawa tylna 55 lapa, Róznice miedzy obydwoma konczynami po¬ równywano z róznica u zwierzat kontrolnych, przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego badanych zwiazków.Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—Iii 0O otrzymane wedlug wynalazku i zwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869.I kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowy II kwas a-t4-(l-keto-2-izóindolitiyl()-fetry!0)-pi?d- 09 ploaowy8 99 355 6 III kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy IV kwas a-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowy Tablica Zwiazek J I 1 H III IV ED40 /mg/kg/ ,6 1,3 4,2 65,0 LD50 /mg/kg/ 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terapeuty¬ czny T27 1 44,3 107 6,2 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV co dowodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dzia¬ lanie niz znany zwiazek porównawczy IV.Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit.J. Pharmacol. Chemother., tom 21, s. 126 (1965), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczu¬ ry uczulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karrageniny wstrzyki¬ wanej do wszystkich 4 lap zwierzecia. Po uplywie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierze¬ cia 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyricum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczalne poda¬ wano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprze¬ dnio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczury wa¬ zono raz w tygodniu i ustalono trzy razy w ty¬ godniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przy¬ klad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plyt¬ kowej metody rozcienczeniowej, przy szczepach grzyba na przyklad Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophyton mentagrophy- tes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Mic¬ rosporum canis, Microsporum gypseum lub Epider¬ mophyton floccosum. Dzialanie przeciwgrzybioze mozna równiez wykazac w badaniach in vivo na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J. In- vest. Derm., tom 25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homogeniczna zawie^ne agarowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z 10-dniowej ho¬ dowli na agarze Sabouraud. Dzialanie 0,5—2% roz¬ tworami lub masciami zawierajacymi substancje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie pobie¬ ra sie siersc i czesci skóry z 5 róznych miejsc po¬ wierzchni zakazonej i inkubuje subhodowle w plyt¬ kach z agarem odpowiednim do hodowli drobno¬ ustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badanie rozwoju hodowli.Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, podobnie jak Siegmunda i innych wedlug Proc.Soc. Exptl. Biol. Med., tom 95, s. 729 (1957), przy podawaniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05—0,2 g/kg/dzien.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych.Zwiazki te mozna równiez stosowac jako pro¬ dukty posrednie do wytwarzania innych, farmako¬ logicznie czynnych i cennych polaczen.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym AN Ph, R i Ri maja wyzej podane znaczenia wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-X!, w którym Xx oznacza atom wodoru, a Ph i AN maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji Friedel-Crafts'a, ze zwiazkiem wzorze Yx—CH(RX)—C(=0)—OR, w którym to wzo¬ rze Yi oznacza wolna lub reaktywnie zestryfiko- wana grupe hydroksylowa, a R i Rj maja wyzej podane znaczenie, lub zwiazek o wzorze AN-Ph-Xi poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yx— —CHtRi)—C(=0)—OR, w których to wzorach sym¬ bole AN, PH, R i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie, a jeden z symboli Xx lub Yx oznacza re¬ aktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa pod¬ czas gdy drugi oznacza ugrupowanie metaliczne i/lub otrzymany zwiazek w postaci estru albo soli zawierajacy wodór w pozycji a poddaje sie me¬ talizacji, a nastepnie reakcji iz reaktywnym estirem alkoholu o wzorze Rx—OH, i/lub otrzymany zwia¬ zek chlorowcuje sie w aromatycznej reszcie ozna¬ czonej symbolem Ph, i/lub, jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek w ramach podanej definicji dla zwiazku koncowego, przeksztalca sie w inny zwiazek.Tak wiec Xx moze oznaczac atom wodoru, ugru¬ powanie metaliczne lub zdolna do reakcji zestryfi¬ kowana grupe hydroksylowa. Metalicznym ugrupo¬ waniem jest na przyklad metal alkaliczny, jak atom litu albo podstawiony metal ziem alkalicz¬ nych, atom cynku albo atom kadmu, jak grupa chlorowcomagnezowa, grupa niskoalkilowanego cyn¬ ku, niskoalkilowanego kadmu, na przyklad chlorek, bromek lub jodek magnezu, podobnie jak i grupa metylocynku lub etylocynku oraz grupa metylo- kadmu lub etylokadmu.Zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa jest korzystnie grupa hydroksylowa ze¬ stryfikowana mocnym kwasem mineralnym lub kwasem organicznym, jak kwasem chlorowcowo- dorowym, siarkowym, niskoalkanosulfonowym lub kwasem benzenosulfonowym, na przyklad kwa¬ sami solnym, bromowodorowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, benzenosulfonowym lub kwasem p-toluenosulfonowym. Odpowiedni material wyjs¬ ciowy o wzorze AN-Ph-Xx poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze^Y1^CH(R1)—C(=0)—OH lub z odpowiednia pochodna kwasowa, jak jego sola, es- trem, amidem lub nitrylem. W poprzednio wymie¬ nionych zwiazkach o wzorach AN-Ph-Xx i Yi— —CHiRi)—C(=0)-^OH jedna z Teszt Xx lub Y, oznacza ugrupowanie metaliczne, a druga zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydroksylowa albo Xx oznacza atom wodoru, a Yx wolna lub zdolna do reakcji zestryfikiwana grupe hydroksylowa. 40 45 50 55 607 99 355 8 Wymieniona reakcje mozna przeprowadzic we¬ dlug reakcji Grignarda lub Friedel-Crafts'a, w któ¬ rej powstaje nowe wiazanie wegiel-wegiel, laczace oba reagenty.Reakcje Friedel-Crafts'a przeprowadza sie w o- becnosci kwasu Lewisa, jak soli glinowej, soli boru, antymonuv, zelaza111 lub cynku, zwlaszcza chlorku albo kwasu fluorowodorowego, siarkowego, lub zwlaszcza polifosforowego, przy czym ten ostatni stosuje sie przede wszystkim w przypadku zwiaz¬ ków o wzorze Yr—CH^)—C( = 0)—OH lub jego po¬ chodnych, w których Yx oznacza grupe hydroksylo¬ wa.W przypadku gdy w zwiazku wyjsciowym o wzo¬ rze AN-Ph-Xl5 Xi oznacza atom wodoru, wów¬ czas w polozeniu orto lub para do atomu wodoru oznaczonego symbolem X1? moze znajdowac sie wolna lub funkcyjnie zmodyfikowana grupa 3-kar- boksy-2-niskoalkenylowa; w reakcji Claisena lub Copera mozna w wyniku przegrupowania na przy¬ klad przez ogrzanie do okolo 300°C, otrzymac zwia¬ zek kwasowy o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe niskoalkenylowa~i w którym Ph w poloze¬ niach orto lub para zawiera grupe hydroksylowa albo funkcyjna pochodna kwasowa, na przyklad ester lub lakton.Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad mozna o- trzymane wolne kwasy estryfikowac przy uzyciu alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodo- ' rowego, siarkowego, bemzenosulfonowego lub p-to - iuenosulfonowego, podobnie jak i dwucykloheksylo- karbodwuimidu albo zwiazków dwuazowych. Moz¬ na równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca odpo¬ wiednich srodków halogenujacych, jak halogenku tionylu, na przyklad chlorku tionylu, halogenku lub tlenohalogenku fosforu albo na przyklad chlor¬ ku lub tlenochlorku fosforu.Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowa¬ dzic w inne estry dzialajac alkoholami w obec¬ nosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwa¬ sów nieorganicznych lub Jkompleksowych zwiaz¬ ków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez weglanami metali alkalicznych lub alkoholanami metali alkalicznych.Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej reszcie AN nie zawierajacej grupy ke¬ tonowej mozna takie grupy przez utlenienie, na przyklad tlenem (na przyklad tlenem powietrza) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jedno lub obydwa polozenia sasiadu¬ jace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzy¬ muje sie z odpowiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imi- dowe.Otrzymane estry lub sole, w których grupa Rv jest wodorem, mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie zmodyfikowanej grupy karboksylowej poddac metalizacji, na przyklad dzialaniem metali alkalicznych lub ich pochodnymi, jako organicz¬ nymi polaczeniami metali alkalicznych, na przy¬ klad fenylkiem litowym albo trójfenylometylkiem io sodowym albo wodorkiem metalu alkalicznego, jak wodorkiem sodu, amidami metali alkalicznych lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie pod¬ dac wymianie ze zdolnym do reakcji estrem al¬ koholu o wzorze Ri—OH jak i z odpowiednim halogenkiem i w ten sposób wprowadzic w po¬ lozenie a grupe organiczna R^ Otrzymane zwiazki mozna poddac procesowi chlorowcowania w czesci aromatycznej Ph, na przy¬ klad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa na przyklad halogenkóv zelaza111, glinu, antymonu111 lub cynylV albo srodka chlorowcujacego, na przyklad kwasu chlorowodo rowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo ha¬ logenku metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodowego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlor¬ ku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimidu na przyklad bromoimidu kwasu bursztynowego albo bromoimidu kwasu ftalowego.Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do resz- so ty aromatycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwa¬ su azotowego lub azotanów w warunkach kwas¬ nych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójflu- orooctowego. W otrzymanym zwiazku nitrowym mozna grupe nitrowa zredukowac do grupy ami- nowej dzialaniem katalitycznie aktywnego wodoru lub chemicznych srodków redukujacych (wodorem in statu nascendi).Redukcje jak i inne przeksztalcenie nalezy pro¬ wadzic tak, aby wytworzony zwiazek zawieral nie- 4e nasycona grupe alkenylenoaminowa.Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa a- minowa mozna poddac reakcji ze zdolnymi do reakcji estrami alkoholi lub glikoli oraz zdolnymi do reakcji pochodnymi funkcyjnymi kwasów, ta- 45 kimi jak halogenki, na przyklad chlorki lub bez¬ wodniki i przeksztalcic w zwiazki zawierajace dru- gorzedowa lub trzeciorzedowa albo czwartorzedowa grupe amoniowa jak i grupy acyloaminowe. O- trzymane zwiazki z wolna grupa aminowa trak- 50 towane kwasem azotowym daja zwiazki dwuazo- niowe, które po reakcji Sandmeyera, na przyklad przez hydrolize w wyzszych temperaturach, dziala¬ niem halogenków miedzi11 lub cyjanku miedzi11, wzglednie nizszego alkanolu albo niskiego arylo- 55 merkaptanu, korzystnie w warunkach obojetnych albo slabo zasadowych albo tez slabo kwasnych- mozna przeprowadzic w odpowiednie hydroksy-, chlorowco-, cyjano-, niskoalkoksy wzglednie nisko* alkilomerkapto- pochodne. go W otrzymanych produktach fenolowych mozna- poddac procesowi eteryfikacji fenolowe grupy hy¬ droksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu od¬ powiednich fenolanów metali, jak fenolanów me¬ tali alkalicznych lub tiofenolanów metali alkalioz- nych i traktowaniu zdolnymi do reakcji estrami.9 99 355 niskich alkanoli lub cykloalkanoli, jak halogen¬ kami niskoalkilowymi lub cykloalkilowymi, siar¬ czanami lub sulfonianami niskoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwuazoalkanami. Otrzymane etery fe¬ noli mozna rozszczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu laromowodorowego i kwasu octowego oraz chloro¬ wodorku pirydyny. Alifatyczne zwiazki hydroksy¬ lowe mozna odwadniac, jak na przyklad poprzed¬ nio opisano. i Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki nasy¬ cone, na przyklad dzialaniem katalitycznie aktyw¬ nego wodoru lub redukujacymi srodkami chemicz¬ nymi (wodór in statu nascendi) eliminujac wiaza¬ nia podwójne, na przyklad w grupie Ri.W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac, ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie AN ,mozna takie grupy ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to zna¬ czy wprowadzajac podwójne wiazanie, w« sposób wyzej podany.Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez wymia¬ ne z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych. W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu isolnego, kwasu siarko¬ wego lub kwasu octowego do otrzymania odpo¬ wiedniego pH.Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przepro¬ wadzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym lub przy uzyciu odpowiedniego wymie¬ niacza jonowego i wyodrebnienia utworzonej soli i nastepnie przeprowadzenie w sól addycyjna. O- trzymana kwasowa sól addycyjna mozna dziala¬ niem ~^sady, na przyklad wodorotlenku metalu alkaliC2x.ego, amoniaku lub wymieniacza jonowego przeksztalcic w wolny zwiazek.Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicz¬ nych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siar¬ kowego, fosforowego, azotowego lub nadchlorowe¬ go, zwlaszcza karboksylowych albo sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, propionowego, bursztynowego, glikolowego, mleko¬ wego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzo¬ esowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowego, 4- -hydroksybenzoesowego, salicylowego, aminosalicy- lowego, embonowego lub nikotynowego, podobnie jak i metanosulfonowego, etanosulfonowego, h-y- . droksyetanosulfonpwego, etylenosulfonowego, ben- ^zenosulfonowego, chlorowcobenzenosulfonowego, to- luenosulfonowego, naftalenosulfonowego, sulfanilo- wego lub cykloheksylosulfaminowego.Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad :pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczysz¬ czania, jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli Otrzymywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" o- bejmuja zarówno sole jak i wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomeryczne mozna w znany sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub krystalizacje i/lub chromatografie.Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycz¬ nie czynne izomery, na przyklad droga frakcjo¬ nowanej krystalizacji,' wydzielenie z mieszanin soli bedacych diastereoizomerami na przyklad kwasem d- albo 1-winowym, albo d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina albo 1-cinchonidyna ie- wentualnie wydzielic z soli wolne izomery optycz¬ ne.Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie o- bojetnie, a umozliwiaja sie rozpuszczanie i, jezeli zachodzi potrzeba, w obecnosci katalizatorów, srod¬ ków kondensujacych lub zobojetniajacych, w at¬ mosferze gazu obojetnego na przyklad azotu, przy oziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w których jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie produkt utworzony w jakimkolwiek stadium reakcji a nastepnie ewentualnie przeprowadza sie pozostale stadia ^reakcji, lub tez zwiazek wyjsciowy stosuje sie w postaci soli lub reaktywnych po¬ chodnych.Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka¬ mi nowymi to zwiazki te mozna wytwarzac zna¬ nymi metodami. Mozna zatem otrzymywac zwiazki wyjsciowe o wzorze AN-Ph-X! przez wprowadze¬ nie lub wytworzenie grupy AN. Jezeli Xx jest na przyklad zdolna do reakcji i zestryfikowana grupa hydroksylowa, wtedy mozna te grupe wprowadzic droga chlorowcowania lub nitrowania, po którym nastepuje redukcja, dwuazowanie i reakcja San- dmeyera. Otrzymany zwiazek wyjsciowy mozna nastepnie przeprowadzic.w zwiazek metaliczny, na przyklad w reakcji z metalem alkalicznym lub me¬ talem ziem alkalicznych, jak litem lub magnezem albo dwuniskoalkilocynkiem lub dwuniskoalkilor kadmem.Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mywane wedlug wyzej wymienionych metod moz¬ na równiez przeprowadzac jedne w drugie za po¬ moca metod opisanych dla zwiazków koncowych.Zwiazki stosowane w farmakologii, a otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku, mozna stoso¬ wac na przyklad do wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych, zawierajacych skuteczna ilosc sub¬ stancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nie- onganiaznymi lub oragnicznymi, stalymi lub plyn¬ nymi stosowanymi w farmacji nosnikami odpo¬ wiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajelito- 40 45 50 55 6011 99 355 12 wego i miejscowego. Korzystnie stosuje sie tablet¬ ki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace substan¬ cje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przy¬ klad laktoza, dekstroza, sacharoza mannitolem, sor- bitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami sma¬ rowymi, jak na przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearyniany magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo-glinowy, rózne rodzaje skro¬ bi, jak z kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amyhom Marantae, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopiro- lidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyj- ne, barwniki, srodki zapachowe i slodzace.Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czop¬ ki i mascie przede wszystkim emulsjami lub za¬ wiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac srodki po¬ mocnicze, na przyklad srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulat¬ wiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnie¬ nia osmotycznego i/lub bufory. Przytoczone prepa¬ raty farmaceutyczne wytwarza sie znanym sposo¬ bem, na przyklad konwencjonalnym sposobem mie¬ szania, granulowania, wzglednie drazetkowania.Preparaty te zawieraja od okolo 0,1% do okolo 75°/o, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50% sub¬ stancji aktywnej, oraz ewentualnie inne farmako¬ logicznie cenne substancje.Wynalazek wyjasniaja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 2 g 2-fenylo-izoindo- liny, 1,4 g estru etylowego kwasu a-chloropropio- nowego i 3 g chlorku glinowego miesza sie w ciagu 1 doby w temperaturze pokojowej a nastepnie po^ zostawia w spokoju w temperaturze pokojowej bez dostepu wilgoci w ciagu dalszych 13 dób. Po u- plywie tego czasu wylewa sie calosc na lód, prze¬ mywa mieszanine eterem etylowym, nastawia war¬ tosc pH=8 wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje mieszanine eterem etylowym.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy, sa¬ czy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w ben¬ zenie i chromatografuje na malej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Odciek benzenowy z kolumny chro¬ matograficznej odparowuje sie a pozostalosc prze- krystalizowuje z etanolu. Otrzymany w ten spo¬ sób ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowego topi sie w temperaturze 111— 113°C.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Mieszanine 2,4 g aniliny, 8 g a, a'-dwubromo-o-l -ksylenu, 9 g weglanu sodowego i 130 ml dwume- tyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie produkt reakcji chlodzi sie i saczy; prze¬ sacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, koncentrat rozciencza woda i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag eterowy przemywa sie wod$, "fcuszy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób 2-fenylo-izoindoline, która mozna przerabiac dalej bez oczyszczania.Przyklad II. Roztwór 27,3 g 2-(4-bromofeny- lo)-izoindoliny w 25 ml eteru dwuetylowego wkra- pla sie do mieszanej i utrzymywanej w atmosfe¬ rze azotu zawiesiny 1,4 g litu w 100 ml eteru dwu¬ etylowego. Po przereagowaniu litu mieszanine przesacza sie przez welne szklana, a przesacz wkra- pla sie w atmosferze azotu do mieszanego roztwo- io ru 18 g estru etylowego kwasu a-bromopropiono- wego w 100 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine poreakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym traktuje 100 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu, po czym roztwór organiczny od¬ dziela sie, suszy i odparowuje. Z pozostalosci po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie ester etylo¬ wy kwasu a-[4-2-izoindolinylo)-fenylo]-propiono- wego o temperaturze topnienia 111—113°C.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: Mieszanine 5 g 4-bromoaniliny, 8 g a^o^-dwubromo-o-ksylenu, 9 g weglanu sodu i 130 ml dwumetyloformamidu, mieszajac utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu mieszanine pore¬ akcyjna zageszcza sie pod obnizonym cisnieniem, koncentrat rozciencza woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymana 2-(4-bromo- fenylo)-izoindoline stosuje sie do dalszej reakcji bez oczyszczania.Przyklad III. W podobny sposób mozna wy¬ twarzac przy uzyciu odpowiednich substancji wyj¬ sciowych i ewentualnie po wykonaniu dodatkowej reakcji nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu a-[4-(2-izóindolinylo)-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia 118—120°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-)l,3-dwuketo-2- 40 -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 107—110°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 111—113°C 45 po przekrystalizowaniu z etanolu; $ ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-l,2,3,4-tetra- hydro-2-izochinolinylo)-fenylo]-octowego o tempera¬ turze topnienia 89—91°C po przekrystalizowaniu z etanolu; 50 ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 111—113°C; kwas a- [3-chloro-4-(1-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 178—180°C; 55 kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111— 114°C; 60 ester metylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 129—132°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 65 104—106aC;99 355 13 14 ester n-propylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 87—89°C; ester izopropylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 118—121°C; ester izobutylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 110—113°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)- -fenylo] propionowego o temperaturze topnienia 67—70ÓC i temperaturze wrzenia 190—200°C/0,4 mm Hg/; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo"|- -maslowy o temperaturze topnienia 191—193°C; ester etylowy kwasu a-[3-chlaro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 230—240°C/0,35 mm Hg/; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylol- -a-cylkopropylooctowy o temperaturze topnienia 242—245°C; ester etylowy kwasu a-3^chloro-4-(l-keto-2-izoindo- hnylo)-fenylo]-a-cyklopropylooctowego o tempera¬ turze wrzenia 225—235°C/0,33 mm Hg/; ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-4,5,6,7-czte- rochloro-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego o tempe¬ raturze toponienia 197—199°C; kwas a-cyklopropylo-a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— 188°C; Przyklad IV. Mieszanine zlozona z 4,6 estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo] -octo¬ wego i 80 ml 25°/o wodnego roztworu wodorotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, rozciencza woda, zakwasza kwasem solnym i wy¬ dzielony osad odsacza i krystalizuje z estru ety¬ lowego kwasu octowego. Otrzymuje sie kwas a-[4- -(2-izoindolinylo)-fenylo]octowy o wzorze 2, o tem¬ peraturze topnienia 237—239°C.Przyklad V. Mieszanine zlozona z 1,8 g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowego, 5 ml 50% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozciencza wo¬ da. Otrzymana zawiesine zakwasza sie 6 n roztwo¬ rem kwasu solnego do wartosci pH 3 i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z estru etylowego kwasu octowego. Otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowy o wzorze 3, o temperaturze topnienia 247—250°C.Przyklad VI. Eto roztworu zawierajacego 0,5g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-feny¬ lo]-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, mieszajac, wkrapla sie 6 ml nasyconego roz¬ tworu chloru w lodowatym kwasie octowym, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przenosi sie do wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje eterem; faze organiczna suszy sie, saczy, zageszcza i chro- matografuje ha kolumnie wypelnionej zelem kirze- micnkowym. Produkt eluuje sie mieszanina ben zenu z heksanem (1:1). Jako glówny produkt o- trzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4- -(2-izoindolinylo)-fenylo]propionowego o wzorze 4 Na chromatogramie cienkowarstwowym uzyskuje sie nastepujace wartosci Rf; zwiazek o wzorze 4 Rf 0.30, produkt wyjsciowy Rf 0,26, oraz ester etylo¬ wy kwasu a-[3,5-dwuchloro-4-(2-izoindolinylo)-feny¬ lo]-propionowego o wzorze 5 Rf 0,395.Przyklad VII. Do mieszanego stezonego roz¬ tworu estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izo- indolinylo)-fenylo] -propionowego w dwumetylofor- mamidzie, wprowadza sie w ciagu 2 godzin slaby strumien powietrza przy utrzymaniu temperatury 60°C. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3- -chloro-4- (1-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propiono- wego odpowiadajacy wzorowi 6, wyodrebniony droga odparowania mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie destylacji frakcji wrzacej w temperaturze 200—210°/0,4 mm Hg/.Kwas a-[3-chloro-4-(5-chloro-l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowy oraz jego estry, jak me- tylowy lub etylowy, jak równiez sole sodowe i po tasowe mozna równiez otrzymac droga wyboru odpowiednich zwiazków wyjsciowych i wedlug po¬ przednio opisanych i zilustrowanych metod. PL

Claims (10)

  1. Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliczna grupe alkenylenoaminowa o i—3 wiaza- 35 niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym piers¬ cieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albc grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa e- 40 wentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety- lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkilo- 45 aminowa, nizsza grupa alkanóiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylo¬ wa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru- 50 pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru 55 lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tyni, ze zwia¬ zek o wzorze AN-Ph-X!, w którym Xi oznacza atom wodoru a AN i Ph maja wyzej podane zna- 60 czenie, poddaje sie reakcji Friedel-Crafts^ ze zwiazkiem o wzorze Yi—CH(Ri)—C(=0)—OR, w którym Yj oznacza wolna lub reaktywnie zestry¬ fikowana grupe hydroksylowa a Ri ^ maja wy¬ zej podane znaczenie, i/lub otrzymany zwiazek es przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana miesza-15 99 355 16 nine izomerów rozdziela sie na poszczególne izo¬ mery,
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa e- / wentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksy¬ lowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie fun¬ kcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilo¬ karbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, gru¬ pa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwual¬ kilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rr oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa. cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- akilowa a R oznacza nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph-Xi, w któ¬ rym Xx oznacza atom wodoru a AN i Ph maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji Friedel- Crafts'a ze zwiazkiem o wzorze Yy—CH(Rx)—C(= =0)—OR, w którym Yx oznacza wolna mb reak¬ tywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, R o- znacza atom wodoru a Rx ma wyzej podane zna¬ czenie, i otrzymany kwas przeprowadza sie w ester o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery. ^
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1 — 3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro¬ metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual¬ kiloaminowa, nizsza grupa alakanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki¬ losulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlo¬ rowca, R! oznacza atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalki¬ lowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze
  4. 4. AN -Ph-Xi, w którym X1 oznacza atoni wodoru wodoru, a AN i Ph maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji Friedel-Crafts'a ze zwiaz¬ kiem o wzorze Yx—CHCRi)—C(=0)—OR, w któ¬ rym Yj oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikor wana grupe hydroksylowa, Ri oznacza atom wo¬ doru, a R ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli poddaje sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z re¬ aktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri—OH, w którym Rx oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa,' grupe cykloalkilowa, cykloalke¬ nylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkeny¬ lo-niskoalkilowa, i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mie¬ szanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych p wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, podda- 5 -—• je sie reakcji Friedel-Crafts^ ze zwiazkiem o wzo¬ rze Yi—CH(RX)—C(=0)—OR, w którym Yx oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa a Rt ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany ester hy- drolizuje sie do wolnego kwasu, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na po¬ szczególne izomery. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza- 20 niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa 25 ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety¬ lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu- so alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa* karbamoilowa nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa. 35 nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlo¬ rowca, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalke¬ nylowa, cykloalkiloniskoalkilowa lub cykloalkeny¬ lo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub niz- 40 sza grupe alkilowa oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-Xi, w którym Xx oznacza atom99 355 17 18 pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno- wa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub resz¬ te fenylenowa podstawiona przez 1 atom chlorow¬ ca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta- nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, amino¬ wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfono¬ wa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, Ri • oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowg, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze AN -Ph-X1, w którym Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkap- tanowa, grupe tcójfluoromety-owa, nitrow?, ami¬ nowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza gru¬ pe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfono¬ wa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfa¬ mylowa, Xx oznacza atom wodoru a AN ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji Friedel- -Crafts'a ze zwiazkiem o wzorze Yi—CHCRi)—C(= 0)—OR, w którym Yx oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa a R i Rx maja wyzej podane znacze¬ nie, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli chlorowcuje sie w reszcie oznaczonej symbo¬ lem Ph, i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupy hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety¬ lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkilo - aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylo¬ wa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo¬ nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru¬ pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, R: oiznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- s alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze AN -Ph-Xl5 w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Y1—CH(R1)^C(=0)—OR, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli Xx lub Yj oznacza .reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowanie me¬ taliczne, i/lub otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN' oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorome¬ tylowa, nitrowa, aminowa, nizsza girupa dwualki¬ loaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza gru¬ pa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosul¬ fonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilOiSulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cy- kloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cy- kloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-X1, w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze Yx—CH(Ri)—C(=0)—OR, w którym R oznacza atom wodoru a ^ ma wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli Xj lub Yx oznacza reaktywnie zestryfiko¬ wana gcrupe hydroksylowa a drugi oznacza ugru¬ powanie metaliczne, i otrzymany kwas przeprowa¬ dza sie w ester, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwur cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 99 35S 20 albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsiza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, gtrupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki- losulfonyIowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorow¬ ca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenyIowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cy¬ kloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wo¬ doru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-X!, w którym AN i Ph maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yi—CHfRi)—C(=0)—OR, w którym R oznacza jiiz- sza grupe alkilowa a Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli Xx lub Y1 oznacza reaktywnie zestryfikowana gru¬ pe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowanie me¬ taliczne, i otrzymany ester hydrolizuje sie do wol¬ nego kwasu, i/lub otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w sól, i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  9. 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfi- kowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw- niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alaknoliloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilo¬ sulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al¬ kenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko - alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph-X!, w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yx—CHCRi)—C(=0)—OR, w którym Ri oznacza atom wodoru a R ma wyzej podane zna¬ czenie, przy ozym we wzorach tych jeden z sym¬ boli Xi lub Y1 oznacza reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowa¬ nie metaliczne, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli poddaje sie metalizacji w polozeniu 5 c* a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alko¬ holu o wzorze Ri—OH, w którym Ri oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, gru¬ pe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-nis¬ koalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdzie¬ la sie na poszczególne izomery.
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub reszte fenylenowa podstawiona przez 1 atom chlorowca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez niz¬ sza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub ze¬ teryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta¬ nowa, grupe trójfluorometyIowa, nitrowa, amino¬ wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa. karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo¬ wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfono¬ wa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfa¬ mylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloal¬ kilowa, cykloaMftnylowa, cykloalkilo-niskoalkilo¬ wa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzpnze AN -Ph-Xi, w którym Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podsta¬ wiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestry¬ fikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, ni¬ trowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie fun¬ kcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilo¬ karbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, gru¬ pe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwu¬ alkilosulfamylowa, a AN ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yi—CHCR!)—C{=0)—OR, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z isymboli Xx lub Y! oznacza reaktyw¬ nie zestryfikowana grupe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowanie metaliczne, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli chlorowcuje sie w reszcie oznaczonej symbolem Ph, i ewentu¬ alnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 15 20 25 30 35 40 45 50 5599 355 Ri O A N-Ph-CH-C-OR Wzór 1 CH2 ^v \ M- 0 -ch?-c-oh; H Wzór 2 CH3 O x I II /K /N^O-CH-C-OH Wzór J CH3 0 :N^^cH-c-o-c2Hy Wzór 4 \ a ch3 o n-c^ch-c-o-c2h5: Cl Wzór 5 CH2 0 HC-CH-C-OCiH» a ch3 Wzór 6 PL
PL1970187954A 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych PL99355B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL99355B1 true PL99355B1 (pl) 1978-07-31

Family

ID=25289436

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Country Status (8)

Country Link
CH (13) CH577481A5 (pl)
ES (1) ES381910A2 (pl)
FI (1) FI54106C (pl)
NO (1) NO135938C (pl)
PL (6) PL116729B1 (pl)
SE (1) SE394670B (pl)
SU (1) SU520040A3 (pl)
ZA (1) ZA704666B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210083282A (ko) 2018-12-17 2021-07-06 레메젠 코, 리미티드 항체-약물 컨쥬게이트에 사용하기 위한 커넥터 및 커넥터의 적용

Also Published As

Publication number Publication date
CH584690A5 (pl) 1977-02-15
FI54106C (fi) 1978-10-10
CH577482A5 (pl) 1976-07-15
CH585726A5 (pl) 1977-03-15
ES381910A2 (es) 1973-01-16
PL116504B1 (en) 1981-06-30
PL116729B1 (en) 1981-06-30
NO135938B (pl) 1977-03-21
PL116578B1 (en) 1981-06-30
CH585725A5 (pl) 1977-03-15
CH585722A5 (pl) 1977-03-15
CH585724A5 (pl) 1977-03-15
CH577481A5 (pl) 1976-07-15
SU520040A3 (ru) 1976-06-30
PL97082B3 (en) 1978-02-28
CH585723A5 (pl) 1977-03-15
CH579541A5 (pl) 1976-09-15
ZA704666B (en) 1971-03-31
PL99354B1 (pl) 1978-07-31
FI54106B (fi) 1978-06-30
NO135938C (pl) 1977-06-29
SE394670B (sv) 1977-07-04
CH605792A5 (pl) 1978-10-13
CH585727A5 (pl) 1977-03-15
CH577480A5 (en) 1976-07-15
CH579548A5 (pl) 1976-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4752616A (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
SU1436871A3 (ru) Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров
SU1151211A3 (ru) Способ получени 5-ароил-1,2-дигидро-3 @ -пирроло @ 1,2- @ пиррол-1-карбоновой кислоты
US3840597A (en) Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
CA1275102A (en) Intermediates for diphenyl and phenyl pyridyl anti- histamines
PL90016B1 (en) Substituted diphenyl ethers[au5758673a]
GB2025973A (en) Indanyl derivatives and pharmaceutical preparations containing them
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
US5686460A (en) Carbocyclic diarylmethylene derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
SU649306A3 (ru) Способ получени -замещенных производных бензгидрола или их солей
FI57929B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl
PL99355B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
SU500748A3 (ru) Способ получени аминоспиртов
DE2727829A1 (de) Indolessigsaeureesterderivate
NO118798B (pl)
TW200418844A (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
US3933835A (en) New aliphatically substituted aryl-chalcogeno-hydrocarbon derivatives
NO178299B (no) Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene
CS216205B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
US3105090A (en) Derivatives of alkyl benzoic acid and salts thereof with bases
DE2034240A1 (en) Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics
DE4417705A1 (de) Substituierte Furoxane
PL99372B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL103089B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
US20080114005A1 (en) Fibrate Compounds Having Ppar Agonist Activity