PL99355B1 - METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES - Google Patents

METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES Download PDF

Info

Publication number
PL99355B1
PL99355B1 PL1970187954A PL18795470A PL99355B1 PL 99355 B1 PL99355 B1 PL 99355B1 PL 1970187954 A PL1970187954 A PL 1970187954A PL 18795470 A PL18795470 A PL 18795470A PL 99355 B1 PL99355 B1 PL 99355B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
compound
free
Prior art date
Application number
PL1970187954A
Other languages
Polish (pl)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL99355B1 publication Critical patent/PL99355B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Tertiary amino acids. Title cpds.: (where A Nis an alkylene-amino bicyclic gp. contg. 1-3 double bonds and 5-6 members in each ring; Ph is an opt. substd. phenylene; R1 is H or lower alkyl, and R2 is H or lower alkyl, lower alkenyl, cyclo-alkyl, cycloalkenyl, lower cycloalkylalkenyl, or lower cycloalkenyl-alkenyl). They have anti-inflammatory, analgesic and antimycotic properties. [CH577480A5]

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycz¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, -w którym grupa AN oznacza dwucykliczna gru¬ pe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwój¬ nych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewen¬ tualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy keto¬ nowe, Ph oznacza creszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub mer- kaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjano- wa, karbamoilowa nizsza grupa dwualkilokarbamo- ilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sul¬ fonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosul- famylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alke¬ nyIowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cy- kloalkilo-niskoakilowa lub cykloalkenylo-niskoal- kilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz nietoksycznych, farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, a dalej przeciwbólowe i przeciw- grzybicze i mozna je w prosty sposób przeprowa¬ dzac w odpowiednie farmakologicznie czynne zwiaz¬ ki.Okreslenie „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslane rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwla¬ szcza nie wiecej jak 4 atomy wegla.Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylowa, Illnrzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad grupa winylowa, allilowa, metyloallilowa, 3-butenylowa albo 1-pentenylowa.Grupa cykloalkilowa albo grupa cykloalkenylowa zawiera korozystnie 3—7 czlonów pierscieniowych i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Resztami ta¬ kimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cyklo- butylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cyk- loheptylowa, 2-cyklopropenylowa, 1-, 2- albo 3- -cyklopentenylowa lub 1-, 2- albo 3-cyklohekse- nylowa, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy me¬ tylowe.Reszte cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke- nylo-niskoalkilowa jest jedna z poprzednio wy- 993553 99353 4 mienionych nizszych grup alkilowych, zawieraja¬ ca korzystnie do 4 atomów wegla, zwiazana w dowolnym polozeniu, korzystnie przy koncowym atomie wegla z jedna z wymienionych grup cyklo- alkilowych lub cykloalkenylowych; takimi reszta¬ mi sa na przyklad grupy dyklopropylometylowa, 2-cy- klopentyloetylowa lub 3-cyklopentenylometylowa.Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa AN polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlaszcza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozo¬ stalych polozeniach jeden lub kilka, korzystnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na przyklad jak nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzednio wy¬ mienione, wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowa- ne grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, jak gru¬ py niskoalkoksylowe, na przyklad metoksylowa, eto- ksylowa, n-propoksylowa, izoprclpoto&ylow*, n~bu- toksylowa lub izobutoksylowa, grupy niskoalkilo- merkaptanowe, na przyklad grupa metylomerkap- tanowa lub etylomerkaptanowa, albo atomy chlo¬ rowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy trójfluorometylowe, grupy nitrowe, grupy a- minowe, korzystnie dwuniskoalkiloarninowe, na przyklad dwumetyloaminówa, N-etylo-tf-metylo- aminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-propyloami- nowa, dwuizopropyloaminowa, dwu-n-butyloamino- wa lub dwuizobutyloaminowa, grupy niskoalkeny- loaminowe, na przyklad piirolidynowa, piperydy- nowa, pirolinowa i piperydeinowa, oraz monoazo-, monooksa- lub monotiaalkilaneamiflOwe, na przy¬ klad grupy piperazynowe, 4-niskoalkilc^»ipei,a2y" nowe, morfolinowe lub tiomorfolinowe albo nisko- alkanoiloaminowe, na przyklad grupy acetyloami- nowe lub trójmetyloacetyioaminowe, jak i ewentu¬ alnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy karboksy¬ lowe, jak grupa karbometoksylowa lub karboeto- ksylowa, ewentualnie na przyklad grupy karbamo- ilowe podstawione przy azocie resztami niskoalkilo- wymi^ jak dwuniskoalkilokarbamoilowa, na przy¬ klad grupy dwumetylokarbamoilowe albo grupy cyjanowe, niskoalkilosulfonylowe, na przyklad gru¬ py metylosulfonyiowe lub etyiosulfonylowe, albo ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sul¬ fonowe, jak ewentualnie N- podstawione grupy sulfamyiowe,. na przyklad dwuniskoaikilosuifamy- lowe* jak dwumetylosulfamylowa. Reszta Ph ozna¬ cza w szczególnosci grupy 1,3-fenylenowe lub 1*4- -fenylenowe, (niskóaikilo)-i,3- lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkoksy)-l,3- lub 1,4-fenylenowe, (jedno lub dwuchlQrowco)-l3 lub I,4-fenylenowe (trójfiuoro- metylo)-l,3- albo -i,4-fenylenowe, (nitro)-l,3- albo 1^4-fenylenowe, (amino)-1,3- albo -l4-£enylenowe, (dwuniskoalkiioamino)-lK3- albo i,4-fenylenowe albo (nJtekoalkilenoamino)-i,3- kib. 1,4-ienylenowe.Dwti^ykBe^na gtupa stlkiletwjtrtffeiow^ jest zwlaafc- cza odpewiedttia 5M* czlonowa resfcta plerfcierrio- wa z*trterafcca w eseiel cykltezftetf t~-& witania podwójne, ewentualnie pbokWimz ntzej wjmie- nienyi&f t)6(*staw«ikami. Eeazta; t* fc*t pt&óe ws«y*tk4» re«ta betfczenoalkettyleiioa^tomowa lub oA&owleditift fettfa rfwttW6d©f^- hrt cztetowod&tfo- benzeno-alkenylenoaminowa, w której czese* aE*a- nj4et*oaifrmewfc zawiera fr—# C2l©ttdw w j&ie^sclemu i fetor* ewentualnie w ezesel arotfttttyttfte}, Jak rta przyklad w reszcie fenylowej Pli, moze byc podsta¬ wiona zwlaszcza przez nizsze grupy alkilowe, wol • ne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grufy hy- _ draksylowe lub merkaptanowe, na przyklad nizsze grupy alkoksylowe lub alkanoilowe, przez atomy chlorowca, a w czesci alifatycznej równiez przez- grupy ketonowe i tionowe. Takimi grupami sa na przyklad grupy: 1-indolinylowa, 2-izoindolinylo- wa, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyIowa lub 1,2,3,4- -tetrahydro-2-izochinolinylowa, jak równiez 4,5,6,7- -tetrahydro-1-indolinylowa, 4,5,6,7-tetrahydro-2-izo- indolinylowa, 4,7-dwuwodoro-1-indolinylowa, 4,7- -dwuwodoro-2-izoindolinylowa, 1,2,3,4,5,6,7,8-okta- hydro-1-chinolinylowa, l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-2- -izochinolinylowa, 1,2,3,4,3,8-heksahydro-l-chinoliny- Iowa lub l,2,3,4,5,8-heksahydró-2-izochinolittyIowa, które ewentualnie moga zostac podstawione.Nizszymi estrami alkilowymi, zwlaszcza stosowa¬ nymi w farmacji, sa nietoksyczne estry metylowe lub etylowe. Solami sa na przyklad sole amonowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne.Z belgijskiego opito patentowego nit 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksylo- wych, w których rodnik fenylowy podstawiony jest: monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wykazu¬ ja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i prze¬ ciwgoraczkowe.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja o wiele lepsze wlasnosci prze- eiwzapalne, a ponadto maja wlasnosci przeciwgrzy- bicze.Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwza¬ palne, mozna wykazac w badaniach przeprowadza¬ nych na zwierzetach doswiadczalnych^ korzystnie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej: w badaniach in vitro. Na prayklad w opisanej przez Wintera et al., Froe. Soc. E*pl. Biol. a. Med. Bd 111, a. 544 (1962), metodzie doswiadczalnej bada¬ nia wlasnosci przeciwzapalnych zastosowano zwiaz- 40 ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci roztworów wodoych zawiesin, zawierajacych na przyklad karboksymetyloceluloze albo glikol polietylenowy, jako srodki ulatwiajace rozpuszcza^ nie. W badaniach przeprowadzonych na doroslych 45 szczurach obu plci zwiazki te wprowadzano sonda zoladkowa w dawkach dziennych wynoszacych oko¬ lo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg, Po uplywie 50 okolo godziny w lewa tylna lapke zwierzecia do¬ swiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% zawiesiny karregeniny w wodnym roztworze soli fizjologicz¬ nej. Po 3—4 godzinach porównywano objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej, lapki z prawa tylna 55 lapa, Róznice miedzy obydwoma konczynami po¬ równywano z róznica u zwierzat kontrolnych, przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego badanych zwiazków.Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—Iii 0O otrzymane wedlug wynalazku i zwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869.I kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowy II kwas a-t4-(l-keto-2-izóindolitiyl()-fetry!0)-pi?d- 09 ploaowy8 99 355 6 III kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy IV kwas a-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowy Tablica Zwiazek J I 1 H III IV ED40 /mg/kg/ ,6 1,3 4,2 65,0 LD50 /mg/kg/ 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terapeuty¬ czny T27 1 44,3 107 6,2 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV co dowodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dzia¬ lanie niz znany zwiazek porównawczy IV.Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit.J. Pharmacol. Chemother., tom 21, s. 126 (1965), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczu¬ ry uczulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karrageniny wstrzyki¬ wanej do wszystkich 4 lap zwierzecia. Po uplywie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierze¬ cia 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyricum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczalne poda¬ wano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprze¬ dnio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczury wa¬ zono raz w tygodniu i ustalono trzy razy w ty¬ godniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przy¬ klad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plyt¬ kowej metody rozcienczeniowej, przy szczepach grzyba na przyklad Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophyton mentagrophy- tes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Mic¬ rosporum canis, Microsporum gypseum lub Epider¬ mophyton floccosum. Dzialanie przeciwgrzybioze mozna równiez wykazac w badaniach in vivo na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J. In- vest. Derm., tom 25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homogeniczna zawie^ne agarowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z 10-dniowej ho¬ dowli na agarze Sabouraud. Dzialanie 0,5—2% roz¬ tworami lub masciami zawierajacymi substancje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie pobie¬ ra sie siersc i czesci skóry z 5 róznych miejsc po¬ wierzchni zakazonej i inkubuje subhodowle w plyt¬ kach z agarem odpowiednim do hodowli drobno¬ ustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badanie rozwoju hodowli.Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, podobnie jak Siegmunda i innych wedlug Proc.Soc. Exptl. Biol. Med., tom 95, s. 729 (1957), przy podawaniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05—0,2 g/kg/dzien.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych.Zwiazki te mozna równiez stosowac jako pro¬ dukty posrednie do wytwarzania innych, farmako¬ logicznie czynnych i cennych polaczen.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym AN Ph, R i Ri maja wyzej podane znaczenia wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-X!, w którym Xx oznacza atom wodoru, a Ph i AN maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji Friedel-Crafts'a, ze zwiazkiem wzorze Yx—CH(RX)—C(=0)—OR, w którym to wzo¬ rze Yi oznacza wolna lub reaktywnie zestryfiko- wana grupe hydroksylowa, a R i Rj maja wyzej podane znaczenie, lub zwiazek o wzorze AN-Ph-Xi poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yx— —CHtRi)—C(=0)—OR, w których to wzorach sym¬ bole AN, PH, R i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie, a jeden z symboli Xx lub Yx oznacza re¬ aktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa pod¬ czas gdy drugi oznacza ugrupowanie metaliczne i/lub otrzymany zwiazek w postaci estru albo soli zawierajacy wodór w pozycji a poddaje sie me¬ talizacji, a nastepnie reakcji iz reaktywnym estirem alkoholu o wzorze Rx—OH, i/lub otrzymany zwia¬ zek chlorowcuje sie w aromatycznej reszcie ozna¬ czonej symbolem Ph, i/lub, jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek w ramach podanej definicji dla zwiazku koncowego, przeksztalca sie w inny zwiazek.Tak wiec Xx moze oznaczac atom wodoru, ugru¬ powanie metaliczne lub zdolna do reakcji zestryfi¬ kowana grupe hydroksylowa. Metalicznym ugrupo¬ waniem jest na przyklad metal alkaliczny, jak atom litu albo podstawiony metal ziem alkalicz¬ nych, atom cynku albo atom kadmu, jak grupa chlorowcomagnezowa, grupa niskoalkilowanego cyn¬ ku, niskoalkilowanego kadmu, na przyklad chlorek, bromek lub jodek magnezu, podobnie jak i grupa metylocynku lub etylocynku oraz grupa metylo- kadmu lub etylokadmu.Zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa jest korzystnie grupa hydroksylowa ze¬ stryfikowana mocnym kwasem mineralnym lub kwasem organicznym, jak kwasem chlorowcowo- dorowym, siarkowym, niskoalkanosulfonowym lub kwasem benzenosulfonowym, na przyklad kwa¬ sami solnym, bromowodorowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, benzenosulfonowym lub kwasem p-toluenosulfonowym. Odpowiedni material wyjs¬ ciowy o wzorze AN-Ph-Xx poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze^Y1^CH(R1)—C(=0)—OH lub z odpowiednia pochodna kwasowa, jak jego sola, es- trem, amidem lub nitrylem. W poprzednio wymie¬ nionych zwiazkach o wzorach AN-Ph-Xx i Yi— —CHiRi)—C(=0)-^OH jedna z Teszt Xx lub Y, oznacza ugrupowanie metaliczne, a druga zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydroksylowa albo Xx oznacza atom wodoru, a Yx wolna lub zdolna do reakcji zestryfikiwana grupe hydroksylowa. 40 45 50 55 607 99 355 8 Wymieniona reakcje mozna przeprowadzic we¬ dlug reakcji Grignarda lub Friedel-Crafts'a, w któ¬ rej powstaje nowe wiazanie wegiel-wegiel, laczace oba reagenty.Reakcje Friedel-Crafts'a przeprowadza sie w o- becnosci kwasu Lewisa, jak soli glinowej, soli boru, antymonuv, zelaza111 lub cynku, zwlaszcza chlorku albo kwasu fluorowodorowego, siarkowego, lub zwlaszcza polifosforowego, przy czym ten ostatni stosuje sie przede wszystkim w przypadku zwiaz¬ ków o wzorze Yr—CH^)—C( = 0)—OH lub jego po¬ chodnych, w których Yx oznacza grupe hydroksylo¬ wa.W przypadku gdy w zwiazku wyjsciowym o wzo¬ rze AN-Ph-Xl5 Xi oznacza atom wodoru, wów¬ czas w polozeniu orto lub para do atomu wodoru oznaczonego symbolem X1? moze znajdowac sie wolna lub funkcyjnie zmodyfikowana grupa 3-kar- boksy-2-niskoalkenylowa; w reakcji Claisena lub Copera mozna w wyniku przegrupowania na przy¬ klad przez ogrzanie do okolo 300°C, otrzymac zwia¬ zek kwasowy o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe niskoalkenylowa~i w którym Ph w poloze¬ niach orto lub para zawiera grupe hydroksylowa albo funkcyjna pochodna kwasowa, na przyklad ester lub lakton.Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad mozna o- trzymane wolne kwasy estryfikowac przy uzyciu alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodo- ' rowego, siarkowego, bemzenosulfonowego lub p-to - iuenosulfonowego, podobnie jak i dwucykloheksylo- karbodwuimidu albo zwiazków dwuazowych. Moz¬ na równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca odpo¬ wiednich srodków halogenujacych, jak halogenku tionylu, na przyklad chlorku tionylu, halogenku lub tlenohalogenku fosforu albo na przyklad chlor¬ ku lub tlenochlorku fosforu.Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowa¬ dzic w inne estry dzialajac alkoholami w obec¬ nosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwa¬ sów nieorganicznych lub Jkompleksowych zwiaz¬ ków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez weglanami metali alkalicznych lub alkoholanami metali alkalicznych.Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej reszcie AN nie zawierajacej grupy ke¬ tonowej mozna takie grupy przez utlenienie, na przyklad tlenem (na przyklad tlenem powietrza) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jedno lub obydwa polozenia sasiadu¬ jace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzy¬ muje sie z odpowiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imi- dowe.Otrzymane estry lub sole, w których grupa Rv jest wodorem, mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie zmodyfikowanej grupy karboksylowej poddac metalizacji, na przyklad dzialaniem metali alkalicznych lub ich pochodnymi, jako organicz¬ nymi polaczeniami metali alkalicznych, na przy¬ klad fenylkiem litowym albo trójfenylometylkiem io sodowym albo wodorkiem metalu alkalicznego, jak wodorkiem sodu, amidami metali alkalicznych lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie pod¬ dac wymianie ze zdolnym do reakcji estrem al¬ koholu o wzorze Ri—OH jak i z odpowiednim halogenkiem i w ten sposób wprowadzic w po¬ lozenie a grupe organiczna R^ Otrzymane zwiazki mozna poddac procesowi chlorowcowania w czesci aromatycznej Ph, na przy¬ klad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa na przyklad halogenkóv zelaza111, glinu, antymonu111 lub cynylV albo srodka chlorowcujacego, na przyklad kwasu chlorowodo rowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo ha¬ logenku metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodowego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlor¬ ku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimidu na przyklad bromoimidu kwasu bursztynowego albo bromoimidu kwasu ftalowego.Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do resz- so ty aromatycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwa¬ su azotowego lub azotanów w warunkach kwas¬ nych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójflu- orooctowego. W otrzymanym zwiazku nitrowym mozna grupe nitrowa zredukowac do grupy ami- nowej dzialaniem katalitycznie aktywnego wodoru lub chemicznych srodków redukujacych (wodorem in statu nascendi).Redukcje jak i inne przeksztalcenie nalezy pro¬ wadzic tak, aby wytworzony zwiazek zawieral nie- 4e nasycona grupe alkenylenoaminowa.Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa a- minowa mozna poddac reakcji ze zdolnymi do reakcji estrami alkoholi lub glikoli oraz zdolnymi do reakcji pochodnymi funkcyjnymi kwasów, ta- 45 kimi jak halogenki, na przyklad chlorki lub bez¬ wodniki i przeksztalcic w zwiazki zawierajace dru- gorzedowa lub trzeciorzedowa albo czwartorzedowa grupe amoniowa jak i grupy acyloaminowe. O- trzymane zwiazki z wolna grupa aminowa trak- 50 towane kwasem azotowym daja zwiazki dwuazo- niowe, które po reakcji Sandmeyera, na przyklad przez hydrolize w wyzszych temperaturach, dziala¬ niem halogenków miedzi11 lub cyjanku miedzi11, wzglednie nizszego alkanolu albo niskiego arylo- 55 merkaptanu, korzystnie w warunkach obojetnych albo slabo zasadowych albo tez slabo kwasnych- mozna przeprowadzic w odpowiednie hydroksy-, chlorowco-, cyjano-, niskoalkoksy wzglednie nisko* alkilomerkapto- pochodne. go W otrzymanych produktach fenolowych mozna- poddac procesowi eteryfikacji fenolowe grupy hy¬ droksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu od¬ powiednich fenolanów metali, jak fenolanów me¬ tali alkalicznych lub tiofenolanów metali alkalioz- nych i traktowaniu zdolnymi do reakcji estrami.9 99 355 niskich alkanoli lub cykloalkanoli, jak halogen¬ kami niskoalkilowymi lub cykloalkilowymi, siar¬ czanami lub sulfonianami niskoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwuazoalkanami. Otrzymane etery fe¬ noli mozna rozszczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu laromowodorowego i kwasu octowego oraz chloro¬ wodorku pirydyny. Alifatyczne zwiazki hydroksy¬ lowe mozna odwadniac, jak na przyklad poprzed¬ nio opisano. i Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki nasy¬ cone, na przyklad dzialaniem katalitycznie aktyw¬ nego wodoru lub redukujacymi srodkami chemicz¬ nymi (wodór in statu nascendi) eliminujac wiaza¬ nia podwójne, na przyklad w grupie Ri.W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac, ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie AN ,mozna takie grupy ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to zna¬ czy wprowadzajac podwójne wiazanie, w« sposób wyzej podany.Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez wymia¬ ne z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych. W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu isolnego, kwasu siarko¬ wego lub kwasu octowego do otrzymania odpo¬ wiedniego pH.Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przepro¬ wadzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym lub przy uzyciu odpowiedniego wymie¬ niacza jonowego i wyodrebnienia utworzonej soli i nastepnie przeprowadzenie w sól addycyjna. O- trzymana kwasowa sól addycyjna mozna dziala¬ niem ~^sady, na przyklad wodorotlenku metalu alkaliC2x.ego, amoniaku lub wymieniacza jonowego przeksztalcic w wolny zwiazek.Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicz¬ nych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siar¬ kowego, fosforowego, azotowego lub nadchlorowe¬ go, zwlaszcza karboksylowych albo sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, propionowego, bursztynowego, glikolowego, mleko¬ wego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzo¬ esowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowego, 4- -hydroksybenzoesowego, salicylowego, aminosalicy- lowego, embonowego lub nikotynowego, podobnie jak i metanosulfonowego, etanosulfonowego, h-y- . droksyetanosulfonpwego, etylenosulfonowego, ben- ^zenosulfonowego, chlorowcobenzenosulfonowego, to- luenosulfonowego, naftalenosulfonowego, sulfanilo- wego lub cykloheksylosulfaminowego.Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad :pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczysz¬ czania, jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli Otrzymywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" o- bejmuja zarówno sole jak i wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomeryczne mozna w znany sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub krystalizacje i/lub chromatografie.Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycz¬ nie czynne izomery, na przyklad droga frakcjo¬ nowanej krystalizacji,' wydzielenie z mieszanin soli bedacych diastereoizomerami na przyklad kwasem d- albo 1-winowym, albo d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina albo 1-cinchonidyna ie- wentualnie wydzielic z soli wolne izomery optycz¬ ne.Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie o- bojetnie, a umozliwiaja sie rozpuszczanie i, jezeli zachodzi potrzeba, w obecnosci katalizatorów, srod¬ ków kondensujacych lub zobojetniajacych, w at¬ mosferze gazu obojetnego na przyklad azotu, przy oziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w których jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie produkt utworzony w jakimkolwiek stadium reakcji a nastepnie ewentualnie przeprowadza sie pozostale stadia ^reakcji, lub tez zwiazek wyjsciowy stosuje sie w postaci soli lub reaktywnych po¬ chodnych.Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka¬ mi nowymi to zwiazki te mozna wytwarzac zna¬ nymi metodami. Mozna zatem otrzymywac zwiazki wyjsciowe o wzorze AN-Ph-X! przez wprowadze¬ nie lub wytworzenie grupy AN. Jezeli Xx jest na przyklad zdolna do reakcji i zestryfikowana grupa hydroksylowa, wtedy mozna te grupe wprowadzic droga chlorowcowania lub nitrowania, po którym nastepuje redukcja, dwuazowanie i reakcja San- dmeyera. Otrzymany zwiazek wyjsciowy mozna nastepnie przeprowadzic.w zwiazek metaliczny, na przyklad w reakcji z metalem alkalicznym lub me¬ talem ziem alkalicznych, jak litem lub magnezem albo dwuniskoalkilocynkiem lub dwuniskoalkilor kadmem.Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mywane wedlug wyzej wymienionych metod moz¬ na równiez przeprowadzac jedne w drugie za po¬ moca metod opisanych dla zwiazków koncowych.Zwiazki stosowane w farmakologii, a otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku, mozna stoso¬ wac na przyklad do wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych, zawierajacych skuteczna ilosc sub¬ stancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nie- onganiaznymi lub oragnicznymi, stalymi lub plyn¬ nymi stosowanymi w farmacji nosnikami odpo¬ wiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajelito- 40 45 50 55 6011 99 355 12 wego i miejscowego. Korzystnie stosuje sie tablet¬ ki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace substan¬ cje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przy¬ klad laktoza, dekstroza, sacharoza mannitolem, sor- bitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami sma¬ rowymi, jak na przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearyniany magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo-glinowy, rózne rodzaje skro¬ bi, jak z kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amyhom Marantae, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopiro- lidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyj- ne, barwniki, srodki zapachowe i slodzace.Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czop¬ ki i mascie przede wszystkim emulsjami lub za¬ wiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac srodki po¬ mocnicze, na przyklad srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulat¬ wiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnie¬ nia osmotycznego i/lub bufory. Przytoczone prepa¬ raty farmaceutyczne wytwarza sie znanym sposo¬ bem, na przyklad konwencjonalnym sposobem mie¬ szania, granulowania, wzglednie drazetkowania.Preparaty te zawieraja od okolo 0,1% do okolo 75°/o, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50% sub¬ stancji aktywnej, oraz ewentualnie inne farmako¬ logicznie cenne substancje.Wynalazek wyjasniaja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 2 g 2-fenylo-izoindo- liny, 1,4 g estru etylowego kwasu a-chloropropio- nowego i 3 g chlorku glinowego miesza sie w ciagu 1 doby w temperaturze pokojowej a nastepnie po^ zostawia w spokoju w temperaturze pokojowej bez dostepu wilgoci w ciagu dalszych 13 dób. Po u- plywie tego czasu wylewa sie calosc na lód, prze¬ mywa mieszanine eterem etylowym, nastawia war¬ tosc pH=8 wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje mieszanine eterem etylowym.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy, sa¬ czy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w ben¬ zenie i chromatografuje na malej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Odciek benzenowy z kolumny chro¬ matograficznej odparowuje sie a pozostalosc prze- krystalizowuje z etanolu. Otrzymany w ten spo¬ sób ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowego topi sie w temperaturze 111— 113°C.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Mieszanine 2,4 g aniliny, 8 g a, a'-dwubromo-o-l -ksylenu, 9 g weglanu sodowego i 130 ml dwume- tyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie produkt reakcji chlodzi sie i saczy; prze¬ sacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, koncentrat rozciencza woda i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag eterowy przemywa sie wod$, "fcuszy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób 2-fenylo-izoindoline, która mozna przerabiac dalej bez oczyszczania.Przyklad II. Roztwór 27,3 g 2-(4-bromofeny- lo)-izoindoliny w 25 ml eteru dwuetylowego wkra- pla sie do mieszanej i utrzymywanej w atmosfe¬ rze azotu zawiesiny 1,4 g litu w 100 ml eteru dwu¬ etylowego. Po przereagowaniu litu mieszanine przesacza sie przez welne szklana, a przesacz wkra- pla sie w atmosferze azotu do mieszanego roztwo- io ru 18 g estru etylowego kwasu a-bromopropiono- wego w 100 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine poreakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym traktuje 100 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu, po czym roztwór organiczny od¬ dziela sie, suszy i odparowuje. Z pozostalosci po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie ester etylo¬ wy kwasu a-[4-2-izoindolinylo)-fenylo]-propiono- wego o temperaturze topnienia 111—113°C.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: Mieszanine 5 g 4-bromoaniliny, 8 g a^o^-dwubromo-o-ksylenu, 9 g weglanu sodu i 130 ml dwumetyloformamidu, mieszajac utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu mieszanine pore¬ akcyjna zageszcza sie pod obnizonym cisnieniem, koncentrat rozciencza woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymana 2-(4-bromo- fenylo)-izoindoline stosuje sie do dalszej reakcji bez oczyszczania.Przyklad III. W podobny sposób mozna wy¬ twarzac przy uzyciu odpowiednich substancji wyj¬ sciowych i ewentualnie po wykonaniu dodatkowej reakcji nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu a-[4-(2-izóindolinylo)-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia 118—120°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-)l,3-dwuketo-2- 40 -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 107—110°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 111—113°C 45 po przekrystalizowaniu z etanolu; $ ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-l,2,3,4-tetra- hydro-2-izochinolinylo)-fenylo]-octowego o tempera¬ turze topnienia 89—91°C po przekrystalizowaniu z etanolu; 50 ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 111—113°C; kwas a- [3-chloro-4-(1-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 178—180°C; 55 kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111— 114°C; 60 ester metylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 129—132°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 65 104—106aC;99 355 13 14 ester n-propylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 87—89°C; ester izopropylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 118—121°C; ester izobutylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 110—113°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)- -fenylo] propionowego o temperaturze topnienia 67—70ÓC i temperaturze wrzenia 190—200°C/0,4 mm Hg/; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo"|- -maslowy o temperaturze topnienia 191—193°C; ester etylowy kwasu a-[3-chlaro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 230—240°C/0,35 mm Hg/; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylol- -a-cylkopropylooctowy o temperaturze topnienia 242—245°C; ester etylowy kwasu a-3^chloro-4-(l-keto-2-izoindo- hnylo)-fenylo]-a-cyklopropylooctowego o tempera¬ turze wrzenia 225—235°C/0,33 mm Hg/; ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-4,5,6,7-czte- rochloro-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego o tempe¬ raturze toponienia 197—199°C; kwas a-cyklopropylo-a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— 188°C; Przyklad IV. Mieszanine zlozona z 4,6 estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo] -octo¬ wego i 80 ml 25°/o wodnego roztworu wodorotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, rozciencza woda, zakwasza kwasem solnym i wy¬ dzielony osad odsacza i krystalizuje z estru ety¬ lowego kwasu octowego. Otrzymuje sie kwas a-[4- -(2-izoindolinylo)-fenylo]octowy o wzorze 2, o tem¬ peraturze topnienia 237—239°C.Przyklad V. Mieszanine zlozona z 1,8 g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowego, 5 ml 50% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozciencza wo¬ da. Otrzymana zawiesine zakwasza sie 6 n roztwo¬ rem kwasu solnego do wartosci pH 3 i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z estru etylowego kwasu octowego. Otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowy o wzorze 3, o temperaturze topnienia 247—250°C.Przyklad VI. Eto roztworu zawierajacego 0,5g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-feny¬ lo]-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, mieszajac, wkrapla sie 6 ml nasyconego roz¬ tworu chloru w lodowatym kwasie octowym, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przenosi sie do wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje eterem; faze organiczna suszy sie, saczy, zageszcza i chro- matografuje ha kolumnie wypelnionej zelem kirze- micnkowym. Produkt eluuje sie mieszanina ben zenu z heksanem (1:1). Jako glówny produkt o- trzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4- -(2-izoindolinylo)-fenylo]propionowego o wzorze 4 Na chromatogramie cienkowarstwowym uzyskuje sie nastepujace wartosci Rf; zwiazek o wzorze 4 Rf 0.30, produkt wyjsciowy Rf 0,26, oraz ester etylo¬ wy kwasu a-[3,5-dwuchloro-4-(2-izoindolinylo)-feny¬ lo]-propionowego o wzorze 5 Rf 0,395.Przyklad VII. Do mieszanego stezonego roz¬ tworu estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izo- indolinylo)-fenylo] -propionowego w dwumetylofor- mamidzie, wprowadza sie w ciagu 2 godzin slaby strumien powietrza przy utrzymaniu temperatury 60°C. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3- -chloro-4- (1-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propiono- wego odpowiadajacy wzorowi 6, wyodrebniony droga odparowania mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie destylacji frakcji wrzacej w temperaturze 200—210°/0,4 mm Hg/.Kwas a-[3-chloro-4-(5-chloro-l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowy oraz jego estry, jak me- tylowy lub etylowy, jak równiez sole sodowe i po tasowe mozna równiez otrzymac droga wyboru odpowiednich zwiazków wyjsciowych i wedlug po¬ przednio opisanych i zilustrowanych metod. PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acid derivatives of the general formula I, in which the AN group is a bicyclic alkenylene amine group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in for each ring, optionally substituted with lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or keto groups, Ph is a phenylene crest, optionally substituted with 1-2 substituents from among such lower alkyl, free, esterified or etherified groups. hydroxy or mercapto group, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkylamino, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxyl, cyano, carbamoyl, lower dialkylcarbamoyl, lower sulfonyl, sulfonyl , dialkyl lower sulfamyl or halogen, Ri is hydrogen u, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl low alkyl or cycloalkenyl low alkyl group and R is hydrogen or lower alkyl, and nontoxic, pharmacologically acceptable salts of these compounds. The compounds according to the invention have a particularly outstanding anti-inflammatory, and furthermore analgesic and antifungal action, and can be easily converted into suitable pharmacologically active compounds. The term "low" or "lower" used before or after organic radicals, groups or Compounds means that the so defined organic radicals, groups or compounds preferably contain up to 7, especially not more than 4 carbon atoms. A lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, II-order butyl, IIInrzed. butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl or isoheptyl. A lower alkenyl group is, for example, a vinyl, allyl, methylallyl, 3-butenyl or 1-pentenylalkenyl group or a cycloalkenyl group. it contains approximately 3-7 ring members and may optionally be substituted with no more than 4 lower alkyl groups. Such residues are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, 2-cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl or 1-, 2- or 3-cyclohexenyl groups, which may contain up to 4, preferably 1 or 2 lower alkyl groups, in particular methyl groups. The remainder of the cycloalkyl-lowalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl group is one of the previously mentioned 993,553,993,353 4 lower alkyl groups, preferably up to 4 carbon atoms bonded at any position, preferably on the terminal carbon atom, to one of the cycloalkyl or cycloalkenyl groups mentioned; such residues are, for example, dyclopropylmethyl, 2-cyclopentylethyl or 3-cyclopentenylmethyl groups. The phenylene residue Ph associated with the AN group in position 2, preferably in position 3, and especially in position 4, may optionally contain one in the remaining positions. or several, preferably 1 or 2, identical or different substituents, for example lower alkyl groups such as the previously mentioned free, etherified or esterified hydroxyl or mercaptan groups, such as low alkoxy groups, for example methoxy, etho - xyl, n-propoxy, isoprclpoto & yl *, n-butoxyl or isobutoxy groups, low alkyl mercaptan groups, for example methyl mercaptan or ethyl mercaptan groups, or halogen atoms, for example fluorine, bromine or iodine groups, trifluoromethyl groups nitro, amino groups, preferably diankoalkylamino groups, for example dimethylamino, N-ethyl-tf-methylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino dino, di-n-butylamino or diisobutylamino, low alkenylamino groups, for example pyrrolidine, piperidine, pyrroline and piperidine groups, and monoazo-, monooxy- or monothiaalkylaneamiflOne, for example piperazine, 4-low alkyl groups ipei, a2y "new, morpholino or thiomorpholino or low-alkanoylamino groups, for example acetylamino or trimethylacetylamino groups, as well as optionally functionally modified carboxyl groups, such as carbomethoxy or carboethoxyl groups, or possibly, for example, carbamoyl groups substituted on the nitrogen with low alkyl residues, such as dienoalkylcarbamoyl groups, for example dimethylcarbamoyl groups or cyano, lowalkylsulfonyl groups, for example methylsulfonyl or ethylsulfonyl groups, or optionally functionally modified sulfamic groups, such as optionally N-sulfamic groups. for example, diphenkoikylsulfamyl * such as dimethylsulfamyl. The residue Ph represents in particular 1,3-phenylene or 1- 4-phenylene, (low-alkyl) -i, 3- or 1,4-phenylene, (low-alkoxy) -1, 3- or 1,4-phenylene groups. , (mono or dihydro) -13 or 1,4-phenylene (trifluoromethyl) -1, 3- or -i, 4-phenylene, (nitro) -1, 3- or 1-4-phenylene, (amino) -1,3- or -l4- phenylene, (dipolealkyleneamino) -lK3- or i, 4-phenylene or (nJtecoalkyleneamino) -i, 3-kib. 1,4-polyenylene. Dwti ^ ykBe ^ na gtupa stlkiletwjtrtffeiow ^ is a slight 5M deflection * partial resfcta plerfacry with * trterafcca in cycltezftetf eseel t ~ - & double greetings, possibly pboki * wimz nt- 6 pond «ikami. Eeazta; t * fc * t pt & ós in« y * tk4 »re« ta betfczenealkettyleiioa ^ volum or oA & owleditift fettfa rfwttW6d © f ^ - hrt four-water & tfobenzene-alkenyleneamine, in which part * aE * a- njfj it contains fr— # C2l © ttdw in j & ie ^ sclemu and stench * possibly in ezesel arotfttttyttfte}, Like an rta example in a phenyl residue Pli, it can be substituted in particular by lower alkyl groups, free, etherified or esterified hygroups daxyl or mercaptan groups, for example lower alkoxy or alkanoyl groups, by halogen atoms, and in the aliphatic part also by ketone and thionic groups. Such groups are, for example: 1-indolinyl, 2-isoindolinyl, 1,2,3, 4-tetrahydro-1-quinoline or 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl as well as 4,5,6,7-tetrahydro-1-indolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl, 4,7-dihydro-1-indolinyl, 4,7-dihydrogen -2-isoindolinyl, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1-quinolinyl, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2 - isoquinolinyl, 1,2,3,4,3,8-hexahydro-1-quinoline-Iowa or 1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-isoquinolithium, which may optionally be substituted. The lower alkyl esters, in particular those used in pharmacy are non-toxic methyl or ethyl esters. The salts are, for example, ammonium or metal salts, as well as addition salts. From the Belgian patent specification No. 705,869, alpha-phenylalkanecarboxylic acid derivatives are known in which the phenyl radical is substituted with a monocyclic pyrrole group. These compounds have anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects. The new compounds produced according to the invention have much better anti-inflammatory properties and, moreover, have antifungal properties. Pharmacological properties, especially anti-inflammatory, can be demonstrated. studies carried out on experimental animals, preferably mammals, such as mice, rats and guinea pigs, further in in vitro studies. For example, in Froe, described by Winter et al. Soc. E * pl. Biol. a. Med. Bd 111, a. 544 (1962), in an experimental method for testing anti-inflammatory properties, compounds of the invention were used in the form of aqueous suspensions containing, for example, carboxymethylcellulose or polyethylene glycol as dissolving aids. In studies carried out on 45 adult rats of both sexes, these compounds were administered in the stomach tube at daily doses of about 0.0001 to about 0.075 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.05 g / kg, and especially at doses from about 0.001 to about 0.025 g / kg. After about an hour, 0.06 ml of a 1% carregenin suspension in an aqueous saline solution was injected into the left hind leg of the experimental animal. After 3 to 4 hours, the volume and / or weight of the left hind limb and the right hind paw were compared. The differences between the two limbs were compared with the difference in the control animals, and this comparison was a measure of the anti-inflammatory effect of the tested compounds. The following compounds were tested and compared. compounds I-Iii 0O obtained according to the invention and compound IV known from Belgian patent specification No. 705 869.I acid a- [3-chloro-4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid II a -t4- (1-keto-2-isoindolithiyl () - fetry! 0) -pi? d-09 ploaic8 99 355 6 III acid a- [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -pro- vertical IV α- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -propionic acid Table Compound JI 1 H III IV ED40 / mg / kg /, 6 1.3 4.2 65.0 LD50 / mg / kg / 708, 9 57.64 448.13 431 Therapeutic index T27 1 44.3 107 6.2 The therapeutic index for compounds I-III is much higher than for compound IV, which proves that the compounds I-III produced according to the invention show a lot more effective than known comparative relationship IV According to Newbould, Brit.J. Pharmacol. Chemother., Vol. 21, p. 126 (1965), in the arthritis induction test, rats were sensitized to ether anesthesia with 0.05 ml of a 1% aqueous suspension of carrageenan injected into all 4 legs of the animal. After 24 hours, 0.1 ml of a 1% suspension of Mycobacterium butyricum in mineral oil was injected subcutaneously into the tail of the animal. Experimental compounds were administered after 7 days with a gastric tube in the previously described manner for 14 days. The rats were weighed once a week and the secondary arthritic lesions were determined for their number and severity three times a week and compared with the data for control animals. Antifungal activity can be determined, for example, in in vitro experiments using the plate method. in strains of a fungus, for example, Trichophyton, Microsporum or Epidermophyton, such as Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum or Epiderymophyton floccosum. The antifungal activity can also be demonstrated by in vivo tests, for example, by the method described by Molinas, J. Invest. Derm., Vol. 25, p. 33 (1965). In this method, a homogeneous agar suspension of the fungus Trichophyton mentagrophytes from a 10-day-old culture on Sabouraud agar is injected into the guinea pigs on the shaved back. Treatment with 0.5-2% solutions or ointments containing the test substances begins after 24 hours and is repeated daily for 10 days. During this period, hair and parts of the skin are harvested from 5 different sites of the infected surface, and subcultured in agar plates suitable for the cultivation of mycosis-causing organisms, and the culture development study is carried out. Analgesic effects can be determined, for example, by a method developed on mice by Writhing, like Siegmund and others according to Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Vol. 95, p. 729 (1957), when administered orally at doses ranging from about 0.05-0.2 g / kg / day. The compounds of the invention can be used as antifungal agents. and relieving pain, especially as effective anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological symptoms. These compounds can also be used as intermediates for the production of other pharmacologically active and valuable compounds. According to the invention, the compounds of formula I, in which AN Ph. , R and R 1 having the above meanings are prepared in such a way that the compound of formula AN -Ph-X!, Wherein Xx is hydrogen and Ph and AN have the above meanings, is subjected to the Friedel-Crafts reaction. a, with a compound of the formula Yx — CH (RX) —C (= O) —OR, in which the formula Yi is a free or reactive esterified hydroxyl group and R and Rj are as defined above, or a compound of the formula AN-Ph-Xi is reacted with a compound of formula Yx— —CHtRi) —C (= 0) —OR, in which the equation is The symbols AN, PH, R and Ri have the above meanings, and one of the symbols Xx or Yx represents a re-esterified hydroxyl group, while the other represents a metallic group and / or the resulting compound in the form of an ester or salt. containing hydrogen in the α position is metallized and then reacted with a reactive ester of the alcohol of formula R x -OH, and / or the resulting compound is halogenated in the aromatic residue marked with the symbol Ph, and / or, if desired, the resulting compound under the definition given for the final compound transforms into another compound. Thus, X x may be a hydrogen atom, a metallic moiety, or a reactive esterified hydroxyl group. The metallic moiety is, for example, an alkali metal such as a lithium atom or a substituted alkaline earth metal, a zinc atom, or a cadmium atom such as a halogen magnesium group, a low alkylated zinc group, a low alkylated cadmium group, for example a magnesium chloride, bromide or iodide group. as well as the methylzinc or ethylzinc group and the methylcadmium or ethylcadmium group. A reactive esterified hydroxyl group is preferably a hydroxyl group esterified with a strong mineral acid or an organic acid such as halohydrochloric acid, sulfuric acid, low alkanesulfonic acid or benzenesulfonic acid, for example, hydrochloric, hydrobromic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. The appropriate starting material of formula AN-Ph-Xx is reacted with an acid of formula Y1, CH (R1) —C (= O) —OH or with a suitable acid derivative, such as its salt, ester, amide or nitrile. In the compounds of the formulas AN-Ph-Xx and Yi-CHiRi) -C (= O) -4OH mentioned above, one of the Xx or Y is metallic and the other is a reactive esterified hydroxyl group or Xx is a hydrogen atom and Yx a free or reactive esterified hydroxyl group. 40 45 50 55 607 99 355 8 Said reactions can be carried out by the Grignard or Friedel-Crafts reaction, in which a new carbon-carbon bond is formed, joining the two reactants. Friedel-Crafts reactions are carried out in the form of the presence of a Lewis acid, such as aluminum salt, boron salt, antimony, iron or zinc, in particular chloride, or hydrofluoric, sulfuric or especially polyphosphoric acid, the latter being used primarily in the case of compounds of formula Yr — CH ^) - C (= O) -OH or its derivatives, in which Yx is a hydroxyl group. When in the starting compound of the formula AN-Ph-X15 Xi is a hydrogen atom, then in the ortho or para position to the hydrogen atom marked with X1? there may be a free or functionally modified 3-carboxy-2-low alkenyl group; a Claisen or Coper reaction can, by rearrangement, for example by heating to about 300 ° C., give an acid compound of formula I wherein R x is a low alkenyl group and wherein the Ph in the ortho or para positions contains a hydroxyl group or an acid functional derivative, for example an ester or a lactone. The compounds obtained can be converted into one another in a known manner. For example, the obtained free acids can be esterified with alcohols in the presence of esterifying agents, such as strong acids, for example hydrochloric, sulfuric, bemzenesulfonic or p-to-iuenesulfonic acid, as well as dicyclohexylcarbodiimide or diazo compounds. The compounds obtained can also be converted into the corresponding acid halides with the aid of suitable halogenating agents, such as thionyl halide, for example thionyl chloride, phosphorus halide or oxyhalide, or, for example, phosphorus chloride or oxychloride. The resulting esters can be hydrolyzed to the free acids by treatment with, for example, suitable basic agents, such as an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, or to convert to other esters by treatment with alcohols in the presence of acidic or basic agents, such as inorganic acids or heavy metal complex acid compounds, as well as alkali metal carbonates or alkali metal alkoxides. Compounds containing ketone groups can, for example, be converted into the corresponding thionic compounds by the action of phosphorus pentasulfide. In a bicyclic AN residue that does not contain a ketone group, such groups can be oxidized, for example with oxygen (for example with air oxygen) or with other mild oxidizing agents as previously mentioned, into the nitrogen-containing part as a ring member, especially in one or both positions adjacent to the nitrogen atom of the ring, whereby the corresponding lactam compounds or imidium compounds are obtained from the corresponding amine compounds. The esters or salts obtained in which the Rv group is hydrogen can be in the position of a functionally modified group Metallization of a carboxylic acid, for example, by treatment with alkali metals or their derivatives, as organic combinations of alkali metals, for example with lithium phenyl or triphenylmethyl and with sodium or with an alkali metal hydride such as sodium hydride, alkali metal amides or alkali metal alkoxides, and then exchange with a capable of reacting with an alcohol ester of the formula R 1 - OH as well as with the corresponding halide and thus put in the position a of the organic group R 3. The resulting compounds can be halogenated in the aromatic part Ph, for example with a halogen, preferably in the presence of a Lewis acid for example, iron halide 111, aluminum, antimony 111 or tin, or a halogenating agent, for example hydrochloric acid in the presence of hydrogen peroxide or an alkali metal halide, for example sodium chlorate, nitrosyl halide, for example nitrosyl chloride or nitrosidyl bromide, Examples are succinic bromimide or phthalic acid bromimide. The nitro group can then be introduced into the aromatic residue Ph, for example, by treatment with nitric acid or nitrates under acidic conditions in the presence of sulfuric acid or trifluoroacetic acid. In the obtained nitro compound, the nitro group can be reduced to the amino group by the action of catalytically active hydrogen or chemical reducing agents (with hydrogen in nascendi). Reductions and other transformations should be carried out so that the compound produced contains an unsaturated alkenyleneamine group. The compounds obtained with the primary amino group can be reacted with reactive alcohol or glycol esters and reactive acid functional derivatives such as halides, for example chlorides or anhydrides, and converted into secondary or secondary compounds. a tertiary or quaternary ammonium group as well as acylamino groups. The obtained compounds with the free amino group treated with nitric acid give diazonium compounds which, after the Sandmeyer reaction, for example by hydrolysis at higher temperatures, by the action of copper halides11 or copper cyanide11, relatively lower alkanol or low aryl-55 The mercaptan, preferably under neutral or slightly basic or also slightly acidic conditions, can be converted into the corresponding hydroxy, halo, cyano, low alkoxy or low * alkyl mercapto derivatives. It is possible to etherify the phenolic hydroxyl and mercaptan groups in the phenolic products obtained, using suitable metal phenates, such as alkali metal phenates or alkali metal thiophenates, and treatment with reactive esters. 9 99 355 low alkanols or cycloalkanols such as low alkyl or cycloalkyl halides, low alkyl or cycloalkyl sulfates or sulfonates, and diazo compounds such as lower diazoalkanes. The resulting phenol ethers can be cleaved, for example, by the action of strong acids or acidic salts, such as hydroformic acid and acetic acid, and pyridine hydrochloride. The aliphatic hydroxyl compounds can be dehydrated as, for example, previously described. The resulting unsaturated compounds can, as previously described, be converted into saturated compounds, for example by the action of catalytically active hydrogen or by chemical reducing agents (hydrogen in nascendi) to eliminate double bonds, for example in the Ri group. In the resulting detachable compounds, or esterified hydroxyl groups in the AN residue, such groups can optionally be cleaved together with hydrogen, i.e. by introducing a double bond, in the manner described above. The free acid obtained can be converted in a known manner. salt, for example by exchanging an approximately stoichiometric amount of a suitable salt-forming agent such as ammonia, amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonates or acidic carbonates of alkali or alkaline earth metals. The ammonium or metal salts thus obtained can be converted into the free acids by the action of an acid, for example, isolic acid, sulfuric acid or acetic acid, until the desired pH is obtained. The resulting basic compound can be converted into an acid addition salt at the same time. for example, by reaction with an inorganic or organic acid or with the use of a suitable ion exchanger and isolation of the salt formed and then conversion to the addition salt. The resulting acid addition salt can be converted into a free compound by the action of, for example, an alkali metal hydroxide, ammonia or an ion exchanger, to form the free compound. Acid addition salts are used in pharmacy for non-toxic acid addition salts, for example inorganic acid addition salts. acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acids, especially carboxylic or sulfonic organic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, milk, apple, tartaric, citric, benzoic acids. esic, 4-aminobenzoic, anthranilic, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, pamoic or nicotinic, as well as methanesulfonic, ethanesulfonic, hy-. droxyethanesulfonate, ethylene sulfonate, benzenesulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfanilium or cyclohexylsulfamate. The following and other salts, for example: picrates, can also be used for the identification and purification of compounds. ; in this way the free compounds can be converted into their salts, and these can be separated from the crude mixture and from the isolated salts. Then, free compounds can be obtained. Due to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, the term "free compounds" or "salts" includes both salts and free compounds. The resulting isomeric mixtures can be separated into individual isomers in a known manner, for example by fractionated distillation or crystallization and / or chromatography. Racemic compounds can be separated into optically active isomers, for example by fractional crystallization, isolation from diastereomeric salt mixtures, for example d- or 1-tartaric acid or da-phenylethylamine, da- (1-naphthyl) -ethylamine or 1-cinchonidine, the free optical isomers inevitably separate from the salt. The aforementioned reactions are carried out by known methods, for example, possibly in the environment of diluents, preferably those which behave towards the reaction components by - fearful, and they enable dissolution and, if necessary, in the presence of catalysts, condensing agents h or neutralizing, in an inert gas atmosphere, for example nitrogen, under cooling or heating and / or under increased pressure. The invention also covers those variants of the process in which the starting material is a product formed at any stage of the reaction and then optionally the remaining stages of the reaction are carried out, or the starting material is used in the form of salts or reactive derivatives. The starting compounds are known, and if they are new, these compounds can be prepared by known methods. So one can get the starting compounds of formula AN-Ph-X! by introducing or generating an AN group. If, for example, X x is a reactive and esterified hydroxyl group, then this group can be introduced by halogenation or nitration followed by reduction, diazotization and the Aldmeyer reaction. The resulting starting compound may then be converted into a metallic compound, for example by reaction with an alkali metal or an alkaline earth metal such as lithium or magnesium, or a disalkylzinc or dibasic cadmium compound. Intermediates and starting compounds obtained according to the above-mentioned methods may be The compounds used in pharmacology and obtained by the method according to the invention can also be used, for example, for the preparation of pharmaceutical preparations containing an effective amount of an active ingredient, possibly in admixture with non-fasting or organic, solid or liquid pharmaceutically acceptable carriers suitable for internal, parenteral, and topical use. Preference is given to using gelatine tablets or capsules containing active substances together with a diluent, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycerin, or with fats, such as silica, for example. talc, stearic acid or its salts, such as magnesium or calcium stearates and / or polyethylene glycol; the tablets also contain binders, for example magnesium aluminum silicate, various types of starch such as corn, wheat, rice or Amyhom Marantae, gelatin, traganth, methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and optionally disintegrating agents, for example starches, agar, alginic acid or sodium alginate, or effervescent mixtures and / or adsorptive agents, dyes, flavors and sweeteners. Injectables are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories and mastics are primarily all emulsions or suspensions of fat. The pharmaceutical preparations may be sterilized and / or contain adjuvants, for example, preservatives, stabilizing agents, wetting and / or emulsifying agents, dissolving agents, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The pharmaceutical preparations listed are prepared in a known manner, for example by a conventional mixing, granulating, or dozetting method. These preparations contain from about 0.1% to about 75%, preferably from about 1% to about 50%. The invention is illustrated by the following examples, in which the temperature is given in degrees Celsius. Example I. A mixture of 2 g of 2-phenyl-isoindoline, 1.4 g of ethyl acid ester a-chloropropionic acid and 3 g of aluminum chloride are stirred for 1 day at room temperature and then left undisturbed at room temperature without moisture entering for a further 13 days. After this time, the mixture is poured onto ice, washed with diethyl ether, the pH is adjusted to 8 with an aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with diethyl ether. The organic mixture is washed with water, dried, dried, and evaporates. The residue is dissolved in gasoline and chromatographed on a small amount of silica gel. The benzene effluent from the chromatography column is evaporated and the residue recrystallized from ethanol. The α- [4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester obtained in this way melts at 111-133 ° C. The starting compound can be obtained as follows: A mixture of 2.4 g of aniline, 8 g, a'-dibromo-ol-xylene, 9 g of sodium carbonate and 130 ml of dimethylformamide are heated to reflux for 5 hours under reflux. The reaction product is then cooled and filtered; The dressing is concentrated under reduced pressure, the concentrate is diluted with water and extracted with diethyl ether. The ether extract is washed with water, "fresh" and evaporated. This gives 2-phenyl-isoindoline, which can be processed further without purification. Example II. Solution of 27.3 g of 2- (4-bromophenyl) -isoindoline in 25 ml of diethyl ether are dripped into a stirred suspension of 1.4 g of lithium in 100 ml of diethyl ether under nitrogen atmosphere. After the lithium has reacted, the mixture is passed through a glass wool, and the filtrate is dripped under nitrogen atmosphere. to a stirred solution of 18 g of α-bromopropionic acid ethyl ester in 100 ml of diethyl ether The reaction mixture is boiled under reflux for 3 hours, then treated with 100 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, the organic solution is separated, dried and evaporated to give ethyl ester of α- [4-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 111-113 ° C, from the residue after crystallization from ethanol. The starting product may be produced as follows How: A mixture of 5 g of 4-bromoaniline, 8 g of α-dibromo-o-xylene, 9 g of sodium carbonate and 130 ml of dimethylformamide is refluxed with stirring for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the concentrate is diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, dried and evaporated. The obtained 2- (4-bromophenyl) -isoindoline is used for the further reaction without purification. Example III. The following compounds can be prepared in a similar manner using the appropriate starting materials and, if appropriate, after an additional reaction: α- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] -acetic acid ethyl ester, mp 118-120 ° C. after recrystallization from ether; α- [3-chloro-4-) 1,3-dice-2- 40-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, m.p. 107-110 ° C. after recrystallization from ether; α- [4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, m.p. 111-113 ° C after recrystallization from ethanol; α- [4- (1,3-biceto-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester, mp 89-91 ° C. after recrystallization from ethanol; [Alpha] - [3-chloro-4- (1-keto-2-isoin-dolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, mp 111-113 ° C; α- [3-chloro-4- (1-keto-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, m.p. 178-180 ° C; A- [4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid, m.p. 206-208 ° C; α- [4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester, m.p. 111-114 ° C; Α- [4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester, m.p. 129-132 ° C; α- [4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, m.p. 65 104-106 ° C; 99 355 13 14 α- [4- (1-keto) acid n-propyl ester 2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 87-89 ° C; α- [4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid isopropyl ester, m.p. 118-121 ° C; α- [4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid isobutyl ester, m.p. 110-113 ° C; α- [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, m.p. 67-70 ° C and bp 190 ° -200 ° C (0.4 mm of Hg); a- [3-chloro-4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl "| - butylic acid, mp 191-193 ° C; a- [3-chloro-4- (1- keto-2-isoin-dolinyl) phenyl] butyl, b.p. 230-240 ° C (0.35 mm Hg); acid a- [3-chloro-4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl-α-cyclopropylacetic acid, m.p. 242 ° -245 ° C; α-3-chloro-4- (1-keto-2-isoindohnyl) -phenyl] -α-cyclopropylacetic acid ethyl ester, boiling point 225-235 ° C (0.33 mm Hg); α- [4- (1,3-dio-4,5,6,7-tetrachloro-2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester with melting point 197-199 ° C; α-cyclopropyl-α- [4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid, m.p. 186-188 ° C; 4.6 α- [4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester and 80 ml of 25% aqueous sodium hydroxide solution are boiled for 3 hours under reflux and then cooled. , diluted with water, acidified with hydrochloric acid and The separated precipitate is filtered off and crystallized from acetic acid ethyl ester. This gives α- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid of formula II, mp 237-239 ° C. EXAMPLE 5 A mixture consisting of 1.8 g of ethyl ester of α- [4 - (2-isoindolinyl) phenyl] propionic, 5 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution, 25 ml of water and 100 ml of ethanol is boiled under reflux for 1.5 hours and then concentrated. under reduced pressure and diluted with water. The suspension obtained is acidified with a 6N hydrochloric acid solution to a pH of 3 and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue crystallizes from acetic acid ethyl ester. There is obtained α- [4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid of formula III, mp 247-250 ° C. Example VI. To a solution containing 0.5 g of α- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester in 50 ml of glacial acetic acid, 6 ml of a saturated solution of chlorine in glacial acetic acid are added dropwise with stirring. and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in an aqueous solution of acid sodium carbonate and extracted with ether; the organic phase is dried, filtered, concentrated and chromatographed on a column filled with micellar gel. The product is eluted with a mixture of benzene and hexane (1: 1). The main product is α- [3-chloro-4- - (2-isoindolinyl) -phenyl] propionic acid ethyl ester of the formula IV The following Rf values are obtained in the thin layer chromatogram; the compound of formula 4 Rf 0.30, starting product Rf 0.26, and α- [3,5-dichloro-4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester of formula 5 Rf 0.395. VII. To a stirred concentrated solution of α- [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester in dimethylformamide, a weak stream of air is introduced for 2 hours while maintaining a temperature of 60 ° C. . There is obtained α- [3-chloro-4- (1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester corresponding to the formula 6, isolated by evaporation of the reaction mixture under reduced pressure and then distillation of the fraction boiling in temperature 200-210 ° (0.4 mm Hg). α- [3-chloro-4- (5-chloro-1-keto-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid and its esters, such as The back or ethyl as well as the sodium and potassium salts can also be obtained by selecting the appropriate starting compounds and according to the previously described and illustrated methods. PL

Claims (10)

Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliczna grupe alkenylenoaminowa o i—3 wiaza- 35 niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym piers¬ cieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albc grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa e- 40 wentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety- lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkilo- 45 aminowa, nizsza grupa alkanóiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylo¬ wa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru- 50 pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru 55 lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tyni, ze zwia¬ zek o wzorze AN-Ph-X!, w którym Xi oznacza atom wodoru a AN i Ph maja wyzej podane zna- 60 czenie, poddaje sie reakcji Friedel-Crafts^ ze zwiazkiem o wzorze Yi—CH(Ri)—C(=0)—OR, w którym Yj oznacza wolna lub reaktywnie zestry¬ fikowana grupe hydroksylowa a Ri ^ maja wy¬ zej podane znaczenie, i/lub otrzymany zwiazek es przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana miesza-15 99 355 16 nine izomerów rozdziela sie na poszczególne izo¬ mery,Claims 30 1. A method for the preparation of new α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acid derivatives of formula 1, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1-3 double bonds and 5-6 rings in each In the shade, optionally substituted with lower alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups, or c ketone groups, Ph is a phenylene residue optionally substituted with 1-2 substituents from among such lower alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan group, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkylamino, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxylic group, cyano, carbamoyl group, nesarbamoyl group alkylsulfonyl group, sulfo, sulfamyl, lower dialkylsulfamyl or halogen, Ri is ato m hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lowalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl and R is hydrogen 55 or lower alkyl, and their pharmacologically acceptable salts, characterized by that the compound of formula AN-Ph-X! wherein Xi is hydrogen and AN and Ph have the above meanings, is subjected to a Friedel-Crafts reaction with a compound of formula Yi — CH (Ri) - C (= O) —OR, in which Yj is a free or reactive esterified hydroxyl group and R 1 is as defined above, and / or the resulting compound is salified, and / or the resulting mixture is 16 nine isomers are separated into individual isomers, 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa e- / wentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksy¬ lowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie fun¬ kcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilo¬ karbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, gru¬ pa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwual¬ kilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rr oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa. cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- akilowa a R oznacza nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph-Xi, w któ¬ rym Xx oznacza atom wodoru a AN i Ph maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji Friedel- Crafts'a ze zwiazkiem o wzorze Yy—CH(Rx)—C(= =0)—OR, w którym Yx oznacza wolna mb reak¬ tywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, R o- znacza atom wodoru a Rx ma wyzej podane zna¬ czenie, i otrzymany kwas przeprowadza sie w ester o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery. ^2. A method for the preparation of new derivatives of α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acids of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in each ring, optionally substituted with lower alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups, Ph is a phenylene residue e-orally substituted with 1-2 substituents from such as lower alkyl, free esterified or etherified groups hydroxy or mercaptan, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkylamino, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxyl group, cyano, carbamoyl, lower dialkylcarbamoyl, sulfonyl lower sulfonyl , lower dialkylsulfamyl or halogen atom, Rr is hydrogen, lower alkyl, lower g rupe alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl. cycloalkyl-lowalkyl or cycloalkenyl-low-alkyl and R is lower alkyl, and the pharmacologically acceptable salts thereof, characterized in that the compound of formula AN-Ph-Xi, where Xx is hydrogen and AN and Ph may the meaning given above, is subjected to a Friedel-Crafts reaction with a compound of the formula Yy — CH (Rx) —C (= 0) —OR, in which Yx is a free mb of a reactively esterified hydroxyl group, R0- is hydrogen and R x is as defined above, and the obtained acid is converted to the ester of formula I, in which R is a lower alkyl group, and / or the resulting compound is salified, and / or the resulting mixture of isomers is converted into a salt. ¬ breaks down into individual isomers. ^ 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1 — 3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro¬ metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual¬ kiloaminowa, nizsza grupa alakanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki¬ losulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlo¬ rowca, R! oznacza atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalki¬ lowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze3. A method for the preparation of new derivatives of α- (aminophenyl) aliphatic carboxylic acids of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in each ring, optionally substituted by lower alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups. Ph is a phenylene residue optionally substituted with 1-2 substituents from such as lower alkyl, free, esterified or etherified hygroup. Droxy or mercaptan, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkylamino, lower alakanoylamino, optionally functionally converted carboxyl, cyano, carbamoyl, lower dialkylcarbamoyl, lower sulfonyl alkyl group sulfamyl, dialkyl lower sulfamyl or halogen, R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lowalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl group, and R is hydrogen, and their pharmacologically acceptable salts, characterized by the compound of formula 4. AN -Ph-Xi, w którym X1 oznacza atoni wodoru wodoru, a AN i Ph maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji Friedel-Crafts'a ze zwiaz¬ kiem o wzorze Yx—CHCRi)—C(=0)—OR, w któ¬ rym Yj oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikor wana grupe hydroksylowa, Ri oznacza atom wo¬ doru, a R ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli poddaje sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z re¬ aktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri—OH, w którym Rx oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa,' grupe cykloalkilowa, cykloalke¬ nylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkeny¬ lo-niskoalkilowa, i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mie¬ szanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.4. AN -Ph-Xi, where X1 is hydrogen hydrogen, and AN and Ph are as defined above, are subjected to Friedel-Crafts reaction with a compound of formula Yx — CHCRi) —C (= 0 ) —OR, in which Yj is a free or reactive esterified hydroxyl group, R 1 is hydrogen and R is as defined above, and the resulting compound, optionally in the form of a salt, is metallized at a position and then reacted with an active ester of an alcohol of the formula R 1 -OH, where R x is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lowalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl group, and optionally the resulting compound is salified, and / or the resulting mixture of isomers is separated into the individual isomers. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych p wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, podda- 5 -—• je sie reakcji Friedel-Crafts^ ze zwiazkiem o wzo¬ rze Yi—CH(RX)—C(=0)—OR, w którym Yx oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa a Rt ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany ester hy- drolizuje sie do wolnego kwasu, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na po¬ szczególne izomery. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza- 20 niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa 25 ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety¬ lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu- so alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa* karbamoilowa nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa. 35 nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlo¬ rowca, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalke¬ nylowa, cykloalkiloniskoalkilowa lub cykloalkeny¬ lo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub niz- 40 sza grupe alkilowa oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-Xi, w którym Xx oznacza atom99 355 17 18 pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno- wa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub resz¬ te fenylenowa podstawiona przez 1 atom chlorow¬ ca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta- nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, amino¬ wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfono¬ wa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, Ri • oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowg, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze AN -Ph-X1, w którym Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkap- tanowa, grupe tcójfluoromety-owa, nitrow?, ami¬ nowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza gru¬ pe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfono¬ wa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfa¬ mylowa, Xx oznacza atom wodoru a AN ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji Friedel- -Crafts'a ze zwiazkiem o wzorze Yi—CHCRi)—C(= 0)—OR, w którym Yx oznacza wolna lub reaktywnie zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa a R i Rx maja wyzej podane znacze¬ nie, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli chlorowcuje sie w reszcie oznaczonej symbo¬ lem Ph, i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.5. Process for the preparation of new derivatives of α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acids of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in each 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a AN and Ph have the meanings given above, subjected to a Friedel-Crafts reaction with a compound of the formula Yi — CH (RX) —C (= 0) —OR, where Yx is a free or reactive esterified hydroxyl group, R is a lower alkyl group and Rt is as defined above, and the resulting ester is hydrolyzed to the free acid and / or the compound obtained is salified and / or the salt is converted into the free compound, and / or the resulting mixture of isomers is separated into the individual isomers. 4. A method for the preparation of new derivatives of α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acids of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1-3 double bonds and 5-6 members in each ring , optionally substituted with lower alkyl groups, free esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups, Ph is a phenylene residue optionally substituted with 1-2 substituents from such as lower alkyl, free, esterified or etherified hydro group. ¬xyl or mercaptan, trifluoromethyl, nitro, amino, lower bis alkylamino, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxyl, cyano, carbamoyl, lower dialkylcarbamoyl, lower sulfonyl, sulfonyl. 35 lower dialkylsulfamyl or halogen atom, R 1 is lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl low alkyl or cycloalkenyl low alkyl, and R is a hydrogen or lower alkyl group and their pharmacologically lower group. acceptable salts, characterized in that the compound of formula AN -Ph-Xi, wherein Xx is a ring atom, optionally substituted with lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups, Ph represents a phenylene residue substituted with 2 halogen atoms or a phenylene residue substituted with 1 halogen atom and optionally further substituted with a lower alkyl group, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptane group, trifluoromethyl, nitro, amino A group, a lower dialkylamino group, a lower alkanoylamino group, optionally a functionally transformed group rboxyl, cyano, carbamoyl, lower dialkylcarbamoyl, lower alkylsulfonyl, sulfone or lower dialkylsulfamyl, R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl -lowalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl and R is hydrogen or lower alkyl, and the pharmacologically acceptable salts thereof, characterized in that the compound of formula AN -Ph-X1 in which Ph is a phenylene residue optionally substituted with lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxy or mercaptan group, trifluoromethyl, nitro, amine, lower dialkylamino, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxylic acid, carboxylic acid, , lower dialkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfone group, sulfamyl group or lower dialkylsulfamate group Low, Xx is hydrogen and AN is as defined above, subjected to Friedel-Crafts reaction with a compound of formula Yi — CHCRi) —C (= O) —OR, in which Yx is a free or reactive esterified group hydroxyl and R and Rx have the above meanings, and the resulting compound, optionally in the form of a salt, is halogenated at the residue marked with the symbol Ph, and the compound obtained, if appropriate, is salified, and / or the resulting mixture of isomers is separated to individual isomers. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupy hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety¬ lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkilo - aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylo¬ wa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo¬ nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru¬ pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, R: oiznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- s alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze AN -Ph-Xl5 w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Y1—CH(R1)^C(=0)—OR, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli Xx lub Yj oznacza .reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowanie me¬ taliczne, i/lub otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.6. A method for the preparation of new derivatives of α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acids of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in each ring, optionally substituted with lower alkyl groups, free esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups, Ph is a phenylene residue optionally substituted with 1-2 substituents from such as lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxyl groups or mercaptan, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkyl-amino group, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxyl group, cyano, carbamoyl, lower dialkylcarbamoyl, sulfonyl, lower alkyl group sulfamyl, lower dialkylsulfamyl or halogen, R: is hydrogen, lower alkyl, lower is alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lowalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl and R is hydrogen or lower alkyl, and their pharmacologically acceptable salts, characterized in that the compound of formula AN-Ph -Xl5 in which AN and Ph are as defined above, are reacted with a compound of formula Y1 — CH (R1) ^ C (= 0) —OR, in which R and Rx have the meaning given above, wherein in these formulas one the symbols Xx or Yj represent a reactive esterified hydroxyl group and the other represents a metal moiety and / or the resulting compound is converted into a salt and / or the resulting mixture of isomers is separated into its individual isomers. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN' oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorome¬ tylowa, nitrowa, aminowa, nizsza girupa dwualki¬ loaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza gru¬ pa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosul¬ fonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilOiSulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cy- kloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cy- kloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-X1, w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze Yx—CH(Ri)—C(=0)—OR, w którym R oznacza atom wodoru a ^ ma wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli Xj lub Yx oznacza reaktywnie zestryfiko¬ wana gcrupe hydroksylowa a drugi oznacza ugru¬ powanie metaliczne, i otrzymany kwas przeprowa¬ dza sie w ester, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.7. Process for the preparation of the new α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acid derivatives of formula I, in which AN 'is a bicyclic alkenyleneamino group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in each ring , optionally substituted with lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups. Ph is a phenylene residue optionally substituted with 1-2 substituents from such as lower alkyl, free, esterified or etherified hydro group. ¬xyl or mercaptan group, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkylamino group, lower alkanoylamino group, optionally functionally converted carboxyl group, cyano group, carbamoyl group, lower dialkylkylcarbamonyl group , sulfo, sulfamyl, dialkyl lower, lower sulfamyl or halogen, Rx is hydrogen, lower alkyl, lower as alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lowalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl groups, and R is a lower alkyl group, and their pharmacologically acceptable salts, characterized in that the compound of formula AN-Ph-X1 wherein AN and Ph are as defined above, are reacted with a compound of formula Yx — CH (Ri) —C (= O) —OR in which R is hydrogen and R is as defined above, wherein in these formulas, one of the symbols Xj or Yx represents a reactive esterified hydroxyl group and the other represents a metallic group, and the obtained acid is converted into an ester in which R is a lower alkyl group, and / or the obtained compound is converted to the salt and / or the obtained isomer mixture is separated into the individual isomers. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwur cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wia¬ zaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 99 35S 20 albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsiza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, gtrupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki- losulfonyIowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorow¬ ca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenyIowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cy¬ kloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wo¬ doru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN -Ph-X!, w którym AN i Ph maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yi—CHfRi)—C(=0)—OR, w którym R oznacza jiiz- sza grupe alkilowa a Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, przy czym we wzorach tych jeden z symboli Xx lub Y1 oznacza reaktywnie zestryfikowana gru¬ pe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowanie me¬ taliczne, i otrzymany ester hydrolizuje sie do wol¬ nego kwasu, i/lub otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w sól, i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.8. A method for the preparation of new α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acid derivatives of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1-3 double bonds and 5-6 members in each ring, optionally substituted by lower alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 99 35S 20 or ketone groups, Ph is a phenylene residue optionally substituted with 1 to 2 substituents such as lower alkyl group, free, esterified or etherified hydroxy or mercaptan group, trifluoromethyl, nitro, amino group, lower dialkylamino group, lower alkanoylamino group, optionally functionally converted carboxylic acid, carboxylic acid, carboxylic acid group, lower dialkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfo group, sulfamyl group, lower dialkylsulfamyl group or halogen atom, for a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkyl-lowalkyl group or a cycloalkenyl-lowalkyl group, and R is a hydrogen atom, and their pharmacologically acceptable salts, characterized by the compound of formula AN -Ph-X !, in which AN and Ph are as defined above, is reacted with a compound of formula Yi — CHfRi) —C (= O) —OR, where R is the first alkyl group and Ri has the meaning given above, where in the formulas one of the symbols Xx or Y1 represents a reactive esterified hydroxyl group and the other represents a metal group, and the obtained ester is hydrolyzed to the free acid and / or the resulting compound is converted It is salted, and / or the obtained salt is converted to the free compound, and / or the resulting mixture of isomers is separated into the individual isomers. 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfi- kowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw- niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alaknoliloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilo¬ sulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al¬ kenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko - alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph-X!, w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yx—CHCRi)—C(=0)—OR, w którym Ri oznacza atom wodoru a R ma wyzej podane zna¬ czenie, przy ozym we wzorach tych jeden z sym¬ boli Xi lub Y1 oznacza reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowa¬ nie metaliczne, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli poddaje sie metalizacji w polozeniu 5 c* a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alko¬ holu o wzorze Ri—OH, w którym Ri oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, gru¬ pe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-nis¬ koalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdzie¬ la sie na poszczególne izomery.9. A method for the preparation of new derivatives of α- (aminophenyl) aliphatic carboxylic acids of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in each ring, optionally substituted by lower alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups, Ph is a phenylene residue optionally substituted with 1-2 substituents from such as lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxy or mercaptan group, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkylamino, lower alacnolylamino, optionally functionally converted carboxyl, cyano, carbamoyl, lower dialkyl iscarbamoyl group , sulfo group, sulfamyl group, dialkyl lower sulfamyl group or halogen atom, Ri is lower alkyl group, lower alkyl group enyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl low alkyl or cycloalkenyl low alkyl and R is hydrogen or a lower alkyl group, and their pharmacologically acceptable salts, characterized in that the compound of formula AN-Ph-X! in which AN and Ph are as defined above, are reacted with a compound of formula Yx — CHCRi) —C (= O) —OR, in which R 1 is hydrogen and R is as defined above, with the formula in the formulas of these, one of the symbols Xi or Y1 represents a reactive esterified hydroxyl group and the other represents a metallic group, and the resulting compound, optionally in the form of a salt, is metallized at the 5 c * position and then reacted with a reactive alcohol ester of formula R 1. OH, wherein R 1 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkyl-low-alkyl or cycloalkenyl-low-alkyl group, and the optionally obtained compound is converted into a salt and / or the resulting mixture of isomers ro is subdivided into individual isomers. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub reszte fenylenowa podstawiona przez 1 atom chlorowca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez niz¬ sza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub ze¬ teryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta¬ nowa, grupe trójfluorometyIowa, nitrowa, amino¬ wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa. karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo¬ wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfono¬ wa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfa¬ mylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloal¬ kilowa, cykloaMftnylowa, cykloalkilo-niskoalkilo¬ wa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzpnze AN -Ph-Xi, w którym Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podsta¬ wiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestry¬ fikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, ni¬ trowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie fun¬ kcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilo¬ karbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, gru¬ pe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwu¬ alkilosulfamylowa, a AN ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yi—CHCR!)—C{=0)—OR, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, przy czym we wzorach tych jeden z isymboli Xx lub Y! oznacza reaktyw¬ nie zestryfikowana grupe hydroksylowa a drugi oznacza ugrupowanie metaliczne, i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci soli chlorowcuje sie w reszcie oznaczonej symbolem Ph, i ewentu¬ alnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 15 20 25 30 35 40 45 50 5599 355 Ri O A N-Ph-CH-C-OR Wzór 1 CH2 ^v \ M- 0 -ch?-c-oh; H Wzór 2 CH3 O x I II /K /N^O-CH-C-OH Wzór J CH3 0 :N^^cH-c-o-c2Hy Wzór 4 \ a ch3 o n-c^ch-c-o-c2h5: Cl Wzór 5 CH2 0 HC-CH-C-OCiH» a ch3 Wzór 6 PL10. A method for the preparation of new derivatives of α- (aminophenyl) -aliphatic carboxylic acids of formula I, in which AN is a bicyclic alkenyleneamino group with 1 to 3 double bonds and 5 to 6 members in each ring, optionally substituted with lower alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan groups or ketone groups, Ph is a phenylene residue substituted with 2 halogen atoms or a phenylene residue substituted with 1 halogen and optionally further substituted with a lower group alkyl, free, esterified or etherified hydroxy or mercaptane group, trifluoromethyl, nitro, amine, lower dialkylamino, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxyl group, cyano group. carbamoyl, lower dialkylcarbamoyl, lower alkylsulfonyl, sulfonate, sulfamyl or lower dialkylsulfamyl group, R1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkenyl-lowalkyl and R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and pharmacologically acceptable salts thereof, characterized in that the compound AN -Ph-Xi in which Ph is a phenylene residue optionally substituted with a lower alkyl group, free, esterified or etherified hydroxyl or mercaptan group, trifluoromethyl, nitro, amino, lower dialkylamino, lower alkanoylamino, optionally functionally converted carboxyl group, cyano, carbamoyl, lower alkyl, lower alkyl group a sulfone, sulfamyl or lower dialkylsulfamyl group, and AN has the above p given meaning, it is reacted with a compound of formula Yi — CHCR!) - C {= 0) —OR, in which R and Rx have the meaning given above, where in these formulas one of the symbols Xx or Y! stands for a reactively esterified hydroxyl group and the other is a metal group, and the resulting compound, optionally in the form of a salt, is halogenated at the residue marked with the Ph symbol, and the compound obtained is converted into a salt, and / or the resulting mixture of isomers is separated into individual isomers . 15 20 25 30 35 40 45 50 5599 355 Ri O A N-Ph-CH-C-OR Formula 1 CH2 ^ v, M- O -ch '-c-oh; H Formula 2 CH3 O x I II / K / N ^ O-CH-C-OH Formula J CH3 0: N ^^ cH-co-c2Hy Formula 4 \ a ch3 o nc ^ ch-co-c2h5: Cl Formula 5 CH2 O HC-CH-C-OCiH »a ch3 Formula 6 PL
PL1970187954A 1969-07-18 1970-07-16 METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES PL99355B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL99355B1 true PL99355B1 (en) 1978-07-31

Family

ID=25289436

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970187954A PL99355B1 (en) 1969-07-18 1970-07-16 METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
PL1970187953A PL99354B1 (en) 1969-07-18 1970-07-16 METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970187953A PL99354B1 (en) 1969-07-18 1970-07-16 METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES

Country Status (8)

Country Link
CH (13) CH577480A5 (en)
ES (1) ES381910A2 (en)
FI (1) FI54106C (en)
NO (1) NO135938C (en)
PL (6) PL97082B3 (en)
SE (1) SE394670B (en)
SU (1) SU520040A3 (en)
ZA (1) ZA704666B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
SE394670B (en) 1977-07-04
SU520040A3 (en) 1976-06-30
FI54106C (en) 1978-10-10
CH577482A5 (en) 1976-07-15
CH585723A5 (en) 1977-03-15
PL116729B1 (en) 1981-06-30
CH579548A5 (en) 1976-09-15
CH585724A5 (en) 1977-03-15
CH585726A5 (en) 1977-03-15
CH579541A5 (en) 1976-09-15
ZA704666B (en) 1971-03-31
PL116578B1 (en) 1981-06-30
CH584690A5 (en) 1977-02-15
FI54106B (en) 1978-06-30
PL97082B3 (en) 1978-02-28
NO135938C (en) 1977-06-29
ES381910A2 (en) 1973-01-16
CH605792A5 (en) 1978-10-13
PL116504B1 (en) 1981-06-30
CH577481A5 (en) 1976-07-15
CH577480A5 (en) 1976-07-15
CH585727A5 (en) 1977-03-15
PL99354B1 (en) 1978-07-31
NO135938B (en) 1977-03-21
CH585722A5 (en) 1977-03-15
CH585725A5 (en) 1977-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4752616A (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
SU1436871A3 (en) Method of producing pyridyl or phenyl compounds or hydrochlorides thereof or esters
SU1151211A3 (en) Method of obtaining 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrole /1,2-a/-pyrrole-1-carboxylic acid
NO811730L (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE N-ACYLANILINES.
GB2114565A (en) Amino carboxylic acids and derivatives thereof
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
SU649306A3 (en) Method of obtaining a-substituted benzhydrol derivatives or salts thereof
FI57929B (en) FARING PROOF OF THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCT
US3707549A (en) Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
PL124444B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrrole-1-carboxylic acid
PL99355B1 (en) METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
SU500748A3 (en) The method of obtaining aminoalcohols
NO118798B (en)
TW200418844A (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
US3933835A (en) New aliphatically substituted aryl-chalcogeno-hydrocarbon derivatives
JPS6216469A (en) 2-substituted cycloheptoimidazole derivative, antiulcer agent and production thereof
NO178299B (en) New 3-cycloalkyl-propene-2-amide derivatives, pharmaceutical preparations containing them as active ingredients and new intermediates useful for the preparation of the derivatives
CS216205B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
IE48058B1 (en) 1-naphthyl-acetic acid derivatives,process for their preparation and their therapeutic applications
US4420482A (en) 1,4-Bis(acetylsalicyloyloxy)piperizine derivatives
US20080114005A1 (en) Fibrate Compounds Having Ppar Agonist Activity
US3105090A (en) Derivatives of alkyl benzoic acid and salts thereof with bases
PL99372B1 (en) METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
PL103089B1 (en) METHOD OF MAKING NEW ALPHA- / AMINOPHENYL / -ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
KR19980018421A (en) Substituted vinylurea derivatives and medicines containing the same